CN109438372A - 一种甲基吡嗪衍生物甲醇合物 - Google Patents

一种甲基吡嗪衍生物甲醇合物 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体提供了一种甲基吡嗪衍生物甲醇合物、其制备方法和其在制备降血脂药中的用途。本发明制备的甲基吡嗪衍生物甲醇合物使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在：5.4±0.2°，5.8±0.2°，6.2±0.2°，7.7±0.2°，9.3±0.2°，27.7±0.2°处有特征峰。本发明制备的甲基吡嗪衍生物甲醇合物纯度高于99.9％，固体状态经光照、高温、高湿试验后，纯度高于99.5％，产品稳定性好。本发明制备工艺简单，具有较好的工业应用前景。

Description

一种甲基吡嗪衍生物甲醇合物
技术领域
本发明属于有机药物共晶技术领域，特别涉及一种甲基吡嗪衍生物甲醇合物。
背景技术
药物共晶是基于超分子化学原理，即通过分子间的相互协同作用进行的分子识别和超分子自组装。药物活性成分(API)与合适的共晶形成物(cocrystal former,CCF)通过氢键自组装，或者带有饱和性和方向性的非共价键(如芳烃或苯环的范德华力，π-π共轭作用和卤键)组装形成的一种新型结构，即药物共晶。它以氢键为基础，既不需要形成新的共价键，又不需要破坏已有的共价键，在保留药物本身的药理作用的同时，又能修饰药物的物理化性质，如提高药物的稳定性、降低其引湿性、提高溶解性、提高生物利用度等，为药物共晶在制药工业方面的应用提供了广阔的发展前景。近几年来，药物共晶研究越来越受到人们的关注。现阶段，国外对药物共晶的研究开始逐渐增多并深入；而国内对其研究还相对较少。对于仿制药来说，药物共晶的研究也可以打破原研药公司对药物晶型的专利保护，利于将仿制药推向市场。因此，获得更多具有新颖、实用和创造性的药物共晶具有重要的现实意义，特别是一些水不溶性药物。
阿昔莫司为烟酸衍生物，是一种广谱长效调血脂药，用于各种原发性和继发性高脂血症，主要作用于脂肪组织，通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸，减少血浆低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白的合成，从而降低血浆中血浆低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白的水平，同时通过抑制肝脂肪酶活性而增高血浆HDL水平。阿昔莫司由意大利Farmitalia CarloErba公司研制开发，于1985年在意大利上市，而后，凭借其较高的安全性及显著的疗效，相继在德国、智利、瑞士、中国香港等多个国家和地区上市。
药物共晶会影响药物的理化性质，直接影响药物在生理pH 7.4条件下的溶出及吸收效率，进而影响药物的生物利用度，临床疗效等。通过药物共晶的方式，可以很好的应用共晶优势，这对于理解和掌握药物有效分子的空间排布以及理化性质具有非常重要的作用。
目前关于阿昔莫司的相关报道较多，但是主要是关于其制备、制剂、理化性质及药理等性质的报道，关于其晶体共晶结构的报道较少，专利US2005239803A1、CN 103508963A等均报道了阿昔莫司的制备方法，专利CN86103304-2得到晶体性状的阿昔莫司沉淀物，为阿昔莫司水合物，产率较低。在之前的报道中，对于阿昔莫司晶型报道较少，阿昔莫司晶体学表征参数未有提及。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本申请一方面提供了一种甲基吡嗪衍生物甲醇合物。
本申请中所指甲基吡嗪衍生物是阿昔莫司，所指甲基吡嗪衍生物甲醇合物是阿昔莫司甲醇合物，甲基吡嗪衍生物甲醇合物与甲基吡嗪衍生物甲醇溶剂合物含义相同。
阿昔莫司作为本发明的药物成分，化学名为5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物，为白色或类白色结晶性粉末。CAS号：51037-30-0，分子式为C6H6N2O3，其结构式如a所示。
根据本发明的第一方面，提供了甲基吡嗪衍生物甲醇合物。所述晶体中，甲基吡嗪衍生物与甲醇的摩尔比为6:1。
所述的甲基吡嗪衍生物甲醇合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.4±0.2°，5.8±0.2°，6.2±0.2°，7.7±0.2°，9.3±0.2°，27.7±0.2°处有特征峰。
优选地，所述的甲基吡嗪衍生物甲醇合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.4±0.2°，5.8±0.2°，6.2±0.2°，7.7±0.2°，9.3±0.2°，16.8±0.2°，18.2±0.2°，19.0±0.2°，19.3±0.2°，19.5±0.2°，27.3±0.2°，27.7±0.2°处有特征峰。
优选地，所述的甲基吡嗪衍生物甲醇合物，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
优选地，所述的甲基吡嗪衍生物甲醇合物，其在差示扫描量热曲线(DSC)中存在两个吸热峰，分别为66.12℃及201.61℃。
优选地，所述的甲基吡嗪衍生物甲醇合物，其晶体学参数是：单斜晶系，空间群为Cc；晶胞参数为：a＝14.1232(2)，b＝19.1366(3)，c＝15.6605(2)，α＝90.°，β＝95.0970(10)°，γ＝90°，晶胞体积
本申请的第二方面提供一种甲基吡嗪衍生物甲醇合物的制备方法，具体制备步骤包括：将甲基吡嗪衍生物悬浮于溶剂中，加热溶解，搅拌至过饱和溶液，加热回流反应，降温析晶，过滤干燥得甲基吡嗪衍生物甲醇溶剂合物。
所述的溶剂选自甲醇或甲醇与水、四氢呋喃、丙酮、乙醇、乙腈和异丙醇中的一种组合。
优选地，所述溶剂中甲醇体积含量为20％～100％。
所述的溶解加热的温度为40～60℃。
所述的降温析晶温度为-5～10℃，优选地，降温析晶温度为0～5℃。
所述的冷却析晶的具体方式为程序降温，降温的速度为0.2～0.5℃/min，优选为0.3℃/min。
所述的烘干方式为真空干燥，干燥温度为30～40℃，干燥的时间为3～5h。
进一步优选地，所述制备方法包括以下步骤：
将甲基吡嗪衍生物悬浮于溶剂中，40～60℃加热溶解，搅拌至过饱和溶液，加热回流反应3～8小时，降温至-5～10℃，析晶，过滤，30～40℃干燥3～5h，得甲基吡嗪衍生物甲醇溶剂合物。
所述洗涤滤饼的溶剂选自甲醇和乙醇中的一种。
本申请的第三方面提供一种药物组合物，该组合物含本发明所述的甲基吡嗪衍生物甲醇合物，并包含其它药学上可接受的辅料组分。
优选地，本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成可用剂型。
优选的，所述的其它组分包括可联合使用的其它活性成分、赋形剂、填充剂等。
优选的，所述的药物组合物为喷雾剂、片剂、胶囊剂、粉针剂、液体注射剂等。
本申请的第四方面提供一种甲基吡嗪衍生物甲醇合物作为活性成分制备治疗降血脂药中的应用。
晶体结构的确认
X射线晶体数据在日本理学XtaLAB Synergy型号仪器上收集，测试温度293(2)K，用CuKa辐射，以ω扫描方式收集数据并进行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的甲基吡嗪衍生物晶体所得晶体学数据见表1:其晶体学参数是：单斜晶系，空间群为Cc；晶胞参数为：a＝14.1232(2)，b＝19.1366(3)，c＝15.6605(2)，α＝90.°，β＝95.0970(10)°，γ＝90°，晶胞体积本发明的甲基吡嗪衍生物晶体的ORTEP图表明，六分子的甲基吡嗪衍生物共用一个甲醇分子，可确认此晶型为甲基吡嗪衍生物甲醇溶剂合物。
表1甲基吡嗪衍生物甲醇溶剂合物晶体主要晶体学数据
本发明中X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件：X-射线粉末衍射仪:PANalyticalEmprem；Cu-Kα；样品台：平板；入射光路:BBHD；衍射光路：PLXCEL；电压45kv，电流40mA；发散狭缝:1/4；防散射狭缝:1；索拉狭缝:0.04rad；步长：0.5s；扫描范围：3～50°。
依据上述晶体学数据，其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图1及表2。
表2.甲基吡嗪衍生物甲醇合物晶体主要的XRD峰
实施例中所制备的所有样品都具有相同的晶体学参数及X射线粉末衍射谱图。
本发明中TGA/DSC热分析测试仪及测试条件：TGA/DSC热分析仪:METTLER TOLEDOTGA/DSC3+；动态温度段：30～350℃；加热速率：10℃/min；程序段气体N2；气体流量：50mL/min；坩埚：铝坩埚40μl。
本发明所述方法制备的甲基吡嗪衍生物甲醇合物，其差示扫描量热曲线(DSC)的结果如图4所示，DSC检测结果有两个吸热峰，分别对应温度为66.12℃及201.61℃。根据TGA检测结果可以看出存在两个失重台阶，计算表明该甲基吡嗪衍生物晶体为甲醇溶剂合物，结合DSC/TGA检测结果表明，本发明制备的晶型为甲基吡嗪衍生物甲醇溶剂合物晶型。所述甲基吡嗪衍生物甲醇合物存在如图4所示的DSC/TGA图谱。
本发明所述方法制备的甲基吡嗪衍生物甲醇合物相对于目前报道的甲基吡嗪衍生物晶型具有以下优势：
(1)纯度高。本申请制备的甲基吡嗪衍生物甲醇合物HPLC纯度大于99.9％，最大单杂小于0.05％，满足制剂需求。
(2)稳定性好。甲基吡嗪衍生物甲醇合物经光照、高温、高湿试验后，HPLC纯度大于99.3％，总杂小于0.7％，适合做成制剂和常温存放。
附图说明
图1：甲基吡嗪衍生物甲醇合物的X射线粉末衍射图谱。
图2：甲基吡嗪衍生物甲醇合物的氢键图。
图3：甲基吡嗪衍生物甲醇合物的ORTEP图。
图4：甲基吡嗪衍生物甲醇合物的差示扫描量热曲线(DSC)图。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内，杂质I为5-甲基吡嗪-2-羧酸，甲基吡嗪衍生物为阿昔莫司。
实施例1：
将1g甲基吡嗪衍生物样品加入到5ml的甲醇中，加热到50℃搅拌，获得过饱和溶液，加热回流反应4小时，搅拌冷却结晶(控制降温速度为0.3℃/min)，降温至0～5℃后，控温静置析晶48小时，过滤，用甲醇淋洗滤饼，40℃下真空干燥3h得甲基吡嗪衍生物甲醇溶剂合物晶体，收率96.33％，纯度99.96％，杂质I：0.02％。
实施例2：
将1g甲基吡嗪衍生物粉末样品悬浮于混合溶剂(甲醇2.0ml+丙酮2.0ml)中，加热到40℃搅拌，获得过饱和溶液，加热回流反应3小时，搅拌冷却结晶(控制降温速度为0.2℃/min)，降温至-5～0℃后，控温静置析晶36小时，过滤，用甲醇淋洗滤饼，30℃下真空干燥4h得甲基吡嗪衍生物甲醇溶剂合物晶体，收率95.56％，纯度99.94％，杂质I：0.03％。
实施例3：
将1g甲基吡嗪衍生物粉末样品悬浮于混合溶剂(甲醇1.0ml+纯化水4.0ml)中，加热到60℃搅拌，获得过饱和溶液，加热回流反应8小时，搅拌冷却结晶(控制降温速度为0.5℃/min)，降温至5～10℃后，控温静置析晶52小时，过滤，用乙醇淋洗滤饼，40℃下真空干燥5h得甲基吡嗪衍生物甲醇溶剂合物晶体，收率94.86％，纯度99.93％，杂质I：0.04％。
实施例4：
将1g甲基吡嗪衍生物粉末样品悬浮于混合溶剂(四氢呋喃2.0ml+甲醇3.0ml)中，加热到80℃搅拌，获得过饱和溶液，加热回流反应10小时，搅拌冷却结晶(控制降温速度为0.8℃/min)，降温至5～10℃后，控温静置析晶52小时，过滤，用乙醇淋洗滤饼，40℃下真空干燥5h得甲基吡嗪衍生物甲醇溶剂合物晶体，收率93.65％，纯度99.92％，杂质I：0.05％。
实施例5：
将1g甲基吡嗪衍生物粉末样品悬浮于混合溶剂(乙醇4.0ml+甲醇0.5ml)中，加热到65℃搅拌，获得过饱和溶液，加热回流反应2小时，搅拌冷却结晶(控制降温速度为0.1℃/min)，降温至-10～-5℃后，控温静置析晶48小时，过滤，用乙醇淋洗滤饼，40℃下真空干燥5h得甲基吡嗪衍生物甲醇溶剂合物晶体，收率92.21％，纯度99.90％，杂质I：0.05％。
实施例6：
将1g甲基吡嗪衍生物粉末样品悬浮于混合溶剂(乙腈4.5ml+甲醇0.5ml)中，加热到35℃搅拌，获得过饱和溶液，加热回流反应6小时，搅拌冷却结晶(控制降温速度为0.1℃/min)，降温至-10～-5℃后，控温静置析晶48小时，过滤，用乙醇淋洗滤饼，40℃下真空干燥5h得甲基吡嗪衍生物甲醇溶剂合物晶体，收率91.71％，纯度99.90％，杂质I：0.05％。
实施例7：
将1g甲基吡嗪衍生物粉末样品悬浮于混合溶剂(四氢呋喃5.0ml+甲醇0.5ml)中，加热到55℃搅拌，获得过饱和溶液，加热回流反应4小时，搅拌冷却结晶(控制降温速度为0.1℃/min)，降温至-10～-5℃后，控温静置析晶48小时，过滤，用乙醇淋洗滤饼，40℃下真空干燥5h得甲基吡嗪衍生物甲醇溶剂合物晶体，收率91.56％，纯度99.90％，杂质I：0.05％。
对比实施例1：
在10L玻璃反应釜中加入2730ml质量浓度为98％的浓硫酸，搅拌条件下加入910.0g的5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸，加热至60℃，加热反应1h,然后缓慢加入5.5kg水、164.9g钨酸钠(Na2WO4·2H2O)，623.0g质量浓度为30％的双氧水，继续加热搅拌8h,冰浴条件下冷却析晶4h，抽滤固体，100℃下干燥12h，制备出产品阿昔莫司595g。该反应中产品收率77.3％；HPLC纯度96.2％，杂质I：2.8％。
对比实施例2：
向100g阿昔莫司粗品中加入200ml水，加热至100℃，搅拌溶解后加入3.0g活性炭继续保温搅拌20分钟，抽滤；将滤液以10℃/h降温至60℃，然后向其中滴加220g丙酮，滴毕，以10℃/h降温至5℃析晶7h，抽滤，用丙酮洗涤滤饼，烘干(0.01MPa，80℃)即得类白色的阿昔莫司，收率为88.6％。HPLC纯度：98.3％，5-甲基吡嗪-2-羧酸(杂质I)：0.5％。
对比实施例3：
将330mg(1mmol)的Na2WO4·2H2O置于50ml烧瓶中，以16ml水溶解并配以机械搅拌、回流冷却器及温度计。将3.75ml 40％重量/体积(400g/L)(44mmol)的过氧化氢加入于溶液中，用稀H2SO4调至pH值为1.5，然后加入5.52g(40mmol)的2-羧基-5-甲基吡嗪。
反应产生的水的悬浮物在搅拌下加热至70℃并维持在这温度2.5小时。因而得到逐渐增溶的悬浮物。最后发现有部分产物沉淀。将混合物在室温下静置过夜，而产生晶体形状的反应产物的沉淀。这产物经过滤及用冰水洗涤，再置于素烧板上干燥便可获得部分是水合式(2.83％)的2-羧基-5-甲基吡嗪-4-氧化物4.62g，相当于4.48g的无水产物。产率为72％。HPLC纯度：95.1％，杂质I：2.3％。
对比实施例4：
将250mg(0.75mg)的Na2WO4·2H2O置于50ml烧瓶中，以13ml水溶解并配以机械搅拌、回流冷却器及温度计。将3.23ml 40％重量/体积(400g/L)(38mmol)的过氧化氢加入于溶液中，用稀H2SO4调至pH值为2.0，然后加入3.76g 98％(30mmol)的2-羧基-5-甲基吡嗪。
反应产生的水的悬浮物在搅拌下加热至80℃并维持在这温度2小时。而45min后即可获得完全增溶的悬浮物。最后，溶液在室温下静置过夜而产生晶体形状的反应产物的沉淀。这产物经过滤及用冰水洗涤，再置于素烧板上干燥获得3.00g 2-羧基-5-甲基吡嗪-4-氧化物的一水合物(实验值H2O-11.35％；一水合物产物的计算值H2O-11.3％)，产率为62.6％。HPLC纯度：94.2％，杂质I：3.4％。
对比实施例5：
将2-羧基-5-甲基吡嗪4-氧化物(2.5g)加入到甲醇(60ml)和乙醇胺(1.1ml)的混合溶液中。混合物加热回流20分钟，然后冷却并过滤，从甲醇结晶后得到2-羧基-5-甲基吡嗪4-氧化物乙醇胺盐(2.1g),mp.177°-180℃，收率：60.17％，HPLC纯度：96.8％，杂质I：2.1％。
对比实施例6：
氮气保护下，在配有机械搅拌器、水冷凝器(带有气体入口)和热电偶的500mL.x.4颈瓶中进行反应。向反应器中加入三甲基硅醇钠(3.71g)和THF(90g)，然后加入5-甲基吡嗪羧酸-4-氧化物乙酯(6.00g)，将混合物在室温下搅拌4小时，过滤收集固体并用THF(3x45g)冲洗。真空干燥(25英寸汞柱，65℃)，得到5.38g(收率：92.5％)钠盐，为灰白色固体，HPLC纯度：96.8％，杂质I：2.4％。
稳定性试验
1、温湿度及光照试验
具体的稳定性试验方法参照中国药典2015版第四部有关稳定性考察的指导方法进行，纯度检测用HPLC法进行检测，具体的试验结果见表3。
表3甲基吡嗪衍生物晶型在光照、高温及高湿条件下的稳定性试验结果
经试验，本发明制备得到所有甲基吡嗪衍生物甲醇合物均可达到相近的稳定性效果。本发明制备得到所有甲基吡嗪衍生物甲醇合物在光照、高温及高湿的条件下其纯度、外观均未发生比较明显的变化，而对比例1至对比例6晶型在相同的实验条件下其纯度大幅降低，其杂质含量都有较明显的升高，即出现了变质的情况，可见本发明制备的甲基吡嗪衍生物甲醇合物相比于现有的晶型具有较好的化学稳定性。

Claims (10)

1.一种甲基吡嗪衍生物甲醇溶剂合物晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在：5.4±0.2°，5.8±0.2°，6.2±0.2°，7.7±0.2°，9.3±0.2°，27.7±0.2°处有特征峰。
2.如权利要求1所述的甲基吡嗪衍生物甲醇溶剂合物晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.4±0.2°，5.8±0.2°，6.2±0.2°，7.7±0.2°，9.3±0.2°，16.8±0.2°，18.2±0.2°，19.0±0.2°，19.3±0.2°，19.5±0.2°，27.3±0.2°，27.7±0.2°处有特征峰。
3.如权利要求2所述的甲基吡嗪衍生物甲醇溶剂合物晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
4.如权利要求1所述的甲基吡嗪衍生物甲醇溶剂合物晶型，其特征在于，其在差示扫描量热曲线(DSC)中存在两个吸热峰，分别为66.12℃及201.61℃。
5.如权利要求1-4任一项所述的甲基吡嗪衍生物甲醇溶剂合物晶型，其特征在于，其晶体学参数是：单斜晶系，空间群为Cc；晶胞参数为：a＝14.1232(2)，b＝19.1366(3)，c＝15.6605(2)，α＝90.°，β＝95.0970(10)°，γ＝90°，晶胞体积
6.一种甲基吡嗪衍生物甲醇溶剂合物晶型的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：将甲基吡嗪衍生物悬浮于溶剂中，加热溶解，搅拌至过饱和溶液，加热回流搅拌反应，降温析晶，过滤干燥得甲基吡嗪衍生物甲醇溶剂合物。
7.如权利要求6所述的甲基吡嗪衍生物甲醇溶剂合物的制备方法，其特征在于，溶剂选自甲醇或甲醇与水、四氢呋喃、丙酮、乙醇、乙腈和异丙醇中的一种组合。
8.如权利要求7所述的甲基吡嗪衍生物甲醇溶剂合物的制备方法，其特征在于，溶剂中甲醇体积含量为20％～100％。
9.一种药物组合物，其包含权利要求1-4中任一项所述的甲基吡嗪衍生物甲醇溶剂合物晶型，并包含其他药学上可接受的辅料组分。
10.权利要求1-4中任一项所述的甲基吡嗪衍生物甲醇溶剂合物晶型在制备用于降血脂药中的应用。
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CN113121456A (zh) * 2020-01-15 2021-07-16 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿昔莫司尿素共晶

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103923024A (zh) * 2014-04-25 2014-07-16 山东新时代药业有限公司 一种阿昔莫司的精制方法
CN105218464A (zh) * 2014-05-26 2016-01-06 四川亿明药业股份有限公司 阿昔莫司的合成工艺

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103923024A (zh) * 2014-04-25 2014-07-16 山东新时代药业有限公司 一种阿昔莫司的精制方法
CN105218464A (zh) * 2014-05-26 2016-01-06 四川亿明药业股份有限公司 阿昔莫司的合成工艺

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113121456A (zh) * 2020-01-15 2021-07-16 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿昔莫司尿素共晶
CN113121456B (zh) * 2020-01-15 2024-04-26 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿昔莫司尿素共晶

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