NO170883B - Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO170883B
NO170883B NO843968A NO843968A NO170883B NO 170883 B NO170883 B NO 170883B NO 843968 A NO843968 A NO 843968A NO 843968 A NO843968 A NO 843968A NO 170883 B NO170883 B NO 170883B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
compound
amino
hydroxy
Prior art date
Application number
NO843968A
Other languages
English (en)
Other versions
NO170883C (no
NO843968L (no
Inventor
John Lawrence Lamattina
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO843968L publication Critical patent/NO843968L/no
Publication of NO170883B publication Critical patent/NO170883B/no
Publication of NO170883C publication Critical patent/NO170883C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Denne oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte__for å fremstille nye hydroksy-pyrimidin-derivater, mere spesielt 2-amino- og substituerte amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidiner som er nyttige i farmasøytiske preparater. United Kingdom patentansøkning nr. 2045756, offentliggjort 5. november 1980, omtaler 2-isopropylamino-5-hydroksy-pyrimidin som et middel ved behandling av muskeldystrofi. Det er ingen omtale i denne tidligere anmeldelse av noen 4-metyl-analoger.
Kronisk sårdannelse i mage og tolvfingretarm, sammen
kjent som peptisk ulcus, er gjenstand for en rekke forskjellige behandlinger, heri inkludert spesielle dietter, medikamentbehandling og kirurgi, alt etter tilstandens alvor. Særlig verdifulle teapeutiske midler somer nyttige ved behandling av overproduksjon av magesyre og peptisk ulcus, er histamin-H2-reseptorantagonistené' som blokkerer virkningen av den fysiologisk aktive forbindelse histamin ved H2~reseptor-stedene i legemet og derved hemmer utskilling av magesyre.
Norsk patent nr. 159.932 omtaler visse 2-guanidino-4-(2-substituerte amino-4-imidazolyl)tiazol-derivater som cytoprotektive H2-antagonister som forhindrer etanol-indusert ulcus hos rotter og derved har klinisk verdi ved å forhindre gastrisk ulcus. Den cellebeskyttende H2~antagonist fra norsk patent nr. 159.932, fremstilles fra utgangsforbindelsene 2-amino-5-acetylimidazoler, og disse hoved-utgangsforbindelsene fremstilles fra 2-amino-5-acetyloksazol ved en omleiringsreaksjon som er omtalt i norsk patent nr. 159.93 2.
5-hydroksypyrimidin-derivatene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, som ikke er beskrevet i og for seg i norsk patent nr. 159.932, er mindre vesentlige produkter av den tidligere nevnte omleiringsreaksjon, og fremstilling av disse beskrives mer i detalj her senere.
Det er nå funnet at de nye 5-hydroksypyrimidin-derivatene som dannes som biprodukter ved den generelle reaksjon som er omtalt i norsk patent nr. 159.932, men som ikke er isolert eller omtalt i og for seg i beskrivelsen i patentet, er verdifulle terapeutiske midler.
Således, i samsvar med den foreliggende oppfinnelse fremlegges det en fremgangsmåte for å fremstille__farmakologisk aktive substituerte pyrimidin-derivater som har den generelle formel:
hvor R er hydrogen eller metyl og R' er hydrogen, (C3-CoQ)alken<y>l, fenyl eller fenylheksyl, eller R og R' danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en substituert piperidylgruppe hvori substituenten er (C7~C12)fenylalkyl, eller et farmasøytisk godtagburt syreaddisjonssalt derav.
De nye forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, hemmer leukotrien-syntesen og hemmer sterkt 5-lipoksygenase-enzym (5-LO) in vitro, og dette gjør dem til verdifulle midler ved behandlingen av astma, inflammasjon, hjertekar-kramper, psoriasis og kreft. Videre er forbindelsene "cytoprotektive", dvs. de forhindrer etanolindusert ulcus-dannelse hos rotter, og således er de av interesse som ikke-antisekretoriske antiulcus-midler. Resultatene av forsøk med forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er tatt inn efter eksemplene.
Særlig foretrukne forbindelser er de følgende: Forbindelsen med formel (I) hvori R er hydrogen og R' er (CH2)6C6H5, dvs. 2-[N-(6-fenylheksylamino)]-5-hydroksy-4-metyl-pyrimidin, eller hydrogenkloridsaltet derav; og forbindelsen med formel fl) hvori R og R' sammen med nitrogenatomet som de er knyttet til, danner gruppen med formel:
dvs. 2-[4-(3-fenylpropyl)-N-piperidino]-5-hydroksy-4-metylpyrimidin eller hydrogenklorid-saltet derav.
Den nye fremgangsmåte i den foreliggende oppfinnelse for å fremstille en forbindelse som har den generelle formel (I) , omfatter at 5-acetyl-2-aminooksazol med formel:
omsettes med et amin med formel RR'NH hvor R og R' har de ovenfor angitte betydninger,- i nærvær av vann ved en temperatur innen området 9 0 til 125°C, og den ønskede forbindelse med formel (I) isoleres fra den resulterende produktblanding, og om ønsket, overføring av forbindelsen til et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt ved reaksjon med en passende syre.
5-acetyl-2-aminooksazol med formel (II) ovenfor, er en kjent forbindelse. Kochetikov et al., Chemical Abstracts 54:14230h (1060). En foretrukken fremgangsmåte for å fremstille denne er omtalt i US-patent nr. 4 435 396, og er gjentatt senere her.
Aminene som er brukt ved fremstilling av forbindelsene med formel (I), er vanligvis kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles ved standard fremgangsmåter. En spesiell fremgangsmåte for å fremstille 6-fenylheksylamin, som er ut-gangsaminet for en spesielt foretrukket forbindelse med formel (I), er detaljer beskrevet under fremstilling B.
Fremstillingen av forbindelsene med formei (I) kan illustreres ved det følgende reaksjonsskjerna:
Den generelle fremgangsmåte for å utføre reaksjonene ovenfor, omfatter oppvarming av en blanding av 5-acetyl-2-aminooksazol (formel II), 3-6 ekvivalenter av det passende amin med formel RR'NH og vann til en temperatur fra 90 til 125°C (ytre), inntil alt oksazol er forbrukt, noe som kan følges ved t.l.c.
(2-9 6 timer). Blandingen konsentreres deretter, destilleres om nødvendig for å fjerne overskudd av amin, og residuet kromatograferes på silikagel med 4:1 etylacetat/heksan til utvasking. Det ønskede pyrimidin med formel (I) vaskes ut først og omkrystalliseres fra et passende oppløsningsmiddel. Det foretrukne oppløsningsmiddel for spesifikke forbindelser
i henhold til oppfinnelsen, er gitt i eksemplene.
Om ønsket kan imidazolet med formel (III) deretter maskes ut fra kolonnen ved å bruke 19:1 kloroform/metanoi som vaske-væske. Som vist ovenfor, er 2-amino-5-acetylimidazolet med formel (III) et vesentlig utgangsstoff ved fremstilling av de cytoprotektive tiazolderivater som er omtalt i US-patent nr. 4 435 396~.
Der pyrinaidinproduktet med formel (I) er en olje, over-føres- den til hydrogenkloridsaltet ved oppløsning i alkohol, tilsetning av hydrogenkloridgass til metning, fordampning av alkoholen, etterfulgt av triturering av residuet med eter.
De nye forbindelsene med formel (I) er nyttige som inhibitorer ved lipoksygenase-syntese og som cytoprotektive midler ved behandlingen av forskjellige lunge-, mage-tarm-, inflammasjons-, dermatologiske og hjerte-kar-lidelser, såvel som kreft. Særlig har forbindelsene anvendelighet, både som det eneste aktive middel og også i kombinasjon med andre aktive midler, til behandling av astma, bronkitt, peptisk ulcus, psoriasis, artritt, inflammatorisk tarmsykdom eller hjerte-kar-krampe, såsom akutt hjerteinfarkt.
Et farmasøytisk preparat kan inneholde en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, i blanding med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bære-stoff.
Det farmasøytiske preparatet kan også omfatte et standard ikke-stereoid anti-inflammatorisk middel eller et annet gastrisk anti-sekretorisk middel.
,Det er funnet at bruken av forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, sammen med de tidligere nevnte aktive midler er særlig gunstig. Uten ønske om å være bundet av noen teori, synes det som om den gunstige virkning som frem-kommer ved å administrere forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen sammen med andre aktive midler som definert her, oppstår enten på grunn av en synergistisk eller additiv virkning av de to aktive ingrediensene eller på grunn av det faktum at forbindelsene i denne oppfinnelsen har en tendens til å undertrykke skadelige bivirkninger som kan oppstå når andre midler brukes alene, såsom irritasjon av magesekken forår-saket av ikke-steroide anti-inflammatoriske midler.-~
En fremgangsmåte for å behandle astma, bronkitt, peptisk ulcus, psoriasis, artritt, inflammatorisk tarmsykdom eller akutt hjerteinfarkt hos en pasient, omfatter at det til pasienten administreres en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
En foretrukket fremgangsmåte for å behandle artritt og inflammasjonstilstander hos en pasient, omfatter at det til pasienten administreres en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav sammen med et standard ikke-steroid, anti-inflammatorisk middel.
En fremgangsmåte for å behandle peptisk ulcus og andre mage-tarm-lidelser hos en pasient, omfatter at det til pasienten administreres en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, sammen med et annet gastrisk anti-sekretorisk middel.
Foretrukne anti-inflammasjonsmidler for bruk sammen med forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende fremgangsmåte, er: aspirin,
1- (p-klorbenzoyl)-5-metoksy-2-metylindol-3-eddiksyre, kjent som indometacin og beskrevet i US-patent nr. 3 161 654,
nå utløpt,
(+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftalen-eddiksyre, kjent som naproxen og beskrevet i US-patent nr. 3 641 161,
2- [(2,6-diklorfenyl)amino]-benzen-eddiksyre-mononatrium-salt, kjent som diklofenac,
a-metyl-4-(2-metylpropyl)-benzen-eddiksyre, kjent som ibuprofen og beskrevet i US-patent nr. 3 385 886, og
4- hydroksy-2-metyl-N-2-pyridyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd, kjent som piroxicam og beskrevet i US-patent nr. 3 591 584.
Foretrukne gastrisk antisekretoriske midler som kan administreres sammen med forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, omfatter: 2- cyano-l-metyl-3-[ 2- i ■ [(5-metylimidazol-4-yl)metyl]tio}-etyl]guanidin, kjent som cimetidin og beskrevet i US-patent nr. 3 950 333,
N- [~2-{ [5-[ (dimetylamino)metyl] furfuryljtio-}etyl]-N'-metyl-2-nitro-l,1-etendiamin, kjent som ranitidin,
3- [[[2-(diaminometylen)amino]-4-tiazolyl]metyltio]-N-2-sulfamoylpropionamidin, kjent som famotidin,
2-cyano-l-[2-[[(5-metylimidazol-4-yl)metyl]tio]etyl]-3-(2-propynyl)guanidin monohydrogenklorid, kjent som etintidin,
5- amino-l-metyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl[3-(a-piperidino-m-tolyloksy)propyl]amin, kjent som lamtidin, og
2-guanidino-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol og hydrogen-halogenidsaltene av denne, særlig hydrogenbromidet, som beskrevet i US-patent nr. 4 374 843.
For behandling av de forskjellige tilstander som er beskrevet ovenfor, kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres til en pasient som trenger behandling, enten alene eller i kombinasjon med de andre beskrevne aktive midler, ved en rekke forskjellige vanlige administrerings-måter, inkludert oral, parenteral og topisk.
Generelt vil en terapeutisk effektiv dose av de aktive forbindelser fremstilles ifølge oppfinnelsen, variere fra 1 til 100 mg/kg kroppsvekt hos pasienten som skal behandles, pr. dag, med en foretrukket dose på 1 til 20 mg/kg pr. dag.
Når den brukes i kombinasjon med andre aktive midler, som beskrevet ovenfor, administreres den aktive forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen sammen med en terapeutisk effektiv dose av det andre aktive midlet. For eksempel, i behandlingen av inflammasjon, ville en terapeutisk effektiv daglig dose av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres sammen med 20 mg piroxicam.
Som et annet eksempel, til behandlingen av peptisk ulcus, ville en terapeutisk effektiv dose av en forbindelse fremstilt ifølge forbindelsen, bli administrert sammen med 3 00 mg cimtetidin fire ganger om dagen.
Variasjoner i doseringen- vil nødvendigvis forekomme av-hengig av pasientens tilstand, og legen som er ansvarlig for administreringen vil bestemme den rette dose til den indivi-duelle pasient.
De følgende fremstillinger illustrerer fremstillingen av utgangsforbindelsene som er brukt ved fremstilling av forbindelsene med formel (I). De derpå følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene med formel (I)
ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
FREMSTILLING A
Fremstilling av 5- acetyl- 2- aminooksazol ( formel ( II))
En blanding av 132,3 g (0,80 mol) 2-brom-l-hydroksy-3-okso-l-buten, 12 0,1 g (2,0 mol) urea og 1,85 1 aceton ble varmet med tilbakeløp med røring ovenfra i 1 time. Blandingen ble konsentrert og det oljeaktige residuet ble tatt opp i 600 ml vann, deretter gjort basisk med konsentrert ammoniumhydroksyd.
Etter henstand ved romtemperatur i 0,5 timer, ble det
dannet et bunnfall. Dette ble samlet og tørret i-vakuum,
og det ga 61,1 g ur enset produkt. Filtratet ble-=igjen konsentrert og det oljeaktige residuet ble tatt opp i 50 ml vann og igjen gjort basisk med konsentrert ammoniumhydroksyd. Etter henstand over natten ble en ny porsjon av urenset produkt som utgjorde 17,6 g, isolert. Begge porsjoner ble samlet og omkrystallisert fra metanol, og det ga 50,3 g
(50 %) 5-acetyl-2-aminooksazol, smeltepunkt 214-215°C.
FREMSTILLING B
Fremstilling av 6- fenylheksylamin
a. 6- fenylkapronitril. En oppløsning av 50,0 g (0,284 mol) 6-bromkapronitril i 5 50 ml benzen ble avkjølt til 5°C, og til dette ble tilsatt 77,3 g (0,580 mol) vannfritt aluminium-klorid i porsjoner i løpet av en 10 minutters periode. Isbadet ble fjernet og den kraftig rørte blandingen ble varmet sakte til tilbakeløp. Etter 2 timers oppvarmning med tilbakeløp, ble blandingen avkjølt til romtemperatur, deretter helt sakte ned i en blanding av 5 0 ml konsentrert saltsyre og 250 ml is-vann. Lagene ble skilt og den vandige delen ble ekstrahert to ganger med 12 5 ml porsjoner av eter. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med 100 ml mettet natriumbikarbonat-oppløsning, 10 0 ml mettet natriumklorid-oppløsning, deretter tørret over natriumsulfat, filtrert og dampet inn, og det ble igjen 53 g av en uren rød/brun olje. Destillering under redusert trykk ga 42,2 g (86 %) av nitrilet som en blekt gul olje, kokepunkt 136-140°C/2,5 mm Hg.
b. 6- fenylheksylamin. En blanding av 42,4 g (0,245 mol) 6-fenylkapronitril, 3 g Raney-nikkel, 200 ml etanol og 30 ml konsentrert ammoniumhydroksyd ble hydrogenert ved filtrering og filtratet ble konsentrert og det ble igjen en olje. Destillering under redusert trykk ga 32,8 g (75,6 %) 6-fenylheksylamin som en fargeløs olje, kokepunkt 118-123°C/1,5 mm Hg. NMR (CDC13): 7,20 (s, 5H); 2,80-2,55 (m, 4H); 1,80-1,10 (m, 8H); 1,00 (s, 2H-utbyttbar med D20).
Analoge fenylalkylaminer kan fremstilles på tilsvarende måte som den som er illustrert i fremstilling B, med bruk av de rette utgangsnitriler.
EKSEMPEL 1
2-[ N-( 6- fenylheksylamino)]- 5- hydroksy- 4- metylpyrimidin [Formel I: R = H; R' = C5H5(CH2)6]
En blanding av 3,0 g (0,024 mol) 5-acetyl-2-aminooksazol (Fremstilling A), 15 ml 6-fenylheksylamin (Fremstilling B), og 3,3 ml vann ble varmet ved 110°C i 4,5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, 15 ml isopropanol ble tilsatt og blandingen fikk stå ved 5°C i 17 timer. Det resulterende bunnfall, som er 2-[N-(6-fenylheksylamino)]-5-acetyl-lH-imidazol, ble samlet og satt til side. Konsentrering av filtratet ga en olje som ble kromatografert over silikagel med bruk av 1:1 etylacetat/heksan til utvasking. Det minst polare materialet var det ønskede produkt som først ble isolert som en olje, men som ble fast ved henstand. Omkrystallisering fra 4:1 heksan/toluen ga 811 mg (12 %) av tittelforbindelsen som et gulbrunt fast stoff, smeltepunkt 72-74°C.
Analyse: Beregnet C, 71,55; H, 8,12; N, 14,72.
Funnet 71,55- 7,87; 14,66>
EKSEMPEL 2
2- amino- 5- hydroksy- 4- metylpyrimidin
[Formel I: R = H; R' = H]
En blanding av 10 g (0,079 mol) av 5-acetyl-2-aminooksazol og 200 ml konsentrert ammoniumhydroksyd ble fylt i en 500 ml trehalset kolbe med rund bunn og utstyrt med kjøler og rør for tilførsel av gass. Blandingen ble varmet med tilbakeløp og ammoniakk-gass ble boblet inn i blandingen i 30 timer. Blandingen ble konsentrert og det faste stoffet ble tatt opp
i etanol og kromatogragert over silikagel med bruk av 9:1 kloroform/metanol til utvasking. Det minst polare materialet var det ønskede produkt og ble isolert som et fast stoff. Omkrystallisering fra acetonitril ga 2,3 g (22 %) av et krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 202,5-204°C.
Analyse: Beregnet C, 47,99; H, 5,64; N, 33,50.
Funnet 48,15; 5,64; 33,26.
EKSEMPEL 3
2- ( 4- benzyl- N- piperidino) - 5- hydroksy- 4- metylpyrim- idin
[Formel I:
]
En blanding av 3,5 g (0,030 mol) av 5-acetyl-2-aminooksazol, 20 ml 4-benzylpiperidin og 5,2 ml vann ble varmet med tilbakeløp i 20 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 3 0 ml vann. Det organiske laget ble skilt fra og kromatografert over silikagel med bruk av 1:1 etylacetat/heksan til utvasking. Det minst polare materialet var det ønskede produkt og ble isolert som et fast stoff. Omkrystallisering fra toluen ga 0,77 g (10 %) av tittelproduktet, smeltepunkt 126-128°C.
Analyse: Beregnet C, 72,06; H, 7,47; N, 14,83.
Funnet 72,23; 7,62; 14,82.
EKSEMPEL 4
2-[4-(3-fenylpropyl)-N-piperidino]-5-hydroksy-4-metyl-pyrimidin-hydrogenklorid
[Formel I:
] En blanding av 3,5 g (0,030 mol) 5-acetyl-2-aminooksazol, 20 ml 4-(3-fenylpropyl)piperidin og 5,2 ml vann ble varmet med tilbakeløp i 20 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 30 ml vann. Det organiske laget ble skilt fra og kromatografert over silikagel med bruk av 1:1 etylacetat/heksan til utvasking. Det minst polare materialet var det ønskede produkt og ble isolert som en olje. Denne ble konvertert til sitt hydrogenklorid ved å bli oppløst i 3 0 ml etanol, metting av denne oppløsningen med hydrogenkloridgass, konsentrering av denne hydrogenklorid-oppløsningen til 5 ml og triturering med eter. På denne måten ble 2,9 g (30 %) av hydrogenkloridsaltet av tittelforbindelsen isqlert med et hvitaktig fast stoff, smeltepunkt 149-151°C.
Analyse: Beregnet C, 65,60; H, 7,53; N, 12,08.
Funnet 65,41; 7,50; 11,85.
EKSEMPEL 5
2- ( N- f enylamino) - 5- hydroksy- 4- metylpyrimidin
[Formel I: R = H; R<1> = Cg<H>5<]>
En blanding av 2,5 g (0,02 0 mol) 5-acetyl-2-aminooksazol, 15 ml anilin, 3 0 ml vann og 15 ml isopropanol ble varmet med
tilbakeløp i 91 timer. Blandingen ble avkjølt, og isopropanol ble fjernet under redusert trykk. Det resulterende gule
faste bunnfall, som viste seg å være en blanding av 5-acetyl-2-aminooksazol og 2N-fenylamino-5-acetylimidazol, ble skilt fra og satt til side. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne vannet og overskudd av amin, og residuet ble kromatografert over silikagel med bruk av 2:1 heksan/etyl-acetat til utvasking. Det minst polare materialet var det ønskede produkt og utgjorde et brunt fast stoff. Omkrystallisering fra acetonitril ga 0,18 g (4,5 % j av tittelforbindelsen, smeltepunkt 164-166°C
Analyse: Beregnet for C]_]_H]_j_N30:
Beregnet C, 65,66; H, 5,51; N, 20,88. Funnet 65,21; 5,58; 20,51.
EKSEMPEL 6
2- (N-allvlamino) - 5- hvdroksv- 4- metvlpvriTnidin
[Formel I: R = H; R' = CH2=CH-CH2-]
Ved å følge den generelle fremgangsmåte som er beskrevet
i de foregående eksempler, ble også den i tittelen angitte forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen. Fysikalske data og utbytte for denne ytterligere forbindelse var som følger: Smeltepunkt: 122°C (fra cykloheksan). Utbytte: 13%.
Beregnet: C, 58,16; H, 6,71; N, 25,44
Funnet: 57,97; 6,71; 25,38
TEST DATA FOR

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse som har den
    generelle formel
    hvori R er hydrogen eller metyl og R' er hydrogen, (C3-Cg)-alkenyl, fenyl eller fenylheksyl; eller
    R og R' sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en substituert piperidylgruppe hvori substituenten er (C7~ <C>12)-fenylalkyl, eller et syreaddisjonssalt derav i vesentlig ren form; karakterisert ved at at 5-acetyl-2-aminooksazol med formel
    omsettes med et amin med formel RR'NH hvor R og R' har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av vann ved en temperatur i området 90 til 125°C, og den ønskede forbindelse med formel (I) isoleres fra den resulterende produktblanding, og, om ønsket, overføres forbindelsen til et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt ved omsetning med en passende syre.
NO843968A 1983-10-03 1984-10-02 Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater NO170883C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/538,233 US4554276A (en) 1983-10-03 1983-10-03 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO843968L NO843968L (no) 1985-04-09
NO170883B true NO170883B (no) 1992-09-14
NO170883C NO170883C (no) 1992-12-23

Family

ID=24146051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO843968A NO170883C (no) 1983-10-03 1984-10-02 Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4554276A (no)
EP (1) EP0138464B1 (no)
JP (1) JPS6094970A (no)
KR (1) KR860001818B1 (no)
AT (1) ATE47999T1 (no)
AU (1) AU548268B2 (no)
CA (1) CA1215985A (no)
DD (1) DD232698A5 (no)
DE (1) DE3480474D1 (no)
DK (1) DK162222C (no)
EG (1) EG16355A (no)
ES (1) ES536499A0 (no)
FI (1) FI84479C (no)
GR (1) GR80512B (no)
HU (1) HU194186B (no)
IE (1) IE57633B1 (no)
IL (1) IL73104A (no)
NO (1) NO170883C (no)
NZ (1) NZ209740A (no)
PH (1) PH21038A (no)
PL (1) PL148590B1 (no)
PT (1) PT79278B (no)
SU (1) SU1342417A3 (no)
YU (1) YU44058B (no)
ZA (1) ZA847731B (no)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4711888A (en) * 1985-07-24 1987-12-08 Pfizer Inc. Hydroxy and alkoxy pyrimidines
IE58373B1 (en) * 1986-06-18 1993-09-08 Bloomfield Frederick Jacob 5-Lipoxygenase pathway inhibitors
WO1989000423A1 (en) * 1987-07-09 1989-01-26 Pfizer Inc. 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
WO1989005295A1 (en) * 1987-12-02 1989-06-15 Pfizer Inc. Acyl derivatives of hydroxypyrimidines
US4910204A (en) * 1988-06-28 1990-03-20 Pfizer Inc. 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
EP0373827B1 (en) * 1988-12-14 1993-10-27 Pfizer Inc. Derivatives of 5-hydroxy and 5-methoxy 2-amino-pyrimidines as inhibitors of interleukin-1 production
US5071852A (en) * 1988-12-14 1991-12-10 Pfizer Inc. Derivatives of 5-hydroxy and 5-methoxy 2-amino-pyrimidines as inhibitors of interleukin-1 production
US4940712A (en) * 1989-05-26 1990-07-10 Pfizer Inc. Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors
US5204118A (en) * 1989-11-02 1993-04-20 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence
US5248682A (en) * 1991-01-31 1993-09-28 Warner-Lambert Company 2-substituted-4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
US5177079A (en) * 1991-01-31 1993-01-05 Warner-Lambert Company 2-substituted-4,6-di-tertiarybutyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
US5220025A (en) * 1992-02-24 1993-06-15 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
AU4566093A (en) * 1992-07-08 1994-01-31 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Piperidine derivatives
CA2185448A1 (en) * 1994-03-14 1995-09-21 James L. Mulshine Use of lipoxygenase inhibitors as anti-cancer therapeutic and intervention agents
CN1312807A (zh) 1998-06-19 2001-09-12 希龙公司 糖元合成酶激酶3的抑制剂
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
RU2165926C2 (ru) * 1998-11-25 2001-04-27 Плечев Владимир Вячеславович 2-метил-4-амино-6-оксипиримидин и способы его получения (варианты)
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
AU2001280445A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-08 Vanderbilt University Novel chain-breaking antioxidants
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
PT1411900E (pt) * 2001-06-01 2010-10-11 Pozen Inc Composições farmacêuticas para a entrega coordenada de aines
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
WO2004080979A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-23 Lg Life Sciences Ltd. Novel 3-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-hydroxyphenyl ketone derivatives
DE102004054080A1 (de) * 2004-11-09 2006-05-11 Wella Ag Haut- oder Haarbehandlungsmittel mit Schutzeffekt
AP2007004047A0 (en) 2005-01-20 2007-06-30 Pfizer Ltd Substituted triazole derivatives as oxtocin antagonists
US8367669B2 (en) * 2005-06-15 2013-02-05 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
US9133212B1 (en) 2005-06-15 2015-09-15 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
EP3090739A1 (en) * 2008-01-04 2016-11-09 Schabar Research Associates LLC Compositions composed of naproxen sodium and nizatidine
AU2009290712A1 (en) * 2008-09-09 2010-03-18 Astrazeneca Ab Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
CA2764963C (en) 2009-06-25 2016-11-01 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer
BR112014016085A8 (pt) 2011-12-28 2017-07-04 Pozen Inc composições aprimoradas e métodos para distribuição de omeprazol mais ácido acetilsalicílico
IL299845A (en) 2020-07-15 2023-03-01 Schabar Res Associates Llc Unit oral dose compositions composed of ibuprofen and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity and/or risk of heartburn
CA3124579A1 (en) 2020-07-15 2022-01-15 Schabar Research Associates Llc Unit oral dose compositions composed of naproxen sodium and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity of heartburn and/or the risk of heartburn
US12514846B2 (en) 2020-07-15 2026-01-06 Schabar Research Associates Llc Unit oral dose compositions composed of ibuprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof and famotidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of acute pain and the reduction of the severity and/or risk of heartburn and/or upset stomach

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4000138A (en) * 1966-03-31 1976-12-28 Imperial Chemical Industries Limited Organic compounds and compositions containing them
US3932617A (en) * 1974-05-24 1976-01-13 The Upjohn Company Interferon induction
DE2814984A1 (de) * 1978-04-07 1979-10-18 Bayer Ag Pyrimidin(5)yl-(thiono)(thiol)- phosphor(phosphon)-saeureester bzw. -esteramide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als insektizide und akarizide
IN153791B (no) * 1979-03-10 1984-08-18 Soc D Etudes Prod Chimique
US4416885A (en) * 1979-11-02 1983-11-22 Huve Pierre M Use of isopropylaminopyrimidine in the chemotherapy of muscular dystrophy, myopathy and myotonia
OA07362A (fr) * 1980-10-27 1984-06-30 May & Baker Ltd Dérivés de la pyrimidine, leur procédé de préparation et les compositions les contenant.
US4435396A (en) * 1982-05-10 1984-03-06 Pfizer Inc. Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor

Also Published As

Publication number Publication date
YU169584A (en) 1987-02-28
IE842494L (en) 1985-04-03
EP0138464A2 (en) 1985-04-24
ES8601924A1 (es) 1985-11-16
EP0138464A3 (en) 1986-08-20
NO170883C (no) 1992-12-23
GR80512B (en) 1985-02-01
AU3376884A (en) 1985-04-18
FI843864A0 (fi) 1984-10-02
AU548268B2 (en) 1985-12-05
DK472184D0 (da) 1984-10-02
IL73104A0 (en) 1984-12-31
DK162222B (da) 1991-09-30
ES536499A0 (es) 1985-11-16
PH21038A (en) 1987-07-03
DK472184A (da) 1985-04-04
FI84479C (fi) 1991-12-10
YU44058B (en) 1990-02-28
HUT35651A (en) 1985-07-29
ATE47999T1 (de) 1989-12-15
KR850003402A (ko) 1985-06-17
HU194186B (en) 1988-01-28
JPS6094970A (ja) 1985-05-28
SU1342417A3 (ru) 1987-09-30
US4554276A (en) 1985-11-19
JPH0528707B2 (no) 1993-04-27
PT79278A (en) 1984-10-01
ZA847731B (en) 1986-05-28
NZ209740A (en) 1987-04-30
NO843968L (no) 1985-04-09
DK162222C (da) 1992-03-02
PT79278B (en) 1986-11-18
IE57633B1 (en) 1993-02-10
IL73104A (en) 1987-12-20
EG16355A (en) 1987-04-30
FI84479B (fi) 1991-08-30
FI843864L (fi) 1985-04-04
PL148590B1 (en) 1989-11-30
CA1215985A (en) 1986-12-30
DE3480474D1 (de) 1989-12-21
EP0138464B1 (en) 1989-11-15
PL249833A1 (en) 1985-06-04
DD232698A5 (de) 1986-02-05
KR860001818B1 (ko) 1986-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
CA1190224A (en) Derivatives of 1,2-diamino-cyclobutene-3,4-dione as potent histamine h.sub.2-antagonists
EP0161841B1 (en) 2-(n-substituteguanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
US4255440A (en) Furan derivatives having selective action on histamine receptors
JPWO1991012237A1 (ja) ベンゼンスルホンアミド誘導体
CA2696429A1 (en) Pyrrole compounds having sphingosine-1-phosphate receptor agonist or antagonist biological activity
US5391552A (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
JPS62252780A (ja) 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法
KR840000763B1 (ko) 2-아미노-3-벤조일-페닐아세트아미드의 제조방법
US4673677A (en) Method for treatment of gastrointestinal disorders
US4158013A (en) N-Cyano-N&#39;-alkynyl-N&#34;-2-mercaptoethylguanidines
IE55263B1 (en) Thiomethylpyridine derivatives,process for the production thereof and medicaments containing them
US4157340A (en) N,N&#39;-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives
JPS6399057A (ja) グリシン誘導体
US5025016A (en) Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, medicaments containing these compounds, and method of treatment
EP0230020A2 (en) 1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-4a-aminoalkyldibenzofurans, a process for their preparation and their use as medicaments
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
EP1104419B1 (de) N-substituierte azabicycloheptan-derivate, ihre herstellung und verwendung
US5021429A (en) Pharmacologically active aminoalkylphenyl compounds and their use
DD210266A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-(ureidocyclohexylamino)-propan-1,2-diolderivaten
US3812135A (en) Pyrroloindole and pyridoindole derivatives
KR870000924B1 (ko) 2-(n-치환된 구아니디노)-4-헤테로아릴티아졸의 제조방법
EP0153746A2 (en) 3-Amino-2-hydroxypropyl derivatives of pyrimidin-4-one
CY1448A (en) Chemical intermediates derived from cyclobutene
JPH03157381A (ja) フッ素置換アリルアミン誘導体