PL148590B1 - Method of obtaining novel derivatives of 2-amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych hydroksypirymidy- ny, a zwlaszcza 2-amino- i podstawionych amino-5-hydroksy-4-metylopirymidyn. W opisie patentowym Wlk. Brytanii nr 2 045 756 ujawniono 2-izopropyloamino-5-hydroksypirymidyne jako srodek w leczeniu dystrofii miesniowej. W opisie tym nie wspomniano o zadnym z analogów 4-metylowych. Przewlekle choroby wrzodowe zoladka i dwunastnicy, zwane wspól¬ nie chorobami wrzodowymi przewodu pokarmowego, sa przedmiotem róznych metod leczenia obejmujacych specjalne diety, terapie lekami oraz chirurgie, w zaleznosci od zaawanso¬ wania choroby. Szczególnie cennymi lekami uzytecznymi w leczeniu nadkwasoty zoladka i choroby wrzodowej przewodu pokarmowego sa srodki antagonizujace oddzialywanie histami¬ ny z receptorami H-* blokujace dzialanie fizjologicznie czynnego zwiazku, histaminy, w centrach receptorów Hp w organizmie, a tym samym hamujace wydzielanie soku zoladko¬ wego.W opisie patentowym Stanów Zje*dn. Ameryki nr 4435396 ujawniono pewne pochodne 2-guanidyno-4-/2-podstawione-amino-4-imidazolilo/tiazolu jako cytoochronne srodki Hp- antagonizujace hamujace rozwój wrzodów wywolanych przez etanol u szczurów i z tego wzgledu przydatne w praktyce klinicznej do hamowania rozwoju choroby wrzodowej prze¬ wodu pokarmowego. Cytoochronne srodki Hp-antagonizujace wedlug powyzej wymienionego opisu patentowego Stanów Zjedn. Ameryki nr 4 435 396 wytwarza sie ze zwiazków posred¬ nich, 2-amino-5-acetyloimidazolowych9 Te kluczowe zwiazki posrednie wytwarza sie z 2-amino-5-acetylooksazolu w reakcji przegrupowania ujawnionej w tym opisie. Pochodne 5-hydroksypirymidynowe wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, które nie byly opisane w wyzej wspomnianym opisie patentowym nr 4 435 396, sa produktami ubocznymi powsta- 148 5902 148 590 Jacymi w wyzej wspomnianej reakcji przegrupowania, przy czym ich powstanie w tej reakcji bylo nieoczekiwane.Obecnie stwierdzono, ze nowe pochodne 5-hydroksypirymidynowe powstajace jako pro¬ dukty uboczne w ogólnej syntezie ujawnionej w opisie patentowym nr 4 435 396, lecz nie wyodrebnione, ani nie opisane w tym opisie, sa cennymi srodkami terapeutycznymi. Sposo¬ bem wedlug wynalazku wytwarza sie farmakologicznie aktywne podstawione pochodne pirymi¬ dyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe (C--C,.-J-alkilowa, a R' oznacza atom wodoru, grupe (G,-C15) alkilowa, grupe (C^-C3) cykloalkilowa, grupe (C3-C15) alkenyIowa, grupe fenylowa lub grupe (Cy-C^) fenyloalkilowa ewentualnie pod¬ stawiona atomem chlorowca, grupa (C.-C,)-alkilowa lub grupe trójfluorometylowa, wzglednie R i R' razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza grupe piperydylowa ewentualnie podstawiona grupa (Cy-C2o) fenyloalkilowa albo grupe pirylidylowa, oraz ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjnie z kwasami.Korzystnymi zwiazkami z uwagi na ich dzialanie sa pochodne 2-amino-5-hydroksy- -4-metylopirymidyny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a p/oznacza atom wodoru, grupe CL-CLg-alkllowa, grupe cyklopentylowa, grupe cykloheksy- lowa, grupe (C^-Cg) alkenylowa, grupe fenylowa, grupe (C7-C12) fenyloalkilowa ewentual¬ nie podstawiona atomem chloru, grupa (C.-C,) alkilowa lub grupa trójfluorometylowa, wzglednie R i R#razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza grupe piperydylowa ewentualnie podstawiona grupa (Cy-C^HenyloalkUowa albo grupa pirolidynylowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Jeszcze korzystniejsze sa zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R oznacza grupe (Cg-C10) alkilowa, grupe cyklopentylowa, grupe cykloheksyIowa, grupe (C^-CQ) alkenylowa, grupe fenylowa, grupe (C«-C mem chloru, grupa (C^-C-Jalkilowa lub grupa trójfluorometylowa, wzglednie Ri R' wraz z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza grupe piperydylowa ewentualnie pod¬ stawiona grupa (Cy-C.j2)-fenyloalkilowa albo grupe pirolidylowa, oraz ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Szczególnie korzystne sa nastepujace zwiazki: zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, a R'oznacza grupe (CHg/^CgH-, tzn. 2-/~N-/4-fenylobutyloamino/7- 5-hydroksy-4-metylopirymidyna lub Jej chlorowodorek, zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, a R* oznacza grupe /CHp/gCgH,-, tzn. 2-/"N-/6-fenyloheksylo-amino/_7-5-hydroksy-4-metylopirymidyna lub jej chlorowodorek oraz zwiazek o wzorze 1, w którym R i R' razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza grupe o wzorze 2, tzn. 2-/^4-/3-fenylopropylo/-N-piperydyno-7-5-hydroksy-4- metylo-pirymidyna lub jej chlorowodorek.Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-amino-5-hydroksy-4-metylopirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenie, oraz ich soli addycyj¬ nych z kwasami, polega wedlug wynalazku na tym, ze 5-acetylo-2-amino-oksazol o wzorze 3 poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze RR'NH, w którym R i R'maja wyzej poda¬ ne znaczenie, w obecnosci wody, w temperaturze 90-125°C, po czym powstaly zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej i ewentualnie przeprowadza w farmako¬ logicznie dopuszczalna sól addacyjna z kwasem, dzialajac odpowiednim kwasem. 5-Acetylo- 2-arainooksazol o wzorze 3 jest zwiazkiem znanym, patrz Kochetikov i inni, Chemical Abstracts 54; 14230h (1060). Korzystny sposób jego wytwarzania ujawniono w opisie pa¬ tentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 4 435 396.Aminy stosowane w syntezie zwiazków o wzorze 1 sa w zasadzie dostepne w handlu lub moga byc otrzymane znanymi sposobami. Sposób wytwarzania 6-fenyloheksyloaminy, be¬ dacej zwiazkiem wyjsciowym do wytwarzania szczególnie korzystnego produktu, opisano szczególowo w dalszej czesci opisu. Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 zilustro-148 590 3 wano schematem 1.Sposób wedlug wynalazku na ogól realizuje sie tak, ze ogrzewa mieszanine 5- acetylo-2-aminooksazolu o wzorze 3f 3-6 równowazników odpowiedniej aminy o wzorze RR#NH i wody w temperaturze 90-125°C (temperatura lazni) az do calkowitego przere- agowania oksazolu, co oznacza sie metoda chromatografii cienkowarstwowej (2-96 godzin). Mieszanine nastepnie zateza sie i ewentualnie poddaje destylacji w celu usuniecia nadmiaru aminy, a pozostalosc poddaje sie chromatografii na zelu krzemionko wym f stosujac Jako eluent mieszanine 4:1 octan etylu/heksan. Zadana pirymidyna ulega wyeluowaniu w pierwszej kolejnosci, po czym rekrystalizuJe sie Ja z odpowiedniego roz¬ puszczalnika. Korzystne rozpuszczalniki dla konkretnych zwiazków o wzorze 1 podano w przykladach. Imidazol o wzorze 4 ewentualnie mozna nastepnie eluowac z kolumny, sto¬ sujac Jako eluent mieszanine 19:1 chloroform/metanol. Jak zaznaczono wyzej, 2-amino-5- acetyloimidazol o wzorze 4 Jest kluczowym pólproduktem stosowanym przy wytwarzaniu cyto- ochronnych pochodnych tiazolu ujawnionych w opisie patentowym St. ZJedn. Am. nr 4 435 396.Jesli produkt pirymidyny o wzorze 1 ma postac oleju, przeprowadza sie go w chlorowodorek przez rozpuszczenie w alkoholu, dodanie gazowego chlorowodoru do wysycenia roztworu, odparowanie alkoholu i ucieranie pozostalosci z eterem.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa inhibitorami syntezy leu- kotrienów i silnymi inhibitorami enzymu 5-1ipooksygenezy (5-LO) in vitro, dzieki czemu sa cennymi srodkami w leczeniu dychawicy, zapalen, skurczu sercowo-naczyniowe¬ go, luszczycy i raka. Zwiazki te sa ponadto "cytoochronne", tzn. hamuja one powsta¬ wanie wrzodów wywolanych przez etanol u szczurów i w zwiazku z tym moga miec zasto¬ sowanie jako srodki przeciw chorobie wrzodowej, nie bedac srodkami hamujacymi wy¬ dzielanie soków trawiennych.W tabeli 1 podano wyniki badan biologicznych, dowodzace skutecznosci nowych zwiazków o wzorze 1 w leczeniu wymienionych tutaj chorób. Podano w niej procentowa cytoochrone przy danej dawce w mg/kg, podanej w nawiasach, oraz dawke ICcq (steze¬ nie mikromolowe) inhibitujaca dzialanie 5-lipooksygenezy.T a b e 1 a 1 i Zwiazek z przy- i Cytoochrona (%) przy danej j Inhibicja 5-LO ] | kladu nr | dawce (mg/kg) i Iccn ^M^ ! ! ._ i„ ™- j ! ! 1 ! 2 i 3 J i i i §§.(302 j „.9^3 -i J II j 100 (30), 79 (10) ! 0,08 j i""• 1 —•" • "| • , ! III j 72 (30) J 0X11 ! j IV j 46 £30) ! 0X3 ; ! V _ ! 91 (30) j 0t3 ! ! VI j 57 £30) J 0,05 ! j 1 .» 1 * , ! VII ! 65 £30}x 49 £10) ! 0X44 J ! VIII ! 50 £30) _]_ 1»7 ! i IX j 1QQ_£2Q^_82_£10} j 0*3. i ! ? i _„_68_£30) _!_ 0X05 | ! XI ! 80 (30), 56 (10) J_ 0,09 ! L_ -XII I 54_£10)_ 1 _ _ 0X05 I ciag dalszv tabeli na dr 4148 590 Tabela 1 - c.d. c:::::::::::::::::::::i:::::::::::::::::::::i::::::::::i::::::::::::i::::::::::::j j ..xiii | 0,(30) }_ 2*2 J j XIV | 94 (30) ! 4£05 ! L_J2 i —19C-119L_„_-i „„„1*2 j ! XVI j 75 (30) l 0£05 J 1 XVII i 40 (30) ! 4±5 i ! XVIII { 37 (30) _j_ 11x5 j ! XIX | 64 (30) l 23*5 J ! XX ! 64 (30) ! 3.4 ! | XXI ; 24 (30) j_ 16 j ! XXII ! 47 (30) j 8X4 j j XXIII | 99 (30) ! 0X6 ! | XXIV | 95 (30) J_ 0X05 j L XXV [ 99 (30) J 0A05 J Nowe zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne jako inhibitory syntezy lipooksygenezy oraz jako srodki cytoochronne w leczeniu róznych chorób plucnych, zoladkowo-jeli¬ towych, zapalnych, dermatologicznych i sercowo-naczyniowych, a takze w leczeniu raka.W szczególnosci zwiazki te znajduja zastosowanie zarówno jako indywidualne srodki aktywne jak i w polaczeniu z innymi srodkami aktywnymi, w leczeniu dychawicy, niezy¬ tu oskrzeli, choroby wrzodowej przewodu pokarmowego, luszczycy, dny moczanowej, zapalenia jelita i skurczu sercowo-naczyniowego takiego Jak ostry zawal miesnia sercowego.Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie do wytwarzania srodków farmaceutycznych zawie¬ rajacych farmakologicznie skuteczna ilosc zwiazku o wzorze 1 lub jego farmakologicz¬ nie dopuszczalnej soli addacyjnej z kwasem oraz farmakologicznie dopuszczalny roz¬ cienczalnik lub nosnik, srodki farmaceutyczne zawierajace zwiazek wytworzony sposo¬ bem wedlug wynalazku moga równiez zawierac znany niesterydowy srodek przeciwzapal¬ ny lub dodatkowy srodek hamujacy wydzielanie soku trawiennego. Stwierdzono, ze sto¬ sowanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku w polaczeniu z wyzej wspom¬ nianymi srodkami aktywnymi jest szczególnie korzystne. Nie opierajac sie na zadnej teorii mozna przyjac, ze korzystny efekt uzyskany przy wspólnym podawaniu zwiazków o wzorze 1 z innymi srodkami aktywnymi wynika z synergistycznego lub uzupelniajacego dzialania dwóch skladników aktywnych albo z faktu, ze zwiazki o wzorze 1 wykazuja . tendencje do tlumienia niekorzystnego dzialania ubocznego wystepujacego w przypad¬ ku, gdy inne srodki stosuje sie indywidualnie, takiego jak podraznienie zoladka wywo¬ lywane przez niesterydowe leki przeciwzapalne.Sposób leczenia dychawicy, niezytu oskrzeli, choroby wrzodowej przewodu pokar¬ mowego, luszczycy, dny moczanowej, zapalenia jelita lub ostrego zawalu miesnia serco¬ wego u pacjenta, polega na podawaniu farmakologicznie skutecznej ilosci zwiazku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem. Sposób le¬ czenia dny moczanowej i stanów zapalnych polega na wspólnym podawaniu farmakologicz¬ nie skutecznej ilosci zwiazku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem oraz znanego niesterydowego srodka przeciwzapalnego.Sposób leczenia choroby wrzodowej przewodu pokarmowego i innych chorób zolad-148 590 5 kowo-jelitowych polega na wspólnym podawaniu farmakologicznie skutecznej ilosci zwiaz¬ ku o wzorze 1 lub Jego farmakologicznie dopuszczalnej soli addacyjnej z kwasem oraz dodatkowego srodka hamujacego wydzielanie soków trawiennych. Korzystnymi srodkami przeciwzapalnymi, które mozna stosowac razem ze zwiazkami o wzorze 1, sa: aspiryna, kwas 1-/p-chlorobenzoilo-/5Hnetoksy-2-metyloindolilo-3-octowy, znany jako indometacyna, opisany w opisie patentowym St.Zjedn. Am. nr 3161654 kwas /+/-6-metoksy-0^metylo-/naftylo-2/octowy, znany jako naproxen, opisany w opisie patentowym St.Zjedn.Am. nr 3 641 161, sól jednosodowa kwasu 2-/2,6-dwuchlorofenyloamino/-fenylooctowego, znana jako diclofenac, kwaso6-metylo-4-/2-metylopropylo/fenylooctowy, znany jako ibuprofen, opisany w opisie patentowym St.Zjedn.Am. nr 3 385 886 oraz 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-2-pirydylo-2H-1,2-benzotiazynokarbanamidu- -3, znany Jako piroxicam, opisany w opisie patentowym St.Zjedn. Am. nr 3 591 584.Do korzystnych srodków hamujacych wydzielanie soków zoladkowych, które mozna podawac wspólnie ze zwiazkami otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku, naleza: 2-cyjano-1-metylo-3- { 2- [ (5-metyloimidazolilo-4)metylotioJ etyloT guanidyn na, znana jako cimetydyna, opisana w opisie patentowym St.Zjedn.Amer. nr 3 950 333# N-{ 2 - [ 5-/dwumetyloaminometylo/furfurylotioJ - etylo j -N'-metylo-2-nitro- etenodwuamina-1,1 znana jako ranitydyna, 3-{ £-2-/dwuaminometylenoamino/tiazolilo-4 J metylotioj -N-2-sulfamoilopro- pionoamidyna, znana jako famotydyna, Jednochlorowodorek 2-cyjano-1- { 2-[ /5-metyloimidazolilo-4/metylotioJ ety¬ loj -3-/2-propynylo/guanidyny, znany jako etintydyna, /5-amino-1-metylo-1H-1,24-triazolilo-5-3-/°^-piperydyno-m-toliloksy_7 propy- loamina, znana jako lamtydyna, oraz 2-guanidyno-4-/2-metyloimidazolilo-4/tiazol i jego chlorowcowodorki, a zwlasz¬ cza bromowodorek, jak to opisano w opisie patentowym St.Zjed.Am. nr 4 374 843.Przy leczeniu róznych wymienionych wyzej chorób zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku podawac mozna pacjentowi same lub w polaczeniu z innymi wyzej opisanymi srodkami aktywnymi, doustnie, pozajelitowo i miejscowo. W zasadzie tera¬ peutycznie skuteczna dawka w przypadku skladników aktywnych o wzorze 1 wynosic bedzie 1-100 mg/kg wagi ciala leczonego,pacjenta, korzystnie 1-20 mg/kg na dzien. Przy sto¬ sowaniu w polaczeniu z innymi srodkami aktywnymi opisanymi powyzej zwiazek aktywny otrzymany sposobem wedlug wynalazku bedzie sie podawac wspólnie z terapeutycznie skuteczna dawka innego srodka aktywnego. Tak np. przy leczeniu stanów zapalnych te¬ rapeutycznie skuteczna dawka dzienna zwiazku o wzorze 1 powinna byc podawana wraz z 20 rag piroxicamu. W Innym przypadku leczenia choroby wrzodowej przewodu pokarmo¬ wego terapeutycznie skuteczna dawka zwiazku otrzymanego sposobem wedlug wynalazku powinna byc podawana wspólnie z 300 mg cimetydyny 4 razy dziennie. Jest niewatpli¬ we, ze w wielkosciach dawek pojawia sie róznice, zaleznie od stanu pacjenta i odpo¬ wiednia dawke dla konkretnego osobnika bedzie ustalal lekarz odpowiedzialny za le¬ czenie. Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady, w których skrót t.t. oznacza tempe¬ rature topnienia. Przyklady XXVI-XXVIII dotycza wytwarzania zwiazków wyjsciowych stosowanych w sposobie wedlug wynalazku.Przyklad I. 2-£N-/6-Fenyloheksyloamino/_7 -5-hydroksy-4-metylopiry- midyna/"wzór 1:R » H,R' - CgHe/CI^/gJ . Mieszanine 3f0 g (0,024 mola) 5-acetylo-2- aminooksazolu (przyklad XXVI), 15 ml 6-fenyloheksyloaminy (Przyklad XXVII) i 3,3 ii wody ogrzewano w temperaturze 110 C w ciagu 4,5 godziny. Mieszanine ochlodzono do6 148 590 temperatury pokojowej, dodano 15 ml Izopropanolu I uzyskana mieszanine pozostawiono w temperaturze 5°C na 17 godzin. Uzyskany osad, którym byl 2-/"N-/6-fenyloheksyloa- mino/7 -5-acetylo-1H-imidazol, wydzielono i odstawiono. Po zatezeniu przesaczu uzyska¬ no olej, który poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac mieszanine 1:1 octan etylu/heksan Jako eluent. Mniej polarnym skladnikiem byl zadany produkt, który poczatkowo wyodrebniono jako olej, ale który zestalil sie podczas stania. Po rekrys¬ talizacji z mieszaniny 4:1 heksan/-toluen otrzymano 811 mg/12%/ zwiazku tytulowego w postaci krystalicznej bialej substancji stalej o t.t. 72-74°C. Widmo NMR /CDC1,/ cf: 8,60/bs, 1H, OH/, 7,65/s, 1H, proton z pirymidylu/, 7,15/s, 5H, fenyl/, 4,9-4,5/ /bs, 1H, NH/, 3,50-3,10/m, 2H,NCH2/, 2,70-2,40 /m, 2H, CH2 fenylu/, 2,35 /s, 3H, me¬ tyl/, 1,85-1,15 /m, 8H, alkil/.Analiza elementarna Obliczono: C 71,55 H 8,12 N 14,72 Stwierdzono: C 71,55 H 7,87 N 14,66 Przyklad II. 2-^*N-/5-Fenylopentylcamino/-/-5-hydroksy-4-metylopiryraidy- na/"wzór 1: R « H, R*= C/ft5/CH2/r J . Mieszanine 2,5 g (0,020 mola) 5-acetylo-2-ami- nooksazolu, 15 ml 5-fenylopentyloaminy, 30 ml wody i 20 ml izopropanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 24 godzin. Mieszanine ochlodzono na lazni z lodem i uzys¬ kany osad, którym byl 2-ZN-5-fenylopentyloamino/_7-5-acetylo-1H-imidazol, oddzielono i odstawiono. Przesacz zatezono, a oleista pozostalosc poddano destylacji pod bardzo niskim cisnieniem w celu usuniecia nadmiaru aminy. Ciemna pozostalosc poddano nastep¬ nie chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac mieszanine 9:1 octan etylu/heksan jako eluent. Mniej polarnym skladnikiem byl zadany produkt, który poczatkowo wyodreb¬ niono jako olej. Po ucieraniu tego oleju z mieszanina 1:1 toluen/cykloheksan otrzyma¬ no 346 mg/6% zwiazku tytulowego w postaci bialej krystalicznej substancji stalej o t.t. 80-82°C.Analiza elementarna Obliczono: C 70,82 H 7,99 N 15,49 Stwierdzono: C 70,59 H 7,79 N 15,49.Przyklad III. 2-/~N-/4-Fenylobutyloamino/7-5-hycroksy-4-metylopirymi- dyna /"wzór 1: R-Hf R' = C^/Cn2/kJ . Mieszanine 2,5 g/ 0,020 mola/ 5-acetylo-2-ami- nooksazolu, 15 ml 4-fenylobutyloaminy, 30 ml wody i 20 ml alkoholu izopropylowego ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 22,5 godziny. Mieszanine schlodzono, po czym alkohol usunieto pod zmniejszonym cisnieniem. Wytracony osad, którym byl 2-/*N-/4-fenylo- butyloamino/_7 -5-acetylo-1H-imidazol, oddzielono i odstawiono. Przesacz zatezono, a pozostalosc poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac mieszanine 4:1 octan etylu/heksan jako eluent. Mniej polarnym skladnikiem byl zadany produkt, który poczatkowo wyodrebniono jako olej, ale który zestalil sie podczas ucierania z benze¬ nem. Otrzymano 445 (9%) zwiazku tytulowego w postaci bialej krystalicznej substancji stalej o t.t. 101-104°C.Widmo NMR /CDCl3/cf: 8,50 /bs, 1H, OH/, 7,67/s, 1H, pirymidyl/, 7,17/s, 5H, fenyl/, 4,9-4,6/bs, 1H, NH/, 3,5-3,1/m, 2H, NCH2/, 2,8-2,4/m, 2H, CH2 fenylu/, 2,33/s, 3H, metyl/, 1,8-1,4/m, 4H, alkil/.Analiza elementarna Obliczono: C 70,01 H 7,44 N 16,33 Stwierdzono: C 69,75 . H 7,37 N 16,14 Przyklad IV. 2-/"N-/3-Fenylopropyloamino/7-5-hydroksy-4-metylopirymidy- na/"wzór 1: R = H, R'» C^H^/C^/^. Mieszanine 2,5 g/0,020 mola/ 5-acetylo-2-amino- oksazolu, 20 ml 3-fenylopropyloaminy, 30 ml wody i 10 ml alkoholu izopropylowego ogrze-148 590 7 wano w temperaturze 130°C (temperatura lazni) w ciagu 9 godzin. Mieszanine zatezono, a pozostalosc poddano destylacji pod zmniejszonym cisnieniem w celu usuniecia nad¬ miaru aminy. W wyniku ucierania pozostalosci z acetonitrylem uzyskano osad, którym byl 2-/*N-/3-fenylopropyloarnino/7 ^5-acetylo-1H-imidazol. Produkt ten oddzielono i odstawiono. Po zatezeniu przesaczu otrzymano olej, który poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac mieszanine 4:1 octan etylu/heksan jako eluent. Mniej polarnym skladnikiem byl zadany produkt, który wyodrebniono jako substancje stala.Po rekrystalizacji z cykloheksanu uzyskano 0,46 g/1096/ zwiazku tytulowego w postaci bialej substancji stalej o t.t. 101-103 C Analiza elementarna Obliczono: C 69,11 H 7,04 N 17,27 Stwierdzono: C 68,89 H 6,72 N 16,94.Przyklad V.2- /N-/3-(p-Chlorofenylo) propyloamino/_7 - 5-hydroksy-4- metylopirymidyna /"wzór 1: R=H, R'= p-Cl-C^H^/ CH2/,_7 • Mieszanine 2,5 g/0,02 mola/ 5- acetylo-2-aminooksazolu, 10,5 g/0,062 mola/ 3-/p-chlorofenylo/propyloaminy i 2,7 ml wody ogrzewano w temperaturze 110 C (temperatura lazni) w ciagu 16 godzin. Mieszanine pozostawiono do ostygniecia do temperatury pokojowej i rozcienczono dodajac 15 ml wody.Wytracony osad, którym byl 2- / N-/3-(p-chlorofenylo)-propyloamino/7 -5-acetylo-1H- imidazol, oddzielono i odstawiono. Po zatezeniu przesaczu uzyskano olej, który podda¬ no chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac mieszanine 1:1 octan etylu/heksan jako eluent. Mniej polarnym skladnikiem byl zadany produkt, który wyodrebniono jako substancje stala. Po rekrystalizacji z acetonitrylu uzyskano 0,71 g/13%/ zwiazku tytulowego o t.t. 99-100°C.Analiza elementarna Obliczono: C 60,54 H 5,81 N 15,13 Stwierdzono: C 60,17 H 5,74 N 14,85 Przyklad VI. 2-/*N-/5-(p-Chlorofenylo) pentyloamino^-5-hydroksy-4- metylopirymidyna /"wzór 1: R=H, R'= p-Cl-CcH^/CH^J • Mieszanine 1,00 g/0,00 8 mola/ 5- acetylo-2-aminooksazolu, 3,35 g/0,017 mola/ 5-/p-chlorofenylo/pentyloaminy i 1,5 ml wody ogrzewano w temperaturze 110 C (temperatura lazni) w ciagu 20 godzin. Mieszanine ochlodzono i rozcienczono dodajac 7 ml izopropanolu. Wytracony osad, którym byl 2- /N-/5-(p-chlorofenylo) pentyloamino/7 -5-acetylo-1H-imidazol, oddzielono i odstawiono.Po zatezeniu przesaczu uzyskano olej, który poddano chromatografii na zelu krzemion¬ kowym, stosujac mieszanine 1:1 octan etylu/heksan jako eluent. Mniej polarnym skladni¬ kiem byl zadany produkt, który wyodrebniono jako substancje stala. Po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu heksan 4:1 otrzymano 0,59 g (24 %) zwiazku tytulowego w pos¬ taci krystalicznej substancji stalej o t.t. 69-71°C.Analiza elementarna Obliczono: C 62,84 H 6,59 N 13,79 Stwierdzono: C 63,16 H 6,59 N 13,79 Przyklad VII. 2-Amino-5-hydroksy-4-metylopirymidyna /wzór 1: R = H, R' = H/. Mieszanine 10 g /O,070 mola/ 5-acetylo-2-aminooksazolu i 200 ml stezonego wodorotlenku amonowego umieszczono w trójszyjnej kolbie okraglodennej o pojemnosci 500 ml, zaopatrzonej w chlodnice i rurke wlotu gazu. Mieszanine ogrzewano w temperaturze wrze¬ nia w ciagu 30 godzin, barbotujac równoczesnie przez roztwór gazowy amoniak. Mieszanine zatezono, a stala pozostalosc rozpuszczono w etanolu i poddano chromatografii na zelu krzemionkowym stosujac mieszanine 9:1 chloroform/metanol jako eluent. Mniej polarnym skladnikiem byl zadany produkt, który wyodrebniono jako substancje stala. Po rekrys¬ talizacji z acetonitrylu otrzymano 2,3 g (22%) krystalicznej substancji o t.t. 202,5- -204°C.8 148 590 Analiza elementarna Obliczono: C 47,99 H 5,64 N 33,50 Stwierdzono: C 48,15 H 5,64 N 33,26 Przyklad VIII. 2-/N-Heksyloamino/-5-hydroksy-4-metylopirymidyna /'wzór 1: H*R, R'= CH^/CH^/eJ* Mieszanine 8,0 g/0,64 mola/5-acetylo-2-aminooksazolo- nu, 44 ml heksyloaminy i 11 ml wody ogrzewano w temperaturze 140°C (temperatura lazni) w ciagu 1,5 godziny. Mieszanine ochlodzono do temperatury pokojowej i rozcienczono dodajac 53 ml wody. Wytracony osad, którym byl 2-N-heksyloamino-5-acetylo-1H-imida- zol oddzielono i odstawiono. Po zatezeniu przesaczu uzyskano ciemny olej, który podda¬ no chromatografii na zelu krzemionkowym stosujac mieszanine 9:1 octan etylu/heksan Jako eluent. Mniej polarnym skladnikiem byl zadany produkt, który wyodrebniono i otrzy¬ mano 2,02 g/20%/ brazowej krystalicznej substancji stalej o t.t. 90-91 C.Analiza elementarna Obliczono: C 63,16 H 9,15 N 20,08 Stwierdzono: C 63,02 H 9,06 N 20,09 Przyklad IX. 2-/N-0ktyloamino/-5-hydroksy-4-metylopirymidyna fwzór 1: R=H, R'=CHj/CH2/7J.Mieszanine 3,2 g /0,025 mola/ 5-acetylo-2-aminooksazolu, 20 ml oktyloaminy, 40 ml wody i 35 ml izopropanolu ogrzewano w temperaturze 110°C (temperatura lazni) w ciagu 22 godzin. Mieszanine ochlodzono, a wytracony osad, któ¬ rym byl 2-N-oktyloamino-5-acetylo-1H-imidazol oddzielono i odstawiono. Po zatezeniu przesaczu uzyskano ciemny olej, który poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac mieszanine 4:1 octan etylu/heksan jako eluent. Mniej polarnym skladnikiem byl zadany produkt, który wyodrebniono i otrzymano 302 rag analitycznie czystej bialej substancji stalej o t.t. 84,5-87°C.Analiza elementarna Obliczono: C 65,78 H 9,77 N 17,70 Stwierdzono: C 65,39 H 9,65 N 17,65 Przyklad X. 2- [N-/6-p-Chlorofenylo/heksyloaminoJ- 5-hydroksy-4- metylopirymidyna. [ wzór 1: R=H, R'= p -CIC^H^/C^/^ J. Mieszanine 2,5 g /0,020 mola/ 5-acetyloamino-oksazolu, 10,4 g /O,049 mola/ 6-/p-chlorofenylo/heksyloaminy i 3,5 ml wody ogrzewano w temperaturze 110°C (temperatura lazni) w ciagu 20 godzin. Mieszanine zatezono w celu usuniecia wody, a nastepnie poddano chromatografii na zelu krzemion¬ kowym stosujac mieszanine 1:1 octan etylu/heksan jako eluent. Mniej polarnym sklad¬ nikiem byl zadany produkt, który wyodrebniono jako substancje stala. Po rekrystali¬ zacji z mieszaniny 4:1 octan etylu/heksan otrzymano 0,65 g (11%) zwiazku tytulowego o t.t. 69-72°C.Analiza elementarna Obliczono: , C 63,84 H 6,93 N 13,14 Stwierdzono: C 64,06 H 6,90 N 12,87 Przyklad XI. 2-/4-Benzylo-N-piperydyno-/-5-hydroksy-4-metylopirymi- dyna (wzór 1: RR' N= wzór 2a). Mieszanine 3,5 g/0,030 mola/ 5-acetylo-2-aminooksazo- lu, 20 ml 4-benzylopiperydyny i 5,2 ml wody ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 20 godzin. Mieszanine ochlodzono do temperatury pokojowej i rozcienczono dodajac 30 ml wody. Warstwe organiczna oddzielono i poddano chromatografii na zelu krzemion¬ kowym, stosujac mieszanine 1:1 octan etylu/heksan jako eluent. Mniej polarnym sklad¬ nikiem byl zadany produkt, który wyodrebniono jako substancje stala. Po rekrystali¬ zacji z toluenu otrzymano 0,77 g (10%) zwiazku tytulowego o t.t. 126-128°C.Analiza elementarna Obliczono: C 72,06 H 7,47 N 14,83 Stwierdzono: C 72,23 H 7,62 N 14,82148 590 9 P r z y k l ad XII. Chlorowodorek 2-/*4-/3-fenylopropylo-N-piperydyno-7 -5-hydroksy-4-metylopiryrcidyny (wzór 1: RR'N=wzór 2). Mieszanine 3,5 g /O,030 mola/ 5-acetylo-2-aminooksazolu, 20 ml 4-/3-fenylopropylo/piperydyny i 5,2 ml wody ogrzewa¬ no w temperaturze wrzenia w ciagu 20 godzin. Mieszanine ochlodzono do t«aeratury po¬ kojowej i rozcienczono dodajac 30 ml wody. Warstwe organiczna oddzielono i poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac mieszanine 1:1 octan etylu/heksan jako eluent. Mniej polarnym skladnikiem byl zadany produkt, który wyodrebniono jako olej.Olej ten przeprowadzono w chlorowodorek przez rozpuszczenie w 30 ml etanolu, nasyce¬ nie roztworu gazowym chlorowodorem, zatezenie roztworu chlorowodorku do objetosci 5 ml i ucieranie z eterem. Otrzymano 2,9 g (3096) zwiazku tytulowego w postaci biala¬ wej substancji stalej o t.t. 149-151°C.Widmo NMR /CDCly^ : 8,71/bs, 1H, OH/, 7,75/s, 1Hf pirymidyl/, 7,25/s, 5H, fenyl/, 4,80-4,4o/m, 4H, /CH^J ,3,2-2,4/m , 5H, CH2 CH C^ pierscienia/, 2,45/s, 3H, metyl/, 2.1-1,1/m, 4H, alkil/.Analiza elementarna Obliczono: C 65,60 H 7,53 N 12,08 Stwierdzono: C 65,41 H 7,50 N 11,85 Przyklad XIII. 2-N,N-Dwumetyloamino-5-hydroksy-4-metylopiryraidyna (wzór 1: R=CH,, R' = CH,/. Mieszanine 12 g/0,095 mola/ 5-acetylo-2-aminooksazolu i 350 ml k0% roztworu dwumetyloaminy w wodzie mieszano w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 7 godzin. Mieszanine zatezono, a pozostalosc poddano chromatografii na zelu krze¬ mionkowym, stosujac mieszanine 4:1 octan etylu/heksan jako eluent. Mniej polarnym sklad¬ nikiem byl zadany produkt, który wyodrebniono jako substancje stala. Po rekrystalizac¬ ji z cykloheksanu uzyskano 6,4 g (44#) zwiazku tytulowego w postaci bialej krystalicznej substancji stalej o t.t. 114-116 C.Widmo NMR /CDC13/DgO1<5 : 7,68/s, LH, pirymidyl/, 3,12 [s, 6H, N/CH3/27, 2,36/s, 3H, metyl/.Analiza elementarna Obliczono: C 54,89 H 7,24 N 27,43 Stwierdzono: C 54,91 H 7,20 N 27,27 Przyklad XIV. 2-/N-n-Nonyloamino/-5-hydroksy-4-metylopirymidyna/~wzór 1: : R=H, R'= CH3/CH3/CH2/Q7.Mieszanine 2,5 g/0,020 mola/ 5-acetylo-2-aminooksazolu, 15 tjI n-nonyloaininy, 30 ml wody i 25 ml izopropanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 20 godzin. Mieszanine ochlodzono, a nastepnie poddano destylacji pod zmniejszonym cis¬ nieniem w celu usuniecia nadmiaru n-nonyloaminy. Pozostalosc poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac mieszanine 7:2 octan etylu/heksan jako eluent. Mniej po¬ larnym skladnikiem byl zadany produkt, który wyodrebniono w ilosci 0,55 g jako brazowa substancje stala. Po rekrystalizacji z heksanu otrzymano 0,36 g iTfil zwiazku tytulowe¬ go w postaci krystalicznej substancji stalej o t.t. 73-81°C.Analiza elementarna dla ci4H25N:50 Obliczono: C 66,89 H 10,02 N 16,72 Stwierdzono: C 66,50 H 9,63 N 16,66 Przyklad XV. Chlorowodorek 2-/N-oktylcamino/-5-hydroksy-4-metylopirymi- dyny. /"wzór 1: R=H, R'= CH^/CH^-C^-CHZ-CH^//.Mieszanine 4,0 g /o,032 mola/ 5-acetylo lo-2-aminooksazolu, 21,5 ml 2-oktyloaminy i 5,6 ml wody ogrzewano w temperaturze wrze¬ nia w ciagu 17,5 godziny. Mieszanine ochlodzono, a nastepnie poddano destylacji pod zmniejszonym cisnieniem w celu usuniecia nadmiaru 2-oktyloaminy. Pozostalosc poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac mieszanine 9:1 octan etylu/heksan jako eluent. Mniej polarnym skladnikiem byl zadany produkt, który wyodrebniono jako10 148 590 ciemny olej. Olej ten rozpuszczono w metanolu, nasycono gazowym chlorowodorem i zatezo- no. Pozostalosc utarto z eterem i otrzymano 1,56 g /13%/ zwiazku tytulowego o t.t. 113 - 121°C.Widmo NMR /CDCl3/cT : 7,20/s, 1H, pirymidyl/, 4,3-3,5/bs, 3H, NH2 i CH/, 2,45/s, 3H, metyl/, 1,3-0,6/m, 16H, alkil/.Analiza elementarna dla C^H^NjO.HCl.l/ZHgO Obliczono: C55,20 H 8,91 N 14,86 Stwierdzono: C 55,71 H 8,90 N 14,86 Przyklad XVI. 2-/N-n-Decylcamino/-5-hydroksy-4-metylopirymidyna /"wzór 1: R » H,R'= CH,/CH2/qJ.Mieszanine 2,5 g/0,020 mola/ 5-acetylo-2-aminooksazolu, 15 ml n-decyloaminy, 30 ml wody i 30 ml izopropanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w cia¬ gu 20 godzin. Mieszanine ochlodzono, a wytracony osad, którym byl 2-n-decyloamino-5- acetyloimidazol, odstawiono. Przesacz zatezono otrzymujac olej jako pozostalosc, któ¬ ra poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac mieszanine 7:2 octan ety- lu/-heksan jako eluent. Mniej polarnym skladnikiem byl zadany produkt, który wyodreb¬ niono i otrzymano 0,50 g zywicy. Po krystalizacji z heksanu otrzymano 0,35 g /11 %/ zwiazku tytulowego w postaci bialej substancji stalej o t.t. 82-83°C.Analiza elementarna dla C15K27N3° Obliczono: C 67,88 H 10,25 N 15,83 Stwierdzono: C 67,49 H 9,98 N 15,77 Przyklad XVII. 2-/N-Fenyloamino/-5-hydroksy-4-metylopirymidyna /"wzór 1: R=H, R'= Zg{JJ. Mieszanine 2,5 g /0,020 mola/ 5-acetylo-2-aminodksazolu, 15 ml aniliny, 30 ml wody i 15 ml izopropanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 91 godzin. Mieszanine ochlodzono, po czym izopropanol usunieto pod zmniejszonym cisnieniem. Wytracony zólty staly osad, który okazal sie mieszanina 5-acetylo-2-aminook- sazolu i 2-N-fenyloamino-5-acetyloimidazolu, oddzielono i odstawiono. Przesacz zatezo¬ no pod zmniejszonym cisnieniem w celu usuniecia wody i nadmiaru aminy, a pozostalosc pod¬ dano chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac mieszanine 2:1 heksan/octan etylu jako eluent. Mniej polarnym skladnikiem byl zadany produkt, który wyodrebniono jako brazowa substancje stala. Po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano 0,18 g /4,596/ zwiazku tytulowego o t.t. 164-166°C.Analiza elementarna dla C^H^NO Obliczono: C 65,55 H 5,51 N 20,88 Stwierdzono: C 65,21 H 5,58 N 20,51 Przyklady XVIII-XXV. Postepujac tak jak opisano w poprzednich przykla¬ dach otrzymano szereg dodatkowych zwiazków o wzorze 1. Wlasciwosci fizyczne tych zwiaz¬ ków i wydajnosc procesu podano w tabeli 2, a w tabeli 3 podano widma NMR dla niektórych zwiazków z tabeli 2 i zwiazku z przykladu XVII.Tabela Przyklad ! R ! R ¦ Temperatura j Wydaj-\ i i nr i i i topnienia J nosc J j j j j i (oC) i % i Analiza elementarna ' j i i i (rozpuszczal-i | J i i ! ! nik uzyty do j J j ! ! ! ! rekrystali- J j i i. j i !..»££ i ; j | 1 !„?„! 3 ! 4 ! i_ ¦ § j j XVIII J H j CH2=CHCH2 j 122-125 j 13 i Obliczono: C 58,16 H 6,71 N 25,44 j j | | i (cyklohek- j j stwierdzono:C 57,97 H 6,71 N 25,38 ! 1 j . ¦—.sani i l i ciag dalszy tabeli na strll148 590 11 Tabela 2 - c.d. ! i" ! 2 T 3 ! ^ j 5 7 6 ] j XIX i Hj /CH3/2CHCH2CH2' 95-97 \ 14 | Obliczono: 0 61,51 H 8,73 N 21,52 j J I ! | (san)°hek" ' ' Stwierdzono:C 61,14 H 3,44 N 21,39 | i _ ! _J \ .l j. J j XX ! H ! CH CH2CH/-CH3 ! 99-100,5 ! 23 ! Obliczono: C 59,64 H 8,34 N 23,18 j ||' | nlftylowy) i j Stwierdzono:C 59,35 H 8,07 N 23,05 j ! XXI | h! CH CH2CH2 | 125-127 j 15 j Obliczono: C 57,46 H 7,84 N 25,13 j | i i j (toluen) , i stwierdzono:C 57^0 H 7,82 N 24,67 '[ j..—-i--—h -i i- 1— -i ! XXII ! Hj cyklopentyl ! 122-124 J 12 | Obliczono: C 62,15 H 7,82 N 21,74 ] ! | ! i (cyklohek- | J stwierdzono:C 61,89 N 7,60 N 21,59 ! !!i ! san^ ! ! ' •XXIII I H j jJ-CFyZgH^/CH^ 163-165 j 14 j /1 HC1 . 1,5 H20/ i ! J ! (chlorowodorek) j | | | Iowy) | ! Stwierdzono:C 46,89 H 4,70 N 11,35 | i XXIV ; CH^ i CH3/C^/? j 124-126,5 ! 10 j /i HCl/ j ! | ! (chlorowodorek i "£*"?}', ft ! ' zliczono: C 58,42 H 9,10 N 14,60 | i | ! rek) ] ®^r exyio-, , s^er^ono. c 57,61 H9,15 N 14,35 j wy) 1 1 1 [XXV CH , CH,/CH2/5 124-125 7/1 HCl/ j ' ¦'/£-,.* ' (etanol/ 1 i 1 1 | (chlorowodo- j eter etylo_j j Obliczono: C 55,48 H 8,54 N 16,18 1 ! ! I ! wy) ! ! Stwierdzono:C 54,88 H 8,37 N 15,75 | Tabela ! Zwiazek z j wl {m , przykladu nr [ L„„1 L l ! XVII ! /D6-DMS0/cT : 9,4-9,1 /bs, 2H, OH, NH/, 8,00 [ | /s, 1H, pirymidyl/, 7,98/d, 2H, proton w pozycji ! ] orto fenylu/, 7,26/t, 2Hf proton w pozycji meta J ] fenylu/, 6,86/t, 1H, proton w pozycji para ] ! fenylu/ ! XXI | /CDC13/ cT : 8,62/bs, 1H, OH/, 7,66 /s, 1H, j | pirymidyl/, 4,8/bs, 1H, NH/, 3,21/ba, 2H, NCH2/, ' ! ! 2,31/s, 3H, metyl/, 1,8-1,2/m, 2H, CH2CH3/, | | 0,89/t, 3H, CH2CH3/ | XXIII ] /D6-DMS0/cT: 7,85/s, 1H pirymidyl/, 7,65-7,35 i | /m, 4H, fenyl/, 6,50-5,20/bs, OH, NH2/, 3,75-3,40 | j /m, 2H, NCH2/, 3,1-2,7/m, 2H, CH? fenylu/, | | 2,30/s, 3H, metyl/. i XXIV j /CDCl3/cf: 7,73/s, 1H, pirymidyl/, 6,93/bs, | | | 2H, NG+OH/, 3,6-3,3/m, 2H, NCH2/, 3,09/s, 3H, ! ! NCH3/, 2,37/s, 3H, metyl/, 1,7-08/m, 15H-, ! ! alkil/ !12 148 590 Przyklad XXVI. Wytwarzanie 5-acetylo-2-aminooksazolu (wzór 3). Mieszani¬ ne 132,3 g/0,80 mola/ 2-bromo-1-hydroksy-3-ketobutenu-1, 120,1 g /2f0 mola/ mocznika i 1,35 litra acetonu ogrzewano w temperaturze wrzenia i mieszano w ciagu 1 godziny.Mieszanine zatezono, a oleista pozostalosc zdyspergowano w 600 ml wody, po czym zal- kalizowano stezonym roztworem wodorotlenku amonowego. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej w ciagu 0,5 godziny wytracil sie osad. Osad ten oddzielono i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 611 g surowego produktu. Przesacz ponownie zatezo¬ no, a oleista pozostalosc zdyspergowano w 50 ml wody i ponownie zalkalizowano stezo¬ nym roztworem wodorotlenku amonowego. Nastepnego dnia wyodrebniono druga porcje suro¬ wego produktu w ilosci 17,6 g. Obydwie porcje polaczono i poddano rekrystalizacji z metanolu i otrzymano 50,3 g /50%/ 5-acetylo-2-aminooksazolu o t.t. 214-215°C.Przyklad XXVII. Wytwarzanie 6-fenyloheksyloaminy. a) 6-Fenylokapronitryl. Roztwór 50,0 g/0,284 mola/ 6-bromokapronitrylu w 550 ml benzenu ochlodzono do temperatury 5 C, po czym dodano porcjami w ciagu 10 minut 77,3 g /O,580 mola/ bezwodnego chlorku glinowego. Laznie z lodem usunieto i intensywnie mie¬ szajac ogrzano powoli .mieszanine reakcyjna do temperatury wrzenia. Po 2 godzinach ogrzewania w temperaturze wrzenia mieszanine ochlodzono do temperatury pokojowej, a nastepnie wlano powoli do mieszaniny 50 ml stezonego kwasu solnego i 250 ml wody z lo¬ dem. Po rozdzieleniu warstw faze wodna wyekstrahowano dwukrotnie porcjami po 125 ml eteru. Polaczono ekstrakty organiczne przemyto 100 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, po czym wysuszono nad siarcza¬ nem sodowym, przesaczono i odparowano, uzyskujac 53 g surowego czerwonobrunatnego oleju.R destylacji pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano 42,4 g /&S%/ nitrylu w postaci bladozóltego oleju o temperaturze wrzenia 136-14o°C/333 Fa. b) 6-Fenyloheksyloaroina. Mieszanine 42,4 g/0,245 mola/ 6-fenylokapronitrylu, 3 g niklu Raneya, 200 ml etanolu i 30 ml stezonego roztworu wodorotlenku amonowego uwodorniano pod cisnieniem 0,296 MPa w temperaturze pokojowej w ciagu 24 godzin. Kata¬ lizator odsaczono, a przesacz zatezono otrzymujac olej. Po destylacji pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymano 32,8 g /75,6%/ 6-fenyloheksyloaminy w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 116-123°C/200 Pa. Widmo NMR /CDCl^/cf: 7,20/s, 5H /2,80- -2,55/m, 4H/, 1,80-IJO/m, 8H/f 1,00/s, 2H wymieniajace sie w D20/.Przyklad XXVIII. Wytwarzanie 6-/p-chlorofenylo/-heksyloaminy (schemat 2). Kwas 5-/p-chlorofenylo/penteno-4-karboksylowy-1 (wzór 5). Roztwór dwu- mezylanu sodowego /"otrzymanego z 12,5 g 50% wodorku sodowego i bezwodnego dwumetylo- sulfotlenku /DMSOj mieszano w temperaturze 30-35°C dodajac w porcjach 39, 1 g/0,088 mola/ bromku kwasu 4-trójfenylofosfoniobutanokarboksylowego-1. Uzyskany ciemnoczer¬ wony roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 10 minut, po czym wkroplono do niego w ciagu 10 minut roztwór 10,0 g/0,068 mola/ p-chlorobenzaldehydu w 20 ml bezwodnego DMSO. W celu utrzymania temperatury 30-35°C niezbedne bylo chlodzenie.Mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin, po czym wlano do 300 ml wody i zakwaszono do pH 2 za pomoca 6n kwasu solnego. Mieszanine wyekstraho¬ wano dwukrotnie porcjami po 500 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty bedace roztwora¬ mi w octanie etylu wyekstrahowano trzykrotnie porcjami po 35 ml wodorotlenku sodowe¬ go. Polaczone ekstrakty bedace roztworami w wodorotlenku sodowym doprowadzono do pH 3 za pomoca 6n kwasu solnego, po czym ponownie wyekstrahowano octanem etylu. Polaczone ekstrakty bedace roztworami w octanie etylu wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesaczono i odparowano, uzyskujac pólstala pozostalosc, która poddano chromatogra¬ fii na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine 19:1 chlorek metylenu/ metanol. Produkt, wyodrebniony z ilosciowa wydajnoscia, zaideczyszczony byl tlenkiem148 590 13 trójfenylofosfiny, ale mial czystosc wystarczajaca do stosowania w nastepnym etapie.Kwas 5-/p-chlorofenylo/pentanokarboksylowy-1. Mieszanine 49,3 g /0f219 mola/ kwasu 5-/p-chlorofenylo/hekseno-4-karboksylowego-1 , 3#0 g 10% Pd/C i 300 ml octanu etylu uwodorniano pod cisnieniem 0,31 MPa w temperaturze pokojowej w ciagu 20 godzin.Katalizator odsaczono stosujac przez wkladke z celitu, a przesacz zatezono, uzysku¬ jac 21,3 g /43%/ zwiazku o wzorze 6 w postaci oleju, który wykorzystano bez dalsze¬ go oczyszczania. 5-/p-Chlorofenylo/pentanokarbonamid-1. Mieszanine 21,3 g /0,094 mola/ kwasu 5-/p-chlorofenylo/pentanokarboksylowego-1 (wzór 6) i 95 ml chlorku tionylu ogrzewa¬ no w tenperaturze wrzenia w ciagu 3 godzin. Mieszanine ochlodzono, a nastepnie zate- zono. Pozostalosc rozpuszczono w 45 ml eteru i uzyskany roztwór powoli dodano do 67 ml stezonego roztworu wodorotlenku amonowego w temperaturze 5°C# Po dodaniu roz¬ tworu mieszanine intensywnie mieszano w temperaturze 5°C w ciagu 1 godziny, po czym rozcienczono 100 ml wody i wyekstrahowano eterem. Polaczone ekstrakty eterowe wysu¬ szono nad siarczanem magnezowym i odparowano, otrzymujac 16,4 g/77#/ zwiazku o wzo¬ rze 7 w postaci substancji stalej o t.t. 87-89°C. 6-/p-Chlorofenylo/heksyloamina (wzór 8). Roztwór 16,4 g/0,073 mola/ 5-/p- chlorofenylo/pentanokarbonanidu (wzór 7) w 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkroplo- no do poddawanego mieszaniu 1,0 molowego roztworu /170 ml/ boroetanu w tetrahydrofu- ranie (Aldrich) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Po dodaniu mieszanine miesza¬ no w temperaturze 0 C w ciagu 15 minut, po czym ogrzano do wrzenia i utrzymywano w temperaturze wrzenia w ciagu 2,5 godziny. Mieszanine ochlodzono do temperatury poko¬ jowej i ostroznie dodano 85 ml 6n kwasu solnego w celu przerwania reakcji. Roztwór odparowano, a mieszanine wodna doprowadzono do pH 10 za pomoca 10% wodorotlenku sodo¬ wego. Mieszanine wodna wyekstrahowano trzykrotnie porcjami po 60 ml octanu etylu.Polaczone ekstrakty przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano uzyskujac olej. Po destylacji pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano 10,4 g /67%/ zwiazku o wzorze 8 w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 108-115°C/40 Pa.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-amino-5-hydroksy-4-metylopirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe /C^-C^,-/ alkilowa, a R' oznacza atom wodoru lub grupe /0-,-C^/ alkilowa, grupe /C^-C / cykloalkilowa, grupe /C,-C15/ alkenylowa, grupe fenylowa lub grupe /C7-C20/-fenyloalkilowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa /Cj-C,/ alkilowa lub trójfluorometylowa, wzglednie R i R' razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza grupe piperydylowa ewentual¬ nie podstawiona grupa /Cy-C20/ fenyloalkiIowa albo grupe pirolidylowa, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze 5-acetylo-2-aminooksazol o wzo¬ rze 3 poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze RR'NH, w którym R i R'maja wyzej poda¬ ne znaczenie, w obecnosci wody, w temperaturze 90-125°C, po czym powstaly zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej i ewentualnie przeprowadza sie w farma¬ kologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem, dzialajac kwasem.148 590 Q*h*0 IMzOrZ f\m h CKpC Hzor 2q V0 \\ // N Wzór 3 NH H fW., NRR' N HO I Schemat 1 torl148 590 CM O O '2L ^- ' OsJ CO O K O O X o (O CM OD Ll c\J 0=0 o 00 O KI O c\J C5 E OJ o CO O PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-amino-5-hydroksy-4-metylopirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe /C^-C^,-/ alkilowa, a R' oznacza atom wodoru lub grupe /0-,-C^/ alkilowa, grupe /C^-C / cykloalkilowa, grupe /C,-C15/ alkenylowa, grupe fenylowa lub grupe /C7-C20/-fenyloalkilowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa /Cj-C,/ alkilowa lub trójfluorometylowa, wzglednie R i R' razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza grupe piperydylowa ewentual¬ nie podstawiona grupa /Cy-C20/ fenyloalkiIowa albo grupe pirolidylowa, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze 5-acetylo-2-aminooksazol o wzo¬ rze 3 poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze RR'NH, w którym R i R'maja wyzej poda¬ ne znaczenie, w obecnosci wody, w temperaturze 90-125°C, po czym powstaly zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej i ewentualnie przeprowadza sie w farma¬ kologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem, dzialajac kwasem.148 590 Q*h*0 IMzOrZ f\m h CKpC Hzor 2q V0 \\ // N Wzór 3 NH H fW., NRR' N HO I Schemat 1 torl148 590 CM O O '2L ^- ' OsJ CO O K O O X o (O CM OD Ll c\J 0=0 o 00 O KI O c\J C5 E OJ o CO O PL PL