CN105884776A

CN105884776A - 一种伊曲茶碱的新晶型及其制备方法

Info

Publication number: CN105884776A
Application number: CN201410623876.1A
Authority: CN
Inventors: 王长浩
Original assignee: Nanjing Rt Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Nanjing Rt Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2014-11-05
Filing date: 2014-11-05
Publication date: 2016-08-24

Abstract

本发明涉及一种伊曲茶碱的新晶型及其制备方法，新晶型IV的粉末X射线衍射图在衍射角度(2θ)＝5.763°、6.958°、10.599°、10.999°、13.944°、15.647°、19.513°、21.004°、21.400°、24.426°、28.320°的位置上具有主要特征吸收峰。本发明还公开了新晶型IV的制备方法，该新晶型制备工艺简单，稳定性较好，符合药用要求。

Description

一种伊曲茶碱的新晶型及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-7-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮(伊曲茶碱)的新晶型IV及其制备方法。

背景技术

伊曲茶碱(Istradefylline，KW6002)，化学名(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-7-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮，分子式C₂₀H₂₄N₄O₄，分子量384.43，CAS：155270-99-8，结构式如下所示。

帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)是常见于老年人的慢性进行性运动障碍性疾病。目前虽然已有药物可以减缓此病的症状以及减缓病程，但尚缺乏有效地预防性药物。目前对此病的治疗主要基于多巴胺替代疗法，最常用的为拟多巴胺药物，包括左旋多巴及直接或者间接的多巴胺受体激动剂。虽然左旋多巴是治疗帕金森的主要药物，但是由于其耐受性差且不良反应多，如呕吐、非自主性运动机能障碍，且长期使用疗效降低，迫切需要一种新的治疗方法。而腺苷A_2A受体阻滞剂被认为是一种非常具有潜力的治疗途径，伊曲茶碱是一种选择性A_2A受体阻滞剂，通过联合使用伊曲茶碱与左旋多巴、选择性D1DARA或D2DARA可提高抗PD作用但不会增加异动症，伊曲茶碱可减少PD治疗中左旋多巴的用量，是一种新型有效的抗PD药物。目前以该化合物为有效成分的药物已经在日本上市。

美国专利US005484920A公开了一种伊曲茶碱的合成方法。但并未提及伊曲茶碱的具体晶型，在实施例中制备得到的伊曲茶碱熔点在190.4℃～191.3℃。WO2004/099207公布了一种溶解性、稳定性较好的粒径不足50um的伊曲茶碱微晶。

对化合物的研究发现，同一化合物可以以两种或多种结晶状态存在。分子结构相同但晶型不同时，外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性都有可能不同。

中国专利CN103554109公布了伊曲茶碱的三种晶型，分别命名为晶型I、晶型II和晶型III，并描述了三种晶型的制备方法。晶型I的X射线衍射图中，在衍射角度(2θ)＝6.979°、11.028°、13.969°、15.695°处有特征吸收峰。晶型II的X射线衍射图中，在衍射角度(2θ)＝8.687°、11.863°、12.120°处有特征吸收峰。晶型III的X射线衍射图中，在衍射角度(2θ)＝10.244°、12.378°、25.072°处有特征吸收峰。

如上所述，只提出了伊曲茶碱晶型I、晶型II和晶型III，其它晶型的存在与否既无记载也无启示。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种伊曲茶碱的新晶型IV及其制备方法。

本发明提供了一种伊曲茶碱晶型IV，该结晶的粉末X射线衍射图在衍射角度(2θ)＝5.763°、6.958°、10.599°、10.999°、13.944°、15.647°、19.513°、21.004°、21.400°、24.426°、28.320°的位置上具有主要特征峰。

本发明所指的特征峰是指相对强度10％以上的衍射峰。

进一步地，伊曲茶碱晶型IV在示差扫描量热分析图中，在190.2℃出现吸热峰，IV型晶体的熔点192.9℃，所述的DSC升温速率为10℃/min。

本发明的伊曲茶碱晶型IV的制备过程通过如下方法来实现，将伊曲茶碱加入到正丙醇中，加热搅拌溶解至出现回流，重结晶一段时间后，降温冷却析晶，之后过滤、干燥，得到伊曲茶碱晶型IV。

优选地，溶液在100℃～110℃的温度区间内进行重结晶。

优选地，重结晶时间为3～6小时。

进一步地，伊曲茶碱晶型IV的制备方法中所述的正丙醇与伊曲茶碱的用量比为(15～25)∶1(ml/g)。

附图说明

图1为伊曲茶碱新晶型IV的X-射线衍射图谱。

图2为伊曲茶碱新晶型IV的DSC热分析图谱。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明，这些实施例仅仅用于说明本发明的技术方案，但是本发明并不局限于此。

实施例1伊曲茶碱晶型IV的制备

称取1g伊曲茶碱加入到50ml单口瓶中，再加入15ml正丙醇，搅拌加热至100℃，至出现回流继续搅拌3h，停止加热，降温至室温同时搅拌析晶。将所得悬浮液抽滤，滤饼用10ml正丙醇清洗，50℃烘干至恒重，得0.89g伊曲茶碱晶型IV，DSC测定熔点：192.8℃。

实施例2伊曲茶碱晶型IV的制备

称取1g伊曲茶碱加入到50ml单口瓶中，再加入25ml正丙醇，搅拌加热至110℃，至出现回流继续搅拌6h，停止加热，降温至室温同时搅拌析晶。

将所得悬浮液抽滤，滤饼用10ml正丙醇清洗，50℃烘干至恒重，得0.85g伊曲茶碱晶型IV，DSC测定熔点：192.9℃。

实施例3伊曲茶碱晶型IV的稳定性研究

对伊曲茶碱晶型IV进行了稳定性研究：[高温(60℃)、高湿(90％±5％)、光照(45001X)]、加速试验(温度40±2℃、相对湿度75％±5％)和长期试验(温度25±2℃、相对湿度60％±10％)]及经研磨、压片后对样品进行X射线粉末衍射测试。

表1 晶型IV晶型稳定性测定结果

表2晶型IV影响因素试验测定结果

表3晶型IV稳定性试验测定结果

试验结果表明：本品经研磨、压片后，经X射线衍射测试，晶型数据未发生明显变化，说明本品在制剂过程中稳定性较好。在影响因素试验中，在高温和高湿条件下放置10天后，晶型未发生明显变化，有关物质无显著变化；而在光照条件下放置10天后，其中某一杂质增加明显，伊曲茶碱晶型IV存在光稳定性问题，需要避光保存。另外本品在加速试验6个月和长期留样12个月后，晶型未发生明显变化，有关物质无显著变化，说明本品在储存过程中晶型稳定，符合药用要求。

Claims

1.一种(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-7-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮的晶型IV，其特征在于：该晶体的粉末衍射图中，在衍射角度(2θ)＝5.763°、6.958°、10.599°、10.999°、13.944°、15.647°、19.513°、21.004°、21.400°、24.426°、28.320°的位置上具有主要特征峰。

2.如权利要求1所述的(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-7-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮的晶型IV，其特征在于：该晶体视差扫描量热分析中，在192-9±2℃处有吸热峰。

3.制备如权利要求1或2所述的(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-7-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮的晶型IV的方法，其特征在于：将(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-7-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮加入到正丙醇中，升温至100～110℃，搅拌加热至出现回流，保温3～6h后，继续搅拌，冷却降温至室温析出晶体，过滤、干燥后得到(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-7-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮的晶型IV。

4.如权利要求3所述的制备(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-7-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮的晶型IV的方法，其特征在于：正丙醇与(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-7-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮的用量比为(15～25)∶1(ml/g)。