FI84479C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-5-hydroxi-4- -metylpyrimidinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-5-hydroxi-4- -metylpyrimidinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI84479C
FI84479C FI843864A FI843864A FI84479C FI 84479 C FI84479 C FI 84479C FI 843864 A FI843864 A FI 843864A FI 843864 A FI843864 A FI 843864A FI 84479 C FI84479 C FI 84479C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
mixture
hydroxy
preparation
acetyl
Prior art date
Application number
FI843864A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI843864A0 (fi
FI84479B (fi
FI843864L (fi
Inventor
John Lawrence Lamattina
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI843864A0 publication Critical patent/FI843864A0/fi
Publication of FI843864L publication Critical patent/FI843864L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI84479B publication Critical patent/FI84479B/fi
Publication of FI84479C publication Critical patent/FI84479C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1 84479
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-amino-5-hydroksi-4-metyylipyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien hydroksipy-5 rimidiinijohdannaisten, tarkemmin sanottuna 2-(amino- ja substituoitu amino)-5-hydroksi-4-metyylipyrimidiinien vaL-mistamiseksi.
GB-patenttihakemuksessa n:o 2 045 756, julkaistu 5.11.1980, kuvataan 2-isopropyyliamino-5-hydroksipyrimi-10 diini lihasdystrofiän hoitoon käytettävänä aineena. Tässä aikaisemmassa hakemuksessa ei ole mainintaa mistään 4-me-tyylianalogista.
Krooniset mahalaukun ja pohjukaissuolen haavat, jotka tunnetaan yhteisnimellä mahahaava, ovat lukuisten 15 hoitomenetelmien kohteena, näihin kuuluvat erikoisruokava-liot, lääkehoito ja kirurgiset menetelmät riippuen tilan vaikeudesta. Erityisen arvokkaita terapeuttisia aineita käytettäväksi mahan liikahappoisuuden ja mahahaavan hoitoon ovat H2-reseptoriantagonistit, jotka salpaavat fysio-20 logisesti aktiivisen yhdisteen histamiinin vaikutuksen H2-reseptorikohdissa eläimen kehossa ja estävät siten mahahapon erittymistä.
US-patentissa n:o 4 435 396 kuvataan tietyt 2-gua-nidino-4-(2-substituoitu amino-4-imidatsolyyli)tiatsoli-25 johdannaiset soluja suojaavina H2-antagonisteina, jotka estävät etanolin aiheuttamia haavoja rotilla ja joilla siten on kliinistä arvoa mahahaavojen ehkäisemisessä. US-patentin n:o 4 435 396 mukaisia, soluja suojaavia ^-antagonisteja valmistetaan välituotteina käytetyistä 2-amino-30 5-asetyyliimidatsoleista ja nämä avainvälituotteet valmistetaan 2-amino-5-asetyylioksatsolista toisiintumisreakti-olla, joka on kuvattu US-patentissa n:o 4 435 396.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut 5-hydroksipyrimidiinijohdannaiset, joita sinänsä ei ole ku-35 vattu US-patentissa 4 435 396, ovat yllä mainitun toisiin-tumisreaktion sivutuotteita ja niiden valmistus on kuvattu yksityiskohtaisemmin seuraavassa.
2 84479
Nyt on havaittu, että uudet 5-hydroksipyrimidiini-johdannaiset, joita muodostuu sivutuotteina yleisessä reaktiossa, joka on kuvattu US-patentissa n:o 4 435 396, mutta joita ei ole eristetty tai sinänsä kuvattu mainitun 5 hakemuksen selityksessä, ovat arvokkaita terapeuttisia aineita.
Siten esillä olevan keksinnön mukaisesti saadaan aikaan farmakologisesti aktiivinen substituoitu pyrimidii-nijohdannainen, jolla on yleinen kaava 10 . ^NRR' 17 ch3 20 jossa R on vety tai metyyli ja R' on vety, (C3-C10)alkyy-li, syklopentyyli, 2-propenyyli, fenyyli tai mahdollisesti substituoitu (C7-C12)-fenyylialkyyli, jolloin substituentti on kloori tai trifluorimetyyli, tai R ja R' yhdessä niihin 25 liittyvän typpiatomin kanssa, on (C7-C9)-fenyylialkyylillä substituoitu piperidyyliryhmä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet ovat leukotrieenisynteesin inhibiittoreita ja tehokkaita 30 5-lipoksigenaasientsyymin (5-LO) inhibiittoreita in vitro, mikä tekee ne arvokkaiksi käytettäviksi astman, tulehdusten, sydänverisuonikouristusten, psoriasiksen ja syövän hoitoon. Edelleen yhdisteet ovat soluja suojaavia aineita, so. ne ehkäisevät etanolin aiheuttaman haavan muodostumis-35 ta rotilla ja siten ne ovat mielenkiintoisia eritystä vähentämättöminä mahahaavaa ehkäisevinä aineina.
Edullisia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdis- 3 84479 teitä ovat seuraavat:
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety ja R' on (CH2)6C6H5, so. 2-[N-(6-fenyyliheksyyliamino)]-5-hydroksi-4-metyylipyrimidiini tai sen hydrokloridisuola; 5 kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety ja R' on (CH2)4C6H5, so. 2-[N-(4-fenyylibutyyliamino)]-5-hydroksi-4-metyylipyrimidiini tai sen hydrokloridisuola ja kaavan I mukainen yhdiste, jossa R ja R' yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat 10 ryhmän, jolla on kaava: <'<*2 > 3-^ y"_ 15 so. 2-[4-(3-fenyylipropyyli)-N-piperidino]-5-hydroksi-4-metyylipyrimidiini tai sen hydrokloridisuola.
Edellä määriteltyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä ja 20 niiden happoadditiosuoloja valmistetaan keksinnön mukai sesti olennaisen puhtaassa muodossa siten, että 5-asetyy-li-2-amino-oksatsoli, jolla on kaava (II) 25 OijOC O „K2 saatetaan reagoimaan kaavan RR'NH mukaisen amiinin kanssa 30 veden läsnäollessa lämpötila-alueella 90 - 125 °C ja eristetään haluttu kaavan I mukainen yhdiste muodostuneesta tuoteseoksesta ja haluttaessa muutetaan yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi saattamalla se reagoimaan sopivan hapon kanssa.
35 Edellä esitetyn kaavan II mukainen 5-asetyyli-2- amino-oksatsoli on tunnettu yhdiste, Kochetikov et ai., Chemical Abstracts 54 (1960) 14230h. Edullinen menetelmä 4 84479 sen valmistamiseksi on kuvattu US-patentissa n:o 4 435 396 ja on toistettu seuraavassa.
Kaavan RR'NH mukaiset amiinit, joita käytetään valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä keksinnön mukai-5 sesti, ovat yleensä kaupallisia tuotteita tai valmistettavissa vakiomenetelmin. Nimenomaan 6-fenyyliheksyyliamii-nin, joka on keksinnön mukaisen erityisen edullisen yhdisteen lähtöaineamiini, valmistusmenetelmä on erityisesti kuvattu jäljempänä.
10 Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta voidaan valaista seuraavalla reaktiokaaviolla:
E
CH-OC NH- RR'NH CH,C0 NRR' “ xr (II) (III) + 20 .N .NRR' J7 25 (I) 30 Yleisessä menettelyssä yllä esitetyn menetelmän toteuttamiseksi kuumennetaan seosta, jonka muodostavat 5-asetyyli-2-amino-oksatsoli (kaava II), 3-6 ekvivalenttia sopivaa kaavan RR'NH mukaista amiinia ja vesi, lämpötila-alueella 90 - 125 °C (ulkoinen) kunnes kaikki oksatsoli on 35 kulunut, mikä todetaan ohutkerroskromatografiällä (2 - 96 tuntia). Sen jälkeen seos väkevöidään, tislataan mikäli se on tarpeen amiiniylimäärän poistamiseksi, ja jäännös kro- 5 84479 matografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina etyyli-asetaatti/heksaania 4:1. Haluttu kaavan I mukainen yhdiste eluoituu ensin ja uudelleenkiteytetään sopivasta liuotti-mesta. Edullisia liuottimia yksittäisille kaavan I mukai-5 sille yhdisteille annetaan esimerkeissä.
Haluttaessa voidaan sitten eluoida kaavan III mukainen imidatsoli kolonnista käyttäen eluenttina klorofor-mi/metanolia 19:1. Kuten edellä on esitetty kaavan III mukainen 2-amino-5-asetyyli-imidatsoli on avainvälituote 10 valmistettaessa US-patentissa n:o 4 435 396 esitettyjä, soluja suojaavia tiatsolijohdannaisia.
Silloin kun kaavan I mukainen pyrimidiinituote on öljy, se muutetaan hydrokloridisuolaksi liuottamalla alkoholiin, lisäämällä vetykloridikaasua kunnes liuos on kyl-15 lästetty, haihduttamalla alkoholi ja trituroimalla jäännöstä eetterin kanssa.
Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia lipoksigenaasisynteesin inhibiittoreina ja soluja suojäävinä aineina erilaisten keuhko-, maha-suolisto-, 20 tulehdus-, iho- ja sydänverisuonisairauksien sekä syövän hoitoon. Erityisesti yhdisteitä voidaan käyttää sekä ainoina aktiivisina aineina että myös yhdessä muiden aktiivisten aineiden kanssa astman, keuhkoputkentulehduksen, mahahaavan, psoriasiksen, tulehdusperäisen suolistosairau-25 den tai sydänverisuonikouristusten kuten akuuttien sydän-lihasinfarktien hoitoon.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät farmaseuttisesti tehokkaan määrän kaavan I mukaista 30 yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai katoaineen kanssa.
Tällainen farmaseuttinen koostumus voi sisältää tavanomaista ei-steroidista tulehduksenvastaista ainetta 35 tai muuta mahanesteen eritystä ehkäisevää ainetta.
On todettu, että kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen käyttö yhdessä edellä mainittujen aktii- 6 84479 visten aineiden kanssa on erityisen edullista. Haluamatta sitoutua mihinkään teoriaan pidetään todennäköisenä, että edullinen vaikutus, joka syntyy kun näitä yhdisteitä annetaan yhdessä muiden edellä määriteltyjen aktiivisten 5 aineiden kanssa, johtuu kahden aktiivisen aineen synergis-tisestä eli additiivisesta vaikutuksesta tai siitä tosiseikasta, että tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on taipumus heikentää haitallisia sivuvaikutuksia, joita voi aiheutua, kun muita aineita käytetään 10 yksistään, kuten ruoansulatuskanavan ärsytystä, joka johtuu ei-steroidisista tulehduksenvastaisista aineista.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää astman, keuhkoputkentulehduksen, mahahaavan, psoriasiksen, niveltulehduksen, tulehdusperäisen suolisto-15 sairauden tai akuuttien sydänlihasinfarktien hoitamiseksi, jolloin potilaalle annetaan farmaseuttisesti tehokas määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.
Näitä yhdisten voidaan lisäksi käyttää niveltuleh-20 duksen tai tulehdustilojen hoitamiseksi, jolloin potilaalle annetaan samanaikaisesti farmaseuttisesti tehokas määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa ja tavallista ei-steroidis-ta anti-inflammatorista ainetta.
25 Edelleen näitä yhdisteitä voidaan käyttää mahahaa van ja muiden ruoansulatuskanavan häiriöiden hoitamiseksi, jolloin potilaalle annetaan samanaikaisesti farmaseuttisesti tehokas määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja muuta mahanesteen 30 eritystä vähentävää ainetta.
Erilaisten yllä kuvattujen tilojen hoitamiseksi keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa hoidon tarpeessa olevalle kohteelle joko yksin tai yhdessä muiden aktiivisten aineiden kanssa lukuisilla ta-35 vanomaisilla antotavoilla, joihin kuuluvat oraalinen, pa- renteraalinen ja paikallinen anto.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen aktiivisten 7 84479 yhdisteiden terapeuttisesti tehokas annos on yleensä alueella 1 - 100 mg hoidettavan kohteen kehon painokiloa kohti vuorokaudessa edullisen annoksen ollessa 1-20 mg/kg/vuorokausi.
5 Kun keksinnön mukaisesti valmistettua aktiivista yhdistettä annetaan yhdessä muiden aktiivisten aineiden kanssa edellä kuvatulla tavalla, sitä voidaan antaa samanaikaisesti kuin annetaan terapeuttisesti tehokas määrä muuta aktiivista ainetta. Esimerkiksi hoidettaessa tuleh-10 dusta voitaisiin antaa terapeuttisesti tehokas annos keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä samanaikaisesti kuin 20 mg piroksikaamia.
Toisena esimerkkinä mahahaavan hoidossa voidaan antaa terapeuttisesti tehokas annos keksinnön mukaisesti valmis-15 tettua yhdistettä samanaikaisesti kuin 300 mg simetidiiniä vuorokaudessa.
Vaihtelut annostuksessa voivat olla tarpeellisia riippuen hoidettavan tilasta, ja lääkeannosta vastuussa oleva lääkäri voi määrittää kysymyksessä olevalle poti-20 laalle sopivan annostuksen.
Seuraavat "valmistus"-esimerkit valaisevat kaavan mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettävien lähtö-aineyhdisteiden valmistusta. Niitä seuraavat esimerkit valaisevat kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta kek-25 sinnön mukaisella menetelmällä.
Valmistus A
5-asetyyli-2-amino-oksatsolin (kaava II) valmistus
Seosta, jonka muodostivat 132,3 g (0,80 mol) 2-bro-mi-l-hydroksi-3-okso-l-buteenia, 120,1 g (2,0 mol) ureaa ja 30 1,85 1 asetonia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan samalla sekoittaen. Seos väkevöitiin ja öljyjäännös otettiin 600 ml:aan vettä ja tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidilla. Kun seosta oli pidetty huoneenlämpö-tilassa 0,5 tuntia, muodostui sakka. Tämä otettiin talteen 35 ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin 61,1 g raakatuo-tetta. Suodos väkevöitiin uudelleen ja öljyjäännös otettiin 50 ml:aan vettä ja tehtiin taas emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidilla. Kun seosta oli seisotettu yli yön erottui β 84479 toinen erä raakatuotetta, määrältään 17,6 g. Molemmat erät yhdistettiin ja uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 50,3 g (50 %) 5-asetyyli-2-amino-oksatsolia, sp. 214-215°C.
5 Valmistus B
6-fenyyliheksyy1jämiinin valmistus a. 6-fenyylikapronitriili 50,0 g (0,284 mol) 6-bromikapronitriiliä liuotettuna 550 ml:aan bentseeniä jäähdytettiin 5°C: seen ja siihen lisät-10 tiin 77,3 g (0,580 mol) vedetöntä alumiinikloridia annoksittain 10 minuutin kuluessa. Jääkylpy poistettiin ja seos, jota sekoitettiin kiivaasti, lämmitettiin hitaasti palautus-tislauslämpötilaan. 2-tuntisen refluksoinnin jälkeen seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin sitten 15 hitaasti seokseen, jossa oli 50 ml väkevää suolahappoa ja 250 ml jäävettä. Kerrokset erotettiin ja vesipitoista osaa uutettiin kahdesti 125 ml:n erillä eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 100 ml:11a kyllästettyä natrium-bikarbonaattiliuosta, 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridi-20 liuosta ja kuivattiin sitten natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin jäännökseksi jäi 53 g raakaa punaruskeaa öljyä. Tislaus alennetussa paineessa antoi 42,4 g (86 %) nitriiliä kalpeankeltäisenä öljynä, kp. 136-140°C/ 2,5 mm Hg.
25 b. 6-fenyyliheksyyliamiini
Seosta, jonka muodostivat 42,4 g (0,245 mol) 6-fenyy-likapronitriiliä, 3 g Raney-nikkeliä, 200 ml etanolia ja 30 ml väkevää ammoniumhydroksidia, hydrattiin 296,7 kPa:n (43 psi) paineessa ja huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Kata-30 lysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin, jolloin jäljelle jäi öljy. Tislaus alennetussa paineessa antoi 32,8 g (75,6 %) 6-fenyyliheksyyliamiinia värittömänä öljynä, kp. 118-123°C/1,5 mm Hg. NMR (CDC13): 7,20 (s, 5H)? 2,80-2,55 (m, 4H); 1,80-1,10 (m, 8H); 1,00 (s, 2H - vaihdet-35 tavissa D20:hon).
Analogisia fenyylialkyyliamiineja voidaan valmistaa 9 84479 samalla tavalla kuin on havainnollistettu kohdassa "valmistus B" käyttäen sopivia lähtöainenitriilejä.
Valmistus C
6-(p-kloorifenyyli)heksyyliamiinin valmistus 5 ÖPh,P(CH2)4002H T=\
o2V2.> Cl-l\^H^Hai2)2CX>2E
NaO^SCttj, DMSO *- (IV)
EtCAc/Hj '-' 2) NH4OH XlJJ
(V) (VI) 15
THF
(VII) 20 6-(p-kloorifenyyli)heks-5-eenihappo (IV)
Natriumdimesylaattiliuosta (valmistettu 12,5 g:sta 50-prosenttista natriumhydridiä ja kuivasta dimetyyli-sulfoksidista) sekoitettiin 30-35°C:ssa ja lisättiin annoksittain 39,1 g (0,088 mol) 5-trifenyylifosfoniumpentanoyyli-25 bromidia. Muodostunutta tummanpunaista liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä 10 minuuttia, sen jälkeen lisättiin tipoit-tain 10 minuutin kuluessa 10,0 g (0,068 mol) p-kloori-bentsaldehydiä liuotettuna 20 ml:aan kuivaa dimetyylisulf-oksidia (jäähdytys oli tarpeen lämpötilan pitämiseksi 30 30-35°C:ssa). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 18 tuntia ja kaadettiin sitten 300 ml:aan vettä ja tehtiin happamaksi pH-arvoon 2 6N suolahapolla. Seosta uutettiin kahdesti 500 ml:n erillä etyyliasetaattia. Yhdistettyjä etyyliasetaatti-eriä uutettiin kolmesti 35 ml:n erillä natriumhydroksidia.
35 Yhdistettyjen natriumhydroksidiuutteiden pH säädettiin arvoon 3 6N suolahapolla, sitten uutettiin uudelleen etyyli- 10 84479 asetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin jolloin jäljelle jäi puolikiinteä aine, joka kromatografoitiin sili-kageelillä käyttäen eluenttina metyleenikloridi/metanolia 5 19:1. Tuotteessa, joka eristettiin kvantitatiivisin saannoin, oli epäpuhtautena trifenyylifosfiinioksidia, mutta se oli riittävän puhdasta käytettäväksi seuraavassa vaiheessa.
6-(p-kloorifenyyli)heksaanihappo (V)
Seosta, jonka muodostivat 49,3 g (0,219 mol) 6-(p-10 kloorifenyyli)heks-5-eenihappoa, 3,0 g 1O-prosenttista Pd/C ja 300 ml etyyliasetaattia, hydrattiin 310,5 kPa:n paineessa (45 psi) ja huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Katalysaattori poistettiin suodattamalla Celite-kerroksen läpi ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin 21,3 g (43 %) yhdistettä V 15 öljynä, jota käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
6-(p-kloorifenyyli)heksaaniamidi (VI)
Seosta, jonka muodostivat 21,3 g (0,094 mol) 6-(p-kloorifenyyli)heksaanihappoa (V) ja 95 ml tionyylikloridia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Seos jäähdytet-20 tiin ja väkevöitiin sen jälkeen. Jäännös liuotettiin 45 mlraan eetteriä ja tämä liuos lisättiin hitaasti 67 mlraan väkevää ammoniumhydroksidia 5°C:ssa. Lisäämisen jälkeen seosta sekoitettiin kiivaasti 5°C:ssa tunnin ajan, laimennettiin sitten 100 ml :11a vettä ja uutettiin eetterillä.
25 Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin (magnesiumsulfaatti), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 16,4 g (77 %) yhdistettä VI kullanruskeana kiinteänä aineena, sp. 87-89°C.
6-(p-kloorifenyyli)heksyy1jämiini (VII)
Liuos, jossa oli 16,4 g (0,073 mol) 6-(p-kloori-30 fenyyli)heksaaniamidia (VI) 30 ml:ssa kuivaa tetrahydro-furaania, lisättiin tipoittain ja samalla sekoittaen 170 ml:aan 1,0 M diboraani/tetrahydrofuraaniliuosta (Aldrich) 0°C:ssa typpikehässä. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin 0°C:ssa 15 minuuttia, lämmitettiin sen jälkeen palautus-35 tislauslämpötilaan ja pidettiin tässä 2,5 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin varovasti 85 ml il 84479 6N suolahappoa reaktion lopettamiseksi. Liuotin poistettiin ja vesipitoisen seoksen pH saatettiin arvoon 10 10-prosent-tisella natriumhydroksidiliuoksella. Vesipitoista seosta uutettiin kolmesti 60 ml:n erillä etyyliasetaattia. Yhdis-5 tetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi öljy. Tislaus alennetussa paineessa antoi 10,4 g (67 %) yhdistettä VII värittömänä öljynä, kp. 108-115°C (0,3 torria).
10 Analogisia substituoituja fenyylialkenyyliamiineja voidaan valmistaa samalla tavalla kuin kohdassa "valmistus C" on valaistu käyttäen lähtöaineina sopivia aikaanihappo-johdannaisia.
Esimerkki 1 1 5 2-/N - (6-fenyyliheksyyliamino)J7-5-hydroksi-4-metyyli- pyrimidiini ZKaava I: R = H; R’ = C6H5(CH2)6_?
Seosta, jonka muodostivat 3,0 g (0,024 mol) 5-aset-yyli-2-amino-oksatsolia (valmistus A), 15 ml 6-fenyylihek-20 syyliamiinia (valmistus B) ja 3,3 ml vettä, kuumennettiin 110°C:ssa 4,5 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin 15 ml isopropanolia ja seoksen annettiin seistä 5°C:ssa 17 tuntia. Muodostunut sakka, joka on 2-/N-(6-fenyy-liheksyyliamino)J7-5-asetyyli-1H-imidatsolia, kerättiin ja 25 pantiin sivuun. Suodoksen väkevöinti antoi öljyn, joka kromatografoitiin silikageelillä käyttäen 1:1 etyyliasetaat-ti/heksaania eluenttina. Heikommin polaarinen materiaali oli haluttu tuote, joka eristettiin aluksi öljynä, mutta joka kiinteytyi seistessään. Uudelleenkiteytys 4:1 heksaani/tolu-30 eenista antoi 811 mg (12 %) otsikon yhdistettä kullanruskeana kiinteänä aineena, sp. 72-74°C.
Analyysi: laskettu C 71,55; H 8,12; N 14,72 saatu C 71,55; H 7,87; N 14,66.
i2 84479
Esimerkki 2 2-/N- (5-f enyylipentyyliamino)J?-5-hydroksi-4-metyyli- pyrimidiini /Kaava I: R = H; R' = CgH5(CH2)5_7 5 Seosta, jonka muodostivat 2,5 g (0,020 mol) 5-aset- yyli-2-amino-oksatsolia, 15 ml 5-fenyylipentyyliamiinia, 30 ml vettä ja 20 ml isopropanolia, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 24 tuntia. Seos jäähdytettiin jäähauteella ja muodostunut sakka, joka oli 2-/N- (5-fenyylipentyyliamino)_7~ 10 5-asetyyli-1H-imidatsolia, kerättiin ja pantiin sivuun.
Suodos väkevöitiin ja öljyjäännös tislattiin suurtyhjiössä amiiniylimäärän poistamiseksi. Tumma jäännös kromatografoi-tiin sitten silikageelillä käyttäen eluenttina 9:1 etyyli-asetaatti/heksaania. Heikommin polaarinen aine oli haluttu 15 tuote, joka aluksi eristettiin öljynä. Tämän öljyn tritu-rointi 1:1 tolueeni/sykloheksaanilla antoi 346 mg (6 %) otsikon yhdistettä valkoisena kiteisenä aineena, sp. 80-82°C. Analyysi: laskettu C 70,82; H 7,99; N 15,49 saatu C 70,59; H 7,79; N 15,49.
20 Esimerkki 3 2-/N-(4-fenyylibutyyliaminoL7-5-hydroksi-4-metyyli- pyrimidiini /Kaava I: R = H; R' = C6H5(CH2)47
Seosta, jonka muodostivat 2,5 g (0,020 mol) 5-aset-25 yyli-2-amino-oksatsolia, 15 ml 4-fenyylibutyyliamiinia, 30 ml vettä ja 20 ml isopropyylialkoholia, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 22,5 tuntia. Seos jäähdytettiin ja alkoholi poistettiin alennetussa paineessa. Sakka, joka oli 2-/N-(4-fenyylibutyyliamino)_7-5-asetyyli-1H-imidatsolia, kerättiin 30 ja pantiin sivuun. Suodos väkevöitiin ja jäännös kroma- tografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina 4:1 etyyli-asetaatti/heksaania. Heikommin polaarinen materiaali oli haluttu tuote, joka aluksi eristettiin öljynä, mutta joka kiinteytyi kun sitä trituroitiin heksaanilla, jolloin saa-35 tiin 445 mg (9 %) otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, sp. 101-104°C.
13 84479
Analyysi: laskettu C 70,01; H 7,44; N 16,33 saatu C 69,75; H 7,37; N 16,14.
Esimerkki 4 2-/N- (3-fenyylipropyyliantino)_7-5-hydroksi-4-metyyli-5 pyrimidiini /Kaava I: R = H; R’ =
Seosta, jonka muodostivat 2,5 g (0,020 mol) 5-asetyy-li-2-amino-oksatsolia, 20 ml 3-fenyylipropyyliamiinia, 30 ml vettä ja 10 ml isopropyylialkoholia, kuumennettiin 130°C:ssa 10 (ulkoinen) 9 tuntia. Seos väkevöitiin ja jäännös tislattiin alennetussa paineessa amiiniylimäärän poistamiseksi. Jäännöksen triturointi asetonitriilillä antoi sakan, joka oli 2-/N-(3-fenyy1ipropyy1iamino)_7-5-asetyyli-1H-imidatsoiia ja joka kerättiin ja pantiin pois. Suodoksen väkevöinti antoi 15 jäännökseksi öljyn, joka kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina 4:1 etyyliasetaatti/heksaania. Heikommin polaarinen materiaali oli haluttu tuote ja se eristettiin kiinteänä aineena. Uudelleenkiteytys sykloheksaanista antoi 0,46 g (10 %) otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä ainee-20 na, sp. 101-103°C.
Analyysi: laskettu C 69,11; H 7,04; N 17,27 saatu C 68,89; H 6,72; N 16,94.
Esimerkki 5 2-/jj- (3- (p-kloorif enyyli) propyyliamino)J7-5-hydroksi-25 4-metyylipyrimidiini /Kaava I: R = H; R' = p-Cl-C6H4(CH2) ^7
Seosta, jonka muodostivat 2,5 g (0,02 mol) 5-asetyy-li-2-amino-oksatsolia, 10,5 g (0,062 mol) 3-(p-kloorifenyyli) propyyliamiinia ja 2,7 g vettä, kuumennettiin 110°C:ssa 30 (ulkoinen) 16 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja laimennettiin 15 ml:11a vettä. Muodostunut sakka, joka oli 2-/N- (3-(p-kloorif enyyli) pr opyyliam ino)_7~ 5-asetyyli-1H-imidatsolia, kerättiin ja pantiin pois. Suodoksen väkevöinti antoi öljyn, joka kromatografoitiin sili-35 kageelillä käyttäen eluenttina 1:1 etyyliasetaatti/heksaania. Heikommin polaarinen materiaali oli haluttu tuote, joka i4 84479 eristettiin kiinteänä aineena. Uudelleenkiteytys asetonitrii-listä antoi 0,71 g (13 %) otsikon yhdistettä, sp. 99-100°C. Analyysi: laskettu C 60,54; H 5,81; N 15,13 saatu C 60,17; H 5,74; N 14,85.
5 Esimerkki 6 2-/N- (5- (p-kloorifenyyli) pentyyliamino)_7-5-hydroksi- 4-metyylipyrimidiini /Kaava I: R = H; R' = p-Cl-C6H4 (CH2) ~/
Seosta, jonka muodostivat 1,00 g (0,008 mol) 5-asetyy-10 li-2-amino-oksatsolia, 3,35 g (0,017 mol) 5-(p-kloorifenyyli) pentyyliamiin ia ja 1,5 ml vettä, kuumennettiin 110°C:ssa (ulkoinen) 20 tuntia. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin sitten 7 ml :11a isopropanolia. Muodostunut sakka, joka oli 2-/N- (5- (p-kloorifenyyli) pentyyliamino)_7-5-asetyyli-1H-15 imidatsolia, kerättiin ja pantiin pois. Suodoksen väkevöinti antoi öljyn, joka kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina 1:1 etyyliasetaatti/heksaania. Heikommin polaarinen materiaali oli haluttu tuote, ja se eristettiin kiinteänä aineena. Uudelleenkiteytys 4:1 metyyliasetaatti/hek-20 saanista antoi 0,59 g (24 %) otsikon yhdistettä kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 69-71°C.
Analyysi: laskettu C 62,84; H 6,59; N 13,79 saatu C 63,16; H 6,59; N 13,79.
Esimerkki 7 25 2-amino-5-hydroksi-4-metyylipyrimidiini /.Kaava I: R = H; R' = H.7
Seos, jonka muodostivat 10 g (0,079 mol) 5-asetyyli-2-amino-oksatsolia ja 200 ml väkevää ammoniumhydroksidia, pantiin 500 ml:n kolmikaulaiseen pyöreäpohjäiseen pulloon, 30 johon oli kiinnitetty palautusjäähdytin ja kaasunsyöttöputki. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja ammoniakki-kaasua kuplitettiin seokseen 30 tuntia. Seos väkevöitiin ja kiinteä jäännös otettiin etanoliin ja kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina 9:1 kloroformi/metanolia. 35 Heikommin polaarinen aine oli haluttu tuote ja se eristettiin kiinteänä aineena. Uudelleenkiteytys asetonitriilistä is 84479 antoi 2,3 g (22 %) kiteistä kiinteätä ainetta, sp. 202,5-204°C.
Analyysi: laskettu C 47,99; H 5,64; N 33,50 saatu C 48,15; H 5,64; N 33,26.
5 Esimerkki 8 2-(N-heksyyliamino)-5-hydroksi-4-metyylipyrimidiini /Kaava I: R = H; R' = CH3(CH2)57
Seosta, jonka muodostivat 8,0 g (0,63 mol) 5-asetyy-li-2-amino-oksatsolia, 44 ml heksyyliamiinia ja 11 ml vettä, 10 kuumennettiin 140°C:ssa (ulkoinen) 1,5 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja laimennettiin 53 ml:11a vettä. Muodostunut sakka, joka on 2-(N-heksyyliamino)-5-asetyyli-1H-imidatsolia, kerättiin ja pantiin pois. Suodoksen väkevöinti antoi jäännökseksi tumman öljyn, joka kromatografoi-15 tiin silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti/hek-saania 9:1. Heikommin polaarinen aine oli haluttu tuote, jota oli 2,02 g (20.%), kullanruskea kiteinen kiinteä aine, sp. 90-91°C.
Analyysi: laskettu C 63,13; H 9,15; N 20,08 20 saatu C 63,02; H 9,06; N 20,09.
Esimerkki 9 2-(N-oktyyliamino)-5-hydroksi-4-metyylipyrimidiini /Kaava I: R = H; R' = CH3(CH2)?7
Seosta, jonka muodostivat 3,2 g (0,025 mol) 5-aset-25 yyli-2-amino-oksatsolia, 20 ml oktyyliamiinia, 40 ml vettä ja 35 ml isopropanolia, kuumennettiin 110°C:ssa (ulkoinen) 22 tuntia. Seos jäähdytettiin ja muodostunut sakka, joka on 2-N-oktyyliamino-5-asetyyli-1H-imidatsolia, kerättiin ja pantiin pois. Suodoksen väkevöinti antoi jäännökseksi tumman 30 öljyn, joka kromatografoltiin silikageelillä käyttäen eluenttina 4:1 etyyliasetaatti/heksaania. Heikommin polaarinen materiaali oli haluttu tuote, jota oli 302 mg analyyttisesti puhdasta valkoista kiinteää ainetta, sp. 84,5-87°C.
Analyysi: laskettu C 65,78; H 9,77; N 17,70 35 saatu C 65,39; H 9,65; N 17,65.
i6 84479
Esimerkki 10 2-/N-(6-p-kloorifenyyli)heksyyllamino7-5-hydroksi-4- metyylipyrimidiini /Kaava I: R = H; R' = p-Cl-C6H4(CH2) g7 5 Seosta, jonka muodostivat 2,5 g (0,020 mol) 5-asetyy- liamino-oksatsolia, 10,4 g (0,049 mol) 6-(p-kloorifenyyli)-heksyyliamiinia ja 3,5 ml vettä, kuumennettiin 110°C:ssa (ulkoinen) 20 tuntia. Sitten seos väkevöitiin veden poistamiseksi ja sen jälkeen kromatografoitiin silikageelillä 10 käyttäen eluenttina 1:1 etyyliasetaatti/heksaania. Heikommin polaarinen aine oli haluttu tuote ja se eristettiin kiinteänä aineena. Uudelleenkiteytys 4:1 etyyliasetaatti/heksaa-nista antoi 0,65 g (11 %) otsikon yhdistettä, sp. 69-72°C. Analyysi: laskettu C 63,84; H 6,93; N 13,14 15 saatu C 64,06; H 6,90; N 12,87.
Esimerkki 11 2-(4-bentsyyli-N-piperidino)-5-hydroksi-4-metyyli- pyrimidiini /Kaava I: RR'N = c6H5CH2_<s^«- J 20 ^^
Seosta, jonka muodostivat 3,5 g (0,030 mol) 5-asetyy-li-2-amino-oksatsolia, 20 ml 4-bentsyylipiperidiiniä ja 5,2 ml vettä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja laimennettiin 30 ml:11a 25 vettä. Orgaaninen kerros erotettiin ja kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina 1:1 etyyliasetaatti/heksaania. Heikommin polaarinen aine oli haluttu tuote ja se eristettiin kiinteänä aineena. Uudelleenkiteytys tolueenista antoi 0,77 g (10 %) otsikon yhdistettä, sp. 126-128°C.
30 Analyysi: laskettu C 72,06; H 7,47; N 14,83 saatu C 72,23; H 7,62; N 14,82.
17 84479
Esimerkki 12 2-/4-(3-fenyylipropyyli)-N-piperidino7-5-hydroksi-4- metyylipyrimidiinin hydrokloridi _ /Kaava I: RR'N = CgH5 (CH2) 3~—J 5 N'
Seosta, jonka muodostivat 3,5 g (0,030 mol) 5-asetyy-li-2-amino-oksatsolia, 20 ml 4-(3-fenyylipropyyli)piperidii-niä ja 5,2 ml vettä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja laimennet- 10 tiin 30 ml :11a vettä. Orgaaninen kerros erotettiin ja kroma-tografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina 1:1 etyyli-asetaatti/heksaania. Heikommin polaarinen aine oli haluttu tuote ja se eristettiin öljynä. Tämä muutettiin hydroklori-dikseen liuottamalla se 30 ml:aan etanolia, kyllästämällä 15 tämä liuos vetykloridikaasulla, väkevöimällä tämä hydro-kloridiliuos 5 ml:ksi ja trituroimalla eetterillä. Tällä tavalla eristettiin 2,9 g (30 %) otsikon mukaisen yhdisteen hydrokloridisuolaa luonnonvalkoisena kiinteänä aineena, sp. 149-151°C.
20 Analyysi: laskettu C 65,60; H 7,53; N 12,08 saatu C 65,41; H 7,50; N 11,85.
Esimerkki 13 2-(N-n-nonyyliamino)-5-hydroksi-4-metyylipyrimidiini /Kaava I: R = H; R' = CH-^CH^g/ 25 Seosta, jonka muodostivat 2,5 g (0,020 mol) 5-asetyy- li-2-amino-oksatsolia, 15 ml n-nonyyliamiinia, 30 ml vettä ja 25 ml isopropanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Seos jäähdytettiin ja tislattiin sitten alennetussa paineessa n-nonyyliamiiniylimäärän poistamiseksi.
30 Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina 7:2 etyyliasetaatti/heksaania. Heikommin polaarinen aine oli haluttu tuote, jota oli 0,55 g ruskeana kiinteänä aineena. Uudelleenkiteytys heksaanista antoi 0,36 g (7 %) otsikon yhdistettä kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 78-81°C.
35 Analyysi: laskettu yhdisteelle C14H25N30: C 66,89; H 10,02; N 16,72 saatu C 66,50; H 9,63; N 16,66.
is 84479
Esimerkki 14 2-(N-2-oktyyliamino)-5-hydroksi-4-metyylipyrimidiinin hydrokloridi /Kaava I: R = H; R' = CH3(CH2)4~CH2-CH J 5 CH3
Seosta, jonka muodostivat 4,0 g (0,032 mol) 5-asetyy-li-2-amino-oksatsolia, 21,6 ml 2-oktyyliamiinia ja 5,6 ml vettä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 17,5 tuntia. Seos jäähdytettiin ja tislattiin sen jälkeen alennetussa pai-10 neessa 2-oktyyliamiiniylimäärän poistamiseksi. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina 9:1 etyyliasetaatti/heksaania. Heikommin polaarinen aine oli haluttu tuote, joka eristettiin tummana Öljynä. Tämä otettiin metanoliin, kyllästettiin vetykloridikaasulla ja väke-15 vöitiin sen jälkeen. Tätä jäännöstä trituroitiin eetterillä, jolloin saatiin 1,56 g (13 %) tuotetta hydrokloridisuola-naan, sp. 118-121°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C13H22N3° * HCl ' I/2H2O: C 55,20; H 8,91; N 14,86 20 saatu C 55,71; H 8,90; N 14,86.
Esimerkki f5 2-(N-n-dekyyliamino)-5-hydroksi-4-metyylipyrimidiini /Kaava I: R = H; R' = CH3(CH2)g7
Seosta, jonka muodostivat 2,5 g (0,020 mol) 5-asetyy-25 li-2-amino-oksatsolia, 15 ml n-dekyyliamiinia, 30 ml vettä ja 30 ml isopropanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Seos jäähdytettiin ja muodostunut sakka, joka on 2-n-dekyyliamino-5-asetyyli-imidatsolia, poistettiin. Suodos väkevöitiin ja öljyjäännös kromatografoitiin silikageelillä 30 käyttäen eluenttina 7:2 etyyliasetaatti/heksaania. Heikommin polaarinen aine oli haluttu tuote ja sitä oli 0,50 g kumi-maisena aineena. Kiteytys heksaanista antoi 0,35 g (11 %) otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, sp. 82-83°C. Analyysi: laskettu yhdisteelle C15H27N30: 35 C 67,88; H 10,25; N 15,83 saatu C 67,49; H 9,98; N 15,77.
19 84479
Esimerkki 16 2-(N-fenyyliamino)-5-hydroksi-4-metyylipyrimidiini /Kaava I: R = H; R' = CgH^
Seosta, jonka muodostivat 2,5 g (0,020 mol) 5-asetyy-5 li-2-amino-oksatsolia, 15 ml aniliinia, 30 ml vettä ja 15 ml isopropanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 91 tuntia. Seos jäähdytettiin ja isopropanoli poistettiin alennetussa paineessa. Muodostunut keltainen kiinteä sakka, joka osoittautui 5-asetyyli-2-amino-oksatsolin ja 2-N-fenyyliamino-5-10 asetyyli-imidatsolin seokseksi, erotettiin ja poistettiin. Suodos väkevöitiin alennetussa paineessa veden ja amiini-ylimäärän poistamiseksi ja jäännös kromatografoitiin sili-kageelillä käyttäen eluenttina 2:1 heksaani/etyyliasetaat-tia. Heikommin polaarinen aine oli haluttu tuote ja se 15 erottui ruskeana kiinteänä aineena. Uudelleenkiteytys aseto-nitriilistä antoi 0,18 g (4,5 %) otsikon yhdistettä, sp. 164-166°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^H^N-jO: C 65,66; H 5,51; N 20,88 20 saatu C 65,21; H 5,58; N 20,51.
Esimerkit 17-22
Seuraten yleistä menetelmää, joka on kuvattu edellä olevissa esimerkeissä, valmistettiin lisäksi joukko muita keksinnön mukaisia yhdisteitä. Näiden muiden yhdisteiden 25 fysikaaliset vakiot ja saannot on esitetty seuraavassa taulukossa I.
30 35 20 84479 <4*cd γμ on oo in ro r* 'τ o\ m u*> ο in coin ΙΛ Π © rt 10 r- ir> to 00 tOCO Hh- ► ·* ·“ · ·* ► » ► ►· *v ► ►. *s *> ·« m m »-h »-h m m m hh hh ^
CN <N (NfM tN <N CM <N <N <N ι-l ι-i rHi-H fl »-H
II
, *****%** g zzzzzzzz
Jtj ·» *^ ·» ·* ·* H ·* ·«·»·«·« m rH ι-t co *r ** r* <n <n ο σ\ o o in -«* n*· Λ; t* r* *r ro ο coco co © (n r·* h h in οί »AC jj Q·»·*
Ts. vi> vo co co co oo r* r* r*· r*n to to co co C P b Ο ί>****«ιη**« 1-1 B B B B B ·ε S ids ίο c - „ .,., ....____^ s
,y ,-J KK 1*1« l%l« ««M K «« Ml K Hj H
rH ,- VO f" Π IT 'Tin ΙΟ O If) OI H CO ΟΙ rl <N ·Η <-10003 ,-) ι-ισι uin vo m ·*τ·*τ rico o -r α> Ottoo .,-) >1 ·- -~ — — — — — — — — S·'·' E r- ►- β — ·-
/-) S-, 00 Γ» HH O» OV r» f" <N rH rH VO VC iH 00 f' Win TT
u _j tn in vo vo mm min vo vo v · m in I in in *11 r~: ^ 3 * * * * * rn * TO* EC* - ζουοο ο<ο<ο oo m ä <C h
W LJ
>H " .|3·3·3·3·3.3.3.3
•H“ tOiOiflnjtiiieuitatniooiOinioiniD
m 05 njio «m flnj ιοβ mm ib <e m m n) <o
jj (g OrHtn,-|W^IW^l0rHWrHl'>rH10r-IUJ
ω z t!
•H V G
T3\ *2****>**><p**p r* \ g rd«n*i»<nin<N^r o r*
fy Λ ft) w h 11 N H H H «H
y u B h h
Q) Z \y— CJ ~ — H — H
1 \ / I Ή Ή ® Ή® j \ / C G G -P C -P I i
i \" ·/ 0) Γ1 G <0 H ιβ ** ^ Ή .—. ^ -H
H > \ Jfi H 10 (0 0) ~ (0 4) -H rl -H -Ϊ II ^ 3 \ «Tl ” " « -H m ^ m n >, h i "i £ ι) \ rH 4-1 M M Ή β J/ -H-H O >, 0) o C £ m O H O « <U -h <u « HH β+j+j 2?r2
jj § ojd-S -5 P 2 -S O s muj §lS
P * rri.jO o H 3 O β >: +11® IJ 5 ΐ
M -ph ri «-n «aaimmS
3rHj<A!®0>i+J(U —
C 3W>i>iO.+J>,®-H
« ^>,w ta - - n e-a M 1,1 ~ [P n is, w ·· r» «» m to m > rt flT N o ΓΜ rs VO fN rv rl O Π rl rH .H n Q) · -M I o η I | | Il i ΟγΗνι iwnio it <t
Lj tOt^O'tnOViNCNVOriiCN
r-IOVOVrHi-lrl rH rl 1 - « ΐ 3 7, m~ £ x"o r, o Ö s. g 2| 3 i" 5 =r=r s «*3 5 Is -i OB 0-0 O ^ v> 2 — u m u 5 _ S O «N m g* On > ry; O «NE B O >,0 Ä O S ^
P n jn «*> JH O -g ·§ O
HC0 UOUU ^ Ό T3 'O
•ι-l >i >i
^ W “ X ro K
KBBBEBE^B^g” M <0 3 Λ5 H-H ’ 3 oi 6 (rts, -HO® σι o tn <n m ^ m
S Γ 01·· -· rl (N <si ci rs, fsi «N
H wc

Claims (2)

  1. 21 84479 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-amino-5-hydroksi-4-metyylipyrimidiinijohdannaisten valmistamisek-5 si, joilla on yleinen kaava I v N '>___^-NRR 1 ί Y ho^VN
  2. 10 Th3 tai niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi olennaisesti puhtaina, jossa kaavassa R on vety tai metyyli ja R’ 15 on vety, (C3-C10)-alkyyli, syklopentyyli, 2-propenyyli, fenyyli tai mahdollisesti substituoitu (C7 C12) -fenyyli-alkyyli, jolloin substituentti on kloori tai tri-fluorimetyyli, tai R ja R’ yhdessä niihin liittyvän typ-piatomin kanssa on (C7-C9 )-fenyylialkyylillä substituoitu 20 piperidyyliryhmä, tunnettu siitä, että 5-ase-tyyli-2-amino-oksatsoli, jolla on kaava II X: 25 CHjOC^,«2 (II) saatetaan reagoimaan kaavan RR'NH mukaisen amiinin kanssa 30 veden läsnäollessa lämpötila-alueella 90 - 125 °C ja haluttu kaavan I mukainen yhdiste eristetään muodostuneesta tuoteseoksesta ja haluttaessa muutetaan yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi reaktiolla sopivan hapon kanssa. 22 84479 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 2-amino-5-hydroxi-4-metylpyrimidinderivat med den allmän-5 na formeln . N^^NRR' 1J io H0 'Ύ' ch3 eller syraadditionssalter därav i väsentligen ren form, i vilken formel R är väte eller metyl och R' är väte, 15 (C3-C10)-alkyl, cyklopentyl, 2-propenyl, fenyl eller möjligen substituerad (C7-C12 )-fenylalkyl, väri substi-tuenten är klor eller trifluormetyl; eller R och R' till-sammans med kväveatomen, som är bunden tili dem, är en med (C7-C9)-fenylalkyl substituerad piperidylgrupp, k ä n-20 netecknat därav, att man omsätter 5-acetyl-2- aminooxazol med formeln II ch3°c^/0vNH2 ui) 25 med en amin med formeln RR'NH, i närvaro av vatten vid en temperatur i omrädet 90 - 125 °C, och isolerar den önskade 30 föreningen med formeln I frän den resulterande produkt-blandningen, och, if ai önskvärt, omvandlar föreningen tili ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt genom reaktion med en lämplig syra.
FI843864A 1983-10-03 1984-10-02 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-5-hydroxi-4- -metylpyrimidinderivat. FI84479C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53823383 1983-10-03
US06/538,233 US4554276A (en) 1983-10-03 1983-10-03 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI843864A0 FI843864A0 (fi) 1984-10-02
FI843864L FI843864L (fi) 1985-04-04
FI84479B FI84479B (fi) 1991-08-30
FI84479C true FI84479C (fi) 1991-12-10

Family

ID=24146051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI843864A FI84479C (fi) 1983-10-03 1984-10-02 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-5-hydroxi-4- -metylpyrimidinderivat.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4554276A (fi)
EP (1) EP0138464B1 (fi)
JP (1) JPS6094970A (fi)
KR (1) KR860001818B1 (fi)
AT (1) ATE47999T1 (fi)
AU (1) AU548268B2 (fi)
CA (1) CA1215985A (fi)
DD (1) DD232698A5 (fi)
DE (1) DE3480474D1 (fi)
DK (1) DK162222C (fi)
EG (1) EG16355A (fi)
ES (1) ES536499A0 (fi)
FI (1) FI84479C (fi)
GR (1) GR80512B (fi)
HU (1) HU194186B (fi)
IE (1) IE57633B1 (fi)
IL (1) IL73104A (fi)
NO (1) NO170883C (fi)
NZ (1) NZ209740A (fi)
PH (1) PH21038A (fi)
PL (1) PL148590B1 (fi)
PT (1) PT79278B (fi)
SU (1) SU1342417A3 (fi)
YU (1) YU44058B (fi)
ZA (1) ZA847731B (fi)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4711888A (en) * 1985-07-24 1987-12-08 Pfizer Inc. Hydroxy and alkoxy pyrimidines
IE58373B1 (en) * 1986-06-18 1993-09-08 Bloomfield Frederick Jacob 5-Lipoxygenase pathway inhibitors
WO1989000423A1 (en) * 1987-07-09 1989-01-26 Pfizer Inc. 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
WO1989005295A1 (en) * 1987-12-02 1989-06-15 Pfizer Inc. Acyl derivatives of hydroxypyrimidines
US4910204A (en) * 1988-06-28 1990-03-20 Pfizer Inc. 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
EP0373827B1 (en) * 1988-12-14 1993-10-27 Pfizer Inc. Derivatives of 5-hydroxy and 5-methoxy 2-amino-pyrimidines as inhibitors of interleukin-1 production
US5071852A (en) * 1988-12-14 1991-12-10 Pfizer Inc. Derivatives of 5-hydroxy and 5-methoxy 2-amino-pyrimidines as inhibitors of interleukin-1 production
US4940712A (en) * 1989-05-26 1990-07-10 Pfizer Inc. Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors
US5204118A (en) * 1989-11-02 1993-04-20 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence
US5248682A (en) * 1991-01-31 1993-09-28 Warner-Lambert Company 2-substituted-4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
US5177079A (en) * 1991-01-31 1993-01-05 Warner-Lambert Company 2-substituted-4,6-di-tertiarybutyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
US5220025A (en) * 1992-02-24 1993-06-15 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
AU4566093A (en) * 1992-07-08 1994-01-31 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Piperidine derivatives
CA2185448A1 (en) * 1994-03-14 1995-09-21 James L. Mulshine Use of lipoxygenase inhibitors as anti-cancer therapeutic and intervention agents
CN1312807A (zh) 1998-06-19 2001-09-12 希龙公司 糖元合成酶激酶3的抑制剂
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
RU2165926C2 (ru) * 1998-11-25 2001-04-27 Плечев Владимир Вячеславович 2-метил-4-амино-6-оксипиримидин и способы его получения (варианты)
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
AU2001280445A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-08 Vanderbilt University Novel chain-breaking antioxidants
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
PT1411900E (pt) * 2001-06-01 2010-10-11 Pozen Inc Composições farmacêuticas para a entrega coordenada de aines
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
WO2004080979A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-23 Lg Life Sciences Ltd. Novel 3-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-hydroxyphenyl ketone derivatives
DE102004054080A1 (de) * 2004-11-09 2006-05-11 Wella Ag Haut- oder Haarbehandlungsmittel mit Schutzeffekt
AP2007004047A0 (en) 2005-01-20 2007-06-30 Pfizer Ltd Substituted triazole derivatives as oxtocin antagonists
US8367669B2 (en) * 2005-06-15 2013-02-05 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
US9133212B1 (en) 2005-06-15 2015-09-15 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
EP3090739A1 (en) * 2008-01-04 2016-11-09 Schabar Research Associates LLC Compositions composed of naproxen sodium and nizatidine
AU2009290712A1 (en) * 2008-09-09 2010-03-18 Astrazeneca Ab Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
CA2764963C (en) 2009-06-25 2016-11-01 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer
BR112014016085A8 (pt) 2011-12-28 2017-07-04 Pozen Inc composições aprimoradas e métodos para distribuição de omeprazol mais ácido acetilsalicílico
IL299845A (en) 2020-07-15 2023-03-01 Schabar Res Associates Llc Unit oral dose compositions composed of ibuprofen and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity and/or risk of heartburn
CA3124579A1 (en) 2020-07-15 2022-01-15 Schabar Research Associates Llc Unit oral dose compositions composed of naproxen sodium and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity of heartburn and/or the risk of heartburn
US12514846B2 (en) 2020-07-15 2026-01-06 Schabar Research Associates Llc Unit oral dose compositions composed of ibuprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof and famotidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of acute pain and the reduction of the severity and/or risk of heartburn and/or upset stomach

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4000138A (en) * 1966-03-31 1976-12-28 Imperial Chemical Industries Limited Organic compounds and compositions containing them
US3932617A (en) * 1974-05-24 1976-01-13 The Upjohn Company Interferon induction
DE2814984A1 (de) * 1978-04-07 1979-10-18 Bayer Ag Pyrimidin(5)yl-(thiono)(thiol)- phosphor(phosphon)-saeureester bzw. -esteramide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als insektizide und akarizide
IN153791B (fi) * 1979-03-10 1984-08-18 Soc D Etudes Prod Chimique
US4416885A (en) * 1979-11-02 1983-11-22 Huve Pierre M Use of isopropylaminopyrimidine in the chemotherapy of muscular dystrophy, myopathy and myotonia
OA07362A (fr) * 1980-10-27 1984-06-30 May & Baker Ltd Dérivés de la pyrimidine, leur procédé de préparation et les compositions les contenant.
US4435396A (en) * 1982-05-10 1984-03-06 Pfizer Inc. Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor

Also Published As

Publication number Publication date
YU169584A (en) 1987-02-28
IE842494L (en) 1985-04-03
EP0138464A2 (en) 1985-04-24
ES8601924A1 (es) 1985-11-16
EP0138464A3 (en) 1986-08-20
NO170883C (no) 1992-12-23
GR80512B (en) 1985-02-01
AU3376884A (en) 1985-04-18
FI843864A0 (fi) 1984-10-02
AU548268B2 (en) 1985-12-05
DK472184D0 (da) 1984-10-02
IL73104A0 (en) 1984-12-31
DK162222B (da) 1991-09-30
ES536499A0 (es) 1985-11-16
PH21038A (en) 1987-07-03
DK472184A (da) 1985-04-04
YU44058B (en) 1990-02-28
HUT35651A (en) 1985-07-29
ATE47999T1 (de) 1989-12-15
KR850003402A (ko) 1985-06-17
NO170883B (no) 1992-09-14
HU194186B (en) 1988-01-28
JPS6094970A (ja) 1985-05-28
SU1342417A3 (ru) 1987-09-30
US4554276A (en) 1985-11-19
JPH0528707B2 (fi) 1993-04-27
PT79278A (en) 1984-10-01
ZA847731B (en) 1986-05-28
NZ209740A (en) 1987-04-30
NO843968L (no) 1985-04-09
DK162222C (da) 1992-03-02
PT79278B (en) 1986-11-18
IE57633B1 (en) 1993-02-10
IL73104A (en) 1987-12-20
EG16355A (en) 1987-04-30
FI84479B (fi) 1991-08-30
FI843864L (fi) 1985-04-04
PL148590B1 (en) 1989-11-30
CA1215985A (en) 1986-12-30
DE3480474D1 (de) 1989-12-21
EP0138464B1 (en) 1989-11-15
PL249833A1 (en) 1985-06-04
DD232698A5 (de) 1986-02-05
KR860001818B1 (ko) 1986-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI84479C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-5-hydroxi-4- -metylpyrimidinderivat.
US4593042A (en) Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives
NO155884B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater.
DK166584B1 (da) Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem
FR2549061A1 (fr) Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments
KR100199356B1 (ko) 피리딘유도체, 이의 제조방법 및 용도
US5171752A (en) Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties
US4673677A (en) Method for treatment of gastrointestinal disorders
ES2228884T3 (es) Nuevos derivados de imidazol.
US4157340A (en) N,N&#39;-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives
US4438121A (en) Isoquinoline amidoxime derivatives
PL158165B1 (pl) Sposób wytwarzania acylowych pochodnych hydroksypirymidyn PL PL PL PL
EP0520882B1 (fr) Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
BE897473A (fr) Nouveaux alcaloides de l&#39;ergot de seigle leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US5109006A (en) Certain pharmaceutically active 6H-imidazo[1,2-a]pyridine-5-ones
CZ658590A3 (en) Aminopyridinylmethanols, aminomethylpyridinamines and their derivatives, process of their preparation, pharmaceutical composition containing such compounds and use thereof
FR2605008A1 (fr) Derives d&#39;imidazo (4,5-b)pyridinone-2, leur preparation et leur application en therapeutique
CA1276178C (en) Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives
JPH04120076A (ja) ジチオールイリデン誘導体
CH625249A5 (en) Process for the preparation of imidazothiazole derivatives
CZ229595A3 (en) Bicyclic oxazole and thiazole substituted ethers
EP0581767A1 (en) 5H-DIBENZO (a, d) CYCLOHEPTENES USED AS MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS.
BE883665A (fr) Nouveaux derives du benzymidazole
JPS62132871A (ja) 新規チアゾ−ル誘導体
FR2640975A1 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER INC.