CN106279169A - 一种伊曲茶碱新晶型及其制备方法 - Google Patents

一种伊曲茶碱新晶型及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106279169A
CN106279169A CN201510312596.3A CN201510312596A CN106279169A CN 106279169 A CN106279169 A CN 106279169A CN 201510312596 A CN201510312596 A CN 201510312596A CN 106279169 A CN106279169 A CN 106279169A
Authority
CN
China
Prior art keywords
istradefylline
preparation
crystal formation
solvent
powder
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510312596.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106279169B (zh
Inventor
龚登凰
王洁
盖京华
杨杰
孙文娇
杨敏
杨春巧
马玉秀
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Original Assignee
CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd filed Critical CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Priority to CN201510312596.3A priority Critical patent/CN106279169B/zh
Publication of CN106279169A publication Critical patent/CN106279169A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106279169B publication Critical patent/CN106279169B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种伊曲茶碱新晶型及其制备方法。本发明的伊曲茶碱新晶型的粉末X-射线衍射在2θ为：10.4±0.2°、11.2±0.2°、15.8±0.2°、24.6.±0.2°、25.2±0.2°处有特征峰。本发明伊曲茶碱新晶型热力学稳定、水中溶解度明显提高，由于是结晶性固体粉末，粒度小，其流动性好从而能够解决制剂工序化操作中晶体凝聚和分散不均匀问题，更适合于贮存和作为原料药使用，为伊曲茶碱药物的制备提供了一种新途径。

Description

一种伊曲茶碱新晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种伊曲茶碱新晶型及其制备方法。
背景技术
伊曲茶碱(Istradefylline，商品名NOURIAST)，化学名称为(E)-8-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)-1,3-二乙基-7-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，结构式如式I所示:
伊曲茶碱是由日本协和发酵麒麟株式会社开发的一种选择性腺苷A2A受体拮抗剂，能通过改变神经元的活动而改善帕金森病病人的运动机能，临床用于治疗帕金森病和改善帕金森病初期的运动障碍。
欧洲专利EP0590919公开了伊曲茶碱及其制备方法，伊曲茶碱粗品在异丙醇里重结晶，得到浅黄色针状结晶，熔点为190.4-191.3℃，IR(KBr)Vmax(cm-1)在1697、1655、1518处有峰。
日本专利JPH0940652公开了伊曲茶碱的制备方法，在DMF反应液中加水，析出固体，为淡黄色针状结晶，熔点为191.5-192.5℃，IR(KBr)Vmax(cm-1)在3000-2800、1695、1655、1516、1269、1024和964处有峰。
上述文献所得伊曲茶碱晶体(经XRD测试证明为后续中国专利申请CN103554109记载的晶型I)存在以下缺陷：①水中溶解性低，因此在消化道内溶解性低和溶解速率慢，从而导致药物较低的生物利用度；②均为针状结晶，直径长达数微米甚至数百微米，在制剂工序化操作中存在晶体凝聚和分散不均匀问题。
为了解决上述问题，国内外工作者进行了大量研究。
如，PCT专利申请WO2004099207中通过将伊曲茶碱晶型进行粉碎为粒径不足50μm的微晶，来提高其水中溶解度和避免晶体凝聚和分散不均匀问题。
中国专利申请CN103554109公开了伊曲茶碱的晶型I、晶型II和晶型III三种晶型。 晶型I的XRPD图谱在2θ(°)为6.979、11.028、13.969、15.695处有峰，该晶型是在乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇等溶剂中析晶得到的；晶型II的XRPD图谱在2θ(°)为8.687、11.863、12.120处有峰，该晶型是在甲醇中析晶得到的；晶型III的XRPD图谱在2θ(°)为8.687、11.863、12.120处有峰，该晶型是在乙腈-水混合溶剂中得到的。上述晶型稳定性较好，在制剂过程中以及存储过程中晶型稳定，但仍未解决其水中溶解度低以及制剂工序化操作中晶体凝聚和分散不均匀问题。
综上，仍有必要对伊曲茶碱晶型进行进一步研究，找到一种既热力学稳定、又能提高水中溶解度和解决制剂工序化操作中晶体凝聚和分散不均匀问题的新晶型。
发明内容
本发明人对伊曲茶碱结晶进行了大量研究，终于找到了一种热力学稳定、水中溶解度明显提高、同时能够解决制剂工序化操作中晶体凝聚和分散不均匀问题的新晶型。
因此，本发明一方面提供一种伊曲茶碱晶型(本发明中称之为A晶型)，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射在以下位置有特征峰：10.4±0.2°、11.2±0.2°、15.8±0.2°、24.6.±0.2°、25.2±0.2°。
优选地，所述的伊曲茶碱晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射在以下位置有峰：
(1)7.1±0.2°、10.4±0.2°、11.2±0.2°、12.5±0.2°、14.1±0.2°、15.8±0.2°、19.7±0.2°、21.6±0.2°、24.6.±0.2°、25.2±0.2°；或
(2)6.0±0.2°、7.1±0.2°、9.5±0.2°、10.4±0.2°、11.2±0.2°、12.5±0.2°、14.1±0.2°、15.8±0.2°、19.7±0.2°、21.6±0.2°、24.6.±0.2°、25.2±0.2°。
进一步优选地，所述的伊曲茶碱晶型，使用Cu-Kα辐射，其具有基本上如附图1所示的粉末X-射线衍射图谱。术语“基本上如附图所示”是指基本上纯净的某种晶型其粉末X-射线衍射图谱中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少96％，或至少97％，或至少98％，或至少99％的峰出现在所给出粉末X-射线衍射图谱中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其粉末X-射线衍射图谱中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。
本发明另一方面还提供一种伊曲茶碱A晶型的制备方法，包括如下步骤：将伊曲茶碱粗品溶解于第一溶剂中，室温下加入第二溶剂，然后冷却至-10～30℃，搅拌析晶0.5～10h，分离，得伊曲茶碱A晶型，所述第一溶剂选自二氯甲烷、甲醇或乙醇中的一种或者多种， 所述第二溶剂选自石油醚、正己烷或正庚烷中的一种或者多种。
优选地，所述第一溶剂为二氯甲烷。
优选地，所述第二溶剂为正庚烷。
优选地，所述第一溶剂与第二溶剂的体积比为0.5～5:1，更优选为1～3:1。
优选地，所述第一溶剂与伊曲茶碱粗品的体积质量比为5～100:1，更优选为10～50:1。
优选地，所述析晶冷却温度为0～20℃。
优选地，所述析晶时间为1～5h。
所述分离步骤包括采用过滤、离心等适宜的方法将所得伊曲茶碱结晶从结晶液中分离出来。
优选地，从去除产品中游离溶剂考虑，在分离步骤后，还包括干燥步骤，干燥方法可采用任何适宜的已知方法，优选为减压(真空)干燥。具体的干燥条件是，例如，温度优选40～60℃，更优选为40～50℃；压力优选为真空度＞0.090Mpa；干燥时间优选为5～20h，更优选为5～8h。无论采用何种干燥手段，都以所得产品中溶剂残留量符合质量标准为宜。
本发明中所述伊曲茶碱粗品，可采用现有技术中公开的任何已知方法进行制备，如下述文献公开的伊曲茶碱的制备方法：EP0590919、JPH0940652以及CN103554109等。
所述伊曲茶碱粗品可以包括任何固体形态，如在本发明背景技术中提到的晶型I-III等晶型；也可以为各种纯度，纯度可以在80％以上，在90％以上较好，在95％以上更好，在98％以上最好。
本发明另一方面还提供一种药物组合物，包含上述索伊曲茶碱A晶型及药学上可接受的载体，任选地，所述药物组合物还可存在其它治疗组分。
当所述药物组合物包含上述伊曲茶碱A晶型及药学上可接受的载体时，可将其制成口服制剂，可以为固体制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂，也可以为液体制剂，如口服液、混悬液；也可将其制成注射制剂，如水针、粉针剂或冷冻干燥制剂等。这些制剂可采用本领域一般技术人员公知的相应辅料，采用相应公知的药物制剂的制备技术制得。
所述其它治疗组分能与伊曲茶碱产生协同作用，在作为选择性腺苷A2A受体拮抗剂药物，尤其是治疗帕金森病和改善帕金森病初期的运动障碍时特别有利。
本发明另一方面还提供上述伊曲茶碱A晶型或包含其的药物组合物在制备选择性腺苷A2A受体拮抗剂药物，尤其是治疗帕金森病和改善帕金森病初期的运动障碍药物中的应用。
本发明的伊曲茶碱A晶型的有益效果在于：
(1)本发明的伊曲茶碱A晶型具有优良的稳定性。将本发明所得的伊曲茶碱A晶型置于药 用低密度聚乙烯袋中，外包聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋，在温度25℃±2℃、相对湿度为60％±5％条件下放置12个月，被考察样品的有关物质、含量和晶型均无明显变化。
(2)本发明的伊曲茶碱A晶型性状良好，为固体粉末，粒度小，流动性好，便于制剂制备。
(3)本发明的伊曲茶碱A晶型在水中溶解性显著提高，提高了药物的生物利用度。
(4)本发明的伊曲茶碱A晶型制备方法简便，所需溶剂均为常规试剂，所采用的仪器、设备和操作也均无特殊和苛刻的要求，更适合于工业化生产。
附图说明
图1：伊曲茶碱A晶型的粉末X-射线衍射图。
具体实施方式
以下实施例中所得样品粉末X-射线衍射图谱检测条件如下：
设备名称：D/MAX-2500X-射线衍射仪
靶：Cu(40KV，150mA)
阶跃角：0.02°
扫描范围：1.5～40.0°
制备例1：伊曲茶碱粗品的制备方法
机械搅拌下，向3L反应瓶里加中间体II 50g(0.135mol)、碳酸钾28g(0.203mol)、N,N-二甲基甲酰胺550mL和碘甲烷15mL(0.241mol)，加热到50℃，搅拌反应5h，冷却到0℃，向反应液中加纯化水550mL。过滤，滤饼用纯化水1.1L洗涤后，45℃下真空干燥，得到51.3g浅黄色固体，收率99％，HPLC纯度98.6％，用于以下伊曲茶碱A晶型的制备。
实施例1：伊曲茶碱A晶型的制备
将伊曲茶碱粗品3g(7.8mmol)，加到60mL二氯甲烷中，搅拌溶解。室温下，加入正庚烷60mL，然后冷却到0～10℃，搅拌析晶2h。过滤，45℃下真空干燥，得到浅黄绿色固体粉末2.67g，收率89％，HPLC纯度99.8％，产品粒度D90为40.231μm。将所得结晶样品进行粉末X-射线粉末衍射，所得图谱见附图1，图谱数据见表1。
表1 实施例1所得伊曲茶碱A晶型粉末X-射线衍射特征峰数据
2θ(°) 相对强度(％)
6.0 14.4
7.1 22.1
9.5 16.1
10.4 46.6
11.2 100
12.5 26.7
14.1 24.3
15.8 64.7
19.7 20
21.6 25.2
24.6 38.2
25.2 45.5
实施例2～11：伊曲茶碱A晶型的制备条件考察
参照实施例1制备方法，只是改变相应制备条件，实验条件及结果如下：
表2 实施例2～11实验结果
对比例1：伊曲茶碱晶型I的制备(参照CN103554109A公开方法)
将3g伊曲茶碱加入到150mLN,N-二甲基甲酰胺中，搅拌加热至90℃，待完全溶解后，关掉热源，冷却至室温后，继续搅拌析晶2h，抽滤，40℃真空干燥12h，得2.1g伊曲茶碱晶型I。
对比例2：伊曲茶碱晶型II的制备(参照CN103554109A公开方法)
将3g伊曲茶碱加入到60mL甲醇中，搅拌加热至回流4h，冷却至室温后，继续搅拌析晶2h，抽滤，40℃真空干燥12h，得2.1g伊曲茶碱晶型II。
对比例3：伊曲茶碱晶型III的制备(参照CN103554109A公开方法)
将3g伊曲茶碱加入到60mL乙腈中，搅拌加热至回流，待完全溶解后，滴加39ml水，析出固体。缓慢冷却至室温后，抽滤，40℃真空干燥12h，得2.3g伊曲茶碱晶型III。
实施例12：溶解度试验
试验样品：实施例1和对比例I-III晶型样品。
试验方法：称取伊曲茶碱晶型样品，加入一定量预热至25℃的水里，置25℃水浴中，每隔5min强力振摇30秒，观察30min内的溶解情况，结果见下表。
表3：伊曲茶碱各晶型水中溶解度试验结果
晶型 水中溶解度(mg/mL)
A晶型 0.581
晶型I 0.050
晶型II 0.043
晶型III 0.055
可以看出，本发明的伊曲茶碱A晶型相较于其它晶型，其在水中溶解度显著增加。
实施例13：长期稳定性试验
取实施例1伊曲茶碱A晶型样品适量，置于药用低密度聚乙烯袋中，外包聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋，在温度25℃±2℃、相对湿度为60％±5％条件下放置12个月，分别于第3、6、9、12个月末取样，比较外观后测试其它考察指标，结果与0月数据比较，试验结果见表4。将12个月后的样品进行粉末X-射线衍射分析，观察与0月晶型是否一致。
表4：伊曲茶碱A晶型样品长期稳定性试验结果
时间 性状 有关物质(％) 含量(％) 结晶型
0月 浅黄色固体粉末 0.02 99.7 A晶型
3月 浅黄色固体粉末 0.02 99.8 A晶型
6月 浅黄色固体粉末 0.02 99.7 A晶型
9月 浅黄色固体粉末 0.03 99.6 A晶型
12月 浅黄色固体粉末 0.02 99.7 A晶型
长期稳定性试验结果表明：本发明伊曲茶碱A晶型样品在温度25℃±2℃、相对湿度为 60％±5％条件下放置12个月，各项检测指标均无显著性变化，性质稳定。
综上，本发明伊曲茶碱A晶型热力学稳定、水中溶解度明显提高，由于是结晶性固体粉末，粒度小，其流动性好从而能够解决制剂工序化操作中晶体凝聚和分散不均匀问题，更适合于贮存和作为原料药使用，为伊曲茶碱药物的制备提供了一种新途径。

Claims (10)

1.一种伊曲茶碱晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射在以下位置有特征峰：10.4±0.2°、11.2±0.2°、15.8±0.2°、24.6.±0.2°、25.2±0.2°。
2.如权利要求1所述的伊曲茶碱晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射在以下位置有峰：
(1)7.1±0.2°、10.4±0.2°、11.2±0.2°、12.5±0.2°、14.1±0.2°、15.8±0.2°、19.7±0.2°、21.6±0.2°、24.6.±0.2°、25.2±0.2°；或
(2)6.0±0.2°、7.1±0.2°、9.5±0.2°、10.4±0.2°、11.2±0.2°、12.5±0.2°、14.1±0.2°、15.8±0.2°、19.7±0.2°、21.6±0.2°、24.6.±0.2°、25.2±0.2°。
3.如权利要求1所述的伊曲茶碱晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其具有基本上如附图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
4.一种如权利要求1所述的伊曲茶碱晶型的制备方法，包括如下步骤：将伊曲茶碱粗品溶解于第一溶剂中，室温下加入第二溶剂，然后冷却至-10～30℃，搅拌析晶0.5～10h，分离，得伊曲茶碱晶型，所述第一溶剂选自二氯甲烷、甲醇或乙醇中的一种或者多种，所述第二溶剂选自石油醚、正己烷或正庚烷中的一种或者多种。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述第一溶剂为二氯甲烷。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述第二溶剂为正庚烷。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述第一溶剂与第二溶剂的体积比为0.5～5:1，更优选为1～3:1。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述第一溶剂与伊曲茶碱粗品的体积质量比为5～100:1，更优选为10～50:1。
9.一种药物组合物，包含如权利要求1至3中任一项所述的伊曲茶碱晶型及药学上可接受的载体，任选地，所述药物组合物还可存在其它治疗组分；所述药物组合物剂型优选为口服制剂，更优选为片剂。
10.权利要求1-3任一项所述的伊曲茶碱晶型或权利要求9所述的药物组合物在制备选择性腺苷A2A受体拮抗剂药物，尤其是治疗帕金森病和改善帕金森病初期的运动障碍药物中的应用。
CN201510312596.3A 2015-06-09 2015-06-09 一种伊曲茶碱新晶型及其制备方法 Active CN106279169B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510312596.3A CN106279169B (zh) 2015-06-09 2015-06-09 一种伊曲茶碱新晶型及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510312596.3A CN106279169B (zh) 2015-06-09 2015-06-09 一种伊曲茶碱新晶型及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106279169A true CN106279169A (zh) 2017-01-04
CN106279169B CN106279169B (zh) 2021-01-19

Family

ID=57660175

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510312596.3A Active CN106279169B (zh) 2015-06-09 2015-06-09 一种伊曲茶碱新晶型及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106279169B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111518098A (zh) * 2019-02-01 2020-08-11 鲁南制药集团股份有限公司 一种甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物
CN113024558A (zh) * 2021-03-15 2021-06-25 山东新华制药股份有限公司 伊曲茶碱的晶体的制备方法和应用
US11655201B2 (en) * 2017-05-24 2023-05-23 Biomedical Analysis Center, Academy Of Military Medical Sciences Method for preparing 2-tert-butyl-4-methoxyphenol and new crystal form thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103554109A (zh) * 2013-11-15 2014-02-05 南京华威医药科技开发有限公司 伊曲茶碱多晶型
CN105884776A (zh) * 2014-11-05 2016-08-24 南京瑞天医药科技有限公司 一种伊曲茶碱的新晶型及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103554109A (zh) * 2013-11-15 2014-02-05 南京华威医药科技开发有限公司 伊曲茶碱多晶型
CN105884776A (zh) * 2014-11-05 2016-08-24 南京瑞天医药科技有限公司 一种伊曲茶碱的新晶型及其制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张强: "《药剂学》", 31 January 2005 *
李凡等: "抗帕金森病药Istradefylline的合成", 《中国医药工业杂志》 *
胡英等: "《药物制剂》", 28 February 2013 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11655201B2 (en) * 2017-05-24 2023-05-23 Biomedical Analysis Center, Academy Of Military Medical Sciences Method for preparing 2-tert-butyl-4-methoxyphenol and new crystal form thereof
CN111518098A (zh) * 2019-02-01 2020-08-11 鲁南制药集团股份有限公司 一种甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物
CN111518098B (zh) * 2019-02-01 2023-03-21 鲁南制药集团股份有限公司 一种甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物
CN113024558A (zh) * 2021-03-15 2021-06-25 山东新华制药股份有限公司 伊曲茶碱的晶体的制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN106279169B (zh) 2021-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101891738B (zh) 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物
JP6055183B2 (ja) ナルメフェン塩酸塩二水和物
JP7371006B2 (ja) Ｐ３００及び／又はｃｂｐの調節因子を調製するための方法
CN102964349A (zh) 苯并二氮杂*衍生物的托西酸盐及其多晶型、它们的制备方法和用途
CN103974949A (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法
CN105980390B (zh) 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的结晶形式及其制备方法
CN106279169A (zh) 一种伊曲茶碱新晶型及其制备方法
CN106397298A (zh) 含吲哚布芬的药物组合物和用途
CN105985394A (zh) 一种索非布韦新晶型及其制备方法
CN106866666B (zh) 一种帕博西尼晶型化合物及其制备方法
CN105859818A (zh) 一种奥贝胆酸α晶型及其制备方法、药物组合物和用途
CN105566314A (zh) 一种盐酸替扎尼定化合物
WO2014036865A1 (zh) 芬戈莫德粘酸盐及其晶体的制备方法和用途
CN110950767B (zh) 一种氯化乙酰甲胆碱晶型及其制备方法
WO2023284804A1 (zh) 一种石杉碱乙晶体及其制备和应用
WO2018214877A1 (zh) 一种地佐辛晶型及其制备方法
CN101429154B (zh) 无水阿维莫泮及其药物组合物
CN105992769B (zh) 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的l-脯氨酸复合物、其一水合物及晶体
CN105228988B (zh) 曲格列汀半琥珀酸盐的晶体及其制备方法和药物组合物
CN102070605A (zh) 甲磺酸伊马替尼多晶型物和药用组合物
CN105523994B (zh) 甲磺酸洛美他派晶型iii
CN107200719B (zh) 990207-22-1一种晶vii型物质、其制法和其药物组合物与用途
CN105017216A (zh) 右兰索拉唑晶型iii及其制备方法和用途
CN103304432A (zh) E式苯芴醇的多晶型物及其制备方法
WO2015149638A1 (zh) 达比加群酯甲磺酸盐晶型、其制备方法以及药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant