PL158165B1 - Sposób wytwarzania acylowych pochodnych hydroksypirymidyn PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania acylowych pochodnych hydroksypirymidyn PL PL PL PL

Info

Publication number
PL158165B1
PL158165B1 PL1988276122A PL27612288A PL158165B1 PL 158165 B1 PL158165 B1 PL 158165B1 PL 1988276122 A PL1988276122 A PL 1988276122A PL 27612288 A PL27612288 A PL 27612288A PL 158165 B1 PL158165 B1 PL 158165B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
mmol
dimethyl
compounds
radical
Prior art date
Application number
PL1988276122A
Other languages
English (en)
Other versions
PL276122A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL276122A1 publication Critical patent/PL276122A1/xx
Publication of PL158165B1 publication Critical patent/PL158165B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Liquid Carbonaceous Fuels (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania acylow ych pochodnych hyd- roksypirym idyn o ogólnym w zorze 1, w którym R 1 ozna- cza atom w odoru lub rodnik (C 1- C 15)alkilow y, R 2 ozna- cza atom w odoru, rodnik (C 1- C 15)alkilow y lub ew entu- alnie podstaw iony rodnik (C 7-C 20)fenyloalkilow y, R3 oznacza rodnik (C 1-C 6)alk ilow y, R4 oznacza atom w odoru lub ro d n ik (C 1-C 6 )a lk ilo w y , a R 5 oznacza atom w od oru , rodnik (C 1- C 10)alkilow y, (C 1- C 1 0 )alkoksy- low y, fenylow y, fenoksylow y, p od staw ion y rodnik feny- lo w y, tienylow y, rodnik (C 7-C 2o)fenyloalkilow y, pod- staw iony rodnik (C7-C20)fenyloalkilow y, grupe (C 2-C 3)- alkilokarboksylow a albo grupe o w zorze -N R 6R 7, w którym R6 i R 7 oznaczaja podstaw niki wybrane niezale- znie od siebie z rodników (C 1- C 10)alkilow ych, przy czym rodniki fenylow e w tych podstaw ionych rodnikach feny- low ych lub fenyloalkilow ych m aja jeden lub dw a p od- staw niki, wybrane z grupy obejm ujacej dw uetyloam ino- m etylen, m orfolinom etyl, fluor, chlor, rodniki (C 1-C 3 )- alkilow e grupy (C 1- C 3)alkoksylow e i grupy trójfluoro- m etylow e, z tym , z e gdy R 1 i R2 sa takie sam e i oznaczaja atom y w odoru lub grupy m etylow e, alb o gdy R 1 oznacza atom w odoru a R2 oznacza grupe p-chlorofenylo- m etylow a, w ów czas R5 m a znaczenie inne niz rodnik m etylow y, jak równiez farm akologicznie dopuszczal- nych soli addycyjnych tych zw iazków z kw asam i i farm a- kologicznie dopuszczalnych soli z za sa d a m i,........................ Wzór 1 PL PL PL PL

Description

RZECZPOSPOLITA © OPIS P^^Ei^TOWy @ PL © 158165 POLSKA © BI
Numer zgłoszenia: 276122 ζ'-χ
IntCl5:
C07D 239/47
A61K 31/505
Urząd patentowy [22) Data zgłoszenia: 01.12.1988
Rzeczypospolitej Polskiej
CZUElMS
-G Ol ii-iSposób wytwarzania acylowych pochodnych hydroksypirymidyn
Pierwszeństwo:
02.12.1987,US.PCT/US87/03171
Uprawniony z patentu:
Pfizer Inc., Nowy Jork, US
Pełnomocnik:
PHZ Polservice, Warszawa, PL
Zgłoszenie ogłoszono:
12.06.1989 BUP 12/89
O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.08.1992 WUP 08/92
PL 158165 BI
57) 1. Sposób wytwarzania acylowych pochodnych hydroksypirymidyn o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-Cis)alkilowy, R2 oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-C-t5)alkilowy lub ewentualnie podstawiony rodnik (C7-C2o)fenyloalkilowy, R3 oznacza rodnik (Ci-Ce)alkilowy, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-C6)alkilowy, a R5 oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-Cio)alkilowy, (Ci-Cio)alkoksylowy, fenylowy, fenoksylowy, podstawiony rodnik fenylowy, tienylowy, rodnik (C7-C2o)fenyloalkilowy, podstawiony rodnik (C7-C2o)fenyloalkilowy, grupę (C2- C3)alkilokarboksylową albo grupę o wzorze -NReRz, w którym R6 i R7 oznaczają podstawniki wybrane niezależnie od siebie z rodników (Ci-Cio)alkilowych, przy czym rodniki fenylowe w tych podstawionych rodnikach fenylowych lub fenyloalkilowych mają jeden lub dwa podstawniki, wybrane z grupy obejmującej dwuetyloaminometylen, morfolinometyl, fluor, chlor, rodniki (C1-C3)alkilowe grupy (Ci-C3)alkoksylowe i grupy trójfluorometylowe, z tym, że gdy Ri i R2 są takie same i oznaczają atomy wodoru lub grupy metylowe, albo gdy Ri oznacza atom wodoru a R2 oznacza grupę p-chlorofenylometylową, wówczas Rs ma znaczenie inne niż rodnik metylowy, jak również farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych związków z kwasami i farmakologicznie dopuszczalnych soli z zasadami,............
R-R2N
SPOSÓB WYTWARZANIA ACYLOWYCH POCHODNYCH HYDROKSYPIRYMIOYN

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wttarraania acylowych pochodnych hydroksypirymidyn o ogólnym wzoree 1 , w którym R1 oznacza atrm orirru lub rriapk (Cg-Cialk^iIowy, R? oznacza atrm orirrui rodnik (Ci-Cijjlalkńlron lub eoeatualane yrdstaoiray rodnik (C2-C2o)fenyloalkilowy, Rj oznacza rodnik (Cj-Cglalkilowy, Rg oznacza atom oodoru lub rodnik (Cg-Cf)alkiIowy, a Rj oznacza atom oodoru, rodni k (ci-ClO) alkil^y, (Cj-CggallkoksyIooy, fenylooy, fedrksyaoon, yodstaonody rodnik feddlooyl tienylooy, rodnik (C7-C2Q)fednloalkilowyl podstaoiony rodnik (C7-C20)feny1oa1ki 1 owy, grupę (C2-Cg)αlknlrkαiboksnaooą albo grupę o ozorze -NRgR?, o którym Rg i Rg oznaczają yoistionnln oybrane niezależnie od siebie z rrdnnkóo (Cg-Cgg)alkilooscC, przy czym rodniki fennlooe o tych yrdstαoiodycC rodnikach fenyl^ych lub fennloαakilooycC mają jeden lub doa prdstaodnknl onbrade z grupy obejmującej douetnloaminometylenl mrifoannoyetdll fluor, chlor, rodniki (Cj-C^)allnaroel grupy (Cj-Cj)alkoksylooe i grupy trójfluoromety1owe, z tym, że gdy Rg i R2 są takie same i oznaczają atomy oodoru lub grupy metyl^e, albo gdy Rg oznacza atom oodoru a R2 oznacza grupę p-chlorofenylrmetylową, oóoczas Rj ma znaczenie inne niż rodnik metdlroyl jak róodież farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zonązlóo z koasami i farmakologicznie dopuszczalnych soli z zasadami, gdy Rj oe ozorze 1 oznacza grupę (C2-Cjaallilokarboksnlroąl znamienny tym, że zonąrel o ozorze 2, o którym Rg, Rj, Rj i Rg mają oyżej podane znaczenie, acyluje się środkiem acylującym, po czym, o razie potrzeby, pizeyrooαdzα się otrzymany zomązek o ozorze 1 o jego sól addycyjną z koasem lub o sól z zasadą.
  2. 2. Sposób oedług zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek acylujący stosuje się bezoodnil lub chlorek koas^.
  3. 3. Sposób oedług zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek acylujący stosuje się zomązek o ozorze 3, o którym X oznacza atom chloru lub bromu, a Rg ma znaczenie podane o zastrz. 1.
  4. 4. Sposób oedług zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek acylujący stosuje się związek o ozorze 4, o którym Rg oznacza π0ιΡ1 ^j^glaUJMy, a Rj ma znaczenie podane o zastrz. 1, ale z odjątkiem grupy alkoksylooej i amndoalknlooej.
    * * *
    Przedmiotem oynalazku jest sposób oytoaizanna acyl^ych pochodnych hydroksyyninmndyn yodstaoionyyh o grupie hddroksyaooej, a o szczególności yodstaonodnch o pozycji 4 5-Cndirksnyirymninn> mających o pozycji 2 jako yodstaonnk grupę amidooą lub yrdstaonodą grupę αmndooą i eoentuaadne podstaonrnnch o pozycji 6. Zopązki te stanoną czynną substancję preparatóo farmaceutycznych. Hyirrksyzwiązkil z których ontoαirα się sposobem oedług oydalazku acnlooe pochodne Cniioksypnrymndynl będące inhibitorami syntezy aeukotiiedóOl są omóoione o opublikroαnnm europejskim zgłoszeniu petent^ym nr 0210044.
    Zwalczanie dncCαoiyn oskizelooej koncentruje się obecnie na zmniejszaniu ostrego skurczu oskrzeli przez stosooanie środkóo rozszerzających oskrzela. Uoaża się, że ostry skurcz oskrzeli jest jedynie objaoem cCirnicrdego stanu zapalnego. Leukotinenn mogą odginoać rolę za^ono o przypadku skurczu oskrzeli, jak i przy yCirdnyrdnm stanie zapalnym. Wiadomo, że są one silnymi środkami rozszerzającymi naczynia i środkami chemotaktycznymi. Są one róonpeż ontoaizade o reakcjach uczuaediooych i Pi wptro p^odu^ą yrorlde kurczenie się tkanek płucnych. Inhibitor syntezy leukrtrienóo p^Pnien przeto być przydatny o zoaaczαdnu dychaoicy oskrze^oc^ i innych schorzeń płucnych.
    Chroniczne wrzody żołądka i dwunastnicy, znane łącznie pod nazwą wrzodów trawiennych, są przedmiotem różnych zabiegów leczniczych, w tym również specjalnych diet, stosowania
    158 165 leków i zabiegów chirurgicznych, w zależności od nasilenia schorzenia. Szczególnie cennymi środkami leczniczymi, przydatnymi przy zwalczaniu nadkwasowości żołądkowej i wrzodów trawiennych, są środki działające antagonistycznie na receptory histaminy-2, blokujące działanie fizjologicznie czynnego związku histaminy w miejscu występowania receptora H? w ciele zwierzęcia i inhibitujące w ten sposób wydzielanie kwasu żołądkowego.
    Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się acylowe pochodne hydroksypirymidyn o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub rodnik (Cj-C^alkilowy, Rj oznacza atom wodoru rodnik (Cj-Cjj)alkilowy lub ewentualnie podstawiony rodnik (Cy-Czglfenyloalkilowy, Rj oznacza rodnik (Cj-Cj)alkilowy, Rj oznacza atom wodoru lub rodnik (Cj-C^alkilowy, a R$ oznacza rodnik (Cj-Cjg)alkilowy, )alkoksyIowy, fenylowy, fenoksylowy, podstawiony rodnik fenylowy, tienylowy, rodnik (Cj-C2g)fenyloalkilowy, podstawiony rodnik (Cj-Czgifenyloalkilowy, grupę (C2-Cj)alkilokarboksylową albo grupę o wzorze -NRjR?, w którym Rj i R? oznaczają podstawniki wybrane niezależnie od siebie z rodników (Cj-Cjg)alkilowych, przy czym rodniki fenylowe w tych podstawionych rodnikach fenylowych lub fenyloalkilowych mają jeden lub dwa podstawniki, wybrane z grupy obejmującej dwuetyloaminometylen, morfolinometyl, fluor, chlor, rodniki (Cj-Cj)alkilowe, grupy (Cj-Cj)alkoksylowe i grupy trójfluorometylowe, z tym, że gdy Rj 1 R? są takie same i oznaczają atomy wodoru lub grupy metylowe, albo gdy Rj oznacza atom wodoru a R? oznacza grupę p-chlorofenylometylową, wówczas Rj ma znaczenie inne niż rodnik metylowy. Wynalazek obejmuje również wytwarzanie farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych związków o wzorze 1 z kwasami, a gdy Rj w tym wzorze oznacza grupę (C2-Cj)alkilokarboksylową, również farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków z zasadami.
    Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się korzystnie związki o wzorze 1, w którym Rj i Rj mają wyżej podane znaczenie, R? oznacza atom wodoru, rodnik (Cj-Cjj)a 1kiłowy lub ewentualnie podstawiony rodnik jC.--C2g)fenyloalkilowy, przy czym rodniki fenylowe w tych podstawionych rodnikach fenyloalkilowych mogą mieć jeden lub dwa podstawniki, wybrane z grupy obejmującej atomy chloru i rodniki (Cj-Cj)alkilowe, Rj oznacza -rodnik (Cj-Cj)alkilowy, a Rj oznacza atom wodoru lub rodnik (Cj-Cg)alkilowy. Korzystnie jest również wytwarzać farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami i gdy Rj oznacza grupę (C2-Cj)alkilokarboksylową, również sole tych związków z zasadami. Korzystnie jest zwłaszcza, gdy Rj oznacza atom wodoru a R? ma znaczenie inne niż atom wodoru.
    Również korzystnie jest wytwarzać zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, R? oznacza rodnik (C-j-Cjj)fenyloalkilowy, który może mieć w grupie fenylowej jeden lub dwa podstawniki, takie jak atomy fluoru, atomy chloru, rodniki (Cj-Cj) alkilowe i grupy (Cj-Cj)alkoksylowe oraz trójfluorometylowe, a także farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami i sole z zasadami, gdy Rj oznacza grupę (Cj-Cj) alkilokarboksylową.
    Szczególnie korzystne właściwości mają wytwarzane zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, R? oznacza rodnik (Cg-Cj)alkilowy, (Cj-Cjjfenyloalkilowy, (C^-Cjjjp-hhloΓefenyloalkilown lub (Cjg-Cjj)p-metylofenyloalkilowy, Rj i Rj oznaczają rodniki metylowe, a Rj oznacza rodnik (Cj-Cj)alkilowy lub (Cj-Cg)alkoksylowy, jak również farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami.
    Specjalnie korzystne właściwości mają wytwarzane sposobem według wynalazku następujące związki: 5-acetoksy-4,6-dwumetnlo-2-eennloheksyloaminopirymidnna i 4,ć-dwumetnlo-2-eennloneksnloamino-5-(etoksyeoΓmyloksy)-piΓymidyna. Inne specjalne korzystne związki wytwarzane zgodnie z wynalazkiem podano w tytułach niżej zamieszczonych przykładów ll-ΧΙ i ΧΙΙΙ-ΧΙΧ.
    Preparaty farmaceutyczne o szczególnie korzystnym działaniu zawierają jako czynną substancję jeden z wyżej podanych związków o wzorze 1, mający korzystne właściwości. Preparaty zawierające związki o wzorze 1 lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami podaje się ssakom cierpiącym na schorzenia płucne, astmatyczne, uczuleniowe lub zapaleniowe.
    15Θ 165
    Określenie rodnik alkilowy, stosowane przy oznaczaniu podstawników Rp R£, Rj, R^, R^ i Rg, oznacza nasycone, jednowartościowe, alifatyczne rodniki węglowodorowe o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, takie jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, butylowy, 111-rzęd.butyIowy, heksylowy, oktylowy, 2-etyloheksy1owy, itp.
    Określenie rodnik fenyloalkilowy, stosowane przy omawianiu podstawników R? i Rj oznacza grupę fenylową związaną z nasyconym, dwuwartościowym, alifatycznym rodnikiem węglowodorowym o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. Przykładami takich rodników fenyloalkilowych są rodniki takie jak metylofenylowy, etylofenylowy, propylofenylowy, butylofenylowy, pentylofenylowy, heksylofenylowy, oktylofenylowy, 1,1-dwumetylo-7-fenyloheptylowy, itp.
    Zgodnie z wynalazkiem, związki o wyżej opisanym wzorze 1 wytwarza się przez acylowanie związkiem acylującym związku o wzorze 2, w którym Rp R?, Rj 1 R^ mają znaczenie podane wyżej dla wzoru 1. Związki o wzorze 2 są znane z opublikowanego europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0210044.
    środkiem acylującym może być zdolny do reakcji ester, bezwodnik, np. bezwodnik octowy lub bezwodnik kwasu bursztynowego albo chlorek kwasu. Związkiem acylującym może być przykładowo związek o wzorze 3, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, a R^ ma wyżej podane znaczenie.
    Jako środek acylujący można też stosować związek o wzorze 4, w ktrym Rg oznacza rodnik (Cj-Cg)alkilowy, np. izobutylowy, a R^ ma znaczenie podane wyżej dla wzoru 1, lecz z wyjątkiem grupy o wzorze -NRfiR?.
    Zgodnie z wynalazkiem, reakcję związku acylującego z hydroksypirymidyną o wzorze 2 prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu lub ester, w obecności zasady, takiej jak trójetyloamina lub pirydyna, w bezwodnej atmosferze obojętnej, takiej jak bezwodny azot lub argon. Zasadę, taką jak pirydyna, można też stosować jako rozpuszczalnik. Mieszanina reakcyjna powinna być korzystnie utrzymywana w temperaturze od około -20‘C do około 50'C, a zwłaszcza około 0“C, w czasie od około 0,5 do około 24 godzin, zwykle około 2 godzin. Po zakończeniu acylowania produkt można traktować kwasem, takim jak kwas fosforowy, wytwarzając sól addycyjną z kwasem lub też można go traktować zasadą, taką jak wodorotlenek sodowy, wytwarzając sól z zasadą.
    Sole addycyjne związków o wzorze 1 z kwasami wytwarza się w zwykły sposób, traktując roztwór lub zawiesinę wolnej zasady o wzorze 1 około jednym równoważnikiem chemicznym farmakologicznie dopuszczalnego kwasu. Sole wyosobnia się znanymi metodami zatężania i przekrystalizowywania. Przykładami odpowiednich kwasów są kwasy takie jak octowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, glikonowy, askorbinowy, benzoesowy, cynamonowy, fumarowy, siarkowy, fosforowy, solny, bromowodorowy, jedowodorowy, sulfaminowy, kwasy sulfonowe, np. kwas metanosulfonowy i benzenosulfonowy oraz kwasy pokrewne. Korzystnie stosuje się kwas fosforowy.
    Sole z zasadami związków o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupę (Cj-Cjlalkilokarboksylową, można wytwarzać w zwykły sposób, poddając takie związki o wzorze 1 reakcji z około jednym równoważnikiem chemicznym nieorganicznej zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego lub wodorotlenek metalu ziem alkalicznych.
    Związki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami są inhibitorami syntezy leukotrienów i środkami do zwalczania różnych schorzeń płucnych, przewodu żołądkowo jelitowego, uczuleniowych, stanów zapalnych, schorzeń skóry i układu sercowo-naczyniowego. W szczególności, stosowane jako jedyna substancja czynna lub w kombinacjach z innymi substancjami czynnymi, są użyteczne w leczeniu ssaków, w tym również ludzi, cierpiących na dychawicę oskrzelową, zapalenie oskrzeli, choroby płuc, takie Jak nadciśnienie płucne i niedotlenienie, a także wrzody trawienne, łuszczycę, zapalenie stawów, schorzenie zapaleniowe jelit albo skurcz sercowo-naczyniowy, taki jak ostre stany zawałowe mięśnia sercowego.
    158 165
    Wydaje się, te związki wytwarzane sposobem według wynalazku są in vivo metabolizowane z wytwarzaniem odpowiadających im związków 5-hydroksylowych.
    Przy zwalczaniu wymienionych wyżej schorzeń, związki o wzorze 1 można podawać pacjentom różnymi, znanymi drogami, w tym również doustnie, przez wstrzykiwanie, miejscowo oraz w postaci środków do wdychania, zawierających nośnik aerozolowy.
    Przeważnie, leczniczo skuteczna dawka dzienna czynnych związków o wzorze 1 wynosi od 0,01 do 100 mg na 1 kg ciężaru ciała, a korzystnie 0,1 do 50 mg na 1 kg ciężaru ciała pacjenta .
    Aczkolwiek związki o wzorze 1 można podawać same, to jednak zwykle podaje się je w mieszaninie z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem, dobranym w zależności od zamierzonej drogi podawania i zwykłej praktyki farmaceutycznej. Na przykład, do podawania doustnego można stosować tabletki zawierające takie rozcieńczalniki jak skrobia lub laktoza, albo kapsułki, zawierające sam tylko związek o wzorze 1 lub zmieszany z rozcieńczalnikiem. Można też podawać te związki w postaci eliksirów lub zawiesin, zawierających substancje zapachowe i barwiące. W przypadku zwirząt, związki te podaje się korzystnie w pokarmie zwierzęcym lub w wodzie pitnej. Do wstrzykiwania pozajelitowego związki te można stosować w postaci wyjałowionych roztworów wodnych, ewentualnie zawierających rozpuszczone inne substancje, np. sól lub glikozę w takiej ilości, aby roztwór uczynić izotonicznym z krwią. Do podawania zewnętrznego można stosować związki o wzorze 1 w postaci roztworów, zawiesin, żeli, kremów lub maści, przy czym preparaty takie korzystnie zawierają jeden lub większą liczbę dodatków opóźniających rozkład, takich jak kwas askorbinowy, wodorosiarczyn sodowy lub treo-dwumerkaptobutanodiol, a także substancji regulujących wartości pH, takich jak wodorotlenek sodowy, kwas solny lub wodorowęglan sodowy.
    Aktywność związków o wzorze 1 jako środków zwalczających schorzenia płucne (np. astmatyczne), uczuleniowe, skórne (np. łuszczycę) i zapaleniowe można określać typową metodą mierzenia zdolności substancji do inhibitowania aktywności enzymu cyklooksygenazy i lipoksygenazy przez bazofilne komórki szczura cierpiącego na białaczkę (RBL-1). Zgodnie z tą próbą, opisaną przez Jakschick i współpracowników w publikacji Prostaglandins, 16, 733-747 (1978), pojedynczą warstwę komórek RBL-1 hoduje się w ciągu 1 lub 2 dni w wirowanej hodowli, w mieszaninie zawierającej minimum podstawowej pożywki Eaglea, 15¾ zdezaktywowanej przez ogrzanie płodowej surowicy cielęcej i antybiotyk z substancją przeciwgrzybiczą. Po odwirowaniu płucze się komórki i hoduje się w roztworze buforowym. 0,5 ml zawiesiny komórek hoduje się wstępnie w temperaturze 30°C w ciągu 10 minut razem z 1 pl roztworu badanego związku w sulfotlenku dwumetylu (OMSO). Hodowlę inicjuje się przez równoczesne dodanie 5 pl roztworu kwasu (1 C)-arachidonowego w etanolu i 2 pl roztworu jonoforu wapniowego (A-21387) w DMSO, przy czym obie te substancje dodaje się w takich ilościach, aby ich stężenia końcowe wynosiły odpowiednio 5 i 7,6 M. Po upływie 5 minut hodowanie kończy się przez dodanie 0,27 ml mieszaniny acetonitrylu z kwasem octowym 100:3. Chromatografię cienkowarstwową prowadzi się stosując jako rozpuszczalnik mieszaninę acetonitrylu z wodą i kwasem octowym.
    Związki wytworzone sposobami podanymi w przykładach I, XVI i XVII badano metodą Jakschick' a i współpracowników, Prostaglandins, 16, 733-747 (1978) dla określenia ich zdolności inhibitowania aktywności enzymu lepoksygenazy. Stwierdzono, że działają one skutecznie w dawkach na poziomie 10 pM.
    Wynalazek zilustrowano poniżej w przykładach. Podane w przykładach temperatury topnienia nie były korygowane.
    Przykład I. 5-Acetoksy-4,6-dwumetylo-2-fenyloheksyloaminopirymidyna.
    0,53 g (1,77 mmola) 4,6-Dwumetylo-5-hydroksy-2-fenyloheksyloaminopirymidyny rozpuszczono w 10 ml bezwodnego chlorku metylenu i utrzymując w temperaturze 0*C, w atmosferze
    158 165 azotu, traktowano kolejno 0,25 ml trójetyloaminy i 0,18 g (1,77 mmola) bezwodnika octowego, po czym mieszano w ciągu 18 godzin. Otrzymaną mieszaninę odparowano w obrotowej wyparce, pozostałość rozpuszczono w 50 ml octanu etylu i przemyto roztwór trzykrotnie 75 ml wody i raz 50 ml solanki. Wysuszony roztwór organiczny przesączono, odparowano w obrotowej wyparce i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 1:3 etylu z heksanami. Otrzymano 0,45 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 63 65“C. Widmo masowe m/e = 341. NMR (CDClj) : 7,01 (bs, 5H), 5,03-4,78 (m, 1H), 3,41-3,15 (m, 2H), 2,70-2,41 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,71-1,43 (m, 10H). IR (CHClj):3445, 1763, 1583, 1517 cm .
    Przykład II. 5-Benzoiloksy-4,6-dwumetylo-2-fenyloheksyloaminopirymidyna.
    Roztwór 0,5 g (1,7 mmola) 4,6-dwumetylo-5-hydroksy-2-fenyloheksyloaminopirymidyny w 20 ml pirydyny ochłodzono do temperatury 0°C i w atmosferze azotu potraktowano 0,2 ml (1,7 mmola) chlorku benzoilu, po czym mieszano w ciągu 2 godzin, a następnie wlano do 100 ml wody i ekstrahowano 3 porcjami po 25 ml octanu etylu. Połączone wyciągi organiczne wysuszono, odparowano i pozostałość chromatografowano, otrzymując 0,41 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 19 - 80°C. Widmo msswwe /ee = 403. NMR (CHClj) :
    8,23 (d, 5Hz, 2H), 7,62-7,10 (m, 8H), 5,04-4,98 (m, 1H), 3,36 (q, 7, 3Hz, 2H), 2,56 (t,
    5Hz, ZH^ 2,IB ©, ÓH^ 1^8-1^0 (m, 8H). IR (KBr):1740, 1600, 1580. 1550 cm1. Wzorowi ^25Η29Ν3θ2 odPowlada: 74,41% C, 7,24% H i 10,41% N. a znaleziono: 74,46% C, 7,04% H i
    10,17% N.
    Przykład III . 4,ć-Dwυmetylo-2-fenyloheksyloamino-5-otoluilskoypwrymidyna.
    W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie II, z 0,75 g (2,5 mmola) 4,6-dwumetyls-2-fenyloheksylsadlno-5-hydroksypirydidyny otrzymano 0,25 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 52 - 53°C. Widmo masowe m/e = 417. NMR (CDClj) C : 8,15 (d, 4Hz, 1H), 7,46-7,10 (m, 8H), 4,98 (bs, 1H), 3,37 (q, 5, 3Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,60 (t, 4Hz, 2H), 2,23 (s, 6Z), 1^8-1,30 (m, 8H), IR (CHClj): 1740, 1580 cm*1. Wzorowi ©©j©}© odpowiada: 74,79% C, 7,48% H i 10,06% N, a znaleziono 74,65% C, 7,55% H i 10,10% N.
    Przykład IV. 5-KaprsiHsksy-4,6-dwumetyls-2-fenyloheksyloaminopiΓymidyna.
    W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie II, z 0,75 g (2,5 mmola) 4,6-dwumetyls-5-hydroksy-2-fwnylsheksylsadinspirydldyny otrzymano 0,71 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 44 - 45°C. Widmo masowe m/e = 383. NMR (CDClj) Ó : 7,26-7,10 (m, 5H), 5,03 (bs, 1H), 3,32 (q, 5, 3Hz, 2H), 2,62-2,48 (m, 4H), 2,14 (s, 6H), 1,78-0,88 (m, 15H). IR (CHCl^ : 1750, 160O, 1580 m1. Wrorom C2 HH33N302 odpowiada: 72,03% C, 8,67% H, 10,96% N, a znaleziono 71,85% C, 8,65% H i 10,69% N.
    Przykład V. 4,6-Dwudwtylo-5-fenylowalwryloksy-2-fwnylshwksylsadinopirydidyna
    W sposób podobny do opisanego w przykładzie II, z 0,75 g (2,5 mmola) 4,6-dwumetylo-5-hydrsksy-2-fwnylohwksyloadwnspirydwdyny otrzymano 0,8 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 72 - 73°C. Wiimo mmsowe m/e = 459. NMR (CDClj) <T : 1,2B-1,06 (m,
    10H), 4,88 (bs, 1H), 3,32 (q, 5, 3Hz, 2H), 2,68-2,50 (m. 6H). 2,12 (s. όΗ). 1,88-1,28 (m,
    12H), IR (KBr): H750, 1680, 1580 cm'1. Wrorowi C29Hj7NjO2 odpowiada: 75,78% C, 8,,1% H i
    9,14% N, a znaleziono 75,46% C, 7,87% H i 8,99% N.
    Przykład VI. 4)6-Dwumwtylo-5-(p-N)N-dwuetyloadWnsdwtyleno)-bwnzoilokoy-2-fwnylsl^ekoyloaminspirymidyna.
    W sposób podobny do opisanego w przykładzie I, z 0,75 g (2,5 mmola) 4^-dwumetylo^-hydrsksy-2-fwnylshekoyloadinopwrydWdyny wytworzono 0,62 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 49 - 510C. Widmo masowe m/e = 488. NMR (CDClj) δ : 8,10 (d, 4Hz, 2H), 7,47 (d, 4Hz, 2H), 7)30-7,O6 (m, 5H), 4,92 (bs, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,64-2,44 (m, 6H), 2,20 (s, 6H), H,38-H)2H (m, HH)) 1,04 (t, 3Hz, ĆH). IR (CHClj): 1740, 1580 cm1. Wzorowi O^H^^t^odfiowrada: 73,74% 8,25% H w 1.1,47% 1^ a znalez^no: 73,40%
    C, 8,25% H i 11,25% N.
    158 165
    Przykład VII . 4,6-Dwumetylo-2-fenyloheksyloamino-5-sukcynoiloksypirymidyna.
    W sposób podobny do opisanego w przykładzie I, z 0,75 g (2,5 mmola) 4,6-dwumetylo-5-hydroksy-2-fenyloheksyloamlnoplrymidyny i 0,25 g (2,5 mmola) bezwodnika kwasu bursztynowego otrzymano 0,45 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 171 - 172*C. Widmo masowe m/e = 399. NMR (0MS0-df) : 7,24-6,90 (m, 6H), 3,21-3,09 (m, 2H), 2,80-2,48 (ιτ^ 6H), 2,04 ^, 6H), 1,58-1,22 (π^ 8H). IR (HBr): 1700, 1595 cm ł. Wzorowi C22H2904Nj odpowiada: 66,15¾ C, 7,32¾ H i 10,52¾ N, a znaleziono: 65,75¾ C, 7,24¾ H i 10,41¾ N.
    Przykład VIH . 4,6-Dwumetyl.o-5-£(p-morfolinometylo))Jbenzoiloksy-2-fenyloheksyloaminopirymidyna.
    W sposób podobny do opisanego w przykładzie I, z 0,78 g (2,33 mmola) 4,6-dwumetylo-5-hydroksy-2-fenyloheksyloaminopirymidyny i 2,8 mmola chlorku p-morfolinometylobenzoilu wytworzono 0,43 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 81 - 84°C. Widmo masowe m/e = 502. NMR (CDClj) < : 8,00 (d, 4Hz, 2H), 7,35 (d, 4Hz, 2H), 7,20-7,00 (m, 5H), 4,9 (m, 1H), 3,70-3,30 (m, 8H), 2,58-2,30 (m, 4H), 2,16 (s, 6H), 1,64-1,28 (m, 8H).
    IR (CHClj): 1739 , 1582 cm'1. Wzorowi C^Hj^Oj odpowiada: 7^68¾ 7^2¾ 1^15¾ łĄ a znaleziono: 71, 83¾ C, 7,70¾ H i 10,98¾ N.
    Przykład IX. 4,6-Dwumetylo-2-fenyloheksyloamino-5-propanoiloksypirymidyna.
    W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie II, z 0,94 g (3,12 mmola) 4,6-dwumetylo-5-hydroksy-'2-fenyloheksyloaminopirymidyny otrzymano 0,76 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 66 - 67°C. Widmo masowe m/e = 355. NMR (CDClj) : 7,21-7,01 (m, 5H), 4,95 (bs, 1H), 3,34-3,21 (m, 2H), 2,61-2,42 (m, 4H), 2,12 (s, 6H), 1,64-1,21 (m, 11H). IR (CHClj): 1756„ 1579 cm'1. Wzorowi C21H29N3°2 odpowiada: 70^5¾ 8^2¾ H i 11,82H N, a znaleziono 70,99¾ C, 7,92¾ H i 11,91¾ N.
    Przykład X. 4,6-Dwumetylo-2-fenyloamino-5-(2-tienoiloksy) pirymidyna.
    W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie II, z 0,88 g (2,95 mmola) 4,6-dwumetylo-5-hydroksy-2-fenyloheksyloaminopirymidyny otrzymano 0,83 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 91 - 93'C. Widmo masowe m/e = 409. NMR (CDClj) C : 7,91 (d, 2Hz, 1H), 7,62 (d, 2Hz, 1H), 7,24-7,10 (m, 6H), 4,97 (bs, 1H), 3,32 (q, 7, 5Hz, 2H), 2,57 (^ 4Hz, 2H)„ 2,19 ^, 6H^ 1,64-1,30 (i^ 8H). IR (CHC1}): 172^ 1580 cm'1. Wrerewi 023Η27Ν3θ20 odpowiada: 67,45¾ C, 6,65¾ H i 10,26¾ N, a znaleziono 67,62¾ C, 6,76¾ H i 10,10¾ N.
    Przykład XI. 4,6-0wumetylo-2-fenyloheksyloamino-5-(fenyloksyformyloksy)pirymidyna.
    W sposób analogiczny do przykładu II, z 0,76 g (2,6 mmola) 4,6-dwumetylo-5-hydroksy-2-fenyloheksyloaminopirymidyny i 0,40 g (2,6 mmola) chloromrówczanu fenylu otrzymano 0,74g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 76 - 77°C. Widmo masowe m/e = 419.
    NMR (CDClj) < : 7,4-6,9 (m, 10H), 4,99 (bs, 1H), 3,3 (q, 7, 4Hz, 2H), 2,5 (t, 4Hz, 2H), * 1 2,3 1,8-I,l (11½ 8h). IR (CHClj):l780, 1583 cm' . Wzorowi ^3^^3° odpowiada:
    71,57¾ C, 6,97¾ H i 10,02¾ N, a znaleziono: 71,51HC, 6,95¾ H i 10,09¾ N.
    Przykład XII . 4,6-Dwumetylo-2-fenyloheksyloamino-5-(etoksyformyloksy)-pirymidyna.
    A. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I, z 4,71 g (12 mmoli) soli fosforanowej 4,6-dwurnetylo-5-hydroksy-2-fenyloheksyloaminapirymidyny, 16,52 ml (120 mmoli) trójetyloaminy i 1,7 ml (18 mmoli) chloromrówczanu etylu otrzymano 3,8 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 44 - 45C. Widmo masowe m/e = 371. NMR (CDClj) < : 7,34-7,16 (m, 5H), 5,00 (bs, 1H), 4,36 (q, 6, 3Hz, 2H), 3,40 (q, 6, 3Hz, 2H), 2,65 (t, 3Hz, 2H)„ 1,74-1,36 (^ 11H). IR (CHClj): 176^ 1583 cm'1. Wzorowi C21 H29N3°3 odpowiada: 67^0¾ C, 7,87¾ H i 11,31¾ N, a znaleziono: 67,95¾ C, 7,85¾ H i 11,14¾ N.
  5. 8. Do roztworu 0,1 g (0,27 mmola) związku podanego w tytule w 5 ml izopropanolu, ochłodzonego do temperatury 0°C, dodano 0,031 g (0,27 mmola) kwasu fosforowego i mieszano w ciągu 1 godziny, po czym zezwolono na ogrzanie się mieszaniny do temperatury 25°C i odparowano rozpuszczalnik w obrotowej wyparce. Pozostałość przekrystalizowano z octanu etylu, otrzymując sól addycyjną związku podanego w tytule z kwasem fosforowym, topniejącą w tem8
    158 165 peraturze 105-107°C. Wzorowi C21H29°3HJ'H3PO4 odpowiada: 53,73¾ C, 6,87¾ H i 8,95¾ N, a znaleziono: 53,66¾ C, 6,84¾ H i 8,80¾ N.
    Przykład XIII . 4,6-Dwumetylo-2-fenyloheksyloamino-5-(izobutyloksyformyloksy>
    -pirymidyna.
    W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie II, z 0,7 g (2,3 mmola) 4,6-dwumetylo-5-hydroksy-2-fenyloheksyloaminopirydyny i 0,31 ml (2,3 mmola) chloromrówczanu izobutylu otrzymano 0,79 g związku podanego w tytule. Widmo masowe m/e = 399. NMR (CDClj) f : 7,287,10 (m, 5H), 4,86 (bs, 1H), 4,05 (d, 4Hz, 2H), 3,39 (q, 4, 6Hz, 2H), 2,58 (t, 5Hz, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,10-1,96 (m, 1H), 1,70-1,30 (m, BH), 0,99 (d, 4Hz, 6H). IR (CHC1,): 1760, 1580 cm . Wzorowi ^23^33^3^3 odpowlada: 69,14¾ C, 8,32¾ H i 10,52¾ N, a znaleziono: 69,20¾ C, 8,12¾ H i 10,89¾ N.
    Przykład XIV . 5-(N,N-Dwumetyloaminoformyloksy)-4,6-dwumetylo-2-fenyloheksyloaminopirymidyna.
    W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie II, z 0,5 g (1,7 mmola) 4,6-dwumetylo-5-hydroksy-2-fenyloheksyloaminopirymidyny i 0,15 ml (1,7 mmola) chlorku N,N-dwumetylokarbamoilu otrzymano 0,55 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 81 - 82‘C. Widmo masowe m/e = 370. NMR (COClj) £ : 7,30-7,10 (m, 5H), 4,88 (bs, 1H) 3,34 (q, 4, 6Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,58 (t, 5Hz, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,68-1,32 (m, 8H). IR (CHClj): 1730, 1590 cm -1. Wzorowi ^jNjgO^4 odpdw.iada: 6^08¾ C, 836¾ H i ^32¾ N, a znaleziono: 68,08¾ C, 7,99¾ H i 14,75¾ N.
    Przykład XV. 5-(N,N-dwumetyloaminoformyloksy)-4-izopropylo-6-metylo-2-fenyloheksyloaminopirymidyna.
    W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie II, z 0,45 g (1,4 mmola) 5-hydroksy-4-izopropylo-6-metylo-2-fenyloheksyloaminopirymidyny i 0,13 ml (1,4 mmola) chlorku H,N-dwumetylokarbamoilu otrzymano 0,4 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 41 - 42'C. Widmo masowe m/e = 398. NMR (CDClj) C : 7,25-7,04 (m, 5H), 4,83 (bs, 1H), 3,33 (q, 5, 3Hz, 2K), 3,10 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,85-2,97 (m, 1H), 2,57 (t, 4Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,68-1,30 (m, 8H), 1,15 (d, 4Hz, 6H). IR (CHClj): 1725, 1580 cm1. Wzorowi <23Η34θ2Ν4 odpowiada: 69,32¾ C, 8,60¾ H i 14,06¾ N, a znaleziono: 69,43¾ C, 8,50¾ H i 13,75¾ N.
    Przykład XVI . 4,6-0wumetylo-5-(2,2-dwumetylopropoksy)-2-fenylopentyloaminopirymidyna.
    W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie II, z 0,5 g (1,8 mmola) 4,6-dwumetylo-5-hyOroksy-2-fenylopentyloaminopirymiOyny i 0,22 ml (1,8 mmola) chlorku piwaloilu otrzymano 0,33 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 79 - 80'C. Widmo masowe m/e = 369. NMR (CDClj) F : 7,32-7,14 (m, 5H), 5,48 (bs, 1H), 3,36 (q, 5, 3Hz, 2K), 2,61 (t, 4Hz, 2H^ 2,15 (s, 6H), 1,67-1,42 (m, 6H), 1,40 (s, 9H). IR (CHClj): 1750, 1580 cm . Wzorowi ^22Η31θ2Ν3 odpowiada: 71,51¾ C, 8,46¾ H i 11,37¾ N, a znaleziono 71,06¾ C, 8,31¾ H i 10,94¾ N.
    Przykład XVII . 4,6-Dwumetylo-2-fenylopentyloamino-5-(izobutyloksyformyloksy)-pirymidyna.
    W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie II, z 0,5 g (1,8 mmola) 4,6-dwumetylo^-hydroksy^-fenylopentyloaminopirymidyny i 0,23 ml (1,8 mmola) chloromrówczanu izobutylu otrzymano 0,45 g związku podanego w tytule. Widmo masowe m/e = 385. NMR (COClj) <S“ : 7,277,16 (m, 5H), 5,00 (bs, 1H), 4,06 (d, 5Hz, 2H), 3,00-3,60 (m, 2H), 2,61 (t, 4Hz, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,65-1,36 (ns 6H^ 0^9 (o, 4Hz, 6H). IR (CHClj): 1760, 1580 cm'1. Wzorowi C22H31O3Nj odPowiada: 68,54¾ C, 8,10¾ H i 10,90¾ N, a znaleziono 68,14¾ C, 7,85¾ H i 10,69¾ N.
    Przykład XVIII . 5-Benzoiloksy-4,6-dwumetylo-2-fenyloheksyloaminopirymidyna.
    W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie II, z 0,5 g (1,8 mmola) 4,6-dwumetylo-5-hyOroksy-2-fenylopentyloaminopirymiOyny i 0,2 ml (1,8 mmola) chlorku benzoilu otrzy158 165 mano 0,43 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 51 - 53”C. Widmo masowe m/e = 389. NMR (CDClj) : 8,22 (d, 5Hz, 2H), 7,66 (t, 2Hz, 1H), 7,53 (t, 2Hz, 2H) , 7,307,19 (m, 5H), 5,09 (bs, 1H), 3,39 (q, 7, 3Hz, 2H), 2,61 (t, 5Hz, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,701,38 (m, 6H). IR (CHClj): I735 , I570 cm \ Wzorowi odpowiada: 74,01% 13, 6,% H i 10,79% N, a znaleziono: 74,52% C, 7,04% H i 10,73% N.
    Przykład XIX . 5-(N,N-Dwumetyloaminoformyloksy)-4,6-dwumetylo-2-fenylopentyloaminopirymidyna.
    W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie II, z 1,0 g (3,6 mmola) 4,6-dwumetylo -5-hydroksy-2-fenylopentyloaminopirymidyny i 0,32 ml (3,6 mmola) chlorku N,N-dwumetyloaminokarbanoilu otrzymano 0,55 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 63 64°C. Widmo masowe m/e = 356. IR (CHC10): 172O, 1720, 1580 cm-1. Wzorowi 020Η28°2Ν4 odpo‘ wiada: 67,39% C, 7,92% H i 15,72% N, a znaleziono: 66,95% C, 7,92% H i 15,52% ».
PL1988276122A 1987-12-02 1988-12-01 Sposób wytwarzania acylowych pochodnych hydroksypirymidyn PL PL PL PL PL158165B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1987/003171 WO1989005295A1 (en) 1987-12-02 1987-12-02 Acyl derivatives of hydroxypyrimidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL276122A1 PL276122A1 (en) 1989-06-12
PL158165B1 true PL158165B1 (pl) 1992-08-31

Family

ID=22202696

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988276122A PL158165B1 (pl) 1987-12-02 1988-12-01 Sposób wytwarzania acylowych pochodnych hydroksypirymidyn PL PL PL PL

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0319170B1 (pl)
JP (1) JPH0725740B2 (pl)
KR (1) KR910000415B1 (pl)
CN (1) CN1033379A (pl)
AT (1) ATE86983T1 (pl)
AU (1) AU609547B2 (pl)
CA (1) CA1336516C (pl)
DD (1) DD277275A5 (pl)
DE (1) DE3879410T2 (pl)
DK (1) DK671188A (pl)
EG (1) EG19003A (pl)
ES (1) ES2053769T3 (pl)
FI (1) FI893648A0 (pl)
HU (1) HU206203B (pl)
IE (1) IE63456B1 (pl)
IL (1) IL88512A0 (pl)
MX (1) MX14001A (pl)
MY (1) MY103499A (pl)
NO (1) NO893105L (pl)
NZ (1) NZ227163A (pl)
PL (1) PL158165B1 (pl)
PT (1) PT89124B (pl)
RU (1) RU2036909C1 (pl)
WO (1) WO1989005295A1 (pl)
YU (1) YU47013B (pl)
ZA (1) ZA888969B (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE133545T1 (de) * 1988-12-21 1996-02-15 Massachusetts Inst Technology Verfahren für laserinduzierte fluoreszenz von gewebe
US5270319A (en) * 1991-09-09 1993-12-14 Warner-Lambert Company 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents
US5196431A (en) * 1992-02-24 1993-03-23 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-buthyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
US5220025A (en) * 1992-02-24 1993-06-15 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
TW440563B (en) * 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
AU2003232650A1 (en) * 2003-05-06 2004-11-26 Il Yang Pharm Co., Ltd. N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof
KR20170057191A (ko) * 2017-05-04 2017-05-24 김점식 유압을 이용한 전기 자동차 구동장치

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4554276A (en) * 1983-10-03 1985-11-19 Pfizer Inc. 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives
US4711888A (en) * 1985-07-24 1987-12-08 Pfizer Inc. Hydroxy and alkoxy pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0319170A3 (en) 1990-08-01
ES2053769T3 (es) 1994-08-01
NO893105D0 (no) 1989-08-01
AU609547B2 (en) 1991-05-02
CA1336516C (en) 1995-08-01
DK671188A (da) 1989-07-28
AU2647088A (en) 1989-06-08
WO1989005295A1 (en) 1989-06-15
ZA888969B (en) 1990-07-25
MY103499A (en) 1993-06-30
DK671188D0 (da) 1988-12-01
JPH01250364A (ja) 1989-10-05
PT89124B (pt) 1993-04-30
HU206203B (en) 1992-09-28
HUT55003A (en) 1991-04-29
YU47013B (sh) 1994-11-15
NZ227163A (en) 1990-11-27
ATE86983T1 (de) 1993-04-15
PT89124A (pt) 1988-12-01
FI893648A7 (fi) 1989-08-01
DD277275A5 (de) 1990-03-28
EP0319170A2 (en) 1989-06-07
NO893105L (no) 1989-09-27
JPH0725740B2 (ja) 1995-03-22
IE883598L (en) 1989-06-02
YU217988A (en) 1990-10-31
DE3879410D1 (de) 1993-04-22
RU2036909C1 (ru) 1995-06-09
EG19003A (en) 1994-06-30
DE3879410T2 (de) 1993-06-24
IL88512A0 (en) 1989-06-30
MX14001A (es) 1993-06-01
PL276122A1 (en) 1989-06-12
IE63456B1 (en) 1995-04-19
HU894552D0 (en) 1990-11-28
FI893648A0 (fi) 1989-08-01
KR910000415B1 (ko) 1991-01-25
EP0319170B1 (en) 1993-03-17
CN1033379A (zh) 1989-06-14
KR890009890A (ko) 1989-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI84479C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-5-hydroxi-4- -metylpyrimidinderivat.
EP2838533B1 (en) Compositions and methods of modulating 15-pgdh activity
KR100915481B1 (ko) 아미노퀴나졸린 화합물
ES2461967T3 (es) Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
DE69327796T2 (de) Antiproliferative substituierte 5-thiapyrimidinon- und 5-selenopyrimidinonverbindungen
SK135699A3 (en) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinedione compounds, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use
AU2020323429A1 (en) Urea compound for antagonizing LPA1 receptor
NZ251804A (en) Aromatic quinazoline derivatives and medicaments
GB2025946A (en) Imidazole derivative
WO1999024432A1 (fr) Derives de purine et medicament les renfermant en tant qu&#39;ingredient actif
CZ20032696A3 (cs) Thiohydantoiny a jejich použití při léčení cukrovky
PL158165B1 (pl) Sposób wytwarzania acylowych pochodnych hydroksypirymidyn PL PL PL PL
US4940712A (en) Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors
US4157340A (en) N,N&#39;-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives
PL128998B1 (en) Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives
SK278175B6 (en) 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides and method of their preparation
EP0303348B1 (en) 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
JPH0451554B2 (pl)
EP0702015B1 (en) Bicyclic oxazole and thiazole substituted ethers
US4910204A (en) 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
JPH05345768A (ja) 新規トリアゾール化合物及び該化合物を有効成分とする抗真菌剤
JPH07504176A (ja) 新規及び公知のジスルフィド及びその使用
PT99625A (pt) Processo para a preparacao de derivados imidazol-2-ilicos de compostos biciclicos substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
BRPI0910391A2 (pt) Compostos moduladores do receptor prostaciclina (pgi2), forma cristalina dos referidos compostos, composição farmacêutica, usos dos mesmos e processo para preparação da referida composição
HK1169329B (en) Ire-1 alpha inhibitors