CN111518098B - 一种甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体提供了一种甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物、其制备方法和其在制备降血脂药中的用途。本发明制备的甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在：8.0±0.2°，8.8±0.2°，17.7±0.2°处有特征峰。本发明制备的甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物溶解性好，其在不同介质中的溶解度是现有晶型的3.5倍，且具有较高的生物利用度，具有较好的工业应用前景。

Description

一种甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物
技术领域
本发明属于有机药物共晶技术领域，特别涉及一种甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物。
背景技术
药物共晶是基于超分子化学原理，即通过分子间的相互协同作用进行的分子识别和超分子自组装。药物活性成分(API)与合适的共晶形成物(cocrystal former,CCF)通过氢键自组装，或者带有饱和性和方向性的非共价键(如芳烃或苯环的范德华力，π-π共轭作用和卤键)组装形成的一种新型结构，即药物共晶。它以氢键为基础，既不需要形成新的共价键，又不需要破坏已有的共价键，在保留药物本身的药理作用的同时，又能修饰药物的理化性质，如提高药物的稳定性、降低其引湿性、提高溶解性、提高生物利用度等，为药物共晶在制药工业方面的应用提供了广阔的发展前景。近几年来，药物共晶研究越来越受到人们的关注。现阶段，国外对药物共晶的研究开始逐渐增多并深入；而国内对其研究还相对较少。对于仿制药来说，药物共晶的研究也可以打破原研药公司对药物晶型的专利保护，利于将仿制药推向市场。因此，获得更多具有新颖、实用和创造性的药物共晶具有重要的现实意义，特别是一些水不溶性药物。
阿昔莫司为烟酸衍生物，是一种广谱长效调血脂药，用于各种原发性和继发性高脂血症，主要作用于脂肪组织，通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸，减少血浆低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白的合成，从而降低血浆中血浆低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白的水平，同时通过抑制肝脂肪酶活性而增高血浆HDL水平。阿昔莫司由意大利Farmitalia CarloErba公司研制开发，于1985年在意大利上市，而后，凭借其较高的安全性及显著的疗效，相继在德国、智利、瑞士、中国香港等多个国家和地区上市。
药物共晶会影响药物的理化性质，直接影响药物在生理pH 7.4条件下的溶出及吸收效率，进而影响药物的生物利用度，临床疗效等。通过药物共晶的方式，可以很好的应用共晶优势，这对于理解和掌握药物有效分子的空间排布以及理化性质具有非常重要的作用。
目前关于阿昔莫司的相关报道较多，但是主要是关于其制备、制剂、理化性质及药理等性质的报道，关于其晶型共晶结构的报道较少，专利US2005239803A1、CN 103508963 A等均报道了阿昔莫司的制备方法，专利CN86103304-2得到晶体性状的阿昔莫司沉淀物，为水合阿昔莫司，产率较低。在之前的报道中，对于阿昔莫司晶体共晶报道较少，阿昔莫司共晶晶体学表征参数未有提及。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本申请提供了一种甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物。
本申请中所指的甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物是阿昔莫司茶碱二水合物，甲基吡嗪衍生物是阿昔莫司。
阿昔莫司作为本发明的药物成分，化学名为5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物，为白色或类白色结晶性粉末。CAS号：51037-30-0，分子式为C6H6N2O3，其结构式如a所示,本发明中所选择的共晶形成物为茶碱，分子式为C7H8N4O2，其结构式如b所示。
Figure BDA0001966620530000021
根据本发明的第一方面，提供了甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物晶型。所述晶体中，甲基吡嗪衍生物：茶碱：水的摩尔比为1：1：2。
所述的甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.0±0.2°，8.8±0.2°，17.7±0.2°处有特征峰。
优选地，所述的甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.0±0.2°，8.8±0.2°，13.3±0.2°，17.7±0.2°处有特征峰，或在8.0±0.2°，8.8±0.2°，13.1±0.2°，17.7±0.2°处有特征峰，或在8.0±0.2°，8.8±0.2°，13.1±0.2°，13.3±0.2°，17.7±0.2°处有特征峰，或在8.0±0.2°，8.8±0.2°，14.5±0.2°，14.6±0.2°，17.7±0.2°处有特征峰，或在8.0±0.2°，8.8±0.2°，14.5±0.2°，17.7±0.2°处有特征峰，或在8.0±0.2°，8.8±0.2°，14.6±0.2°，17.7±0.2°处有特征峰，或在8.0±0.2°，8.8±0.2°，17.7±0.2°，26.7±0.2°，27.1±0.2°处有特征峰，或在8.0±0.2°，8.8±0.2°，17.7±0.2°，26.7±0.2°处有特征峰，或在8.0±0.2°，8.8±0.2°，17.7±0.2°，27.1±0.2°处有特征峰，或在8.0±0.2°，8.8±0.2°，14.5±0.2°，14.6±0.2°，17.7±0.2°，18.4±0.2°，25.9±0.2°处有特征峰，或在8.0±0.2°，8.8±0.2°，17.7±0.2°，18.4±0.2°，25.9±0.2°，26.7±0.2°，27.1±0.2°处有特征峰，或在8.0±0.2°，8.8±0.2°，14.5±0.2°，14.6±0.2°，17.7±0.2°，18.4±0.2°，25.9±0.2°，26.7±0.2°，27.1±0.2°处有特征峰。
优选地，所述的甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物晶型，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
优选地，所述的甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物晶型，其差示扫描量热曲线(DSC)中有两个吸热峰，分别为78.89℃及221.45℃。
优选地，所述的甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物晶型，其晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数为：
Figure BDA0001966620530000031
α＝89.414(4)°，β＝85.209(4)°，γ＝77.262(4)°，晶胞体积
Figure BDA0001966620530000032
本申请的第二方面提供一种甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物晶型的制备方法，具体制备步骤包括：将甲基吡嗪衍生物和茶碱加入有机溶剂和水的混合溶液中，加热溶解，搅拌反应，降温析晶，过滤干燥得甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物。
所述的有机溶剂选自乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或几种。
进一步优选地，有机溶剂选自乙腈、丙酮和四氢呋喃中的一种或几种。
所述的甲基吡嗪衍生物与茶碱的摩尔比为1:3～5。
优选地，甲基吡嗪衍生物与茶碱的摩尔比为1:3.8～4.2。
所述体系中甲基吡嗪衍生物和有机溶剂的质量体积比为3～9：1，其中质量以mg计，体积以ml计。
优选地，甲基吡嗪衍生物和有机溶剂的质量体积比为5～7：1，其中质量以mg计，体积以ml计。
所述体系中甲基吡嗪衍生物和水的质量体积比为10～45:1，其中质量以mg计，体积以ml计。
优选地，甲基吡嗪衍生物和水的质量体积比为20～35:1，其中质量以mg计，体积以ml计。
所述的溶解加热的温度为45～75℃。
所述的降温析晶温度为0～15℃。
所述的析晶时间为45～60小时。
以下内容详述本发明晶型的制备方法：
将甲基吡嗪衍生物和茶碱加入有机溶剂与纯化水的混合溶液中，45～75℃加热溶解，搅拌反应8～14小时，降温至0～15℃析晶45～60小时，过滤，洗涤滤饼，干燥得甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物。
所述洗涤滤饼的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的一种。
优选的，降温析晶温度为5～10℃。
所述干燥温度为50～70℃，干燥时间为8～12小时。
本申请的第三方面提供一种药物组合物，该组合物含本发明所述的甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物晶体，并包含其它药学上可接受的辅料组分。
优选地，本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成可用剂型。
优选的，所述的其它组分包括可联合使用的其它活性成分、赋形剂、填充剂等。
优选的，所述的药物组合物为喷雾剂、片剂、胶囊剂、粉针剂、液体注射剂等。
本申请的第四方面提供一种甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物晶体作为活性成分制备治疗降血脂药中的用途。
晶体结构的确认
X射线晶体数据在日本理学XtaLAB Synergy型号仪器上收集，测试温度293(2)K，用CuKa辐射，以ω扫描方式收集数据并进行Lp校正。晶体结构用olex2软件中的ShelXT程序计算得到，并采用ShelXL程序通过最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置，拟合优度(GooF值)1.057，接近于1.0，表明权重方案合适、结构准确。
测试及解析本发明制备的甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物晶体所得晶体学数据是(表1):其晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数为：
Figure BDA0001966620530000042
Figure BDA0001966620530000043
α＝89.414(4)°，β＝85.209(4)°，γ＝77.262(4)°，晶胞体积
Figure BDA0001966620530000044
分子式是：[C6H6N2O3·C7H8N4O2·2H2O]，分子量是：370.23。本发明的阿昔莫司茶碱二水合物共晶晶体的ORTEP图表明，阿昔莫司和茶碱通过两分子水连接在一起，其中阿昔莫司羧基H3与其中一个水分子的O7形成氢键，茶碱上的O4与另一个水分子的H6形成分子内氢键，其中两个水分子通过H键连接，因此晶体存在2分子的水，如附图3所示。本发明的甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物的堆积图，如附图2所示。
表1甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物晶型主要晶体学数据
Figure BDA0001966620530000041
Figure BDA0001966620530000051
本发明中X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件：X-射线粉末衍射仪:PANalyticalE；Cu-Kα；样品台：平板；入射光路:BBHD；衍射光路：PLXCEL；电压45kv，电流40mA；发散狭缝:1/4；防散射狭缝:1；索拉狭缝:0.04rad；步长：0.5s；扫描范围：3～50°。
依据晶体学数据，其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图1及表2。
表2甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物晶型的PXRD峰
Figure BDA0001966620530000052
实施例中所制备的所有样品都具有相同的晶体学参数及X射线粉末衍射谱图。
本发明中TGA/DSC热分析测试仪及测试条件：TGA/DSC热分析仪:METTLER TOLEDOTGA/DSC3+；动态温度段：30～300℃；加热速率：10℃/min；程序段气体N2；气体流量：50mL/min；坩埚：铝坩埚40μl。
本发明所述方法制备的甲基吡嗪衍生物晶体的TGA/DSC测试结果如图4所示，DSC检测结果有两个吸热峰，分别对应温度为78.89℃及221.45℃。根据TGA检测结果可以看出存在两个失重台阶，计算表明该阿昔莫茶碱共晶为二水合物，结合DSC/TGA检测结果表明，本发明制备的晶型为甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物晶型。
本申请所述方法制备的甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物晶型相对于目前报道的甲基吡嗪衍生物晶型具有以下优势：
(1)溶解度好。甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物的溶解度是现有晶型溶解度的3.5倍左右，甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物在不同介质中的溶解度均高于现有晶型的溶解度。
(2)生物利用度高。甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物可以有效降低脂肪肝大鼠血清中的胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白的浓度。
附图说明
图1：甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物晶型的PXRD图。
图2：甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物晶型的堆积图。
图3：甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物晶型的ORTEP图。
图4：甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物晶型的TGA/DSC图。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内，杂质I为5-甲基吡嗪-2-羧酸，甲基吡嗪衍生物为阿昔莫司。
实施例1：
将61.6mg(0.4mmol)甲基吡嗪衍生物和288.3mg(1.6mmol)茶碱加入到12ml混合溶剂(10.0ml乙腈+2.0ml纯化水)中，加热到60℃搅拌反应10小时，缓慢降温至5～10℃后，控温静置析晶50小时，过滤，用乙腈淋洗滤饼，50℃下真空干燥10h，得甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物，收率96.85％，纯度99.97％，杂质I：0.02％。
实施例2：
将61.6mg(0.4mmol)甲基吡嗪衍生物和273.8mg(1.52mmol)茶碱加入到15ml混合溶剂(13.5ml丙酮+1.5ml纯化水)中，加热到50℃搅拌反应12小时，缓慢降温至0～5℃后，控温静置析晶60小时，过滤，用乙醇淋洗滤饼，60℃下真空干燥8h，得甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物，收率95.51％，纯度99.95％，杂质I：0.03％。
实施例3：
将61.6mg(0.4mmol)甲基吡嗪衍生物和302.7mg(1.68mmol)茶碱加入到10ml混合溶剂(8.2ml四氢呋喃+1.8ml纯化水)中，加热到70℃搅拌反应8小时，缓慢降温至10～15℃后，控温静置析晶40小时，过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼，55℃下真空干燥12h，得甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物，收率94.76％，纯度99.93％，杂质I：0.04％。
实施例4：
将61.6mg(0.4mmol)甲基吡嗪衍生物和216.2mg(1.2mmol)茶碱加入到13ml混合溶剂(10.8ml乙醇+2.2ml纯化水)中，加热到45℃搅拌反应14小时，缓慢降温至-5～0℃后，控温静置析晶65小时，过滤，用乙腈淋洗滤饼，45℃下真空干燥15h，得甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物，收率93.55％，纯度99.90％，杂质I：0.07％。
实施例5：
将61.6mg(0.4mmol)甲基吡嗪衍生物和360.3mg(2.0mmol)茶碱加入到21.6ml混合溶剂(15.4ml乙腈+6.2ml纯化水)中，加热到75℃搅拌反应8小时，缓慢降温至15～20℃后，控温静置析晶55小时，过滤，用甲醇淋洗滤饼，70℃下真空干燥6h，得甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物，收率92.61％，纯度99.87％，杂质I：0.08％。
实施例6：
将61.6mg(0.4mmol)甲基吡嗪衍生物和201.8mg(1.12mmol)茶碱加入到32ml混合溶剂(30.5ml异丙醇+1.5ml纯化水)中，加热到40℃搅拌反应16小时，缓慢降温至-10～-5℃后，控温静置析晶50小时，过滤，用乙醇淋洗滤饼，50℃下真空干燥10h，得甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物，收率90.15％，纯度99.84％，杂质I：0.10％。
实施例7：
将61.6mg(0.4mmol)甲基吡嗪衍生物和576.5mg(3.2mmol)茶碱加入到12ml混合溶剂(4.0ml乙腈+8ml纯化水)中，加热到80℃搅拌反应6小时，缓慢降温至5～10℃后，控温静置析晶48小时，过滤，45℃下真空干燥10h，得甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物，收率90.33％，纯度99.81％，杂质I：0.12％。
对比实施例1：
在10L玻璃反应釜中加入2730ml质量浓度为98％的浓硫酸，搅拌条件下加入910.0g的5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸，加热至60℃，加热反应1h,然后缓慢加入5.5kg水、164.9g钨酸钠(Na2WO4·2H2O)，623.0g质量浓度为30％的双氧水，继续加热搅拌8h,冰浴条件下冷却析晶4h，抽滤固体，100℃下干燥12h，制备出产品阿昔莫司595g。该反应中产品收率77.30％；HPLC纯度96.20％，杂质I：2.80％。
对比实施例2：
向100g阿昔莫司粗品中加入200ml水，加热至100℃，搅拌溶解后加入3.0g活性炭继续保温搅拌20分钟，抽滤；将滤液以10℃/h降温至60℃，然后向其中滴加220g丙酮，滴毕，以10℃/h降温至5℃析晶7h，抽滤，用丙酮洗涤滤饼，烘干(0.01MPa，80℃)即得类白色的阿昔莫司，收率为88.60％。HPLC纯度：98.30％，5-甲基吡嗪-2-羧酸(杂质I)：0.50％。
对比实施例3：
将330mg(1mmol)的Na2WO4·2H2O置于50ml烧瓶中，以16ml水溶解并配以机械搅拌、回流冷却器及温度计。将3.75ml 40％重量/体积(400g/L)(44mmol)的过氧化氢加入于溶液中，用稀H2SO4调至pH值为1.5，然后加入5.52g(40mmol)的2-羧基-5-甲基吡嗪。
反应产生的水的悬浮物在搅拌下加热至70℃并维持在这温度2.5小时。因而得到逐渐增溶的悬浮物。最后发现有部分产物沉淀。将混合物在室温下静置过夜，而产生晶体形状的反应产物的沉淀。这产物经过滤及用冰水洗涤，再置于素烧板上干燥便可获得部分是水合式(2.83％)的2-羧基-5-甲基吡嗪-4-氧化物4.68g，相当于4.54g的无水产物。产率为73.01％。HPLC纯度：95.10％，杂质I：2.30％。
对比实施例4：
将250mg(0.75mg)的Na2WO4·2H2O置于50ml烧瓶中，以13ml水溶解并配以机械搅拌、回流冷却器及温度计。将3.23ml 40％重量/体积(400g/L)(38mmol)的过氧化氢加入于溶液中，用稀H2SO4调至pH值为2.0，然后加入3.76g 98％(30mmol)的2-羧基-5-甲基吡嗪。
反应产生的水的悬浮物在搅拌下加热至80℃并维持在这温度2小时。而45min后即可获得完全增溶的悬浮物。最后，溶液在室温下静置过夜而产生晶体形状的反应产物的沉淀。这产物经过滤及用冰水洗涤，再置于素烧板上干燥获得3.02g 2-羧基-5-甲基吡嗪-4-氧化物的一水合物(实验值H2O-11.35％；一水合物产物的计算值H2O-11.3％)，产率为63.02％。HPLC纯度：94.21％，杂质I：3.40％。
对比实施例5：
将2-羧基-5-甲基吡嗪4-氧化物(2.5g)加入到甲醇(60ml)和乙醇胺(1.1ml)的混合溶液中。混合物加热回流20分钟，然后冷却并过滤，从甲醇结晶后得到2-羧基-5-甲基吡嗪4-氧化物乙醇胺盐(2.1g),mp.177°-180℃，收率：60.17％，HPLC纯度：96.81％，杂质I：2.10％。
对比实施例6：
氮气保护下，在配有机械搅拌器、水冷凝器(带有气体入口)和热电偶的500mL.x.4颈瓶中进行反应。向反应器中加入三甲基硅醇钠(3.71g)和THF(90g)，然后加入5-甲基吡嗪羧酸-4-氧化物乙酯(6.00g)，将混合物在室温下搅拌4小时，过滤收集固体并用THF(3x45g)冲洗。真空干燥(25英寸汞柱，65℃)，得到5.38g(收率：92.50％)钠盐，为灰白色固体，HPLC纯度：96.80％，杂质I：2.41％。
1、溶解性实验
具体的溶解性试验参考中国药典2015。分别精密称取实施例1-7和对比实施例的甲基吡嗪衍生物晶体过量，置于小西林瓶中，分别加入水、0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲溶液，配置成甲基吡嗪衍生物饱和溶液，摇匀溶解，过滤，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在270nm的波长处测定吸光度来计算其溶解度。
表3甲基吡嗪衍生物晶型在不同介质中的溶解度
Figure BDA0001966620530000091
Figure BDA0001966620530000101
经试验得知，本发明方案制备的所有甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物均可达到相近的溶解性效果。由表3可见，本发明方案制备的甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物在不同pH溶液中的溶解度均高于对比例1至对比例6的晶型，本发明制备的甲基吡嗪衍生物晶型相对于现有晶型，具有较高的溶解性。
生物利用度实验：甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物对脂肪肝大鼠治疗作用的实验
(1)材料
①药物
I、阿昔莫司胶囊(乐知苹)，生产批号：Z210A。
II、甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物
②试剂：总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酯酶(ALP)和血糖试剂盒。肝组织超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)试剂盒。
③仪器：ADVIA2400型全自动化生化分析仪，Axioskop-plus型光学显微镜，组织包埋机，全自动组织脱水机，石蜡切片机，病理图像分析系统等。
(2)动物
雄性Wistar大鼠，适应性饲养1周后，随机分为正常对照组、模型组、乐知苹组和甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物组，每组5只。每组大鼠均自由摄水，正常对照组给予基础饲料，其余3组给予高脂饲料(含88.8％基础饲料、10％猪油、1％胆固醇、0.2％甲基硫氧嘧啶)，连续饲喂5周。从实验第6周末起，各组大鼠仍如前法饲喂，正常对照组和模型组用生理盐水1mL灌胃；乐知苹组和甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物组给予甲基吡嗪衍生物0.06/(kg·d)灌胃1mL。4组大鼠均连续灌胃4周，于末次灌胃后24h处死，取血取肝并进行相应指标检测。
(3)检测
观察大鼠的精神状况、测定血清中甘油三酯(TG)，胆固醇(TC)，低密度脂蛋白(LDL-C)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平、观察不同组肝组织切片变化。
(4)结果
大鼠精神状况：高脂饲料饲喂大鼠前期食量大于正常对照组，体质量增加较快，后期食量减小，活动量减少。乐知苹组和甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物组的大鼠食量、活动量均明显优于对照组。甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物组大鼠体质量明显轻于对照组。
肝组织切片变化情况：处死大鼠后取肝组织肉眼观察，发现正常对照组肝组织色泽正常，呈暗红色，切面无油腻感；模型组大鼠肝脏肥大、表面发黄，切面油腻。乐知苹组和甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物组肝组织略偏大，大部分色泽暗红，接近正常表现。
各组血清脂质比较：与模型组相比，乐知苹组和甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物组TG，TC，LDL-C，水平均明显下降。结果见表4。
表4各组血清脂质的比较
Figure BDA0001966620530000111
本研究结果显示，甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物能降低脂肪肝大鼠血清TC、TG、及LDL-C水平，清除肝细胞内部分脂质积聚；镜下显示病理组织学变化明显改善，甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物组大鼠肝组织仅有少量脂滴堆积，轻微脂肪变性，肝细胞形态趋于正常细胞表现，甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物组对脂肪肝大鼠具有较好的治疗效果。

Claims (9)

1.一种甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物，其特征在于，是由甲基吡嗪衍生物：茶碱：水按摩尔比1：1：2结合形成，所述甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物的晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数为： a =7.9608(4) Å，b = 9.7238(4) Å，c = 11.0839(5) Å，α=89.414(4) °，β= 85.209(4) °，γ= 77.262(4) °，晶胞体积V= 833.93(7) Å3；其中甲基吡嗪衍生物为阿昔莫司。
2.如权利要求1所述的甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在：8.0±0.2°，8.8±0.2°，17.7±0.2°处有特征峰。
3.如权利要求2所述的甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.0±0.2°，8.8±0.2°，13.3±0.2°，17.7±0.2°处有特征峰，或在8.0±0.2°，8.8±0.2°，13.1±0.2°，17.7±0.2°处有特征峰，或在8.0±0.2°，8.8±0.2°，13.1±0.2°，13.3±0.2°，17.7±0.2°处有特征峰，或在8.0±0.2°，8.8±0.2°，14.5±0.2°，14.6±0.2°，17.7±0.2°处有特征峰，或在8.0±0.2°，8.8±0.2°，14.5±0.2°，17.7±0.2°处有特征峰，或在8.0±0.2°，8.8±0.2°，14.6±0.2°，17.7±0.2°处有特征峰，或在8.0±0.2°，8.8±0.2°，17.7±0.2°，26.7±0.2°，27.1±0.2°处有特征峰，或在8.0±0.2°，8.8±0.2°，17.7±0.2°，26.7±0.2°处有特征峰，或在8.0±0.2°，8.8±0.2°，17.7±0.2°，27.1±0.2°处有特征峰，或在8.0±0.2°，8.8±0.2°，14.5±0.2°，14.6±0.2°，17.7±0.2°，18.4±0.2°，25.9±0.2°处有特征峰，或在8.0±0.2°，8.8±0.2°，17.7±0.2°，18.4±0.2°，25.9±0.2°，26.7±0.2°，27.1±0.2°处有特征峰，或在8.0±0.2°，8.8±0.2°，14.5±0.2°，14.6±0.2°，17.7±0.2°，18.4±0.2°，25.9±0.2°，26.7±0.2°，27.1±0.2°处有特征峰。
4.如权利要求3所述的甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
5.如权利要求1所述的甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物，其特征在于，其在差示扫描量热曲线DSC中存在两个吸热峰，分别为78.89 °C及221.45 °C。
6.一种权利要求1所述的甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：将甲基吡嗪衍生物和茶碱加入有机溶剂和水的混合溶液中，加热溶解，搅拌反应，降温析晶，过滤干燥得甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物；其中有机溶剂选自乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种；甲基吡嗪衍生物与茶碱的摩尔比为1:3~5；所述体系中甲基吡嗪衍生物和有机溶剂的质量体积比为3～9：1，甲基吡嗪衍生物和水的质量体积比为10～45:1，其中质量以mg计，体积以ml计；所述溶解加热温度为45～75℃；所述降温析晶温度为0～15℃；所述析晶时间为45～60小时；所述甲基吡嗪衍生物为阿昔莫司。
7.如权利要求6所述的甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物的制备方法，其特征在于，有机溶剂选自乙腈、丙酮和四氢呋喃中的一种。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1-5中任一项所述的甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物，并包含药学上可接受的其他辅料组分。
9.权利要求1-5中任一项所述的甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物在制备用于降血脂药中的用途。
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