CN103896763B - 一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型及其制备方法、制剂与应用 - Google Patents
一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型及其制备方法、制剂与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型及其制备方法、制剂与应用。所述多晶型的粉末X-射线衍射图谱在7.0，20.8和26.4±0.2°的2θ±0.1°反射角处显示特征衍射峰。制备方法为选用甲醇、无水乙醇、95%乙醇、75%乙醇、50%乙醇和2-丁醇中的一种或任意组合、选用正丙醇和异丙醇中的一种或任意组合或选用正丁醇通过结晶操作方法得到。制剂为所述的多晶型加入药学上可接受的载体和辅料制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、冻干粉针剂和注射液。所述的应用为所述的多晶型在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。本发明2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型性质稳定，适合于工业化生产，为2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药物发展奠定了基础。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型及其制备方法、制剂与应用。
背景技术
脑血管疾病为脑血管阻塞或破裂引起脑部血流受阻所致病症，分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中。流行病学调查结果显示，我国每年新发脑卒中病人约150~200万人，其中缺血性脑卒中约占脑卒中病例的80%左右。此发病率不仅远远高于美国等发达国家，也高于世界平均水平。更为严重的是，随着我国工业化水平和人民生活水平的提高，脑卒中发病率还有进一步上升的趋势。脑卒中不但以高发病率、高死亡率、高致残率危害人民健康，而且在存活下来的80%中风患者，仅有10%左右能完全恢复正常功能，绝大多数患者都留有偏瘫，失语等后遗症。因此，脑卒中也是成年人最主要的致残性疾病。随着我国人口老龄化程度的加剧，脑卒中不仅使老年人生活质量明显下降，而且加大了公共医疗卫生的支出，给社会及家庭造成极严重的经济负担。因此积极开展缺血性脑卒中防治药物的研究，具有重要的社会意义和经济价值。
消旋3-正丁基苯酞（dl-NBP，商品名：恩必普）是我国自主研发的防治缺血性脑卒中的一类新药。药效学研究表明，dl-NBP作用于缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血作用。为了克服丁苯酞在理化性质和制剂等方面的不足，又进一步设计合成了具有全新化学结构的前体候选药物羟戊基苯甲酸钾（dl-PHPB）。dl-PHPB作为丁苯酞的前药，在动物体内能迅速、完全转化为丁苯酞，具有与丁苯酞相当或更好的抗脑缺血作用，无论口服还是静脉注射给药均具有确切的治疗脑缺血的药理作用。
中国专利CN1382682A公开了2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐及其制法和用途，并分别提供了以甲醇、甲醇-氯仿和甲醇-乙醚重结晶的三种纯化方法，均得到白色粒状结晶（熔点为151～152℃），但未提及该物质的多晶型问题。另一方面，作为一种强碱弱酸盐，2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐对酸不稳定，在普通环境下露置易吸水环合成丁基苯酞。
固体药物在结晶时，由于溶剂和工艺的不同，使药物分子在各晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构，从而产生药物多晶型的现象。多晶型药物虽然具有相同的化学本质，但其理化性质可能会存在差异，从而影响药物的应用和临床疗效。因此研究固体药物的多晶型现象是药物研究中的一项重要内容。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型；第二目的在于提供所述2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型的制备方法；第三目的在于提供所述2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型的制剂；第四目的在于提供所述2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型的应用。
本发明的第一目的是这样实现的，所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型的粉末X-射线衍射图谱在7.0，20.8和26.4±0.2°的2θ±0.1°反射角处显示特征衍射峰。
本发明的第二目的是这样实现的，所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型Ⅰ是选用甲醇、无水乙醇、95%乙醇、75%乙醇、50%乙醇和2-丁醇中的一种或任意组合，通过结晶操作方法得到。
所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型Ⅱ是选用正丙醇和异丙醇中的一种或任意组合，通过结晶操作方法得到。
所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型Ⅲ是选用正丁醇，通过结晶操作方法得到。
本发明的第三目的是这样实现的，所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型加入药学上可接受的载体和辅料制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、冻干粉针剂和注射液。
本发明的第四目的是这样实现的，所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。
本发明2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型的制备方法简单、揭示了2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾的多晶型现象且找到了性质稳定、结晶条件适合于工业化生产的多晶型。本发明2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型性质稳定，适合于工业化生产，为2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药物发展奠定了基础。
附图说明
图1为实施例2所得晶体样品的粉末X-射线衍射图谱，纵坐标表示相对衍射强度（%），横坐标表示衍射角度（2θ）；
图2为实施例3所得晶体样品的粉末X-射线衍射图谱，纵坐标表示相对衍射强度（%），横坐标表示衍射角度（2θ）；
图3为实施例4所得晶体样品的粉末X-射线衍射图谱，纵坐标表示相对衍射强度（%），横坐标表示衍射角度（2θ）；
图4为实施例5所得晶体样品的粉末X-射线衍射图谱，纵坐标表示相对衍射强度（%），横坐标表示衍射角度（2θ）；
图5为实施例6所得晶体样品的粉末X-射线衍射图谱，纵坐标表示相对衍射强度（%），横坐标表示衍射角度（2θ）；
图6为实施例7所得晶体样品的粉末X-射线衍射图谱，纵坐标表示相对衍射强度（%），横坐标表示衍射角度（2θ）；
图7为实施例8所得晶体样品的粉末X-射线衍射图谱，纵坐标表示相对衍射强度（%），横坐标表示衍射角度（2θ）；
图8为实施例9所得晶体样品的粉末X-射线衍射图谱，纵坐标表示相对衍射强度（%），横坐标表示衍射角度（2θ）；
图9为实施例10所得晶体样品的粉末X-射线衍射图谱，纵坐标表示相对衍射强度（%），横坐标表示衍射角度（2θ）；
图10为由无水乙醇制备的晶型I放置48个月的粉末X-射线衍射图谱，纵坐标表示相对衍射强度（%），横坐标表示衍射角度（2θ）；
图11为由无水乙醇制备的晶型I放置108个月的粉末X-射线衍射图谱，纵坐标表示相对衍射强度（%），横坐标表示衍射角度（2θ）；
图12为由无水乙醇制备的晶型I放置0个月、48个月和108个月的粉末X-射线衍射对比图谱，纵坐标表示相对衍射强度（%），横坐标表示衍射角度（2θ）；
图13为由异丙醇制备的晶型II放置0个月、48个月和108个月的粉末X-射线衍射对比图谱，纵坐标表示相对衍射强度（%），横坐标表示衍射角度（2θ）；
图14为由正丁醇制备的晶型III放置0个月、48个月和108个月的粉末X-射线衍射对比图谱，纵坐标表示相对衍射强度（%），横坐标表示衍射角度（2θ）；
图15为三种晶型的差示扫描量热（DSC）曲线。纵坐标表示流向样品的热流量（mW），横坐标表示温度（℃）；
图16为三种晶型的热重（TGA）曲线。纵坐标表示样品质量（mg) ，横坐标表示温度（℃）。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型的粉末X-射线衍射图谱在7.0，20.8和26.4±0.2°的2θ±0.1°反射角处显示特征衍射峰。
所述的粉末X-射线衍射检测条件为：
1、仪器：Rigaku Ultima IV组合型多功能粉末X射线衍射仪
2、射线源：Cu-Κα
3、扫描速度:2°/分钟
4、扫描范围：5-80°
所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型粉末的X-射线衍射图谱还包括在17.3，19.3，23.0，25.4和27.7±0.2°的2θ±0.1°反射角处显示特征衍射峰。
所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型包括2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型Ⅰ、2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型Ⅱ和2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型Ⅲ。
所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型Ⅰ的粉末X-射线衍射图谱在7.0，20.9，23.0，26.4和27.8±0.2°的2θ±0.1°反射角处显示特征衍射峰。
所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型Ⅱ的粉末X-射线衍射图谱在7.0，17.3，19.3，20.9，23.0，24.2，25.4，26.4，27.7 ，28.9和30.5±0.2°的2θ±0.1°反射角处显示特征衍射峰。
所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型Ⅲ的粉末X-射线衍射图谱在7.0，17.3，20.9，23.0，25.3，26.3和27.8±0.2°的2θ±0.1°反射角处显示特征衍射峰。
本发明所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型的制备方法为所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型Ⅰ是选用甲醇、无水乙醇、95%乙醇、75%乙醇、50%乙醇和2-丁醇中的一种或任意组合，通过结晶操作方法得到。
所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型的制备方法选用无水乙醇和95%乙醇进行重结晶。
所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型Ⅱ是选用正丙醇和异丙醇中的一种或任意组合，通过结晶操作方法得到。
所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型Ⅲ是选用正丁醇，通过结晶操作方法得到。
本发明所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型的制剂为所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型加入药学上可接受的载体和辅料制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、冻干粉针剂和注射液。
本发明所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型的应用为所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。
所述的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型在制备治疗缺血性脑卒中和老年痴呆疾病药物中的应用。
本发明涉及2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型物。这些晶体形式分别称为晶型I，晶型II和晶型III。本发明还涉及每种2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型物的制备方法。
本发明人通过对2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾结晶溶剂的筛选，发现其在非极性溶剂不溶或难溶，而在极性溶剂如甲醇、无水乙醇、95%乙醇、75%乙醇、50%乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和2-丁醇等溶剂中可溶。用上述极性溶剂进行重结晶，过滤得到的结晶的晶型存在差异，即有多晶型现象。这些多晶型物可通过其粉末X-射线衍射进行区分。
所有粉末X-射线衍射图谱都是通过本技术领域已知的方法，使用Rigaku
Ultima IV组合型多功能粉末X射线衍射仪，以2°/分钟的扫描速度获得。使用的射线源为Cu-Κα。
2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型物的特征
2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾在甲醇、无水乙醇、95%乙醇、75%乙醇、50%乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和2-丁醇等溶剂中的结晶粉末，在X-射线衍射图谱中的2θ反射角特征峰出现在7.0，20.8和26.4±0.2°，是表征2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾的特征反射角，其中7.0±0.2的特征峰是最强的；不同的晶型在17.3，19.3，23.0，25.4和27.7±0.2°的2θ反射角范围内存在特征峰位置和相对强度的差异。
三种晶型的具体特征描述如下：
1）2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型I的特征是，在其粉末X-射线衍射图谱中，在于2θ反射角探测的7.0，20.9，23.0，26.4和27.8±0.2°的反射。附图1-6是该晶型的衍射图谱。其中在7.0，20.8和26.4±0.2°的反射是特别的特征。晶型I的特征还在于7.0±0.2°特征峰是最强的衍射特征峰，相对强度为100%，20.8±0.2°的特征峰相对强度约是50%，26.4±0.2°的特征峰相对强度在11%以下。
2）2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型II的特征是，在其粉末X-射线衍射图谱中，在于2θ反射角探测的7.0，17.3，19.3，20.9，23.0，24.2，25.4，26.4，27.7 ，28.9和30.5±0.2°的反射。附图7-8是该晶型的衍射图谱。其中在7.0，20.9和26.4±0.2°的反射是特别的特征。晶型II的特征还在于7.0±0.2°特征峰是最强的衍射特征峰，相对强度为100%， 20.9±0.2°的特征峰相对强度是42%，26.4±0.2°的特征峰相对强度约是60%。
3）2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型III的特征是，在其粉末X-射线衍射图谱中，在于2θ反射角探测的7.0，17.3，20.9，23.0，25.3，26.3和27.8±0.2°的反射。附图9是该晶型的衍射图谱。其中在7.0，20.9和26.3±0.2°的反射是特别的特征。晶型III的特征还在于7.0±0.2°特征峰是最强的衍射特征峰，相对强度为100%， 20.9±0.2°的特征峰相对强度是38%， 26.3±0.2°的特征峰相对强度是23%。
本发明所描述特征峰一般指相对强度大于5%的峰。
制备2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型物的方法
该领域的技术人员应当理解，获得化合物的特定晶型取决于结晶条件的不同。这些条件包括所用的溶剂系统组成、温度、pH ,以及加入的以从过饱和溶液中诱导结晶的任何晶型。
2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型物形式I-III可分别通过不同的溶剂系统重结晶获得。晶型I可从甲醇、无水乙醇、95%乙醇、75%乙醇、50%乙醇和2-丁醇中的一种或任意组合的溶剂系统中得到；晶型II可从正丙醇和异丙醇中的一种或任意组合的溶剂系统中得到；晶型III可从正丁醇中得到。
本发明提供的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型物所选用的溶剂，特别是制备晶型I选用的无水乙醇和95%乙醇，具有毒性小、价格便宜、重结晶重量收率高、重现性好等特点，适用于工业化制备。目前以无水乙醇或95%乙醇为结晶溶剂放大试生产制备的晶型I已完成了原料药的室温长期稳定性试验和加速稳定试验，三年内具有很好的稳定性，且由晶型I制备的片剂和冻干粉针剂在室温长期放置试验中性质稳定。目前由晶型I制备的片剂和冻干粉针剂已完成临床I期研究，正进入开展临床II期研究，具有很强的实用价值。
本发明还提供一种药物组合物，包含上述2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型物的任一形式或其组合，优选为晶型I，以及药学上可接受的载体。
上述药物组合物可以制备成口服制剂，优选为片剂，也可制成胶囊、颗粒剂；也可以制备成注射剂，优选为冻干粉针剂。这些制剂可采用本领域一般技术人员公知的相应辅料，采用相应公知的药物制剂手段和技术制备而得。
上述药物组合物的制剂可用于预防和治疗缺血性脑卒中和老年痴呆等神经退行性疾病。
下面以实施例对本发明作进一步说明：
实施例1 ——制备例：2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品的制备
取2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾粗品60克，置于无水乙醇中（1g：2ml，w/v），加热回流得到稍显混浊溶液，趁热过滤。澄清的滤液冷却后于冰箱中放置，析出白色粒状结晶。将过滤得到的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾按照上述方法在无水乙醇中重结晶，反复三次至结晶熔点不变（mp153~155℃），共计得到白色粒状结晶重46.8g（重结晶收率78%），此为2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品。
实施例2 ——2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型I的制备
将实施例1中2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品10g加入到约19mL甲醇中，加热至溶解后，趁热过滤，冷却至室温，析出晶体。过滤干燥后，再按上述方法用甲醇重结晶一次，干燥后得到白色结晶6.5g（重结晶收率65%），熔点152-154℃。将此晶体粉碎后进行粉末X-射线衍射，图谱见附图1，数据见表1。
实施例3 ——2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型I的制备
将实施例1中2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品10g加入到约20mL无水乙醇中，加热至溶解后，趁热过滤，冷却至室温，析出晶体。过滤干燥后，再按上述方法用无水乙醇重结晶一次，干燥后得到白色结晶6.7g（重结晶收率67%），熔点153-155℃。将此晶体粉碎后进行粉末X-射线衍射，图谱见附图2，数据见表1。
实施例4 ——2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型I的制备
将实施例1中2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品10g加入到约18mL95%乙醇中，加热至溶解后，趁热过滤，冷却至室温，析出晶体。过滤干燥后，再按上述方法用95%乙醇重结晶一次，干燥后得到白色结晶6.6g（重结晶收率66%），熔点153-155℃。将此晶体粉碎后进行粉末X-射线衍射，图谱见附图3，数据见表1。
实施例5 ——2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型I的制备
将实施例1中2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品10g加入到约15mL75%乙醇中，加热至溶解后，趁热过滤，冷却至室温，析出晶体。过滤干燥后，再按上述方法用75%乙醇重结晶一次，干燥后得到白色结晶4.7g（重结晶收率47%），熔点153-155℃。将此晶体粉碎后进行粉末X-射线衍射，图谱见附图4，数据见表1。
实施例6 ——2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型I的制备
将实施例1中2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品10g加入到约12mL50%乙醇中，加热至溶解后，趁热过滤，冷却至室温，析出晶体。过滤干燥后，再按上述方法用50%乙醇重结晶一次，干燥后得到白色结晶2.8g（重结晶收率28%），熔点158-160℃。将此晶体粉碎后进行粉末X-射线衍射，图谱见附图5，数据见表1。
实施例7 ——2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型I的制备
将实施例1中2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品10g加入到约12mL 2-丁醇中，加热至溶解后，趁热过滤，冷却至室温，析出晶体。过滤干燥后，再按上述方法用2-丁醇重结晶一次，干燥后得到白色结晶6.5g（重结晶收率65%），熔点152-154℃。将此晶体粉碎后进行粉末X-射线衍射，图谱见附图6，数据见表1。
实施例8 ——2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型II的制备
将实施例1中2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品10g加入到约15mL正丙醇中，加热至溶解后，趁热过滤，冷却至室温，析出晶体。过滤干燥后，再按上述方法用正丙醇重结晶一次，干燥后得到白色结晶8.4g（重结晶收率84%），熔点151-154℃。将此晶体粉碎后进行粉末X-射线衍射，图谱见附图7，数据见表1。
实施例9 ——2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型II的制备
将实施例1中2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾纯品10g加入到约15mL异丙醇中，加热至溶解后，趁热过滤，冷却至室温，析出晶体。过滤干燥后，再按上述方法用异丙醇重结晶一次，干燥后得到白色结晶9.4g（重结晶收率94%），熔点153-155℃。将此晶体粉碎后进行粉末X-射线衍射，图谱见附图8，数据见表1。
实施例10 ——2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型III的制备
将实施例1中2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品10g加入到约15mL正丁醇中，加热至溶解后，趁热过滤，冷却至室温，析出晶体。过滤干燥后，再按上述方法用异丙醇重结晶一次，干燥后得到白色结晶9.4g（重结晶收率94%），熔点153-155℃。将此晶体粉碎后进行粉末X-射线衍射，图谱见附图9，数据见表1。
表1 实施例2~10晶体粉末X-射线衍射特征峰数据
从表1可以看出，从无水乙醇、95%乙醇、75%乙醇、50%乙醇、2-丁醇中得到的结晶与甲醇中得到的结晶具有相同的特征峰和相对强度，为同一种晶型（本发明命名为晶型I）；从正丙醇、异丙醇以及正丁醇中得到的结晶，与上述溶剂中得到的结晶在X射线衍射图谱中的特征峰及其相对强度存在差异，因而是不同的晶型（本发明分别命名为晶型II 和III）。
实施例11
选择由实施例3制得的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型I，模拟上市包装，在室温（25℃）、RH60%下进行长期稳定性考察，分别选取48个月和108个月的原料药样品，进行X-射线粉末衍射，并与0个月的样品的X-射线粉末衍射图进行对比。结果列于表2，X-射线粉末衍射图谱分别见附图10（48个月）、附图11（126个月）和附图12（0个月、48个月和108个月的粉末衍射对比图）。
表2 2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型I放置48个月和108个月的粉末X-射线衍射特征峰数据
从表2可以看出，由本发明实施例3制备的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型I在长期放置过程中，X-射线粉末衍射图未发生显著变化。
实施例12
以实施例2、4、5、6、7、8、9、10制备的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型I、II 、III模拟上市包装，在室温（25℃）、RH60%下进行长期稳定性考察，分别选取48个月和108个月的原料药样品，进行X-射线粉末衍射，并与0个月的样品的X-射线粉末衍射图进行对比。结果列于表3和表4，X-射线粉末衍射图谱对比分别见附图13和附图14。
表3 2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型II放置48个月和108个月的粉末X-射线衍射特征峰数据
表4 2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型III放置48个月和108个月的粉末X-射线衍射特征峰数据
表3和表4的试验结果均能证明本发明制备的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型II 和III 在长期放置过程中，X-射线粉末衍射图均未发生显著变化。
实施例13
将由实施例3制得的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型I，模拟上市包装，在室温（25℃）、RH60%下对原料药、片剂和冻干粉针剂进行长期稳定性考察，各项考察指标见表5、6、7。
表5 2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型I制备的原料药长期室温留样试验（25℃，RH60%）稳定性考察结果
表6 2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型I制备的片剂长期室温留样试验（25℃，RH60%）稳定性考察结果
表7 2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型I制备的冻干粉针剂长期室温留样试验（25℃，RH60%）稳定性考察结果
从表5～7可以看出，本发明实施例3制备得到的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型I具有较好的制剂性质和稳定性,并可实现大规模工业化生产。
实施例14
以实施例2、4、5、6、7、8、9、10制备的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型I、II 、III进行了类似实施例13的六个月加速稳定性试验（40℃，RH75%），其试验结果均非常接近 (表8～13)，均能证明本发明制备的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型之间无显著差异，均具有较好的制剂性质和稳定性,并可实现大规模工业化生产。
表8 2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型II制备的原料药六个月加速试验（40℃，RH75%）稳定性考察结果
表9 2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型II制备的片剂六个月加速试验（40℃，RH75%）稳定性考察结果
表10 2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型II制备的冻干粉针剂六个月加速试验（40℃，RH75%）稳定性考察结果
表11 2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型III制备的原料药六个月加速试验（40℃，RH75%）稳定性考察结果
表12 2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型III制备的片剂六个月加速试验（40℃，RH75%）稳定性考察结果
表13 2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型III制备的冻干粉针剂六个月加速试验（40℃，RH75%）稳定性考察结果
实施例15 三种晶型的差示扫描量热（DSC）实验
采用日本岛津自动示差扫描量热仪（DSC-60），分别测定了三种晶型的DSC曲线，并分析比较三种晶型之间的差异性，结果见附图15。从图中可以看出，三种晶型均在156℃附近吸热熔化，这与其熔点温度相符，随后逐渐分解。随着温度升高，晶型Ⅱ和Ⅲ在240℃附近有明显的放热分解过程，而晶型Ⅰ的放热分解过程不明显。三种晶型的热特征数据列于表14，从中可以看出，晶型I的克分子熔化热高于晶型II和III。
表14： 三种晶型的DSC热特征数据
| 数据 | 晶型Ⅰ | 晶型Ⅱ | 晶型Ⅲ |
| 起始熔点（onset）/℃ | 155.42 | 155.21 | 156.17 |
| 最高吸热峰温（peak temperature）/℃ | 156.93 | 156.92 | 157.51 |
| 熔化热(melt heat)/J∙g-1 | -262..45 | -190.98 | -197.26 |
实施例16 三种晶型的热重（TGA）实验
采用日本精工热重差热综合热分析仪（TG/DTA
6300），分别测定了三种晶型的热重曲线（TGA），结果见附图16。三种晶型在200℃以下时有较好的稳定性，分解率较低，失重量约为2.3%；随着温度逐渐升高，分解明显，在252℃附近失重量达到10%。但三种晶型之间未见明显差异。
Claims (9)
1.一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型制备方法，其特征在于：
A、制备2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品：取2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾粗品60克置于无水乙醇中，2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾粗品60克与无水乙醇的配比为1g:2ml；加热回流得到稍显混浊溶液，趁热过滤；澄清的滤液冷却后于冰箱中放置，析出白色粒状结晶；将过滤得到的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾按照上述方法在无水乙醇中重结晶，反复三次至结晶熔点不变，熔点153~155℃，得到白色粒状结晶重46.8g，为2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品；
B、制备2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型：将2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品10g加入到19mL甲醇中，加热至溶解后，趁热过滤，冷却至室温，析出晶体；过滤干燥后，再按上述方法用甲醇重结晶一次，干燥后得到白色结晶6.5g，熔点152~154℃，得到2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型Ⅰ；2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型Ⅰ的粉末X-射线衍射图谱在7.0°、20.9°、23.0°、26.4°、27.8°反射角处显示特征衍射峰，各特征衍射峰相对强度分别为100%、50%、8%、11%、7%。
2.一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型制备方法，其特征在于：
A、制备2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品：取2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾粗品60克置于无水乙醇中，2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾粗品60克与无水乙醇的配比为1g:2ml；加热回流得到稍显混浊溶液，趁热过滤；澄清的滤液冷却后于冰箱中放置，析出白色粒状结晶；将过滤得到的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾按照上述方法在无水乙醇中重结晶，反复三次至结晶熔点不变，熔点153~155℃，得到白色粒状结晶重46.8g，为2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品；
B、制备2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型：将2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品10g加入到20mL无水乙醇中，加热至溶解后，趁热过滤，冷却至室温，析出晶体；过滤干燥后，再按上述方法用无水乙醇重结晶一次，干燥后得到白色结晶6.7g，熔点153~155℃，得到2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型Ⅰ；2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型Ⅰ的粉末X-射线衍射图谱在7.1°、21.0°、23.1°、26.5°、27.9°射角处显示特征衍射峰，各特征衍射峰相对强度分别为100%、44%、8%、6%、5%。
3.一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型制备方法，其特征在于：
A、制备2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品：取2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾粗品60克置于无水乙醇中，2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾粗品60克与无水乙醇的配比为1g:2ml；加热回流得到稍显混浊溶液，趁热过滤；澄清的滤液冷却后于冰箱中放置，析出白色粒状结晶；将过滤得到的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾按照上述方法在无水乙醇中重结晶，反复三次至结晶熔点不变，熔点153~155℃，得到白色粒状结晶重46.8g，为2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品；
B、制备2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型：将2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品10g加入到18mL95%乙醇中，加热至溶解后，趁热过滤，冷却至室温，析出晶体；过滤干燥后，再按上述方法用95%乙醇重结晶一次，干燥后得到白色结晶6.6g，熔点153~155℃，得到2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型Ⅰ；2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型Ⅰ的粉末X-射线衍射图谱在7.0°、20.9°、23.1°、26.4°、27.9°反射角处显示特征衍射峰，各特征衍射峰相对强度分别为100%、56%、8%、6%、5%。
4.一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型制备方法，其特征在于：
A、制备2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品：取2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾粗品60克置于无水乙醇中，2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾粗品60克与无水乙醇的配比为1g:2ml；加热回流得到稍显混浊溶液，趁热过滤；澄清的滤液冷却后于冰箱中放置，析出白色粒状结晶；将过滤得到的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾按照上述方法在无水乙醇中重结晶，反复三次至结晶熔点不变，熔点153~155℃，得到白色粒状结晶重46.8g，为2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品；
B、制备2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型：将中2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品10g加入到15mL75%乙醇中，加热至溶解后，趁热过滤，冷却至室温，析出晶体；过滤干燥后，再按上述方法用75%乙醇重结晶一次，干燥后得到白色结晶4.7g，熔点153~155℃，得到2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型Ⅰ；2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型Ⅰ的粉末X-射线衍射图谱在7.0°、20.9°、23.1°、26.4°、27.9°反射角处显示特征衍射峰，各特征衍射峰相对强度分别为100%、54%、5%、6%、4%。
5.一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型制备方法，其特征在于：
A、制备2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品：取2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾粗品60克置于无水乙醇中，2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾粗品60克与无水乙醇的配比为1g:2ml；加热回流得到稍显混浊溶液，趁热过滤；澄清的滤液冷却后于冰箱中放置，析出白色粒状结晶；将过滤得到的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾按照上述方法在无水乙醇中重结晶，反复三次至结晶熔点不变，熔点153~155℃，得到白色粒状结晶重46.8g，为2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品；
B、制备2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型：将中2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品10g加入到12mL50%乙醇中，加热至溶解后，趁热过滤，冷却至室温，析出晶体；过滤干燥后，再按上述方法用50%乙醇重结晶一次，干燥后得到白色结晶2.8g，熔点158~160℃，得到2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型Ⅰ；2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型Ⅰ的粉末X-射线衍射图谱在6.9°、20.8°、22.9°、26.3°、27.7°反射角处显示特征衍射峰，各特征衍射峰相对强度分别为100%、46%、3%、3%、1%。
6.一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型制备方法，其特征在于：
A、制备2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品：取2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾粗品60克置于无水乙醇中，2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾粗品60克与无水乙醇的配比为1g:2ml；加热回流得到稍显混浊溶液，趁热过滤；澄清的滤液冷却后于冰箱中放置，析出白色粒状结晶；将过滤得到的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾按照上述方法在无水乙醇中重结晶，反复三次至结晶熔点不变，熔点153~155℃，得到白色粒状结晶重46.8g，为2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品；
B、制备2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型：将2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品10g加入到12mL 2-丁醇中，加热至溶解后，趁热过滤，冷却至室温，析出晶体；过滤干燥后，再按上述方法用2-丁醇重结晶一次，干燥后得到白色结晶6.5g，熔点152~154℃，得到2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型Ⅰ；2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型Ⅰ的粉末X-射线衍射图谱在7.04°、20.9°、23.0°、26.4°、27.9°反射角处显示特征衍射峰，各特征衍射峰相对强度分别为100%、48%、10%、13%、5%。
7.一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型制备方法，其特征在于：
A、制备2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品：取2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾粗品60克置于无水乙醇中，2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾粗品60克与无水乙醇的配比为1g:2ml；加热回流得到稍显混浊溶液，趁热过滤；澄清的滤液冷却后于冰箱中放置，析出白色粒状结晶；将过滤得到的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾按照上述方法在无水乙醇中重结晶，反复三次至结晶熔点不变，熔点153~155℃，得到白色粒状结晶重46.8g，为2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品；
B、制备2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型：将2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品10g加入到15mL正丙醇中，加热至溶解后，趁热过滤，冷却至室温，析出晶体；过滤干燥后，再按上述方法用正丙醇重结晶一次，干燥后得到白色结晶8.4g，熔点151~154℃，得到2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型Ⅱ；2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型Ⅱ的粉末X-射线衍射图谱在7.0°、17.3°、19.3°、20.9°、23.0°、24.2°、25.4°、26.4°、27.7°、28.9°、30.5°反射角处显示特征衍射峰，各特征衍射峰相对强度分别为100%、13%、10%、42%、29%、13%、23%、58%、17%、12%、14%。
8.一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型制备方法，其特征在于：
A、制备2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品：取2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾粗品60克置于无水乙醇中，2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾粗品60克与无水乙醇的配比为1g:2ml；加热回流得到稍显混浊溶液，趁热过滤；澄清的滤液冷却后于冰箱中放置，析出白色粒状结晶；将过滤得到的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾按照上述方法在无水乙醇中重结晶，反复三次至结晶熔点不变，熔点153~155℃，得到白色粒状结晶重46.8g，为2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品；
B、制备2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型：将2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾纯品10g加入到15mL异丙醇中，加热至溶解后，趁热过滤，冷却至室温，析出晶体；过滤干燥后，再按上述方法用异丙醇重结晶一次，干燥后得到白色结晶9.4g，熔点153~155℃，得到2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型Ⅱ；2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型Ⅱ的粉末X-射线衍射图谱在7.0°、17.3°、19.3°、20.9°、23.1°、24.2°、25.5°、26.4°、27.8°、28.9°、30.5°反射角处显示特征衍射峰，各特征衍射峰相对强度分别为100%、12%、19%、47%、35%、17%、29%、62%、16%、13%、12%。
9.一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型制备方法，其特征在于：
A、制备2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品：取2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾粗品60克置于无水乙醇中，2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾粗品60克与无水乙醇的配比为1g:2ml；加热回流得到稍显混浊溶液，趁热过滤；澄清的滤液冷却后于冰箱中放置，析出白色粒状结晶；将过滤得到的2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾按照上述方法在无水乙醇中重结晶，反复三次至结晶熔点不变，熔点153~155℃，得到白色粒状结晶重46.8g，为2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品；
B、制备2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型：将中2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾药用品10g加入到15mL正丁醇中，加热至溶解后，趁热过滤，冷却至室温，析出晶体；过滤干燥后，再按上述方法用异丙醇重结晶一次，干燥后得到白色结晶9.4g，熔点153~155℃，得到2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型Ⅲ；2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾晶型Ⅲ的粉末X-射线衍射图谱在7.0°、17.3°、20.9°、23.0°、25.3°、26.3°、27.8°反射角处显示特征衍射峰，各特征衍射峰相对强度分别为100%、9%、38%、19%、10%、23%、9%。
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Citations (3)
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| CN101627984A (zh) * | 2008-07-14 | 2010-01-20 | 中国医学科学院药物研究所 | 2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾预防和/或治疗老年痴呆的用途 |
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