DD277275A5

DD277275A5 - Verfahren zur herstellung von acyl-derivaten von hydroxypyrimidinen

Info

Publication number: DD277275A5
Application number: DD88322482A
Authority: DD
Inventors: Frederick J Walker; John L Lamattina
Original assignee: ��@��Kk��
Priority date: 1987-12-02
Filing date: 1988-12-01
Publication date: 1990-03-28
Also published as: AU609547B2; EP0319170B1; NZ227163A; MX14001A; CA1336516C; YU47013B; RU2036909C1; EG19003A; KR890009890A; DE3879410D1; CN1033379A; HU894552D0; YU217988A; HU206203B; PT89124A; EP0319170A3; JPH01250364A; KR910000415B1; PT89124B; EP0319170A2

Abstract

Hergestellt werden Acylderivate von 2-Amino-4-subst.-5-hydroxy-pyrimidinen, die 6-substituiert sein koennen, und Derivate derselben. Die Verbindungen sind Inhibitoren der Leukotrien-Synthese und daher bei der Behandlung von pulmonalen, entzuendlichen, dermatologischen, allergischen und kardiovaskulaeren Erkrankungen verwendbar. Die Verbindungen sind auch zytoprotektiv und daher bei der Behandlung peptischer Ulzera geeignet.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Diese Erfindung richtet sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten von hydroxysubstituierten Pyrimidinen, insbesondere 2-Amino- und 2-subst.-Amino-4-subst.-i>-hydroxy-pyrimidinen, die gegebenenfalls 6-substituiert sind, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen als aktive Bestandteile enthalten, und auf Verfahren zur Behandlung mit derartigän Verbindungen. Hydroxyverbindungen, aus welchen die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden können und die Inhibitoren der Leukotrien-Synthese sind, werden in der europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungs-Nr. O 210044, beschrieben.

Hintergrund der Erfindung

Die derzeitige Behnndlung von Asthma richtet sich auf die Linderung akuter Bronchospasmen durch Verwendung von Bronchodilatoron. Es wird vermutet, daß ein akuter Bronchospasmus nur die äußere Manifestation einer chronischen Entzündung ist. Leukotriene können sowohl beim Bronchospasmus als auch bei der chronischen Entzündung eine Rolle spielen. Sie sind bekanntlich potente Vasodilatoren und chemotaktische Mittel. Sie können auch bei allergischen Reaktionen gebildet werden und verursachen in vitro eine langsame Kontraktion des Lungengewebes. Ein Inhibitor der Leukotrien-Synthese sollte daher bei der Behandlung von Asthma und anderen pulmonalen Erkrankungen von Wert sein. Chronische gastrische und Duodenalulzera, die gemeinsam als peptische Ulzera bekannt sind, sind Gegenstand vieler verschiedenartiger Behandlungen einschließlich spezieller Diäten, Arzneimitteltherapiü und Operation, was von der Schwere des Zustandes abhängt. Besonders wertvolle therapeutische Mittel, die zur Behandlung einer gastrischen Hyperazidität und von peptischen Ulzera geeignet sind, sind die Histamin-H₂-Rezeptorantagonisten, die die Wirkung der physiologisch aktiven Verbindung Histamin an den H₂-Rezeptorstellen im Körper eines Tieres blockieren und dadurch die Sekretion von Magensäure inhibieren.

Ziel der Erfindung

Erfindungsgemäß werden substituierte Pyrimidine der Formel hergestellt:

worin R₁ Wasserstoff oder (C,-Ci₅)Alkyl ist; R₂ Wasserstoff, (C,-C,₆)Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (Qj-C^lAlkenyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, (C7-C_;o)Phonylalkyl oder substituiertes (C7-C₂₀)Phenylalkyl ist; oder R, und R₂ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl- oder Piperidylgruppe, die durch ein (Ci-C_e)Alkyl, Phenyl oder (C7-C₂₀)Phenylalkyl substituiert sein kann; R₃ (C₁-C₆)AIkYl, Phenyl, substituiertes Phenyl, (C7-C₂o)Phenylalkyl, substituiertes (Cr-C₂₀)Phenylalkyl, Furyl.Thienyl, Furyl, substituiert durch ein (C₁-C₃)AIkYl, oderThienyl, substituiert durch ein (C,-C₃)Alkyl, ist; R₄ Wasserstoff, (C₁-C₆)AIkYl, Phenyl, substituiertes Phenyl, (Cr-C₂₀)Phenylalkyl oder substituiertes (C7-C₂₀)Phenylalkyl ist und R₅ (C₁-C₁₀)AIkYl, Wasserstoff, (C₁-C₁₀)AIkOXy, Phenyl, substituiertes Phenyl, (C7-C₂₀)Phenylalkyl, substituiertes (Cy-C^lPhenylalkyl, (C₂-C₃)AIkYlCa^OXy₁-NR₆R₇, worin R₆ und R₇ unabhängig ausgewählt sind aus der aus (C₁-C₁₀)AIkYl, Phenyl, substituiertem Phenyl, (C7-C₂₀)Phenylalkyl und substituiertem (C^C^lPhenylalkyl bestehenden Gruppe, ist; worin die Phenylteile auf dem substituierten Phenyl und dem substituierten Phenylalkyl durch 1 oder 2 Teile, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (Ci-C₃)Alkyl, (C₁-C₃)AIkOXy und CF₃ bestehenden Gruppe, substituiert sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R₁ und R₂ beide Wasserstoff sind, R₅ nicht Methyl sein kann; und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze derselben und, wenn R₅ (C₂-C₃)AIkYlCaTbOXy ist, die pharmazeutisch annehmbaren Basenadditionssalze derselben.

Darlegung des Wesens der Erfindung

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin R₁ und R₅ wie oben definiert sind, R₂ Wasserstoff, (C₁-C₁₅)AIkYl, Phenyl, substituiertes Phenyl, (C7-C₂o)Phenylalkyl oder substituiertes (Cr-C^lPhenylalkyl ist, worin die Phenylteile auf dem substituierten Phenyl oder dem substituierten Phenylalkyl durch 1 oder 2 Teile substituiert sein können, ausgewählt aus der aus Chlor und (C₁-C₃)AIkYl bestehenden Gruppe, R₃ (Ci-C₆)Alkyl, Phenyl, das durch 1 oder 2 Teile substituiert sein kann, ausgewält aus der aus Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy und CF₃ bestehenden Gruppe, ist und R₄ Wasserstoff, (C₁-C₆)AIkYl, Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 oder 2 Teile, ausgewählt aus der aus Methyl und Ethyl bestehenden Gruppe, ist; die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze derselben und, wenn R₅ (C^C^AIkylcarboxy ist, die pharmazeutisch annehmbaren Basenadditionssalze derselben. Besonders bevorzugt ist R₁ Wasserstoff, und R₂ hat eine andere Bedeutung als Wasserstoff.

Eine andere bevc rzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung richtet sich auf die Herstellung vo.t Verbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff ist; R₂ (C^C^lPhenylalkyl ist, das im Phenylteil durch 1 oder 2 Teile substituiert sein kann, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (C₁-C₃)AIkYl, (C₁-C₃I-AIkOXy und CF₃ bestehenden Gruppe; R₃ und R₄ jeweils Methyl sind und R₅ wie oben definiert ist; von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen derselben und, wenn R₅ (Cr-CjiAlkylcarboxy ist, von pharmazeutisch annehmbaren Basenadditionssalzen derselbe,!.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung richtet sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff ist; R₂ (C₈-C₉)AIkYl, (Cg-C₁₂)PhenylalkyL (Cg-C^lp-Chlorphenylalkyl oder (C₁₀-C₁₃)p-Methylphenylalkyl ist; R₃ und R₄ jeweils Methyl sind und R₅ (C₁-C₆I-AIkVl oder (C₁-C₆)AIkOXy ist und von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen derselben.

Besonders Devorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:

B-Acetoxy-^S-dimethyl^-phenylhexylaminopyrimidinund

4,6-Dimethyl-2-phenylhexylamino-5-(ethyloxyformyl)-oxypyrimidin.

Weitere spezifische Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Titelverbindungen der Beispiele 2 bis 11 und 13 bis 19, die im folgenden veranschaulicnt werden.

Spezifische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten die oben genannten spezifischen Verbindungen, und bevorzugte Zusammensetzungen enthalten die oben genannten bevorzugten Verbindungen.

Die Erfindung umfaßt weiterhin ein Verfahren zur Behandlung eines an pulmonalen, asthmatischen, allergischen oder entzündlichen Erkrankungen leidenden Säugers mit einer Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz derselben. Die Bezeichnung „Alkyl" in den Definitionen der Gruppen R₁, R₂, Ra, R.1. R5 und Re bedeutet gesättigte, einwertige, gerade oder verzweigte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, t-Butyl, Hexyl, Octyl, 2-Ethylhexyl usw.

Die Bezeichnung „Phenylalkyl" in den Definitionen der Gruppen R₂, R3, R4 und R5 bezeichnet eine Ph jnylgruppe, die an gesättigte, zweiwertige, gerade oder verzweigte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste gebunden ist. Solche Phenylalkyle sind z. B.

Methylphenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl, Butylphenyl, Pentylphenyl, Hexylphenyl, Octylphenyl, 1,1-Dimethyl-7-phenylheptyl

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden durch Acylieren einer Verbindung (I· r Formel

R₄

R₁R₂N' ^N ^ ^ R₃

worin R₁, R₂, R₃ und R₄ wie für Formel I definiert sind, mit einem Acylierungsmittel. Verbindungen der Formel Il werden in der europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungs-Nr. 0210044, beschrieben.

Das Acylierungsmittel kann ein aktiver Ester, z. B. ein Anhydrid (wie Essigsäureanhydrid oder Bernsteinsäureanhydrid) oder ein Säurechlorid sein. So kann das Acylierungsmittel z. B. eine Verbindung der Formel

R 5

sein, worin X Chlor oder Brom ist, Y Sauerstoff, Stickstoff oder Kohlenstoff ist und R₅ wie in Formel I definiert ist. Das Acylierungsmittel kann auch eine Verbindung der Formel O O

R₈O TT R₅

sein, worin R₈ (Ci-C₆)Alkyl (z. B. Isobutyl) ist und R₅ wie in Formel I definiert ist, mit der Ausnahme, daß R₅ picht Alkoxy oder Aminoalkyl sein kann.

Bei der Herstellung einer eriindungsgemäßen Verbindung kann das Acylierungsmittel mit dem Hydroxypyiimidin der Formel Il in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Ether, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin, unter einer trockenen, inerten Atmosphäre, wie trockener Stickstoff oder trockenes Argon, umgesetzt werden. Alternati" kann eine Base, z. B. Pyridin, als Lösungsmittel verwendet werden. Das Reaktionsgemisch sollte vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 24 h, gewöhnlich etwa 2 h, auf einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 5O⁰C, insbesondere, etwa O⁰C, gehalten werden. Nach der Acylierung kann das Produkt mit einer Säure, wie Phosphorsäure, behandelt werden, um ein Säureadditionssalz zu bilden, oder das Produkt kann mit einer Base, wie Natriumhydroxid, zur Bildung eines Basenadditionssalzes behandelt werden. Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I werden in üblicher Weise durch Behandeln einer Lösung oder Suspension der freien Base (I) mit etwa einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Säure hergestellt. Zur Isolierung der Salze werden übliche Konzentrat'ons- und Umkristallisationstechnicken verwendet. Geeignete Säuren sind _ z. B. Essig-, Milch-, Bernstein-, Malein-, Wein-,Zitronen-, Glucon-, Ascorbin-, Benzoe-,Zimt-, Fumar-, Schwefel-, Phospnor-, Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Sulfamin-, Sulfon-, z. B. Methansulfon-, Benzolsulfonsäure und verwandte Säuren. Die Säure ist vorzugsweise Phosphorsäure.

Die Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I, worin R₅ (Cr-C^AIkylcarboxy ist, können in üblicher Weise durch Umsetzen der Verbindungen der Formel I mit etwa einem chemischen Äquivalent einer anorganischen Base, z. B. einem Alkalimetallhydroxid oder einem Erdalkalimetallhydroxid, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sind Inhibitoren der Leukotrien-Synthese und Mittel zur Behandlung verschiedener pulmonaler, gastrointestinaler, allergischer, entzündlicher, dermatologischer und kardiovaskulärer Erkrankungen. Die Verbindungen finden insbesondere Verwendung sowohl als einziges aktives Mittel als auch in Kombination mit anderen aktiven Mitteln zur Behandlung von Säugern, den Menschen eingeschlossen, die an Asthma, Bronchitis, pulmonalen Erkrankung6., wie pulmonale Hypertension und Hypoxie, peptischen Ulzera, Psoriasis, Arthritis, entzündlichen Darmerkrankungen oder kardiovaskulären Spasmen, z. B. akutem Myokardinfarkt, leiden. Ohne an eine Theorie gebunden werden zu wollen, wird vermutet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo unter Bildung der entsprechenden 5-Hydroxyverbindungen metabolisiert werden.

Zur Behandlung der verschiedenen oben beschriebenen Erkrankungen können die Verbindungen der Formel I einem Patienten, der einer Behandlung bedarf, auf verschiedenen üblichen Verabreichungswegen, einschließlich oral, durch Injektion, topisch und in einer Aerosol-Trägerzusammensetzung zur Verabreichung durch Einatmen, verabreicht werden. Im allgemeinen liegt eine therapeutisch wirksame Dosis für die aktiven Verbindungen der Formel I im Bere cn von 0,01 bis 100mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag, vorzugsweise bei 0,1 bis 50mg/kg pro lag. Obgleich die Verbindungen der Formel I allein verabreicht werden können, werden sie im allgemeinen in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Die orale Verabreichung kann z. B. in Form von Tabletten erfolgen, die Streckmittel, wie Stärke

oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln, allein oder in IV'schung mit Streckmitteln, odor in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aroma- oder Färbemittel enthalten. Im '""Tisren sind sie vorteilhafterweise in der Tiernahrung oder dem Trinkwasser enthalten. Zur parenteralen Injektion können s,_ jrm einer sterilen, wäßrigen Lösung verwendet werden, die andere gelöste Substanzen, z. B. ausreiche'id Salz oder Glucose, enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen. Zur lopischen Verwendung können sie zu Lösungen, Suspensionen, Gelen, Cremes oder Salben formuliert werden, wobei derartige Formulierungen vorzugsweise ein oder mehrere Streckmittel umfassen, um eine Zersetzung zu verhindern oder zu verzögern, z. B. Ascorbinsäure 'Jatriumbisulfit oder Dithiothreitol, und Mittel zur Einstellung des pH-Wertes, z. B. Natriumhydroxid, Salzsäure oder Noiriumbicarbonat.

Die Aktivität der Verbindungen der Formel I bei der Behandlung von pulmonalcn (z. B. asthmatischen), allergischen, dermatologischen (z. B. Psoriaa..' und entzündlichen Erkrankungen kann durch einen Standardtest bestimmt wurden, der die Fähigkeit eines Mittels mißt, die Cyclooxygenase- und Lypoxygenase-Enzymaktivität von basophilen Leukämie- (RBL-1) Zellen der Ratte zu inhibieren. Gemäß diesb.r Test, wie er von Jakschick et al, Prostaglandins, 16,733-747 (1978) beschrieben wird, wird sine Monoschicht von RBL-1-Zellen 1 oder 2 Tage in einer Rotationskultur in essentiellem Eagle's Minimalmedium, 15% wärmeinaktiviertem fetalem Kalbsserum und einer Antibiotikum/Antimykotikum-Mischung gezüchtet. Die Zellen werden nach dem Zentrifugieren gewaschen und in einem Puffer inkubiert. Ein Volumen von 0,5ml der Zeiisuspension wird 10min bei 3O⁰C mit einer 1 μΙ Dimethylsulfoxid- (DMSO) Lösung des zu testenden Mittels präinkubiert. Die Inkubation wird durch gleichzeitige Zugabe von 5μΙ (^l4C)-Arachindonsäure in Ethanol und 2 μΙ Calciumjonophor (A-21387) in DMSO auf Endkonzentrationen von 5 bzw. 7,6M initiiert. 5 Minuten später wird die Inkubation durch Zugabe von 0,27ml Acetonitril/Essicnäure (100:3) beendet. Dünnschichtchromatographie ertolgt unter Verwendung von Acetonitril/Wasser/Essigsäure-Lösi'.igsmittel.

Ausführüngiheispiele

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung. Alle in den Beispielen genannten Schmelzpunkte sind unkorrigiert.

Beispiel 1 5-Acetoxy-4,6-dimethyl-2-phenylhexylaminopyrimidin

4,6-Dimethyl-5-hydroxy-2-phenylhexylaminopyrimidin (0,53g, 1,77mMol) wurde in trockenem Methylenchlorid (10ml) gelöst und nacheinander mit Triethylamin (0,25 ml) und Essigsäureanhydrid (0,18g, 1,77 mMol) unter Abkühlen auf O⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt. Nach 18stündic im Rühren wurds das Reaktionsgemisch in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50ml) gelöst und dreimal mit Wasser (75ml) und einmal mit Kochsalzlösung (50 ml) extrahiert. Die getrockneten, organischen Extrakte wurden filtriert und in einem Rotationsverdampfer konzentriert und an Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit 1:3 Ethylacetat:Hexanen chromatographiert, was 0,45g Produkt, Fp. 63-65°C, ergab. Massenspektrum m/e = 341. NMR (CDCI₃) δ: 7,01 (bs, 5H); 5,03-4,78 (m. 1 H); 3,41-3,15 (m, 2H); 2,70-2,41 (M, 2H); 2,2 (s, 3H); 3,41-3,15(ηι,2H); 2,70-2,41 (M,2H); 2,2(s,3H); 2,09(s,6H); 1,71-1,43(m, 10H). IR (CHCI₃): 3445,1763,1763,1 583,1 517cm"'.

Beispiel 2

5-Benzoyloxy-4,5-dimethy!-2-phenylhexylaminopyrimidin

4,6-Dimethyl-5-hydroxy-2-phenylhexylaminopyrimidin (0,5g, 1,7mMol) wurde in Pyridin (20ml) gelöst, unter Stickstoff auf O⁰C abgekühlt und mit Benzoy!chlorid(0,2ml, 1,7mMol) behandelt. Nach 2stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten, organischen Materialien wurden getrocknet und konzentriert, und der Rückstand wurde chromatographiert und ergab 0,41 g Produkt; Fp. 79-8O⁰C. Massenspektrum m/e = 403. NMR (CHCI₃)0:8,23 (d, 5Hz, 2H); 7,62-7,10 (m,8H); 5,04-4,98 (m,1 H); 3,36(q, 7,3Hz, 2H); 2,56(t, 5Hz, 2H); 2,18 (s, 6H); 1,68-1,30 (m, 8H). IR (KBr): 1740,1 600,1 580,1 55OCm"¹

Analyse für C₂₅H₂₉N₃O₂ ber.: C 74,41 H7,24 N 10,41 gef.: C 74,46 H 7,04 N 10,17

Beispiol3

4,6-Dimethyl-2-phenylhexylamino-5-o-toluyloxypyrimidin

Ähnlich der Methode von Beispiel 2 wurde die Titelverbindung aus 0,75g (2,5mMol) 4,6-Dimethy!-2-phenylhexylamino-5-hydroxypyrimidin hergestellt und ergab 0,25g Produkt; Fp. 52-53⁰C. Massenspektrum m/e = 417. NMR (CDCI₃) δ: 8,15 (d, 4Hz, 1 H); 7,46-7,10(m,8H); 4,98(bs, 1 H); 3,37(q,5,3Hz,2H); 2,66(s,3H); 2,60(t,4Hz,2H); 2,23(s,6H); 1,68-1,30(m,8H). IR(CHCI₃): 1740,1580cm"¹.

AnalysefürC₂₆H₃iN₃O₂ ber.: C74,79 H 7,48 N 10,06 gef.: C 74,65 H 7,55 N 10,10

Beispiel 4

5-Caproyloxy-4,6-dimethyl-2-phenylhexylaminopyrimidin

Ähnlich der Methode von Beispiel 2 wurde die Titelverbindung aus 0,75g (2,5mMol) 4,6-Dimethyl-5-hydroxy-2-phenylhexylaminopyrimidin hergestellt und ergab 0,71 g Produkt; Fp. 44-45°C. Massenspekt'um m/e = 383. NMR (CDCI₃) δ: 7,26-7,10 (m, 5H); 5,03 (bs, 1 H); 3,32 (q, 5, 3Hz, 2H); 2,62-2,48 (m, 4H); 2,14 (s, 6H); 1,78-0,88 (m, 15H). IR (CHCI₃): 1730,1 600, 1580 cm'¹.

Analyse für C₂J¹H₃₃N₃O₂ ber.: C 72,03 H8,67 N 10,96 gef.: C 71,85 H 8,65 N 10,69

Beispiel 5

^S-Dimetliyl-S-loxo-li-carboxy-S-phenylpentanD^-phenylhexylaminopyrimidin

Ähnlich der Methode von Beispiel 2 wurde die Titelverbindung aus 0,75g (2,BmMoI) 4,6-Dimethyl-5-hydroxy-2-phenylhexylaminopyrimidin hergestellt und ergab 0,8g Produkt; Fp. 72-73°C; Massenspektrum m/e - 459. NMR (CDCI₃) δ: 7,28-7,06 (m, 10H); 4,88 (bs, 1 H); 3,32 (q, 5,3Hz, 2H); 2,68-2,50 (m, 6!i); 2,12 (s, 6H); 1,84-1,28 (m, 12H). IR (KBr): 1750,1 600, 1580cm-'.

Analyse für C₂₉H₃₇N₃O₂ ber.: C75.78 H8.11 N9,14 gef.: C 75,46 H 7,87 N 8,99

Beispiel 6

4,6-Dimethyl-5-[p-N,N-(diethylmethylamino]-benzoyloxy-2-phenylhexylaminopyrimidin Ähnlich der Methode von Beispiel 1 wurde die Titelverbindung aus 0,75g (2,5mMol) 4,6-Dimethyl-5-hydroxy-2-phenylhexylaminopyrimidin hergestellt und ergab 0,62g Produkt; Fp. 49-51⁰C. Massenspektrum m/e = 488. NMR (CDCI₃) δ: 8,10 (d, 4Hz, 2H); 7,47 (d, 4Hz, 2H); 7,30-7,06 (m, 5H); 4,92 (bs, 1 H); 3,62 (s, 2H); 3,35 (m, 2H); 2,64-2,44 ₍m, 6H), 2,20 (s, 6H); 1,70-1,28 (m,8H); 1,04 (t, 3Hz, 6H). IR (CHCI₃): 1740,1580cm"¹. Analyse für C₃₀H₄₀N₄O₂ ber.: C73.74 H8.25 N 11,47 gef.: C 73,40 H 8,25 N 11,25

Beispiel 7

4,6-Dimethyl-2-phenylhexylamino-5-succinoyloxypyrimidin

Ähnlich der Methode vcn Beispiel 1 wurde die Titelverbindung aus 0,75g (2,5mMol) 4,6-Dimethyl-5-hydroxy-2-phenylhexylamiropyrimidin und Bernsteinsäureanhydrid (0,25g, 2,5mMol) hergestellt und ergabO,45g Produkt; Fp. 171-172°C. Massenspektrum m/e = 399. NMR (DMSOd₆) δ: 7,24-6,90 (m, 6H); 3,21-3,09 (m, 2 H); 2,80-2,48 (m, 6H); 2,04 (s, 6H); 1,58-1,22 (m, 8H). IR (KBr): 1 700,1595cm"'. AnalysefürCj₂H₂₉O^N; ber.: C66,15 H7.32 N 10,52 gef.: C 65,75 H 7,24 N 10,41

Beispiel 8

4,6-Dimethyl-5-[(p-morpholinomethyl)]-benzoyloxy-2-phenylhexylaminopyrimidin Ähnlich der Methode von Beispiel 1 wurde die Titelverbindung aus 0,78g (2,33mMol) 4,6-Dimethyl-5-hydro.<y-2-phenylhexylaminopyrimidin und p-Morpholinomethylbenzoylchlond (2,8mMol) hergestellt und ergab 0,43g Produkt; Fp. 81-84⁰C.

Massenspektrum m/e --= 502. NMR (CDCI₃) δ: 8,00 (d, 4Hz, 2H); 7,35 (d, 4Hz, 2H); 7 20-7,00 (m, 5H); 4,9 (m, 1 H); 3,70-3,30 (m, 8H); 2,58-2,30 (m, 4H); 2,16 (s, 6H); 1,64-1,28 (m, 8H). IR (CHCI₃): 1739,1 582Cm"'. AnBlVSeTUrC₃₀H₃₈N₄O₃ ber.: C71,68 H7.62 N 11,15 gef.: C 71,83 H 7,70 N 10,98

Beispiel 9

4,6-Dimethyl-2-phenylhexylamino-5-propanoyloxypyrimidin Ähnlich der Methode von Beispiel 2 wurde die Titelverbindung aus 0,94g (3,12mMol) 4,6-Dimethyl-5-hydioxy-2-phenylhexylaminopyrimidin hergestellt und ergab 0,76g Produkt; Fp. 66-67⁰C. Massenspektrum rn/e = 355. NMR (CDCI₃) δ: 7,21-7,01 (m, 5H); 4,95 (bs, 1 H)- 3,34-3,21 (m. 2H); 2,61-2,42 (m, 4R); 2,12 (s, 6H); 1,64-1,21 (m, 11 H). IR (CHCI₃): 1 756, 1579cm""'.

AnalyseTUrC₂₁H₂₉N₃O₂ ber.: C70,75 H8.22 N 11,82 c. f.: C 70,99 H 7.92 N 11,91

Beispiel 10

4,6-Dimethyl-2-phenylamino-5-(2-thienoyl)oxypyrimidin

Ähnlich dor Methode von Reispiel 2 wurde die Titelverbindung aus 0,88g (2,95 mMol) 4,6-Dimethyl-5-hydroxy-2-phenylhexylaminopyrimidin hergestellt und ergab 0,83g Produkt; Fp. 91-93⁰C. Massenspekuum m/e = 409; NMR (CDCI₃) δ: 7,91 (d,2Hz, 1H); 7,62(d, 2Hz, 1H), 7,24-7,10(m,6H); 4,97(bs, IH); 3,32 (q,7,5Hz,2H); 2,57(t,4Hz,2H); 2,19(s,6H); 1,64-1,30 (rn, 8H). IR (CHCI₃) 17ü3,1580cm"¹. Analyse für C₂₃H₂₇N₃O₂S ber.: C 67,45 H 6,65 N 10,26 gef/ >'67,6? H 6,76 N 10,10

Beispiel 11

4,6-Dimethyl-2-phenylviexylamino-3-(phenyloxyformyl)oxypyrimidin

Ähnlich der Methode von Beispiel 2 wurde die Titslverbindung aus 0,76g (2,6mMol) 4,6-Dimethyl-5-hydro>'V-2-phenylhexylaminopyrimidin und Phenylchlorformiat (0,40g, 2,6mMol) hergestellt und ergab 0,74g Produk.; Fp. 76-77⁰C Massenspektrum m/e = 419. NMR (CDCI₃) δ: 7,4-6,9 (m, 10H); 4,99 (bs, 1 H); 3,3 (q, 7,4Hz, 2H); 2,5 (t, 4Hz, 2H); 2,3 (s, 6H); 1,8-1,1 (m, 8H). IR (CHCI₃): 17,80,1 583Cm"¹. Analyse für C₂₅H₂₉N₃O₃ ber.: C71.57 H 6,97 N 10,02 gef.: C 71,51 H 6,95 N 10,09

Beispiel 12 ί

4,6-Dimethyl-2-phenylhexylamino-5-(ethyloxyformyl)oxypyrimidin'

A. Ähnlich dem Beispiel 1 wurde die Titelverbindung aus 4,71g (12mMol)4,6-Dimethyl-5-hydroxy-2- j phenylhexylaminopyrimidin-Phosphatsalz, Triethylamin (16,52 ml, 12OmMoI) und Ethylchlorformiat (1,7 ml, 18mMol) ; hergestellt und ergab 3,8g Produkt; Fp. 44-45⁰C; Massenspektrum m/e = 371. NMR (CDCI₃) δ: 7,34-7,16 (m, 5H); 5.00 (bs, 1 H); 4,36 (q, 6,3Hz, 2H); 2,65, (t, 3Hz, 2H); 1,74-1,36 (m, 11 H). IR (CHCI₃): 1761,1 583cm"'. ^; Analyse für C₂₁H₂₉N₃O₃ ber.: C 67,90 H7.87 N 11,31

gef.: C 67,95 H 7,85 N 11,14

B. Die Titelverbindung (0,1 g, 0,27 mMol) wurde in Isopropanol (5 ml) gelöst, auf O⁰C abgekühlt und mit Phosphorsäure (0,031 ς

0,27mMol) behandelt. Nach Istündigem Rühren konnte sich das Reaktionsgemisch auf 25⁰C erwärmen, das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt und das Produkt aus Ethylacetat umkristallisiert, um das Phosphorsäureadditionssalz der Titelverbindung zu ergeben; Fp. 105-107⁰C.

AnaiysefürC₂,H29O₃H₃H₃PO₄ ber.: C53,73 H6,87 N8,95

gef.: C 53,66 H 6,84 N 8,80

Beispiel 13

4,6-Dimethyl-2-phenylhexylamino-5-(isobutyloxyformyl)oxypyrimidin

Ähnlich der Mothode von Beispiel 2 wurde die Titelverbindung aus 0,7g (2,3miVloij 4,6-Dimethyl-5-hydroxy-2-phenylhexylaminopyrimidin und Isobutylchlorformiat (0,31 ml, 2,3mMol) hergestellt und ergab 0,79g Produkt. Massenspektrum m/e= 399. N VlR (CDCI₃)0:7,28-7,10(m,5H);4,86(bs,1 H); 4,05 (d, 4 Hz, 2 H); 3,39 (q, 4,6 Hz. 2 H); 2,58 (t, 5 Hz, 2 H); 2,22 (s,6H); 2,10-1,96 (m, ' H); 1,70-1,30 (m. 8H); 0,99 (d, 4Hz, 6H). IR (CHCI₃): 1760,1580cm"¹

Analyse für C₂₃M₃₃O₃N₃ ber.: C 69,14 H 8,32 N 10,52 gef.: C 69,20 H 8,12 N 10,89

Beispiel 14

5-(N,N-Dimethylaminofurmyl)oxy-4,6-dimethyl-2-phenyi'hexylaminopyiimidin

Ähnlich der Methode von Beispiel 2 wurde die Titelverbindung aus 0,5g (1,7 mMol) 4,6-Dimethyl-5-hydroxy-2- ,

phenylhexylaminopyrimidin und Ν,Ν-Dimethylcarbamoylchlord (0,15ml; 1,7 mMol) hergestellt und ergab 0,65g Produkt; Fp

81-82C. Massenspektrum m/e = 370. NMR (CDCI₃) δ: 7,30-7,10 (m, 5H); 4,88 (bs, 1 H); 3,34 (q, 4,6Hz, 2H); 3,11 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 2,58 (t, 5Hz), 2H); 2,20 (s, 6H); 1,68-1,32 (m, 8H). IR (CHCI₃): 1730, 1590cm"'

AnalysefürC₂,H₃₀O₂N₄ ber.: C68,08 H8,16 N 15,12 gef.: C 68.08 H 7,99 N 14,75

Beispiel 15

5-(N,N-Dimethylaminoformyl)oxy-4-isopropyl-6-methyl-2-phenylhexylaminopyrimidin

Ähnlich der Methode von Beispiel 2 wurde die Titelverbindung aus 0,45g (1,4mMo!) 5-Hydroxy-4-isopropyl-6-methyl-2-phenylhexylaminopyrimidin und Ν,Ν-Dimethylcarbamoylchlorid i0,13ml, 1,4mMol) hergestellt und ergab 0,4g Produkt; Fp

41-42°C. Massenspektrum m/e = 398. NMR (CDCI₃) δ: 7,25-7,04 (m, 5H); 4,83 (bs, 1 H); 3,33 (q, 5,3Hz, 2H); 3,10 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 2,85-2,97 (m, 1 H); 2,57 (t, 4Hz, 2H); 2,16 (s, 3H); 1,68-1,30 (m, 8H); 1,15 (d, 4Hz, 6H). IR (CHCI₃): 1725,1 580cm"'

Analyse für C₂₃H₃₄O₂N₄ ber.: C 69,32 H 8,60 N 14,06 gef.: C 69,43 H 8,50 N 13,75

Beispiel 16

4,6-Dimethyl-5-oxo(1-carboxy-2,2-dirnethylpropan)-2-phenylpentylarninopyrimidin ί

Ähnlich der Methode von Beispiel 2 wurde die Titelverbindung aus 0,5g (1,8mMol) 4,6-Dimethyl-5-hydroxy-2- ;

phenylpentylaminopyrimidin und Pivaloylchlorid (0,22ml, 1,8mMol) hergestellt und ergab 0,33g Produkt; Fp. 79-8O⁰C. ,

Massenspektrum m/e = 36S). NMR (CDCI₃) δ: 7,32-7,14 (m, 5H); 5448,95 (bs, 1 H); 3,36 (q, 5,3Hz, 2H); 2,61 (t,4Hz, 2H); 2,15 (s, :

6H); 1,67-1,42 (m, 6H); 1,40 (s, 9H). IR (CHCI₃): 1750,1580cm'

AnalysefürC₂₂H₃₁O₂N₃ ber.: C71,51 H8.46 N 11,37 i

gef.: C 71,06 H 8,31 N 10,94

Beispiel 17

4,6-Dimethyl-2-|)henylpenty!amino-5-(isobutyloxyformyl)oxypyrimidin ;

Ähnlich der Methode von Beispiel 2 wurde die Titelverbindung aus 0,5g (1,8 mMol) 4,6-Dimethyl-5-hydroxy-2-phenylpentylaminopyrimidin und Isebiityichlorformiat (0,23ml, 1,8mMol) hergestellt und ergab 0,45g Produkt

Massenspektrum m/e = 385. NMR (CDCI₃) δ: 7,27-7,16 (m, 5H), 5,00 (bs, 1 H); 4,06 (d, 5Hz, 2H); 3,00-3,60 (m, 2H); 2,b1 (t,4Hz, 2H); 2,23 (s, 6H); 1,65-1,36 (m, 6H); 0,99 (d,4Hz, 6H). IR (CHCI₃): 1760,1 580cm¹. ;

AnalysefürC₂₂H₃,O₃N₃ ber.: C68.54 H8,10 N 10,90 :

gef.; C 68,14 H 7,85 N 10,69 :

Beispiel 18 ^! 5-Benzoyloxy-4,6-dimethyl-2-phenylhexylaminopyrimidin

Ähnlich der Methode von Beispiel 2 wurde die Titelverbindung aus 0,5g (1,8mMol) 4,6-Dimethyl-5-hydroxy-2- j

phenylpentylaminopyrimidin und Benzoylchlorid (0,2 ml, 1,8mMol) hergestellt und ergab 0,43g Produkt; Fp. 51-53⁰C. J

Massenspektrum m/e = 389. NMR (CDCI₃) δ: 8,22 (d, 5Hz, 2H); 7.66 (t, 2Hz, 1 H); 7,53 (t, 2Hz, 2H); 7,30-7,19 (m, 5H); 5,09 (bs, ]

1 H); 3,39 (q, 7,3Hz, 2H); 2,<i1 (t, 5Hz, 2H); 2,22 (s, 6H); 1,70-1,38 (m. 6H). IR (CHCI₃): 1735,1570cm"'. ⁱ

Analyse für C₂₄H₂₇O₂N₃ ber.: C 74,01 H 6,99 N 10,79 j gef.: C74,52 H 7,04 N 10,73

Beispiel 19

5-(N,N-Dimethylaminoformyl)oxy-4,6-dimethyl-2-phenylpentylamlnopyrlmidln

Ähnlich der Methode von Beispiel 2 wurde die Titelverbindung aus 1,0g (3,6mMol) 4,6-Dimethyl-5-hydroxy-2-phanylpentylaminopyrimidin und N.N-Dimethylaminocarbamoylchlorid (0,32ml 3,6mMol) hergestellt und ergab 0,55g Produkt; Fp. 63-64°C. Massenspektrum m/e = 356. IR (CDCI₃): 1720:1720,1580cm"'. Analyse für C₂₀H₂₈O₂N₄ ber.: C 67,39 H 7,92 N 15,72 gef.: C 66,95 H 7,92 N 15,52

Beispiel 20

Die Titelverbindungen der Beispiele 1,16 und 17 wurden nach der Methode von Jakschick et al, Prostaglandins, 16,733-747 (1978) auf ihre Fähigkeit zum Inhibieren der Lypoxygenase-Enzymaktivität getestet. Alle Verbindungen waren bei Dosen von 10μΜ wirksam.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

Il Λ
R₁R₂N

worin R₁ Wasserstoff oder (C₁-C₁₅)AIkYl ist; R₂ Wasserstoff, (C₁-C₁₅)AIkYl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (C₃-C₁₅)Alkenyl, Phenyl, substutiertes Phenyl, (C7-C₂₀)Phenylalkyl oder substituiertes (C7-C₂₀)-Phenylalkyl ist; oder R₁ und R₂ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl- oder Piperidylgruppe, die durch Gin (C₁-C₆)AIkYl, Phenyl oder (C7-C₂₀)Phenylalkyl substituiert sein kann; R₃ (C₁-C₆)AIkYl, Phenyl, substituiertes Phenyl, (C7-C₂₀)Phenylalkyl, substituiertes (C7-C₂₀)Phenylalkyl, Furyl, Thienyl, Furyl, substituiert durch ein (C₁-C₃)AIkYl, oder Thienyl, substituiert durch ein (C₁-C₃)AIkYl, ist; R₄ Wasserstoff, (C₁-C₆)AIkYl, Phenyl, substituiertes Phenyl, (C7-C₂₀)Phenylalkyl oder substituiertes (C7-C₂₀)Phenylalkyl ist und R₅ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)AIkYl, (C₁-C₁₀)AIkOXy, Phenyl, substituiertes Phenyl, (C7-C₂₀)Phenylalkyl, substituiertes (Cr-C^Phenylalkyl, (Cr-C^Alkylcarboxy, -NR₆R₇, worin R₆ und R₇ unabhängig ausgewählt sind aus der aus (Ci-C₁₀)Alkyl, Phenyl, substituiertem Phenyl, (C^C^Phenylalkyl und substituiertem (C₇-C₂₀)PhBnVIaIkYl bestehenden Gruppe, ist; worin Phenylteile auf dem substituierten Phenyl und dem substituierten Phenylalkyl durch 1 oder 2 Teile, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (C₁-C₃)AIkYl, (C₁-C₃)AIkOXy und CF₃ bestehenden Gruppe, substituiert sein können, mit der Maßgabe, daß, wenn R₁ und R₂ beide Wasserstoff sind, R₅ nicht Methyl sein kann; eines pharmazeutisch annehmbaren Säureaddiiionssalzes hiervon oder, wenn R₅ (C₂-C₃) Alky !carboxy ist, eines pharmazeutisch annehmbaren Basensalzes hiervon, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

worin R₁, R₂, R₃ und R₄ wie oben definiert sind, mit einem AcylierungsmiUel acyliert wird und gegebenenfalls das Säure- oder Basenadditionssalz hergestellt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Acylierungsmittel ein Anhybrid oder ein Säurechlorid ist.

3. Verfahrennach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Acylierungsmittel eine Verbindung derFormei

YR₅

ist, worin X Chlor oder Brom ist, Y Sauerstoff, Stickstoff oder Kohlenstoff ist und R₅ wie in Anspruch 1 definiert ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Acylierungsmitte! eine Verbindung der Formel

ist, worin R₈ (C₁-C₆ ⁷JAIkYl ist und R₅ wie in Anspruch 1 definiert ist, mit der Ausnahme, daß R₅ nicht Alkoxy oder Aminoalkyl sein kann.

5. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß R2 Wasserstoff, (C₁-C₁₅)AIRy!, Phenyl, substituiertes Phenyl, (C7-C₂₀)Phenylalkyl oder substituiertes (C7-C₂₀)Phenylalkyl ist, worin die Phenylanteile auf dem substituierten Phenyl und dem substituierten Phenylalkyl durch 1 oder 2 Teile, ausgewählt aus der aus Chlor und (C₁-C₃)AIkYl bestehenden Gruppe, substituiert sind; R₃ (C₁-C₆)AIkYl, Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 oder 2 Teile, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy und CF₃ bestehenden Gruppe, ist; und R₄ Wasserstoff, (C₁-C₆)AIkYl, Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 oder 2 Teile, ausgewählt aus der aus Methyl und Ethyl bestehenden Gruppe, ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß R₁ Wasserstoff ist und R₂ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat.

7. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß Ri Wasserstoff ist; R₂ (C7-C₁₂)Phenylalkyl ist, das im Phenylteil durch 1 oder 2 Teile, ausgewählt aus der aus Fluor, Chlor, (C₁-C₃)AIkYl, (C₁-C₃)AIkOXy und CF₃ bestehenden Gruppe, substituiert ist; und R₃ und R₄ jeweils Methyl sind.

8. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß R₁ Wasserstoff ist; R₂ (Cff-C₉)Alkyl, (C7-C₁₂)Phenylalkyl, (C₉-C₁₂)p-Chlorphenylalkyl oder (C₁₀-C₁₃)p-Methylphenylalkyl ist; R₃ und R₄ jeweils Methyl sind und R₅ (C₁-C₆)AIkYl oder (C₁-C₆)AIkOXy ist.

9. Verfahren nach irgendeinem dar Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß als Produkt ein solches erhalten wird, das aus der aus ö-AcetoxyAe-dimethyl^-phenylhexylaminopyridin, 4,6-Dimethyl-2-phenylhexylamino-5-(ethyloxyformyl)-oxypyrimidin und den Säureadditionssalzen dieser Verbindungen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

10. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß als Produkt ein solches erhalten wird, das aus der aus 5-Benzoyloxy-4,6-dimethyl-2-phenylhexylaminopyrimidin; 4,6-Dimethyl-2-pheny!hexylamino-5-o-toluyloxypyrimidin; 5-Caproyloxy-4,6-dimethyl-2-phenylhexylaminopyrimidin; 5-(Oxo-(1-carbo.xy-5-phenylpentan))-4,6-dimethyl-2-phenylhexylaminopyrimidin; 4,6-Dimethyl-5-[p-N,N-(diethylmethylamino)]benzoyloxy-2-phenylhexylaminopyrimidin^e-Dimethyl^-phenylhexylamino-S-succinoyloxypyrimidin; 4,6-Dimethyl-5-[(p-morpholinomethyl)]benzoyloxy-2-phenylhexylaminopyrimidin;4,6-Dimethyl-2- phenyihexylamino-5-propanoyloxypyrirnidin;4,6-Dimethyl-2-phenylamino-5-(2-thienoyl)oxypyrimidin;4,6-Dimethyl-2-phenylhexylamino-5-(phenyloxyformyl)oxypyrimidin; 4,6-Dirnethyl-2-phenylhexylamino-5-(isobutyloxyformyl)oxypyrimidin; 5-(N,N-Dimethylaminoformyl)oxy-4,6-dimethyl-2-phenylhexylaminopyrimidin; 5-(N,N-Dimethylaminoformyl)oxy-4-isopropyl-6-methyl-2-phenylhexylaminopyrimidin; 4,6-Dimethyl-5-oxo-(1-carboxy-2,2-dimethylpropan)-2-phenylhexylaminopyrimidin;4,6-Dimethyl-2- phenylpentylamino-5-(isobutyloxyformyl)-oxypyrimidin; 5-Benzoyloxy-4,6-dimethyl-2-phenylhexylaminopyrimidin; 5-Benzoyloxy-4,6-dimethyl-2-phenylhexylaminopyrimidin; 5-(N,N-Dimethylaminoformyl)oxy-4,6-dimethyl-2-phenylpentylaminopyrimidin und den Säureadditionssalzen dieser Verbindungen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.