JPH05117273A - 医薬化合物 - Google Patents

医薬化合物

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JPH05117273A
JPH05117273A JP4109565A JP10956592A JPH05117273A JP H05117273 A JPH05117273 A JP H05117273A JP 4109565 A JP4109565 A JP 4109565A JP 10956592 A JP10956592 A JP 10956592A JP H05117273 A JPH05117273 A JP H05117273A
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JP
Japan
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pyrido
tetrahydropyrido
pyrimidine
acid
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Withdrawn
Application number
JP4109565A
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English (en)
Inventor
Lynn S Gossett
リン・ステイシー・ゴセツト
Chuan Shih
チヤン・シー
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規抗新生物薬を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ）： 【化１】 で示される２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−（置換）
−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンおよび２−アミノ−
４−ヒドロキシ−６−（置換）−５，６，７，８−テト
ラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を各種
合成し、これらの化合物のインビトロ抗新生物活性を評
価することによって、上記の新規化合物が抗新生物薬と
して有効であることを明らかにした。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、抗新生物薬として有用な新規２
−アミノ−４−ヒドロキシ−６−（置換）−ピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体および新規２−アミノ
−４−ヒドロキシ−６−（置換）−５、６、７、８ーテ
トラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリジミン誘導体に関
する。より具体的には、本発明は、６位にアルキルおよ
びアリールアルキル置換基を有する２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−６−（置換）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン類を提供する。
【０００２】現在までのところ抗新生物薬は、哺乳類を
苦しめる種々の新生物の治療における治療薬として、広
範囲には有効でなかった。新生物の罹患率およびそれに
よる死亡率は、新しい抗新生物薬探索の必要性を明らか
にしている。本発明はこの必要性に応え、以下に詳述す
る新規抗新生物薬を提供するものである。
【０００３】本発明は、抗新生物薬として有用なある種
のピリド［２，３−ｄ］ピリミジン類に関する。したが
って本発明は、その一側面として、式（Ｉ）：
【化２】 ［式中、Ａはピリドまたはテトラヒドロピリドを表す
（ただし、Ａがピリドを表すとき、Ｒ1はＲ2と共に２重
結合を表し、Ａがテトラヒドロピリドを表すとき、Ｒ1
およびＲ2はそれぞれ水素である）；Ｒ2’は水素、メチ
ルまたはエチルを表す；Ｒ3はフェニルを表すか、もし
くは、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、および
Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択される１、２また
は３置換基を有する置換フェニルを表すか、あるいはビ
フェニル、チエニル、ピリジル、またはナフチルを表し
てもよい］で示される２−アミノ−４−ヒドロキシ−６
−（置換）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン類および
２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−（置換）−５，６，
７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
類、または医薬的に許容されるそれらの塩を提供する。
【０００４】好ましい化合物は、Ａがテトラヒドロピリ
ド環を表し、Ｒ1およびＲ2が共に水素であり、Ｒ3がハ
ロゲンおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される１または
２置換基によって置換されたフェニルを表す、上記の式
（Ｉ）の構造を有する化合物である。
【０００５】また本発明は、上式で表されるピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン類の１つとそのための医薬的
に許容される担体、希釈剤または賦形剤とからなる医薬
製剤、および、本発明のピリド［２，３−ｄ］ピリミジ
ン類を投与することからなる新生物成長の攻撃法に関す
る。
【０００６】上記の式（Ｉ）に注釈を付したように、本
発明のピリド［２，３−ｄ］ピリミジン類は部分的に飽
和（即ちＡがテトラヒドロピリドを表すとき）であって
もよいし、また完全に芳香族性（即ちＡがピリドを表す
とき）であってもよい。これらの化合物は、抗新生物薬
として優れた生物活性を示した。
【０００７】式（Ｉ）の化合物およびその塩は、葉酸お
よび特に葉酸の代謝誘導体を基質として使用する１また
は複数の酵素に対して阻害効果を示す。その成長がこの
ような酵素に依存する哺乳類中の新生物は、上述の化合
物の有効量を投与することからなる治療に対して感受性
である。“有効量”なる用語は、このような酵素の阻害
をもたらす活性物質の投与量を意味する。したがって式
（Ｉ）の化合物は、例えば絨毛膜癌、白血病、婦人の乳
腺癌、頭部および頚部の表皮癌（epidermid cancer)、
鱗状または小細胞肺癌、および種々のリンパ肉腫などを
含む哺乳類中の感受性新生物の治療に有用である。
【０００８】上記の式（Ｉ）の化合物は、次の反応式：
【化３】 に示されるように、対応する３，４−ジヒドロ−４−オ
キソ化合物との互変異性平衡状態で存在し得る。
【０００９】本明細書では４−ヒドロキシ命名法を使用
するが、これはその３，４−ジヒドロ−４−オキソ互変
異性体型をも包含する。
【００１０】Ｒ1がＲ2と共に２重結合を形成する場合、
式（Ｉ）の化合物はシスおよびトランス異性体の形態で
存在し得る。本発明の範囲はその両異性体を包含し、両
異性体とも優れた生物活性を示したが、一般的にはシス
異性体が好ましい。
【００１１】式（Ｉ）において、Ｒ3はフェニルおよび
置換フェニルを包含する。“置換フェニル”なる用語
は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、およびＣ
1〜Ｃ6アルキルから選択される１、２または３置換基を
有するフェニル基を意味する。
【００１２】“ハロゲン”なる用語は、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨードを意味する。
【００１３】“Ｃ1〜Ｃ6アルキル”なる用語は、１〜６
炭素原子の直鎖状または分枝状の脂肪族鎖を意味し、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル
などが含まれる。
【００１４】本発明は、医薬的に許容される酸付加塩を
包含する。そのような酸付加塩は、例えば安息香酸、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、マレイン
酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、シュウ酸、ｐ
−クロロベンゼンスルホン酸、グルクロン酸、パントテ
ン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸などから誘導され
る酸付加塩などを包含する。
【００１５】Ｒ3が置換フェニル基である化合物のうち
好ましいものは、Ｒ3がクロロフェニル、２，６−ジク
ロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−トリフ
ルオロメチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、３
−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル
または３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルで
ある化合物である。
【００１６】本発明の化合物は、有機化学の分野でよく
知られた工程によって調製することができる。これらの
化合物は一般に、次に示す代表的なスキーム：
【化４】 ［式中、Ｒ3は式（Ｉ）での定義と同意義である］に従
って出発基質：ピリジル置換トリフェニルホスホニウム
ブロミド誘導体から調製される、２，４−ジアミノピリ
ドピリミジン類から誘導される。
【００１７】出発化合物：［（３−シアノ−２−（４−
ニトロフェニルチオ）−５−ピリジニル）メチル］トリ
フェニルホスホニウムブロミドは、J.Med.Chem.,28,914
(1985）に記述された方法によって入手できる。このト
リフェニルホスホニウムブロミド化合物を式：Ｒ3ＣＨ
Ｏ（ただしＲ3は式（Ｉ）での定義と同意義である）で
示されるアリールアルデヒドと、トリエチルアミンなど
の塩基の存在下、ベンゼン、ジクロロメタン、ジエチル
エーテル、クロロホルムなどの有機溶媒中で反応させ
る。ピリジルトリフェニルホスホニウムブロミド化合物
とアリールアルデヒドとのこの反応によって、２−（４
−ニトロフェニルチオ）−３−シアノ−５−アリールエ
テニルピリジンが得られる。約１０〜８０℃の温度で実
行すると、この反応は一般に約１〜３時間で本質的に完
結する。２−（４−ニトロフェニルチオ）−３−シアノ
−５−アリールエテニルピリジンは、単に反応溶媒を留
去するだけで、あるいは生成物を反応混合物から濾別す
るだけで、反応混合物から容易に単離される。
【００１８】次に、２−（４−ニトロフェニルチオ）−
３−シアノ−５−アリールエテニルピリジンを、エタノ
ール、ｔｅｒｔ−ブタノール、キシレンなどの相溶性有
機溶媒中、金属ナトリウムなどの強塩基の存在下で、グ
アニジン（一般的には塩酸塩として使用する）と反応さ
せる。一般的にこの反応を約５０〜１００℃の高温で実
行し、一般的にこの反応は約２〜３時間後に完結する。
反応物の正確な量は重要ではないが、グアニジンと置換
ピリジンを一般的には約等モル量で使用し、金属ナトリ
ウムなどの塩基を一般的に約１モル濃度過剰に使用す
る。式（II）：
【化５】 の一般式で表される反応生成物：２，４−ジアミノピリ
ド［２，３−ｄ］ピリミジン類は、単に反応混合物を約
２４℃に冷却し、固体沈澱物を濾過するだけで容易に単
離される。所望によりこの生成物を、アルコールまたは
ケトンなどの溶媒からの再結晶するか、あるいは単にそ
の固体を水またはジエチルエーテルあるいはジクロロメ
タンなどの有機溶媒で洗浄するなどの標準的な方法によ
って精製することができる。あるいは、このピリドピリ
ミジン化合物を鉱酸または有機酸と反応させることによ
って、一般に高度に結晶性である対応する酸付加塩を調
製することもできる。
【００１９】上述の工程で調製できる式（II）の２，４
−ジアミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン類を次の表
１に例示する。ただし表１中のＲ2’およびＲ3はそれぞ
れ、上記の式（II）中の置換基に対応する。
【表１】 Ｒ2’ Ｒ3 Ｈ ２，３−ジクロロフェニル Ｈ ２−ブロモ−４−クロロフェニル ＣＨ3 ３−ブロモ−５−クロロフェニル ＣＨ3 ３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル ＣＨ3 ４−ｎ−ヘキシルフェニル ＣＨ2ＣＨ3 ３−チエニル ＣＨ3 １−ナフチル Ｈ ３−ビフェニル
【００２０】式（II）の２，４−ジアミノピリド［２，
３−ｄ］ピリミジン類は、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどの水性塩基を用いるアルカリ加水分解によっ
て、式（III）：
【化６】 ［式中、Ｒ2’およびＲ3は式（Ｉ）での定義と同意義で
ある］の一般式で表される本発明の２−アミノ−４−ヒ
ドロキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン類を調製する
ための中間体として有用である。例えば２，４−ジアミ
ノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン類を１Ｎ水酸化ナト
リウム溶液中に懸濁し、これを約４０〜１００℃で約２
４〜４８時間加熱することができる。対応する２−アミ
ノ−４−ヒドロキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン類
生成物は、酢酸または塩酸などの酸を添加することによ
って反応混合物を中和し、沈澱した固体を集めることに
よって容易に単離できる。所望により、ｐＨ約２に酸性
化することによって酸付加塩が得られる。どちらの形態
の生成物も、再結晶あるいはクロマトグラフィーなどの
従来法で精製できる。このような結晶型は、溶液を調製
するために、あるいは医薬組成物を製造するためにしば
しば有用である。典型的には、本発明の不飽和２−アミ
ノ−４−ヒドロキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン類
は上記の式（III）で表され、次の表２に示す置換基例
を包含する。
【表２】 Ｒ2’ Ｒ3 Ｈ フェニル Ｈ ２，６−ジフルオロフェニル Ｈ ２，３−ジクロロフェニル Ｈ ３，５−ジクロロフェニル Ｈ ３−ブロモ−４−メチルフェニル Ｈ ４−イソブチルフェニル Ｈ ３−チエニル Ｈ ３−ピリジル ＣＨ3 ３−トリフルオロメチルフェニル ＣＨ3 ４−ｎ−ヘキシルフェニル ＣＨ2ＣＨ3 ３−ピリジル ＣＨ2ＣＨ3 ２−ナフチル ＣＨ2ＣＨ3 ２−ニトロ−３−クロロフェニル
【００２１】式（III）の２−アミノ−４−ヒドロキシ
−６−（置換エテニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン類を、既知の水素化法によって、式（IV）：
【化７】 の一般式で表される２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−
（置換エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン類に変換する。典型的には、
エタノール、酢酸などの溶媒中、パラジウム炭素あるい
は白金オキシドなどの水素化触媒の存在下で水素化反応
を実施する。還元された生成物は一般的に、濾過によっ
て水素化触媒を除去し、反応溶液を完全に留去するだけ
で容易に単離される。所望により、この生成物を結晶化
あるいはクロマトグラフィーによって精製することがで
き、また生成物を塩酸塩などの酸付加塩に変換すること
もできる。式（III）および式（IV）の化合物は共に活
性な抗新生物薬であり、式（IV）は特に好ましい。式
（IV）の一般式で表される本発明のテトラヒドロピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン類の置換基例を、次の表３に
示す。
【表３】 Ｒ2’ Ｒ3 Ｈ ３−フルオロフェニル Ｈ ４−イソプロピルフェニル Ｈ ３，５−ジクロロフェニル Ｈ ３−トリフルオロメチルフェニル Ｈ ４−フルオロフェニル Ｈ ３−ピリジル Ｈ ２−ニトロフェニル ＣＨ3 １−ナフチル ＣＨ2ＣＨ3 ３−チエニル
【００２２】上述のように、まず式（II）の２，４−ジ
アミノ−６−（置換エテニル）−ピリド［２，３−ｄ］
ピリミジン類を加水分解することによって式（III）の
化合物を調製し、次にこれを水素化することによって式
（IV）の化合物を得る。別法として、まず式（II）の化
合物を触媒的に水素化することによって、式（V）：
【化８】 ［式中、Ｒ2’およびＲ3は式（Ｉ）での定義と同意義で
ある］の一般式で表される２，４−ジアミノ−６−（置
換エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン類を調製する。次にこれらの
化合物を加水分解することによって、式（IV）の化合物
が得られる。
【００２３】本発明が提供する種々のピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン類の調製は、以下の実施例によって例示
される。以下の実施例は本発明が包含する化合物を包括
するものではなく、また考え得る合成経路を包括するも
のでもない。実施例１〜１５は中間化合物であり、実施
例１６〜２２は抗新生物薬として有用な最終産物であ
る。
【００２４】実施例１：２，４−ジアミノ−６−［２−
（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］ピリド［２，
３−ｄ］ピリミジン ［（３−シアノ−２−（４−ニトロフェニルチオ）−５
−ピリジニル）メチル］トリフェニルホスホニウムブロ
ミド ８．３９ｇ（１３．７ｍＭ）のジクロロメタン
（６５ｍｌ）溶液を撹拌し、これに１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）
２．０５ｍｌ（１３．７ｍＭ）を加えた。この反応混合
物を２４℃で３０分間撹拌した後、ジクロロメタン１５
ｍｌ中の２，６−ジクロロベンズアルデヒド ２．０ｇ
（１１．４ｍＭ）を滴下することによってこれを希釈し
た。この反応混合物を還流下で２時間加熱し、２４℃に
冷却し、生成した沈殿物を濾過によって集め、ジクロロ
メタン ２０ｍｌで洗浄し、乾燥することにより、２−
（４−ニトロフェニルチオ）−３−シアノ−５−（２，
６−ジクロロフェニル）エテニルピリジンであると同定
された黄色固体 ３．４ｇ（６９．７％）を得た。 融点＝２２０−２２４℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：７３２，７７３，８４５，９
６３，１３４６，１３７９，１５１８，１５８７，３３
７３，３３８０ ＵＶ（エタノール）：λmax＝４３３（ε＝１８０
５），３０２（ε＝７０８７），２１８（ε＝８０９
３） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）：ｄ ７．１２（ｄ，１Ｈ）；
７．３８（ｔ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）；７．８
３（ｄ，２Ｈ）；８．２８（ｄ，２Ｈ）；８．８０
（ｄ，１Ｈ）；８．９１（ｄ，１Ｈ）
【００２５】グアニジン塩酸塩 ２．２４ｇ（２３．４
ｍＭ）のｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍｌ）溶液に、金
属ナトリウム ０．５３８ｇ（２３．４ｍＭ）を加え
た。この混合物を５０℃で９０分間加熱した後、上で得
た２−（４−ニトロフェニルチオ）−３−シアノ−５−
（２，６−ジクロロフェニル）エテニルピリジン ２．
０ｇ（４．６７ｍＭ）を一挙に加えた。この混合物を還
流下で３時間加熱した後、２４℃に冷却し、ジエチルエ
ーテル ２００ｍｌを加えることによって希釈し、濾過
した。その濾過ケーキを水 ３０ｍｌで洗浄し、乾燥し
た。次に、この固体生成物をアセトン ２０ｍｌで洗浄
し乾燥することにより、１．４５ｇ（収率９３．５％）
を得た。
【００２６】実施例２〜１５ 実施例１の一般法に従い、［（３−シアノ−２−（４−
ニトロフェニルチオ）−５−ピリジニル）メチル］トリ
フェニルホスホニウムブロミドを臭化アリールと反応さ
せることによりアリールエテニルピリジン中間体を製造
し、次いでこれをグアニジンと反応させることによっ
て、以下の２，４−ジアミノ−６−（置換）ピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン類を製造した。
【００２７】２，４−ジアミノ−６−［２−（チオフェ
ン）エテニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン 融点：＞３００℃ ＵＶ（エタノール）：λmax＝３３４（ε＝１４６４
８），２５３（ε＝２０２６３），２１７（ε＝１９８
３８） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）：ｄ ６．３３（ブロードｓ，
２Ｈ）；６．４９（ｄ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１
Ｈ）；６．７７（ｄ，１Ｈ）；７．３２〜７．４９
（ｍ，４Ｈ）；８．２４（ｄ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，
１Ｈ）
【００２８】２，４−ジアミノ−６−［２ー（３，５−
ジクロロフェニル）エテニル］ピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン 融点：＞３００℃ ＵＶ（エタノール）：λmax＝３２５（ε＝１６２５
３），２４６（ε＝２０８０４） 元素分析（Ｃ15Ｈ11Ｎ5Ｃｌ2）： 理論値：Ｃ，５４．２３；Ｈ，３，３４；Ｎ，２１，０
８ 実測値：Ｃ，５４．０６；Ｈ，３．４７；Ｎ，２１．２
７ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）：ｄ ２．４２（ブロードｓ，
２Ｈ）；６．６２（ｄ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，１
Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；７．３８〜７．５２
（ｍ，３Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，
１Ｈ)，８．４０(ｄ,１Ｈ）
【００２９】２，４−ジアミノ−６−［２−（３−フル
オロフェニル）エテニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン 融点：＞３００℃ ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ＝３１４（ε＝１３９０
０），２４５（ε＝２２８００）；２１６（ε＝２５７
００） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）：ｄ ６．３８（ブロードｓ，
２Ｈ）；６．７３（ｓ，２Ｈ）；７．３８〜７．３４
（ｍ，４Ｈ）；８．０２〜８．０６（ｍ，２Ｈ）；８．
２４（ｄ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ）
【００３０】２，４−ジアミノ−６−［２−（ペンタフ
ルオロフェニル）エテニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリ
ミジン 融点：＞３００℃（分解） ＵＶ（エタノール）：λmax＝３３８（ε＝２０７０
０），２７３（ε＝１３０００） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）：ｄ ６．５１（ブロードｓ，
２Ｈ）；７．５１（ｄ，１Ｈ）；７．６４（ブロード
ｓ，２Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；８．８１（ｄ，１
Ｈ）；８．８５（ｄ，１Ｈ）
【００３１】２，４−ジアミノ−６−［２−（ビフェニ
ル）エテニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン 融点：＞３００℃（分解） ＵＶ（エタノール）：λmax＝３１７（ε＝１８１０
０），２５５（ε＝２４２００） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）：ｄ ６．２５（ブロードｓ，
２Ｈ）；６．５７〜６．７１（ｍ，２Ｈ）；７．２３〜
７．７４（ｍ，９Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；８．４１
（ｄ，１Ｈ） 融点：＞３００℃（分解） ＵＶ（エタノール）：λmax＝３１７（ε＝１８１０
０），２５５（ε＝２４２００） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）：ｄ ６．２３（ブロードｓ，
２Ｈ）；６．５７〜６．７１（ｍ，２Ｈ）；７．２３〜
７．７４（ｍ，９Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；８．４１
（ｄ，１Ｈ）
【００３２】２，４−ジアミノ−６−［２−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）エテニル］ピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン 融点：＞２９３〜２９５℃（分解） ＵＶ（エタノール）：λmax＝３１２（ε＝１３９０
０），２４４（ε＝２０２００），２２４（ε＝２３４
００） 元素分析（Ｃ16Ｈ14Ｎ5Ｆ3）： 理論値：Ｃ，５８．０１；Ｈ，３．６５；Ｎ，２１．１
４ 実測値：Ｃ，５８．３１；Ｈ，３．７７；Ｎ，２０．９
２ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）：ｄ ６．３６（ブロードｓ，
２Ｈ）；６．６２〜６．６９（ｍ，２Ｈ）；７．４１〜
７．５３（ｍ，６Ｈ）；８．２８（ｄ，２Ｈ）
【００３３】２，４−ジアミノ−６−（４−イソプロピ
ルフェニル）エテニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ
ン 融点：＞３００℃（分解） ＵＶ（エタノール）：λmax＝３１９（ε＝１５０７
２） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）：ｄ １．１６（ｓ，３Ｈ）；
１．１８（ｓ，３Ｈ）；２．８４（ｍ，１Ｈ）；６．４
０（ブロードｓ，２Ｈ）；７．１５（ｓ，４Ｈ），７．
４８（ブロードｓ，２Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），
８．３９（ｄ,１Ｈ)
【００３４】２，４−ジアミノ−６−［２−（ナフチ
ル）エテニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン 融点：＞３００℃（分解） ＵＶ（エタノール）：λmax＝３１６（ε＝１７８０
０），２９１（ε＝１５１００），２４５（ε＝２３６
００），２１８（ｅ＝５３３００） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）：ｄ ６．３０（ブロードｓ，
２Ｈ）；６．６３（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１
Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；７．３１〜７．５４
（ｍ，３Ｈ）；７．７０〜７．９０（ｍ，５Ｈ），８．
３４（ｄ，２Ｈ）
【００３５】２，４−ジアミノ−６−［２−（２−フル
オロフェニル）エテニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン 融点：＞３００℃（分解） ＵＶ（エタノール）：λmax＝３５６（ε＝９２０
０），３１１（ε＝１６５００），２２１（ε＝２５３
００） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）：ｄ ６．３６（ブロードｓ，
２Ｈ）；６．５８（ｄ，１Ｈ）；６．６８（ｄ，１
Ｈ）；７．０２（ｔ，１Ｈ）；７．１２〜７．３０
（ｍ，３Ｈ），７．４１（ブロードｓ，２Ｈ）；８．２
１（ｄ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，１Ｈ）
【００３６】２，４−ジアミノ−６−［２−（２，６−
ジクロロフェニル）エテニル］ピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン 融点：２３４〜２３７℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：７７３，８４５，８５４，９
６３，１３４６，１３７８，１４３３，１５１８，１５
４４，１５７７，１５９７,１６１６,１６３２ＵＶ（エ
タノール）：λmax＝４４３（ε＝１１１４），３１６
（ε＝７９３１），２７１（ε＝５７２２），２２１
（ε＝８７３７） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）：ｄ ６．４７（ブロードｓ，
２Ｈ）；７．１４（ｔ，１Ｈ）；７．３２〜７．５８
（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，
１Ｈ）；８．７９（ｄ，１Ｈ）；８．９０（ｄ，１
Ｈ）。
【００３７】２，４−ジアミノ−６−［２−（２−ピリ
ジル）エテニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン 融点：＞３００℃（分解） ＵＶ（エタノール）：λmax＝３２６（ε＝１５６０
０），２４４（ε＝１７７００），２２１（ε＝２０３
００） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）：ｄ ６．４０（ブロードｓ，
２Ｈ）；６．６６（ｄ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，１
Ｈ）；７．２０〜７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．４６（ブ
ロードｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ）；６．７７
（ｄ，１Ｈ）；７．２１〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．
４８（ブロードｓ，２Ｈ），７．６５〜７．７５（ｍ，
１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１
Ｈ）,８．５９(ｄ,１Ｈ)
【００３８】２，４−ジアミノ−６−［２−（４−フル
オロフェニル）エテニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン 融点：＞３００℃ ＵＶ（エタノール）：λmax＝３５６（ε＝９２０
０），３１１（ε＝１６５００），２２１（ε＝２５３
００） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）：ｄ ６．３４（ブロードｓ，
２Ｈ）；６．５４（ｄ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，１
Ｈ）；７．０６（ｔ，２Ｈ）；７．１９〜７．２４
（ｍ，２Ｈ），７．４０（ブロードｓ，２Ｈ），８．２
２（ｄ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）
【００３９】２，４−ジアミノ−６−［２−（４−ニト
ロフェニル）エテニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ
ン ＵＶ（エタノール）：λmax＝３７１（ε＝９５５
０），２６４（ε＝５８４０），２５４（ε＝５７１
０） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）：ｄ ６．５１（ブロードｓ，
２Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，１
Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ），７．７６〜７．８３
（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｔ，３Ｈ）；８．７１（ｄ，
１Ｈ）,８．８２(ｄ,１Ｈ)
【００４０】２，４−ジアミノ−６−［２−（４−ピリ
ジル）エテニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン 融点：１６２〜１６６℃（分解） ＵＶ（エタノール）：λmax＝３１８（ε＝６４９０）,
２４８(ε＝４１６０) ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）：ｄ ６．４５（ブロードｓ，
２Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１
Ｈ）；６．７２（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ブロードｓ，
２Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，１Ｈ）
【００４１】実施例１６：２−アミノ−４−ヒドロキシ
−６−［２−（３，５−ジクロロフェニル）エテニル］
ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン 実施例３で記述したように調製した２，４−ジアミノ−
６−［２−（３，５−ジクロロフェニル）エテニル］ピ
リド［２，３−ｄ］ピリミジン ０．４ｇ（１．２ｍ
Ｍ）の懸濁液（１Ｎ 水酸化ナトリウム ８０ｍｌ中）を
還流下で２４時間加熱した。出発物質の一部が不溶であ
ったので、５Ｎ 水酸化ナトリウム １０ｍｌおよびジオ
キサン ２５ｍｌを加え、その混合物を還流下でさらに
２４時間加熱した。この反応混合物を２４℃に冷却し、
濾過し、その濾液を氷酢酸 ３０ｍｌで希釈した。生成
した沈殿を濾過によって集め、水 ５０ｍｌで洗浄し、
減圧下１００℃で乾燥して、２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−６−［２−（３，５−ジクロロフェニル)エテニル]
ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン １６０ｍｇを得た。 融点：＞３００℃（分解） ＵＶ（エタノール）：λmax＝３１２（ε＝５６１７）
【００４２】実施例１７〜１８ 実施例１６の方法に準じて、以下の４−ヒドロキシピリ
ド［２，３−ｄ］ピリミジン類を、対応する４−アミノ
ピリドピリミジン類のアルカリ加水分解によって調製し
た。
【００４３】２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−［２−
（３−フルオロフェニル）エテニル］ピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン 収率：１００％ 融点：＞３００℃（分解） ＵＶ（エタノール）：λmax＝３１０（ε＝８５７
６），２２１（ε＝１１９８０）
【００４４】２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−［２−
（４−イソプロピルフェニル）エテニル］ピリド［２，
３−ｄ］ピリミジン 収率：８１％ 融点：＞３００℃（分解） ＵＶ（エタノール）：λmax＝３１２（ε＝１２６３
２），２５８（ε＝７１７８）
【００４５】実施例１９：２−アミノ−４−ヒドロキシ
−６−［２−（３，５−ジクロロフェニル)エチル］−
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン ９ｍｇを含有す
る、上記の実施例１６で得た２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−６−［２−（３，５−ジクロロフェニル）エテニ
ル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン ０．１６５ｇの
無水酢酸（４ｍｌ）溶液を１２０℃で３０分間加熱し
た。この反応混合物を２４℃に冷却し、濾過し、溶媒を
減圧下での濾過によって除去することにより、２−アセ
トアミド−４−ヒドロキシ−６−［２−（３，５−ジク
ロロフェニル）エテニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン ０．１３５ｇ（収率７３％）を得た。 融点：＞３００℃（分解） ＵＶ（エタノール）：λmax＝３１９（ε＝１１９０
４），２５９（ε＝１０２６４）
【００４６】５％ パラジウム−炭素 ０．５ｇを含む、
上記の化合物 ０．１２ｇの氷酢酸（２０ｍｌ）溶液を
２０ｐｓｉの水素雰囲気下２４℃で２０時間撹拌した。
この混合物を濾過することにより水素化触媒を除去し
た。濾液から減圧下で溶媒を留去することにより油状物
を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに
かけて、８％（ｖ／ｖ）メタノール／クロロホルムで溶
出させることにより精製した。ＴＬＣ（薄層クロマトグ
ラフィー）により目的の生成物を含むことがわかった分
画を合わせ、濃縮乾固することによって、２−アセトア
ミド−４−ヒドロキシ−６−［２−（３，５−ジクロロ
フェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロピ
リド［２，３−ｄ］ピリミジン ２５ｍｇを得た。
【００４７】上記の化合物 １９ｍｇを、１Ｎ 水酸化ナ
トリウム ０．４２ｍｌを含むメタノール １０ｍｌに溶
解した。この溶液を２４℃で２時間撹拌した後、氷酢酸
を加えることによってｐＨ５に酸性化した。この混合物
を酢酸エチル中に抽出し、溶媒を減圧下で留去すること
により、２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−［２−
（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−５，６，７，
８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン １
４ｍｇ（収率８３％）を得た。
【００４８】実施例２０〜２２ 実施例１９の一般法に準じ、以下の６−（置換エチル）
テトラヒドロピリドピリミジン類を、対応する６−（置
換エテニル）ピリドピリミジン類の接触水素添加によっ
て調製した。
【００４９】２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−［２−
（３−フルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−
テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン 融点：２５５〜２５９℃（分解） 元素分析（Ｃ15Ｈ17Ｎ4Ｏ）： 理論値：Ｃ，６２．４９；Ｈ，５．９４；Ｎ，１９．４
３ 実測値：Ｃ，６２．７２；Ｈ，６．１６；Ｎ，１９．２
６
【００５０】２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−［２−
（４−イソプロピルフェニル）エチル］−５，６，７，
８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン 収率：７９．５％ 融点：＞３００℃（分解）
【００５１】２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−［２−
（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン 融点：２６５〜２７１℃（分解） ＵＶ（エタノール）：λmax＝２７９（ε＝１５２４
９），２１９（ε＝２９８６６）
【００５２】前述のように、本発明の化合物は、葉酸、
特に葉酸の代謝誘導体を基質として使用する１または複
数の酵素に影響を及ぼす。これによってもたらされる抗
新生物活性を、Grindey等の方法（Mol.Pharmacol.,16:6
01(1979)）に従って成育したヒト白血病細胞株ＣＣＲＦ
−ＣＥＭ（Foley等,Cancer,18:522(1965)）の全細胞に
対するインビトロ阻害活性（ＩＣ50濃度）を測定するこ
とによって立証した。上記の文献はいずれも本明細書の
一部を構成する。
【００５３】具体的には、５０％生育阻害濃度を決定す
るために、種々の化合物に関して服量反応曲線を作成し
た。種々の濃度の各化合物を用いて、クラスタープレー
トを１対調製した。被験化合物をまずジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）中に４ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解し、さ
らにこれを溶媒で望ましい濃度に希釈した。１０％透析
胎生ウシ血清および１６ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液を補足
した１６４０培地中の細胞を、総体積２．０ｍｌ中最終
濃度３ｘ１０4細胞／ウェルで、ウェルに加えた。７２
時間のインキュベーション（９５％ 空気，５％ Ｃ
Ｏ2）後、細胞数をＺＢＩコールターカウンター（Coult
er Counter）上で測定した。
【００５４】本発明の化合物の代表例について、そのＩ
Ｃ50値（ｍｇ／ｍｌ）を次の表４に示す。
【表４】 化合物番号（実施例番号） ＩＣ50（ｍｇ／ｍｌ） １６ ６.４ １７ １４.６ １９ ４.６ ２０ ２.４ ２１ ＞２０ ２２ ＞２０
【００５５】細胞毒性は、ヒポキサンチンまたはアミノ
イミダゾールカルボキシアミド（ＡＩＣＡ）などのプリ
ン類の添加によって反転し、このことは、式（Ｉ）の化
合物がグリシンアミドリボヌクレオチドトランスホルミ
ラーゼ（ＧＡＲＴＦａｓｅ）またはアミノイミダゾール
カルボキシアミドリボヌクレオチドトランスホルミラー
ゼ（ＡＩＣＡＲ ＴＦａｓｅ）、あるいはその両者を阻
害することを示している。したがって、式（Ｉ）の化合
物は、プリンのデノボ合成を抑制する強力な代謝拮抗物
質である。
【００５６】哺乳類中の感受性新生物の治療には、式
（Ｉ）の化合物を単独で、あるいは他の治療薬（他の抗
新生物薬、ステロイド類などを含む）と組み合わせて、
そのまま投与してもよいし、あるいはそれらを調合し、
非経口投与用または経口投与用の単位剤形の医薬組成物
として製剤化することもできる。好ましい投与法は経口
投与である。このような医薬組成物は当該技術分野にお
いてよく知られた方法で調製され、医薬的に許容される
担体を伴った少なくとも１つの上記式（Ｉ）の活性化合
物からなる。
【００５７】このような組成物において、活性化合物お
よび他の治療薬（含まれている場合）は活性成分として
知られている。これらの組成物を製造する際、通常、活
性成分を担体と混合するか、あるいは担体で希釈する
か、あるいはカプセル、サシェー、紙または他の容器の
形態を取り得る担体中に封入されるであろう。担体が希
釈剤として作用する場合には、担体は活性成分のベヒク
ル、賦形剤または培地として作用する固体、半固体また
は液体物質のいずれでもよい。したがって組成物は、錠
剤、丸剤、粉末剤、口中剤、サシェー、カシェー、エリ
キシル剤、乳剤、溶液剤、シロップ、懸濁剤、軟および
硬ゼラチンカプセル剤、滅菌注射溶液剤、および滅菌封
入粉末剤の形態を取ることができる。適切な担体、賦形
剤および希釈剤の例には、乳糖、デキストロース、ショ
糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシア
ゴム、リン酸カルシウムアルギネート、ケイ酸カルシウ
ム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セル
ロース誘導体、トラガカント、ゼラチン、シロップ、ヒ
ドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピ
ル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水、および鉱
油が含まれる。製剤には、さらに滑沢剤、湿潤剤、乳化
剤および懸濁化剤、保存剤、甘味料または着香料が含ま
れていてもよい。これらの組成物は、当該技術分野で周
知の方法を使用することによって、患者に投与された後
速やかに活性物質を放出するか、あるいは活性物質を徐
放するか、あるいは遅延して放出するように製剤化する
ことができる。経口投与用には、式（Ｉ）の化合物（任
意に他の治療薬を含んでいてもよい）を担体および希釈
剤と混合し、錠剤に成型するか、あるいはゼラチンカプ
セル中に封入することができる。あるいはこの混合物
を、例えば１０％グルコース水溶液、等張性食塩水、滅
菌水などの液体に溶解し、筋肉内、鞘内、静脈内、およ
び動脈内を含む非経口的経路で投与することもできる。
このような溶液剤は約０．５〜約５０重量％の式（Ｉ）
の化合物を、また理想的には約１〜約２０％の式（Ｉ）
の化合物を含有するであろう。
【００６０】これらの組成物を単位剤形で製剤化し、各
剤が約１〜約５００ｍｇ、より頻繁には約５〜約３００
ｍｇの活性成分を含有することが好ましい。“単位剤
形”なる用語は、ヒトまたは他の哺乳類に対する単一投
与量として適した物理的に分離した単位であって、各単
位が望ましい治療効果を生み出すために計算され、予め
決定された活性物質量を必要な医薬担体と共に含有して
いるものを意味する。このような組成物は活性成分とし
て、式（Ｉ）の一化合物を含有することができるし、あ
るいは式(Ｉ)の一化合物ともう一つの治療薬を共に含有
していてもよい。
【００６１】式（Ｉ）の活性化合物は広範囲の投与量に
わたって有効である。例えば、１日あたりの投与量は通
常、約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ−体重の範囲になる
であろう。ヒトの成人を治療する場合、約１〜約３００
ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量を一回で、あるいは分割して
投与することが好ましい。理想的な投与量は約１０〜約
２５０ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、実際に投与さ
れる化合物の量は、新生物の相対的重篤度、投与する化
合物の選択、個々の患者の年令、体重、および反応、選
択した投与経路を含む関連する状況を考慮して医者が決
定するであろうことは理解されるであろう。したがっ
て、上記の投与量範囲は本発明の範囲の限定を意図する
ものでは全くない。他の治療薬の投与量範囲は、それぞ
れの薬剤についての推奨に従って使用するべきである。
【００６２】本発明が包含する医薬製剤の典型例には次
の製剤が含まれる。
【００６３】実施例２３：経口用懸濁剤
【表５】
【００６４】ソルビトール溶液を蒸留水 ４０ｍｌに加
え、上記のピリドピリミジン誘導体をこれに懸濁する。
サッカリン、安息香酸ナトリウムおよび香料を加え、蒸
留水で体積を１００ｍｌに調節する。シロップは１ｍｌ
あたり３ｍｇの活性成分を含有する。この経口用懸濁剤
は、小児および成人の細菌感染の治療によく適してい
る。
【００６５】実施例２４：２５０ｍｇカプセルの調製
【表６】
【００６６】上記の成分を均一に混合し、ゼラチンカプ
セル中に封入する。感受性新生物の治療には、このカプ
セルを一日当たり約１または２個の量で経口的に投与す
る。
フロントページの続き (72)発明者 チヤン・シー アメリカ合衆国46032インデイアナ州カー メル、リンバーロスト・ドライブ12856番

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ａはピリドまたはテトラヒドロピリドを表す
    （ただし、Ａがピリドを表すとき、Ｒ1はＲ2と共に２重
    結合を表し、Ａがテトラヒドロピリドを表すとき、Ｒ1
    およびＲ2はそれぞれ水素である）；Ｒ2’は水素、メチ
    ルまたはエチルを表す；Ｒ3はフェニルを表すか、もし
    くは、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、および
    Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択される１、２また
    は３置換基を有する置換フェニルを表すか、あるいはビ
    フェニル、チエニル、ピリジル、またはナフチルを表し
    てもよい］の構造を有する化合物および医薬的に許容さ
    れるその塩。
  2. 【請求項２】 ２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−［２
    −（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−５，６，
    ７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
  3. 【請求項３】 請求項１または２の化合物を活性成分と
    する抗新生物医薬製剤。
JP4109565A 1991-04-29 1992-04-28 医薬化合物 Withdrawn JPH05117273A (ja)

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