CN109369623B - 一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶衍生物及其制备方法和应用。所述取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或前药，具有如下通式I所示的结构，本发明还包括取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶衍生物的制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)药物中的应用。

Description

一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法与 应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物，本发明还涉及这类衍生物的制备方法及其作为抗人免疫缺陷病毒(HIV)抑制剂的应用。
背景技术
艾滋病(AIDS)是一种严重破坏人体免疫系统并危害人类生命健康的疾病，由感染HIV病毒引起。在抗艾滋病药物中，HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleosideReverse Transcriptase Inhibitors,NNRTIs)因其高选择性、高活性、低毒性等优点而具有重要作用。但由于HIV-1病毒的高度变异性，频繁出现耐药菌株成为临床治疗的一大难题。此外，NNRTIs在临床药物治疗中出现耐药性差、毒副作用强以及药物代谢动力学差的问题在一定程度上限制了其临床应用。因此，开发抗耐药性强的新型高效低毒、药代动力学性质好的NNRTIs仍然是当今艾滋病研究的热点和重要任务。
DAPY(Diarylpyrimidines)抑制剂是一类新发现的结构具有良好的柔韧性的NNRTIs，其对野生型和突变型HIV-1病毒具有很高抑制活性。目前已经合成的部分化合物对突变株的活性达纳摩尔水平，并有两个药物——依曲韦林etrivirine(TMC-125)和利匹韦林rilpivirine(TMC-278)已上市。它们作为新一代的NNRTIs，对多种耐药株具有很高的抑制活性，但较低的水溶性和较差的透膜性导致其生物利用度低、口服剂量加大，引起毒副作用和交叉耐药等问题。例如，依曲韦林需要每日多次给药，且伴随着严重的皮肤过敏反应。利匹韦林药代性质有所提高，但仍存在抑郁、失眠、急性呼吸窘迫综合征、头痛及皮疹等毒副作用，限制了其广泛应用。因此，研发高效、广谱抗耐药以及具有良好药代动力学性质的NNRTIs是前抗艾滋病药物研究的重要领域之一。
Figure GDA0002376344770000011
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法，本发明还提供了取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶类衍生物的抗HIV-1活性筛选结果及其在抗病毒领域中的应用。
本发明的技术方案如下：
1.取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶类衍生物
本发明所涉及的是一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶类衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，具有如下通式I所示的结构：
Figure GDA0002376344770000021
其中，
X为O或NH；
Y为C1-C3烷基或直接与R1相连或-CH2CONH-之中的一种；
R1为：一侧与1,2,3三氮唑相连，其另一侧为苯环、单取代或双取代的苯环、单取代或双取代的六元杂环、单取代或双取代的五元杂环、单取代或双取代的六元并五元杂环、单取代或双取代的苯并五元杂环或苯并六元杂环以及各种不同长度的烃链结构；
R2，R3各自独立的为：H，卤素，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯基，三氟甲基，氨基或羟基氰基乙烯基；
根据本发明优选的，
R1为具有通式(a)或通式(b)或通式(c)的苯环、取代苯环、噻吩环、取代噻吩环或酯链；
Figure GDA0002376344770000031
其中，R4为COOH、CH3COOH、OH、COONH2、SO2NH2、NO2、SO2 CH3、Br或F。
本发明中所述的“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益/风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可做预期的用途并与式I、II化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19页。
本发明中所述的“前药”是指药学上可接受的衍生物，以便这些衍生物所得的生物转换产物是如式I化合物所定义的活性药物。
根据本发明进一步优选的，通式I所示的取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物为具有下列通式的化合物之一：
Figure GDA0002376344770000032
Figure GDA0002376344770000041
Figure GDA0002376344770000051
其中，R2、R3、Y同上述通式I所示；R4同上述通式(a)或通式(b)所示。
根据本发明更进一步优选的，通式I所示的取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物是如下化合物之一：
Figure GDA0002376344770000052
Figure GDA0002376344770000061
Figure GDA0002376344770000071
2.取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物的合成路线与制备方法
取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物的制备方法，步骤如下：以化合物1为起始原料，与4-氨基苯腈于180℃进行熔融反应，生成的中间体2与三氯氧磷在100℃条件下回流生成中间体3；中间体3与4-碘基-2,6-二甲基苯酚及碳酸钾，DMF作溶剂升温至100℃条件下反应生成中间体4；中间体4与三甲基硅乙炔在碘化亚铜和双(三苯基膦)二氯化钯做催化剂，三乙胺做碱的条件下发生薗头耦合反应得到炔基取代的中间体化合物5；中间体5在DMF作溶剂，氢氧化钠的碱性条件下脱掉三甲基硅基得到中间体6；最后此关键中间体6与叠氮取代基溶于四氢呋喃和水的混合溶剂中，五水硫酸铜和抗坏血酸钠的作用下生成目标产物I；合成路线如下：
Figure GDA0002376344770000081
试剂及条件：a：4-氨基苯腈，180℃，熔融法，8h；b：三氯氧磷，0.5h；c：取代苯酚或苯胺，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，100℃，10h；d：(i)三甲基硅乙炔，双三苯基磷二氯化钯，碘化亚铜，三乙胺，四氢呋喃，25℃，10h；e：氢氧化钠，碳酸钾，甲醇，室温；f：叠氮取代基，五水硫酸铜，抗坏血酸钠，四氢呋喃/水，室温。
R1、R2、R3、X、Y同上述通式I所示。
根据本发明优选的，取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物的制备方法，具体步骤如下：
(1)准确称量起始原料1与对氨基苯腈于反应瓶，氮气保护，升温至180℃反应8h；反应完全后，用乙腈溶解反应物，超声处理，过滤，用乙腈洗涤滤饼，固体干燥得到中间体化合物2的粗品；
(2)准确称取中间体2，溶于三氯氧磷中，氮气保护，100℃回流0.5h；反应结束后，冷却反应液，将反应液缓慢滴加入干净的冰水中淬灭三氯氧磷，剧烈搅拌后，过滤，沉淀用水溶解，氢氧化钠调pH约等于7，再次过滤，干燥得黄色固体；丙酮重结晶，析出固体即为中间体3的纯品；
(3)准确称取中间体3、取代苯酚或取代苯胺和碳酸钾溶于DMF，100℃反应10h；反应结束后，乙酸乙酯萃取，有机相蒸干，拌样，柱分离得到中间体4；
(4)准确称量起始中间体4溶于四氢呋喃，依次加入三甲基硅基乙炔、双(三苯基膦)二氯化钯、碘化亚铜、三乙胺,氮气保护，25℃反应10h；反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，溶液蒸干后用乙酸乙酯溶液萃取三次，滤液蒸干后拌样，柱分离，得中间体5；
(5)准确称取中间体5、氢氧化钠溶于甲醇，室温反应10h；反应结束后，过滤，减压蒸干，柱分离得到中间体5；
(6)将准确称量的中间体6、叠氮取代基，五水硫酸铜及抗坏血酸钠溶于四氢呋喃和水的混合溶剂中，室温搅拌4-6小时；反应结束后，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相三次，干燥，滤液蒸干拌样，柱分离，乙酸乙酯/石油醚重结晶后得到目标产物I。
本发明所述的室温是指20-30℃。
3.取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物的抗HIV-1野生株及突变株活性及应用
对按照上述方法合成的部分取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物进行了细胞水平的抗HIV-1(IIIB)，单耐药突变株L100I、K103N、Y181C、Y188L、E138K以及双耐药突变株RES056(K103N/Y181C)、F227L/V106A的活性筛选。此外，合成的化合物还进行了逆转录酶水平的测试；其中抗HIV活性结果如表1所示，取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物具有显著的抗HIV-1活性，大部分化合物的EC50值达纳摩尔水平，其中有3个化合物(IA-1-1、IA-1-2、IA-3-8)表现出了较好的抗HIV-1野生株和突变株活性；其中，IA-1-1和IA-1-2表现出了极低的细胞毒性和超高的选择性，其选择系数均超过10000，远高于筛选的所有阳性对照药。而且化合物对K103N耐药株具有显著的抑制作用(表2)，部分化合物达到纳摩尔水平。因此取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物具有进一步研发的价值，可作为抗HIV-1的先导化合物加以利用。
本发明的取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物可作为非核苷类HIV-1抑制剂应用。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病的药物。
一种抗HIV-1药物组合物，包括本发明的取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
本发明提供了结构全新的取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物、其制备方法、其抗HIV-1活性筛选结果及其在抗病毒领域中的首次应用。经过试验证明，本发明的取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物可作为HIV-1抑制剂应用并具有很高的应用价值。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病的药物。
具体实施方式
通过下述实例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。
实施例中所涉及的合成路线如下：
Figure GDA0002376344770000101
实施例1：中间体4-((4-氯嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈的制备
称取2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(3g,21mmol)和4-氨基苯甲腈(2.99g,25mmol)于50mL圆底烧瓶，氮气保护，缓慢升温到180℃，反应8h。反应冷却后，加入20mL乙腈超声处理，过滤，滤饼用乙腈洗涤，TLC检测无4-氨基苯甲腈残留，干燥滤饼得到淡黄色固体即为4-((4-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈，产率73.6％,ESI-MS:m/z 213.3[M+H]+,C11H8N4O(212.12).
准确称取4-((4-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(0.80g,3.8mmol)，加入5mL三氯氧磷，100℃搅拌回流0.5h。反应冷却后，将混合物缓慢滴加到50mL冰水混合物中，猛烈搅拌，过滤，得到的滤饼再溶于水中，用氢氧化钠调节pH至7后再次过滤，干燥得到黄色固体即4-((4-氯嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈。产率：71.3％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),8.55(d,J＝5.2Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.87(dd,4H,Ph-H),7.13(d,J＝5.2Hz,1H,C5-pyrimidine-H)；EI-MS:231.2[M+H]+,C11H7ClN4(230.04).
实施例2：4-((4-(4-乙炔基-2,6-二甲基苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈
Figure GDA0002376344770000102
称取4-碘-2,6-二甲基苯酚(0.05g，0.21mmol),4-((4-氯嘧啶-2-基)氨基)苄腈(0.049g，0.21mmol)，碳酸钾(0.035g，0.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺，100℃反应10h。反应结束，然后向残留底物中加入30mL饱和食盐水，乙酸乙酯洗涤3次，每次10mL，分取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。快速柱层析分离得到4-((4-(4-碘-2,6-二甲基苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈。收率83.8％。
称取4-((4-(4-碘-2,6-二甲基苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈(0.5g，1.13mmol)，三甲基硅基乙炔(0.33g，3.39mmol)，双三苯基磷二氯化钯(0.039g，0.056mmol)，碘化亚铜(0.022g，0.11mmol)，三乙胺(0.34g，3.39mmol)溶于无水四氢呋喃，氮气保护，25℃反应10h，TLC检测反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，减压蒸干，向残留底物中加入30mL乙酸乙酯，饱和食盐水溶液洗涤3次，每次10mL，分取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。快速柱层析分离得到中间体4-((4-(2,6-二甲基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈。收率59.4％
称取4-((4-(2,6-二甲基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈(0.5g，1.21mmol)，氢氧化钠(0.058g，1.45mmol)溶于甲醇，室温反应10h，TLC检测反应结束后，过滤，拌样，乙酸乙酯/石油醚体系柱分离得到重要中间体4-((4-(4-乙炔基-2,6-二甲基苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈。收率62.8％
实施例3：化合物IA-1-1的制备
称取重要中间体4-((4-(4-乙炔基-2,6-二甲基苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈(0.1g，0.29mmol)，叠氮取代基(0.043g，0.32mmol)，五水硫酸铜(0.022g，0.088mmol)，抗坏血酸钠(0.035g，0.18mmol)溶于四氢呋喃/水混合溶剂中，室温反应4-6h。TLC检测反应完毕后，乙酸乙酯萃取向残留底物中加入30mL乙酸乙酯，饱和食盐水溶液洗涤3次，每次10mL，分取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱分离，乙酸乙酯/石油醚重结晶后得到目标产物IA-1-1。
以不同的叠氮取代基和4-((4-(4-乙炔基-2,6-二甲基苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苄腈(6)用上述方法分别制得化合物IA-1-1～IC-1-2的目标产物，部分结果如下：
Figure GDA0002376344770000111
操作同上，所不同的是使用4-叠氮基苯甲酸甲酯。
产物为白色固体，收率：62.3％，熔点252-254℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H,NH),9.52(s,1H,triazole-H),8.53(t,J＝1.9Hz,1H,Ph-H),8.49(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),8.30(d,J＝7.9,2.3Hz,1H,Ph-H),8.09(d,1H,Ph-H),7.87–7.78(m,3H,Ph-H),7.68(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),6.67(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),3.95(s,3H,CH3),2.18(s,6H,2CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.98,165.77,160.77,159.69,149.89,147.62,145.07,137.35,133.05,131.82,131.60,131.12,129.52,128.16,126.37,124.71,120.43,119.81,118.73,102.92,99.42,53.06,16.68.ESI-MS:m/z 518.4[M+H]+.C29H23N7O3(517.19).
Figure GDA0002376344770000121
操作同上，所不同的是使用4-叠氮基苯甲酸。
产物为白色固体，收率：57.3％，熔点303-306℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H,COOH),10.08(s,1H,NH),9.41(s,1H,triazole-H),8.42(d,J＝5.7Hz,1H,C6-pyrimidine-H),8.25–7.99(m,4H,Ph-H),7.75(s,2H,Ph-H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-H),6.60(d,J＝5.7Hz,1H,C5-pyrimidine-H),2.10(s,6H,2CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.96,166.91,160.79,159.69,149.95,147.67,145.07,139.97,133.06,131.66,131.64,128.08,126.40,120.07,119.83,118.73,102.92,99.43,16.69；ESI-MS:m/z 504.4[M+H]+.C28H21N7O3(503.17).
Figure GDA0002376344770000131
操作同上，所不同的是使用3-叠氮基苯甲酸甲酯。
产物为白色固体，收率：62.4％，熔点232-234℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H,NH),9.53(s,1H,triazole-H),8.56–8.47(m,2H,Ph-H,C6-pyrimidine-H),8.31(dd,J＝7.9,2.2Hz,1H,Ph-H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H,Ph-H),7.83(d,J＝6.8Hz,3H,Ph-H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),6.67(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),3.95(s,3H,CH3),2.18(s,6H,2CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.97,165.77,160.77,159.69,149.89,147.62,145.07,137.35,133.06,131.81,131.61,131.13,129.52,128.15,126.36,124.71,120.41,119.82,118.71,102.90,99.42,53.07,16.69.ESI-MS:m/z 518.4[M+H]+.C29H23N7O3(517.19).
Figure GDA0002376344770000132
操作同上，所不同的是使用4-(叠氮基甲基)苄腈。
产物为白色固体，收率：65.3％，熔点225-227℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H,NH),8.68(s,1H,triazole-H),8.47(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.95(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H,Ph-H),7.85–7.68(m,3H,Ph-H),7.69–7.54(m,3H,Ph-H),7.44(dd,J＝12.1,8.2Hz,3H,Ph-H),6.64(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.91(s,2H,CH2),2.13(s,6H,2CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.98,160.77,159.66,149.64,146.68,145.07,139.19,134.36,133.93,133.03,131.48,129.88,129.72,128.54,126.19,122.49,119.81,118.68,117.40,111.69,102.88,99.38,51.77,40.21,16.60；ESI-MS:m/z 499.4[M+H]+.C29H22N8O(498.19).
Figure GDA0002376344770000141
操作同上，所不同的是使用4-(叠氮基甲基)苯甲酰胺。
产物为白色固体，收率：75.3％，熔点289-290℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H,NH),8.67(s,1H,triazole-H),8.47(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.98(s,1H,Ph-H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H,Ph-H),7.71(s,2H,NH2),7.64(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.49–7.39(m,5H,Ph-H),6.63(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.76(d,J＝5.3Hz,2H,CH2),2.12(s,6H,2CH3).13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.99,167.88,160.76,159.67,149.59,146.79,145.07,139.43,134.60,133.04,131.45,128.68,128.47,128.13,126.19,122.10,119.82,118.70,102.87,99.37,53.16,16.61.ESI-MS:m/z 517.5[M+H]+.C29H24N8O2(516.20).
Figure GDA0002376344770000151
操作同上，所不同的是使用4-(叠氮基甲基)苯磺酰胺。
产物为白色固体，收率：73.5％，熔点290-292℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H,NH),8.62(s,1H,triazole-H),8.40(d,J＝5.7Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H,Ph-H),7.64(s,2H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H,Ph-H),7.35(m,4H,NH2,Ph-H),6.56(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.70(d,J＝11.9Hz,2H,CH2),2.05(s,6H,2CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.12,160.78,159.66,149.63,146.85,145.08,144.34,140.21,133.03,131.47,128.78,128.64,126.68,126.21,122.20,119.84,118.70,102.86,99.37,52.94,16.61；ESI-MS:m/z553.3[M+H]+.C28H24N8O3S(552.17).
Figure GDA0002376344770000152
操作同上，所不同的是使用3-(叠氮基甲基)苯甲酸甲酯。
产物为白色固体，收率：71.8％，熔点197-198℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H,NH),8.61(s,1H,triazole-H),8.39(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.94–7.84(m,2H,Ph-H),7.64(s,2H,Ph-H),7.61–7.46(m,4H,Ph-H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-H),6.56(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.72(s,2H,CH2),3.79(s,3H,CH3),2.05(s,6H,2CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.99,166.32,160.75,159.67,149.59,146.82,145.07,137.21,133.22,133.03,131.45,130.62,129.90,129.42,129.07,128.64,126.18,122.07,119.80,118.69,102.88,99.37,53.02,52.73,16.60.ESI-MS:m/z532.4[M+H]+.C30H25N7O3(531.20).
Figure GDA0002376344770000161
操作同上，所不同的是使用1-(叠氮基甲基)-2-硝基苯。
产物为白色固体，收率：68.3％，熔点221-222℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H,NH),8.73(s,1H,triazole-H),8.47(d,J＝5.7Hz,1H,C6-pyrimidine-H),8.31–8.20(m,2H,Ph-H),7.82(d,J＝7.7Hz,1H,Ph-H),7.77–7.69(m,3H,Ph-H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-H),6.64(d,J＝5.7Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.88(s,2H,CH2),2.13(s,6H,2CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.98,160.78,159.66,149.65,148.43,146.88,145.06,138.52,135.09,133.00,131.49,130.97,128.58,126.19,123.66,123.28,122.22,119.78,118.68,102.87,99.36,52.51,16.61.ESI-MS:m/z519.3[M+H]+.C28H22N8O3(518.18).
Figure GDA0002376344770000171
操作同上，所不同的是使用1-(叠氮基甲基)-3-硝基苯。
产物为白色固体，收率：65.6％，熔点226-228℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H,NH),8.63(s,1H,triazole-H),8.47(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H,Ph-H),7.80(t,J＝7.5Hz,1H,Ph-H),7.73(s,2H,Ph-H),7.72–7.61(m,3H,Ph-H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H,Ph-H),6.64(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),6.06(s,2H,CH2),2.13(s,6H,2CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.97,160.82,159.65,149.70,147.76,146.90,145.07,143.89,133.00,131.51,129.41,128.57,126.19,124.47,122.37,119.82,118.67,102.83,99.34,52.66,16.61.ESI-MS:m/z 519.3[M+H]+.C28H22N8O3(518.18).
Figure GDA0002376344770000172
操作同上，所不同的是使用1-(叠氮基甲基)-4-硝基苯。
产物为白色固体，收率：62.7％，熔点266-268℃。
m.p.266-268℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H,NH),8.72(s,1H,triazole-H),8.47(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),8.28(d,J＝8.3Hz,2H,Ph-H),7.73(s,2H,Ph-H),7.60(t,J＝7.4Hz,4H,Ph-H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-H),6.65(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.89(s,2H,CH2),2.13(s,6H,2CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.97,160.82,159.65,149.70,147.76,146.90,145.07,143.89,133.00,131.51,129.41,128.57,126.19,124.47,122.37,119.82,118.67,102.83,99.34,52.66,16.61.ESI-MS:m/z 519.3[M+H]+.C28H22N8O3(518.18).
Figure GDA0002376344770000181
操作同上，所不同的是使用4-(叠氮基甲基)苯酚。
产物为白色固体，收率：66.4％，熔点255-258℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H,NH),9.26(s,1H,triazole-H),8.41(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.87(d,J＝8.2Hz,2H,Ph-H),7.74(s,2H,Ph-H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H,Ph-H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),6.59(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.32(t,J＝5.7Hz,1H,OH),4.54(d,J＝5.7Hz,2H,CH2),2.10(s,6H,2CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.98,160.79,159.68,149.82,147.34,145.07,143.77,135.73,133.06,131.58,128.37,128.14,126.34,120.16,119.96,119.83,118.72,102.90,99.42,62.70,16.69.ESI-MS:m/z 490.4[M+H]+.C28H23N7O2(489.19).
Figure GDA0002376344770000191
操作同上，所不同的是使用(叠氮甲基)苯。
产物为白色固体，收率：57.2％，熔点217-219℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H,NH),8.63(s,1H,triazole-H),8.40(d,J＝5.7Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.65(d,J＝9.7Hz,4H,Ph-H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.29(t,J＝7.4Hz,2H,Ph-H),7.23(d,J＝7.0Hz,3H,Ph-H),6.57(d,J＝5.7Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.76(s,2H,CH2),2.06(s,6H,2CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.98,160.79,159.65,149.67,146.88,145.07,141.93,133.28,133.01,131.49,129.09,128.58,126.19,122.32,119.83,118.67,111.45,102.85,99.34,52.92,16.60.ESI-MS:m/z 474.5[M+H]+.C28H23N7O(473.20).
Figure GDA0002376344770000192
操作同上，所不同的是使用(2-叠氮基乙基)苯。
产物为白色固体，收率：64.6％，熔点167-168℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H,NH),8.55(s,1H,triazole-H),8.47(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.65(d,J＝9.7Hz,4H,Ph-H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.29(t,J＝7.4Hz,2H,Ph-H),7.23(d,J＝7.0Hz,3H,Ph-H),6.65(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),4.69(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),3.25(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),2.13(s,6H,2CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.99,160.74,159.67,149.48,146.20,145.09,138.08,133.02,131.42,129.15,128.90,127.08,126.04,121.73,119.83,118.70,102.87,99.42,51.18,36.09,16.63.ESI-MS:m/z 488.4[M+H]+.C29H25N7O(487.21).
Figure GDA0002376344770000201
操作同上，所不同的是使用2-(2-叠氮基乙基)噻吩。
产物为白色固体，收率：56.2％，熔点188-189℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H,NH),8.54(s,1H,triazole-H),8.47(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.65(d,J＝13.7Hz,4H,Ph-H),7.51–7.38(m,3H,thiophene-H,Ph-H),7.24(d,J＝2.9Hz,1H,thiophene-H),7.01(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H,thiophene-H),6.65(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),4.69(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),3.27(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),2.13(s,6H,2CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.00,160.74,159.67,149.49,146.22,145.08,138.28,133.03,131.42,128.88,128.66,126.69,126.05,122.58,121.70,119.85,118.69,102.87,99.41,50.54,30.73,30.48,16.64；ESI-MS:m/z 494.4[M+H]+.C27H23N7OS(493.17).
Figure GDA0002376344770000211
操作同上，所不同的是使用2-叠氮基乙酸甲酯。
产物为白色固体，收率：66.4％，熔点221-224℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H,NH),8.59(s,1H,triazole-H),8.47(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.72(s,2H,Ph-H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),6.64(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),5.51(s,2H,CH2),3.76(s,3H,CH3),2.14(s,6H,2CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.99,168.14,160.75,159.68,149.62,146.49,145.09,133.04,131.51,128.58,126.19,123.17,119.82,118.69,102.89,99.41,53.09,51.00,16.63；ESI-MS:m/z 456.5[M+H]+.C24H21N7O3(455.17).
Figure GDA0002376344770000212
操作同上，所不同的是使用3-叠氮基丙酸甲酯。
产物为白色固体，收率：57.8％，熔点145-146℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H,NH),8.53(s,1H,triazole-H),8.40(d,J＝5.6Hz,1H,C6-pyrimidine-H),7.67–7.54(m,4H,Ph-H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),6.57(d,J＝5.6Hz,1H,C5-pyrimidine-H),4.60(t,J＝6.7Hz,2H,CH2),3.56(s,3H,CH3),3.00(t,J＝6.7Hz,2H,CH2),2.06(s,6H,2CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.25,168.99,160.76,159.67,149.52,146.27,145.07,133.03,131.44,128.79,126.10,122.03,119.82,118.68,102.86,99.39,52.18,45.88,34.16,16.63.ESI-MS:m/z 470.3[M+H]+.C25H23N7O3(469.19).
实施例3：目标化合物的体外抗HIV活性测试实验
测试原理：
化合物体外抗HIV活性筛选采用MTT法。MTT全称为溴化-3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基四唑氮(商品名：噻唑蓝)，可用于检测细胞的存活和生长。检测原理为：MTT可以与活的细胞内琥珀酸脱氢酶结合被还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒沉积在细胞中，而死细胞并无此功能。二甲基亚砜可以溶解细胞中的甲瓒，用酶标仪检测其在590nm下的吸光度(A)值可以间接的反映活细胞的数量。在一定的细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
由于HIV感染的MT-4细胞在一定时间内(5-7天)会发生病变，因此向HIV感染的MT-4细胞悬浊液中加入适当浓度的待检测化合物溶液，经过一段时间(5-7天)的培养后，用MTT分析法测定MT-4细胞活力，得到保护50％细胞免于细胞病变的药物浓度(EC50)即可得出目标化合物的抗HIV的活性。同时得到目标化合物使50％未感染HIV的细胞发生病变的浓度(CC50)，计算出选择系数(selectivity index，SI＝CC50/EC50)。
测试材料和方法：
(1)HIV-1(IIIB)、HIV-2(ROD)毒株、各种HIV-1耐药株：由比利时鲁汶大学医学院Rega研究所提供。
(2)MT-4细胞：由比利时鲁汶大学医学院Rega研究院提供。
(3)MTT：购自美国Sigma公司。
(4)样品处理：样品临用前溶于DMSO配成适当浓度，并用双蒸水作5倍稀释，各5个稀释度。
(5)阳性对照药：齐多夫定(AZT)、奈韦拉平(NVP)、拉米夫定(3TC)、依法韦仑(EFV)、依曲韦林(TMC125)。
(6)测试方法：样品稀释后加入到HIV感染MT-4细胞悬浊液中，经过一段时间后用MTT比色法测定细胞活力，用酶标仪中记录在590nm下的吸光度(A)值,计算出EC50、CC50以及SI。
(7)MTT比色法：加入样品溶液培养一段时间后，向每孔加入MTT溶液(5mg/mL)20μL，继续培养若干小时后，弃染色液，并向每孔加入150μL DMSO，充分混合，用酶标仪中测定590nm下的吸光度(A)值。
实验方法：
在96孔细胞培养板上，加入50μL含1×104MT-4细胞培养液，再分别加入20μL感染HIV-1(IIIB或者RES056)或HIV-2(ROD)的MT-4细胞混悬液(每毫升含100倍CCID50)或者空白培养基(毒性测定)，然后加入不同浓度的待测化合物溶液或者阳性对照药物，每个浓度设计3个复孔。接着细胞在5％CO2氛围，37℃下培养5天，向每个孔中加入20μL(5mg/mL)MTT溶液，继续培养2小时，然后加入DMSO，使用酶标仪测定反应溶液在540nm处的吸收度，计算化合物不同浓度下的细胞增值率P％。同时设空白和药物对照组和阳性药物对照组，由此计算化合物保护50％的细胞免于HIV诱导的细胞病变所需浓度(EC50)。选择指数的计算：SI＝CC50/EC50。
按照上述实验方法对合成的部分取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物进行了细胞水平的抗HIV-1(IIIB)，单突变株L100I、K103N、Y181C、Y188L、E138K以及双突变株F227L+V106A和RES056(K103N/Y181C)的活性筛选，活性结果如表1和表2所示。
表1部分取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物的抗HIV-1(IIIB)的抑制活性和细胞毒性(MT-4细胞)
Figure GDA0002376344770000231
Figure GDA0002376344770000241
Figure GDA0002376344770000251
注：aEC50:保护50％感染HIV-1的MT-4细胞免于细胞病变的化合物浓度；bCC50:使50％未感染HIV-1的细胞发生病变的化合物浓度；cSI选择性系数:CC50/EC50的比值；AZT、3TC、NVP、EFV、ETV分别代表上市药物齐多夫定、拉米夫定、奈韦拉平、依法韦伦和依曲韦林。
表2部分化合物对HIV耐药毒株的抑制活性(MT-4细胞)
Figure GDA0002376344770000252
注：aEC50:保护50％感染HIV-1的MT-4细胞免于细胞病变的化合物浓度；AZT、3TC、NVP、EFV、ETV分别代表上市药物齐多夫定、拉米夫定、奈韦拉平、依法韦伦和依曲韦林。
表3部分化合物对HIV-1野生型逆转录酶的抑制活性
Figure GDA0002376344770000261
aIC50:抑制50％HIV-1野生型逆转录酶所需化合物的浓度。
4.结论：
由表1和表2可以看出，本发明的取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶衍生物是一系列左翼含三氮唑且骨架新颖的非核苷类HIV-1抑制剂，其表现出了较好的抗HIV-1野生株和突变株活性。绝大部分化合物抑制野生株和突变株的EC50值达到纳摩尔级别，其中，化合物IA-1-1(EC50(IIIB)＝0.013μM,EC50(K103N)＝0.022μM,CC50>241.52μM)，IA-1-3(EC50(IIIB)＝0.020μM,EC50(K103N)＝0.043μM,CC50>241.52μM)，IA-3-8(EC50(IIIB)＝0.014μM,EC50(K103N)＝0.054μM,CC50＝2.1μM)的活性尤为突出，其中，IA-1-1和IA-1-3表现出了极低的细胞毒性和极高的选择性指数(SIIA-1-1>18473,SIIA-1-3>11830)，远高于筛选的所有阳性对照药。此外，大部分化合物对K103N突变株也表现出了较好的抑制活性。因此，取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶衍生物具有进一步研发的价值，可作为抗HIV-1的先导化合物加以利用。

Claims (7)

1.一种取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下通式I所示的结构：
Figure FDA0002376344760000011
其中，
X为O或NH；
Y为C1-C3烷基或表示R1直接连接在1,2,3三氮唑环上或-CH2CONH-之中的一种；
R1为具有通式(a)或通式(b)或通式(c)的所示的结构：
Figure FDA0002376344760000012
R2，R3各自独立的为：H，卤素，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯基，三氟甲基，氨基；R4为COOH、OH、SO2NH2、NO2、SO2CH3、Br或F。
2.权利要求1所述的取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物，其特征在于，为具有下列通式的化合物之一：
Figure FDA0002376344760000021
Figure FDA0002376344760000031
其中，R2、R3、R4、Y的定义分别与权利要求1中的R2、R3、R4、Y定义相同。
3.具有下列结构式之一的化合物：
Figure FDA0002376344760000041
Figure FDA0002376344760000051
Figure FDA0002376344760000061
4.如权利要求1所述的取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物，其特征在于所述化合物的药学上可接受的盐是盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐。
5.如权利要求1所述的取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
以化合物1为起始原料，与4-氨基苯腈于180℃进行熔融反应，生成的中间体2与三氯氧磷在100℃条件下回流生成中间体3；中间体3与4-碘-2,6-二甲基苯酚及碳酸钾，DMF作溶剂升温至100℃条件下反应生成中间体4；中间体4与三甲基硅乙炔在碘化亚铜和双三苯基膦二氯化钯做催化剂，三乙胺做碱的条件下发生薗头耦合反应得到炔基取代的中间体化合物5；中间体5在DMF作溶剂，氢氧化钠的碱性条件下脱掉三甲基硅基得到中间体6；最后此关键中间体6与取代叠氮化合物溶于四氢呋喃和水的混合溶剂中，五水硫酸铜和抗坏血酸钠的作用下生成目标产物I；
合成路线如下：
Figure FDA0002376344760000071
试剂及条件：a：4-氨基苯腈，180℃，熔融法，8h；b：三氯氧磷，0.5h；c：4-碘-2,6-二甲基苯酚，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，100℃，10h；d：(i)三甲基硅乙炔，双三苯基磷二氯化钯，碘化亚铜，三乙胺，四氢呋喃，25℃，10h；e：氢氧化钠，碳酸钾，甲醇，室温；f：取代叠氮化合物，五水硫酸铜，抗坏血酸钠，四氢呋喃/水，室温；
R1、Y同权利要求1中通式I所示，X为O，R2、R3均为甲基。
6.一种如权利要求1-3任一项所述化合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒HIV药物中的应用。
7.一种药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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