AT390732B - Pharmazeutika enthaltend pyrazole - Google Patents

Pharmazeutika enthaltend pyrazole Download PDF

Info

Publication number
AT390732B
AT390732B AT0290487A AT290487A AT390732B AT 390732 B AT390732 B AT 390732B AT 0290487 A AT0290487 A AT 0290487A AT 290487 A AT290487 A AT 290487A AT 390732 B AT390732 B AT 390732B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
pyrazol
amine
phenyl
methyl
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
AT0290487A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA290487A (de
Inventor
Richard Anthony Appleton
John Dixon
Sidney Clifford Burford
Original Assignee
Fisons Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868611102A external-priority patent/GB8611102D0/en
Priority claimed from GB868630906A external-priority patent/GB8630906D0/en
Application filed by Fisons Plc filed Critical Fisons Plc
Publication of ATA290487A publication Critical patent/ATA290487A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT390732B publication Critical patent/AT390732B/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms

Description

Nr. 390 732
Die Erfindung bezieht sich auf Pyrazole enthaltende Zusammensetzungen.
Chemical Abstracts, Bd. 71,1969, 22058Z, beschreibt verschiedene 3-AryI-5-methylpyrazol-3-amine, der weiter unten angegebenen allgemeinen Formel (I), offenbart aber keine pharmazeutischen Anwendungen dieser Verbindungen.
Indian Journal of Chemistry, Section B, 1985,24 (B), 472*476, beschreibt verschiedene 3,5-Diarylpyrazol-3-amine, offenbart aber ebenfalls keine pharmazeutischen Anwendungen dieser Verbindungen.
Pyrazol-3-amine sind auch in Chemische Berichte, 1962, 21, 937-943, Chemische Berichte 1969, 100. 2577-2584, und in der DD-PS 211 343 beschrieben, wobei in letzterer zwar die pharmazeutische Verwendung der dort beschriebenen Pyrazolderivate angegeben wird, jene sich jedoch strukturell von den vorliegenden Verbindungen 00 unterscheiden. 1 ,N-Diarylpyrazol-3-amine sind in der eigenen EP-A1-0 178 035 beschrieben und ihre Verwendung als Pharmazeutika beispielsweise zur Behandlung von Entzündungen ist angegeben.
Es wurde nun gefunden, daß eine weitere Gruppe von Pyrazol-3-aminen wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzt
Erfindungsgemäß werden somit Verbindungen der allgemeinen Formel
,(I) worin Rj Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl oder Alkyl substituiert durch Arj bedeutet; Rg und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Alkyl oder Arg sind; Ar^, Ar^ und Arg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Phenyl oder Phenyl ein- oder mehrfach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, NRgRy oder Halogen darstellen und Rg und Ry, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Alkyl sind, und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hievon zur Verwendung als Pharmazeutika vorgesehen.
Erfindungsgemäß wird insbesondere die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie sie oben definiert sind, und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalzen hievon vorgesehen, mit der Maßgabe, daß i) wenn Rj und Rg jeweils Wasserstoff bedeuten und Rg Methyl darstellt A^ eine andere Bedeutung als Phenyl oder Phenyl substituiert durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen hat und ii) wenn Rj und Rg jeweils Wasserstoff bedeuten und Arj Phenyl oder Phenyl substituiert durch Alkyl darstellt R5 eine andere Bedeutung als Phenyl oder Phenyl substituiert durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen hat.
Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel (I) oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen hievon bestehen (a) im Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
,GD H^’^CSNI^Arg -2- 5
Nr. 390 732 worin At2> R3 und die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ,(ΠΙ)
RjNHNHj worin R j die obige Bedeutung hat, oder (b) im Herstellen einer Verbindung der Formel (I), worin Rj Alkyl, Alkanoyl oder Alkyl substituiert durch Ar^ bedeutet, durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin Rj Wasserstoff ist, mit 10 einer Verbindung der allgemeinen Formel ,(IV)
R^-X 15 worin R^ Alkyl, Acyl oder Alkyl substituiert durch Ar^ bedeutet und x eine gut abspaltbare Gruppe darstellt, oder (c) im Aromatisieren einer Verbindung der allgemeinen Formel 20 25 .(V) Η' 30 NR3Ar2 35 worin Rj, R3, R^ und Ar2 die obige Bedeutung haben, oder (d) im Herstellen einer Verbindung der Formel (I), worin Rj Wasserstoff bedeutet, durch Aromatisieren einer Verbindung der allgemeinen Formel 40 45
.(VD NR^Ar^ 50 55 worin L eine abspaltbare Gruppe darstellt und R3, R5 und Ar2 die obige Bedeutung haben, oder (e) im Herstellen einer Verbindung der Formel (I), worin eines oder mehrere von Arj, A^ und A^ zumindest durch ein -OH substituiert sind, durch Entfernen einer oder mehrerer Schutzgruppen von einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel -3-
Nr. 390 732
,(νπ) NR3aAr.,a worin Rja, Rja, Rja, R5a und Ar2a die obige Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß R^a Alkyl substituiert durch Ar^a bedeuten kann und eines von R^a oder R^a die Bedeutung Ar^a haben kann, wobei zumindest eines von Ar ja, Ai^a und Ar^a zumindest eine geschützte Hydroxygruppe aufweist, und, wenn notwendig oder erwünscht, dem Überführen der erhaltenen Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon oder vice versa.
Die Cyclisierungsreaktion (a) wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, z. B. Äthanol, bei einer Temperatur von etwa 25 bis 75 "C durchgeführt.
Das Verfahren der Umsetzung (b) wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise gegenüber den Reaktionsbedingungen inert, z. B. ein polares, aprotisches Lösungsmittel, wie 1,4-Dioxan, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon. Die Reaktion kann, wenn gewünscht, in Anwesenheit einer nicht-nukleophilen Base, z. B. Natriumcarbonat, Natriumhydrid oder Kalium-tert.butoxid, durchgeführt werden. Gute abspaltbare Gruppen, die X darstellen kann, sind Tosylat und Halogenid, z. B. Chlorid, Bromid und Jodid. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0 bis 150 °C durchgeführt werden.
Die Aromatisierung von Verfahren (c) kann in Anwesenheit eines Mittels durchgeführt werden, das imstande ist, Wasserstoff aufzunehmen, beispielsweise Palladium oder Aktivkohle. Die Aromatisierung kann durch Blasen von Luft oder Sauerstoff durch eine Lösung der Verbindung der Formel (V) in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird jedoch die Aromatisierung unter Verwendung eines Oxidationsmittels, z. B. eines Metalloxids, wie Mangandioxid, durchgeführt. Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, das gegenüber den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, bei einer Temperatur von etwa -70 bis 150 °C durchgeführt.
Abspaltbare Gruppen, die L bei der Aromatisierung des Verfahrens (d) darstellen kann, sind Halogen, O-Acetyl und insbesondere Arylsulfonyl, beispielsweise Tosyl. Die Aromatisierung kann durch Erhitzen bewirkt werden. Vorzugsweise wird aber die Reaktion in Anwesenheit einer Base, z. B. eines Metallalkoxids in einem Alkohol, durchgeführt. Natriumäthoxid in Äthanol ist besonders geeignet. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 40 bis 150 °C durchgeführt werden.
Geschützte Hydroxygruppen, die Ar^a, A^a und Ar3a aufweisen können, sind Alkyloxy, z. B. Methoxy, Acetoxy, Trifluoracetoxy und Arylmethoxy, z. B. Phenylmethoxy. Andere Schutzgruppen sind wohlbekannt und sind die in Protective Groups in Organic Chemistry, Herausg. JWF McOmie, Plenum Press (1973), und Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, Wiley-Interscience (1981) beschriebenen. Die Entfernung der Schutzgruppe hängt von der Art der Schutzgruppe ab; herkömmliche Methoden können im allgemeinen verwendet werden einschließlich saurer oder basischer Spaltung oder Hydrogenolyse. Beispielsweise können Alkyl- oder Phenylalkylschutzgruppen durch Anwendung einer protischen Säure, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C oder einer Lewis-Säure, z. B. durch Umsetzen mit Bortrihalogenid in einem Halogenkohlenstofflösungsmittel, entfernt werden. Wenn die Schutzgruppe Alkanoyl oder Halogenalkanoyl ist, kann die Spaltung durch Verwendung einer Base, z. B. Natriumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. wässerigem Äthanol, bewirkt werden. Lewis-Basen, z. B. Pyridinhydrochlorid, können zum Abspalten von Alkyl- oder Phenylalkylgruppen verwendet werden. Arylmethylgruppen, z. B. Benzyl, können durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, z. B. Palladium, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äthanol oder Essigsäure, entfernt werden. Weitere Methoden zum Entfernen von Schutzgruppen sind sowohl in McOmie als auch in Greene, loc. cit., beschrieben. Sowohl McOmie als auch Greene beschreiben auch zahlreiche Verfahren zur Anwendung der Schutzgruppen.
Verbindungen der Formel (V) können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel -4-
Nr. 390 732
ΐ1»•Ί.II ,(νπΐ) Η worin L2 eine abspaltbare Gruppe bedeutet und Rj und R5 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel .(IX)
RgA^NH worin R3 und Ar2 die obige Bedeutung haben, hergestellt werden.
Die Reaktion kann durch Erhitzen der beiden Reaktanten mit oder ohne Lösungsmittel beispielsweise auf eine Temperatur von 50 bis 250 °C bewirkt werden. Geeignete abspaltbare Gruppen, die L2 darstellen kann, sind Halogen, z. B. Chlor, NH2 Hydroxy.
Verbindungen der Formel (VI) können aus Verbindungen der Formel (V), worin Rj Wasserstoff bedeutet, durch herkömmliche Methoden hergestellt werden; wenn beispielsweise L p-Toluolsulfonyl bedeutet, können Verbindungen der Formel (VI) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (V), worin Rj Wasserstoff ist, mit p-Toluolsulfonylchlorid in Anwesenheit einer Base hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VII) können nach Verfahren analog den in Verfahren a), b), c) oder d) beschriebenen hergestellt werden.
Verbindungen der Formeln (Π), (ΙΠ), (VI), (VIII) und (IX) sind entweder bekannt oder können aus bekannten Verbindungen unter Anwendung herkömmlicher, an sich bekannter Methoden hergestellt werden.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzen der freien Base mit einer geeigneten Säure hergestellt werden. Die Säureadditionssalze können durch die Einwirkung einer stärkeren Base in die entsprechende freie Base übergeführt werden.
Durch das oben beschriebene Verfahren kann die Verbindung der Formel (I) oder ein Säureadditionssalz hievon hergestellt werden. Es liegt auch im Rahmen der vorliegenden Erfindung, jedes so gebildete Derivat zu behandeln, um die freie Verbindung der Formel (Γ) freizusetzen oder ein Derivat in ein anderes überzuführen.
Die Verbindungen der Formel (I) und die Zwischenprodukte hiefür können aus ihren Reaktionsmischungen unter Anwendung herkömmlicher Methoden isoliert werden.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind beispielsweise Salze von Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder von organischen Säuren, wie Ameisen-, Essig- oder Milchsäure. Die Säure kann mehrbasisch sein, beispielsweise Schwefel-, Furmar- oder Citronensäure.
Wenn Rj Wasserstoff bedeutet, können Verbindungen der Formel (I) in einer tautomeren Form existieren, Formel A
H
L NR3Ar2 (A). -5-
Nr. 390 732
Diese Verbindungen fallen unter den Rahmen der Definition der Verbindungen der Formel (I).
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sind wertvoll, da sie bei Lebewesen pharmakologische Wirksamkeit besitzen. Insbesondere sind die Verbindungen als entzündungshemmende Mittel mit breitem Spektrum verwendbar, wie sich in einem oder mehreren der folgenden Untersuchungssysteme gezeigt hat: (a) Inhibierung von Lipoxygenasen, z. B. 5-, 12- und 15-Lipoxygenase, in Anwesenheit von exogener Arachidonsäure und Messung der Enzymaktivität entweder durch eine Modifizierung von B. A. Jakschik et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 91 (1), 103, (1980), unter Verwendung von Umkehiphasen-HPLC zur quantitativen Bestimmung der Produkte oder durch eine Modifizierung der Methode von F.F. Sun et al., Prostaglandins 21 (2), 333 (1981), unter Anwendung von UV-Absorption zur quantitativen Bestimmung der Produktbildung. (b) Inhibierung von Prostaglandin-Synthetase unter Verwendung von Rindersamenbläschenmikrosomen als Enzymquelle nach der Methode von Egan et al., Biochemistry 12,2230 (1978), unter Verwendung entweder von radiomarkierter Arachidonsäure als Substrat und Produkttrennung durch Dünnschichtchromatographie und quantitative Bestimmung durch Szintillationsmessung oder von unmarkierter Arachidonsäure als Substrat und einer spezifischen Radio-Immuntestausrüstung (New England Nuclear) zum Messen des gebildeten Prostaglandins e2. (c) Inhibierung der 5-Lipoxygenaseaktivität in intakten menschlichen Neutrophilen, stimuliert durch Ionophore A23187 und ergänzt mit exogener Arachidonsäure nach der Methode von P. Borgeat und B. Samuelsson, Proceedings New York Academy of Science 2iL 2148 (1979), unter Anwendung von Umkehiphasen-HPLC zum Messen der Produkte. (d) Inhibierung der Bildung von Arachidonsäuremetaboliten durch Mausperitonealmakrophagen, in vitro mit Immunkomplexen gereizt, nach der Methode von Blackham et al., J.Pharm.Pharmac. (1985). (e) Inhibierung der PGE^Bildung und Zellinfiltration im Karrageeninschwamm-Modell nach der Methode von Higgs et al., Eur.J.Pharmac. 81 (1980). (f) Inhibierung von durch Immunkomplex vermittelter Entzündung im Mausperitonealraum nach der Methode von Blackham et al., LPharmac. Methode (1985). (g) Inhibierung von Karrageeninödemen in der Ratte durch die Methode von Winter et al., Pxoc.Soc.Exp.Biol. 111. 544 (1962). (f) Inhibierung von Bronchialanaphylaxie in Meerschweinchen durch die Methode von Anderson, Br .LPharmac. 22,301 (1982).
Die Verbindungen sind zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Entzündungszuständen in Säugern, einschließlich Menschen, indiziert Zustände, die besonders erwähnt werden, sind rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, gichtische Arthritis und andere arthritische Zustände, entzündete Gelenke;
Ekzeme, Psoriasis oder andere Hautentzündungszustände, wie Sonnenbrand;
Augenentzündungszustände einschließlich Konjunktivitis;
Lungenkrankheiten, bei welchen Entzündung involviert ist, z. B. Asthma, Bronchitis, Taubenzüchter-Krankheit und Faimerlunge;
Zustände des Gastrointestinaltraktes einschließlich Aphthengeschwüre, Gingivitis, Crohn-Krankheit (ein Zustand des Dünndarms und manchmal auch des Dickdarms), atrophische Gastritis und Gastritis varialoforme (Zustände des Magens), geschweige Colitis (ein Zustand des Dickdarms und manchmal des Dünndarms), Coeliakie (ein Zustand des Dünndarms), Ileitis regionalis (ein regionaler Entzündungszustand des Endileums), Magengeschwüre (ein Zustand des Magens und des Duodenums) und nervöses Darmsyndrom; Pyrexie, Schmerzen; und andere Zustände, die mit Entzündung verbunden sind, insbesondere jene, bei welchen Lipoxygenase- und Cyclooxygenaseprodukte ein Faktor sind. Für die oberwähnten Verwendungen variiert die verabreichte Dosierung selbstverständlich mit der verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung und der erwünschten Behandlung. Jedoch werden im allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn die Verbindungen in einer täglichen Dosierung von 0,1 bis 20 mg pro kg Lebewesenkörpermasse verabreicht werden, vorzugsweise in unterteilten Dosen 1- bis 4-mal am Tag oder in Form mit verzögerter Freisetzung gegeben. Für Menschen liegt die tägliche Gesamtdosis im Bereich von 7,0 bis 1400 mg und für orale Verabreichung geeignete Einheitsdosierungsformen umfassen 2,0 bis 1400 mg der Verbindung in Mischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
Die Verbindungen der Formel 0) und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze können als solche oder in Form geeigneter medizinischer Zubereitungen für enterale, parenterale oder topische Verabreichung verwendet werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird auch eine pharmazeutische Zusammensetzung vorgesehen, die vorzugsweise weniger als 80 Gew.% und mehr bevorzugt weniger als 50 Gew.% einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hievon in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt. Beispiele solcher Adjuvantien, -6-
Nr. 390 732
Verdünnungsmittel und Träger sind: für Tabletten und Dragees Lactose, Stärke, Talk, Stearinsäure; für Kapseln Weinsäure oder Lactose; für injizierbare Lösungen Wasser, Alkohole, Glycerin, Pflanzenöle; für Suppositorien natürliche oder gehärtete Öle oder Wachse.
Zusammensetzungen in einer Form, die für orale, d. h. Verabreichung via Speiseröhre geeignet ist, sind Tabletten, Kapseln und Dragees;
Zusammensetzungen in einer Form, die zur Verabreichung an die Lunge geeignet ist, sind Aerosole, insbesondere unter Druck gesetzte Aerosole;
Zusammensetzungen in einer Form, die zur Verabreichung an die Haut geeignet ist, sind Cremen, z. B. Öl-in-Wasser-Emulsionen oder Wasser-in-Öl-Emulsionen;
Zusammensetzungen in einer Form, die zur Verabreichung an die Augen geeignet ist, sind Tropfen und Salben.
Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung bis zu 50 Gew.% und bevorzugter bis zu 25 Gew.% der Verbindung der Formel (I) oder des pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hievon.
Die Verbindungen der Formel (I) und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hievon besitzen den Vorteil, daß sie weniger toxisch sind, wirksamer sind, eine längere Wirkungsdauer aufweisen, einen breiteren Aktivitätsbereich besitzen, stärker sind, weniger Nebenwirkungen haben, z. B. oral leichter absorbiert werden, oder andere nützliche pharmakologische Eigenschaften besitzen als andere Verbindungen, die auf diesem therapeutischen Gebiet verwendet werden.
Wenn Rj, Rß, Rg, Rg oder R7 Alkyl oder Alkanoyl bedeuten, enthält die Gruppe vorzugsweise bis zu 10, bevorzugter bis zu 6 C-Atome. Spezielle Alkylgruppen, die Rj, Rß, Rg, Rg und Rη darstellen können, sind gesättigte und ungesättigte Alkylgruppen, beispielsweise Methyl, Äthyl, 2-Propenyl und Butyl.
Spezielle NRgR^-Gruppen, die das N-Phenyl substituieren können, sind -NH2, -NHCHß und -N(CHß)2·
Spezielle Gruppen, die Rj darstellen kann, sind Wasserstoff, Acetyl, Benzyl, 4-Alkoxybenzyl, Methyl und Isopropyl. Vorzugsweise stellt Rj CHjArj, Alkyl oder Wasserstoff dar. Besonders bevorzugt ist Rj Wasserstoff, wenn Rg Arg bedeutet Spezifische Gruppen, die Arj darstellen kann, sind Phenyl und substituiert durch Hydroxy oder Alkoxy.
Vorzugsweise weist die Phenylgruppe von -A^ einen Substituenten in Stellung 2 oder 4 auf. Besonders bevorzugt weist die Phenylgruppe eine OH-, Alkoxy-, z. B. Methoxy-, oder Dialkylaminogruppe in Stellung 2 oder 4 auf. Eine besonders bevorzugte Gruppe, die A^ darstellen kann, ist Hydroxyphenyl, insbesondere 2- oder 4-Hydroxyphenyl. ΑΓ2 kann weiter durch Gruppen, wie Halogen, Alkoxy und insbesondere Alkyl, z. B. Methyl, substituiert sein.
Vorzugsweise istRß Alkyl und insbesondere Wasserstoff.
Spezielle Gruppen, die Rg darstellen kann, sind Wasserstoff, Methyl und Arß. Spezielle Gruppen, die Arß darstellen kann, sind Phenyl und Hydroxyphenyl, z. B. 4-Hydroxyphenyl.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) besitzen ein oder mehrere chirale Zentren und die Erfindung sieht auch die Verbindungen in Form ihrer einzelnen optischen Isomere oder als racemische oder andere Mischung hievon vor. Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können auch als Stereoisomeren existieren und in diesen Fällen sieht die Erfindung die Verwendung aller stereoisomeren Formen vor. Die verschiedenen Isomere können unter Anwendung herkömmlicher, an sich bekannt»’ Verfahren hergestellt und/oder getrennt weiden.
Die folgenden Beispiele betreffen Herstellungsvorschriften für die verwendeten Verbindungen.
Beispiel 1: N-(4-Methoxyphenyl)-3(5)-phenyl- lH-pyrazol-5(3)-amin 0,55 ml Hydrazinhydrat wurden zu einer Suspension von 2,7 g N-(4-Methoxyphenyl)-3-phenylthiopropiolamid in 20 ml Äthanol, die bei Raumtemperatur gerührt wurde, zugesetzt. Nach 2 h wurde die Mischung 2 h auf 60 °C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde zwischen Äthylacetat und verdünnter wässeriger Kochsalzlösung aufgeteilt. Die organische Schicht wurde gesammelt und getrocknet Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,1 g der Titelverbindung erhalten wurden, Fp. 155-157 °C.
Berechnet für C16H15N30: C 72,45 H5,66 N 15,85% gefunden: C 72,36 H5,82 N 15,80%.
Beispiel 2: l-Acetyl-N-(4-methoxyphenyl)-lH-pyrazol-3-amin 1,0 g der Verbindung von Beispiel 1, 0,43 g Acetylchlorid und 0,43 g Pyridin wurden miteinander bei Raumtemperatur 1/2 h gerührt. Die Mischung wurde zwischen Äthylacetat und wässeriger Kochsalzlösung aufgeteilt. Die organische Schicht wurde extrahiert, getrocknet und auf Kieselerde Chromatographien, wobei mit 5 % Äthylacetat/95 % Dichlormethan eluien wurde; es wurden 280 mg der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten, Fp. 123-124 °C. -7-
Nr. 390 732
Beispiel 3: N-(4-Methoxyphenyl)-1 -phenylmethyl- lH-pyrazol-3-amin a) 4,5-Dihydro-N-(4-methoxyphenyl)-l-phenylmethyl-lH-pyrazol-3-amin 24 g 4,5-Dihydro-l-phenylmethyl-lH-pyrazol-3-amin (hergestellt nach dem Verfahren von H. Dorm, A. Otto, 5 Chem.Ber. 103. 2505 (1970)), 17,5 g p-Anisidin und 100 mg p-Toluolsulfonsäure wurden unter trockenem Stickstoff auf 170 ÖC erhitzt, bis die Entwicklung von Ammoniak aufhörte. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und durch Chromatographie auf SiC>2 gereinigt, wobei mit Äther/Pentan 1:1 eluiert wurde; dabei wurden 13,33 g der im Untertitel genannten Verbindung in Form farbloser Würfel erhalten. 10 b) N-(4-Methoxyphenyl)-l-phenylmethyl-lH-pyrazol-3-amin
Zu einer gerührten Lösung von 13,3 g des Produktes von Schritt a) in 250 ml Dichlormethan wurde portionsweise aktives Mangandioxid zugesetzt, bis alle Spuren von Ausgangsmaterial verschwunden waren. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, zu einem Gummi eingedampft und durch Chromatographie auf Kieselerde gereinigt, wobei mit Äther eluiert wurde; dabei wurde das Produkt mit einem Fp. von 68-71 °C erhalten. 15
Beispiel 4:4-(l-Phenylmethyl- lH-pyrazol-3-yl)-aminophenol 6,3 g des Titelpyrazols von Beispiel 3 wurden auf einem Dampfbad in einer Mischung von 200 ml 48 %iger wässeriger HBr und 25 ml Eisessig 6 h erhitzt Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in Wasser gegossen, mit Natriumbicarbonat neutralisiert, mit Äthylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und 20 eingedampft, wobei nach Chromatographie 1,0 g Titelverbindung erhalten wurde, Fp. 114-116 °C (aus Cyclohexan/Äthylacetat).
Beispiel 5:2-(lH-Pyrazol-3-yl)-aminophenol 25 a) 4,5-Dihydro-N-(2-methoxyphenyl)-l-(4-toluolsulfonyl)-lH-pyrazol-3-amin
Eine Mischung von 8,08 g 4,5-Dihydro-l-(4-toluolsulfonyl)-lH-pyrazol-3-amin (Organic Synthesis, 4g, 8 (1968)), 8,0 g 0-Anisidin und 80 ml Eisessig wurde 4 h auf einem Dampfbad erhitzt Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, filtriert und mit Äther gewaschen, wobei 7,6 g des Produktes des Untertitels erhalten wurden, Fp. 176-179 °C. 30 b) N-(2-Methoxyphenyl)- lH-pyrazol-3-amin 7.5 g des Produktes von Schritt a) wurden zu einer Lösung von 60 ml Natriumäthoxid (hergestellt aus 0,6 g Natrium) bei einer Temperatur von 60 °C zugesetzt. Die Mischung wurde 10 min am Rückfluß gehalten, abgekühlt, zu Wasser zugesetzt, mit Äthylacetat extrahiert, getrocknet und eingedampft, wobei die im Untertitel 35 genannte Verbindung als purpurfarbenes Öl erhalten wurde, Ms 189 (M4). c) 2-(lH-Pyrazol-3-yl)-aminophenol 4.6 g des Produktes von Schritt b) wurden in 100 ml 48 %iger wässeriger HBr gelöst und 8 h am Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde auf 750 ml Wasser gegossen, mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert, mit 40 Äthylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft, wobei 0,49 g der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurden, Fp. 163-164 °C (aus Äthylacetat/Cyclohexan).
Beispiel 6:2-(~l-Methvl-lH-pvrazol-3-vlVaminophenol 45 a) N-(2-Methoxyphenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3-amin 4,0 g des Pyrazols von Beispiel 5b) wurden zu einer Mischung von 4,7 g zerkleinerten Kaliumhydroxidpellets in trockenem Dimethylsulfoxid, die vorher 5 min unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt worden war, zugesetzt Nach Rühren während 3/4 h wurden 3,1 g Methyljodid zu da roten Lösung zugesetzt und das Rühren weitere 3/4 h fortgeführt Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert und 50 die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet, eingedampft und Chromatographien, wobei ein hellbraunes Öl erhalten wurde. b)2-(l-Methyl-lH-pyrazol-3-yl)-aminophenolhydrochlorid 1.7 g des Pyrazols von Schritt a) wurden in 30 ml Dichlormethan unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst 55 8 ml braunes Tribromid in Dichlormethan wurden tropfenweise zugesetzt und die Mischung 24 h bei
Raumtemperatur gerühri. Nach Zusatz von verdünntem Natriumbicarbonat wurde die organische Phase entfernt, getrocknet und eingedampft, wobei ein blaßes Öl erhalten wurde, das durch Zeneiben mit ätherischer HCl in das Hydrochloridsalz der Titelverbindung übergeführt wurde; es wurden 0,75 g eines fast weißen Feststoffes erhalten, Fp. 162-164 °C. -8- 60

Claims (12)

  1. Nr. 390 732 Beispiel 7:4-f5-Phenvl-lH-pvrazol-3-v0-aminophenol 3 g des Titelpyrazols von Beispiel 1 wurden in einer Mischung von 10 ml 30 %iger wässeriger HBr und 2 ml Eisessig 72 h auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert und mit verdünntem •Natriumbicarbonat neutralisiert, wobei 2,2 g der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde, 5 Fp. 215-217 °C (aus Äthanol). Beispiel 8: Die folgenden Verbindungen wurden nach den in den Beispielen 1 bis 7 beschriebenen Verfahren analogen Verfahren hergestellt: 10 (a) N-(4-Methoxyphenyl)-l-(l-methyl)-äthyl-lH-pyrazol-3-amin, Öl; (b) N-(4-Methoxyphenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3-amin,Fp. 64-66 °C; (c) 5-Methyl-N-phenyl-l-phenylmethyl-lH-pyrazol-3-amin, Fp. 97-98 °C; (d) N-(4-Methoxyphenyl)-lH-pyrazol-3-amin, Fp. 95-96 °C; (e) 5-Methyl-N-phenyl-lH-pyrazol-3-amin, Fp. 130-131 °C; 15 (f) N-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-lH-pyrazol-3-amin, Fp. 132-133 °C; (g) N-(4-Methoxyphenyl)-l-methyl-5-phenyl-lH-pyrazol-3-amin, Fp. 107-108 °C; (h) 4-[3-(4-Methoxyphenylamino)-lH-pyrazol-5-yl]-phenol, Fp. 170-172 °C; (i) N-(4-Hydroxyphenyl)-lH-pyrazol-3-amin, Fp. 190-192 °C; (j) 4-(l-Methylpyrazol-3-yl)-aminophenol, Fp. 183-185 °C; 20 (k) l-Methyl-N-(4-dimethylaminophenyl)-lH-pyrazol-3-amin, Fp. 84-85 °C; (1) 4-[l-(4-Methoxyphenyl)-methylpyrazol-3-yl]-aminophenol, Fp. 123-124 °C. PATENTANSPRÜCHE 40 I1 .ro 45 NR3Ar2 50 worin Rj Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl oder Alkyl substituiert durch Arj bedeutet; R3 und R5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Alkyl oder Ar^ sind; Arj, Atj und Ar^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Phenyl oder Phenyl ein- oder mehrfach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, NRgRy oder Halogen darstellen und Rg und Ry, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Alkyl sind, und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hievon zur Verwendung als Pharmazeutika. 55
  2. 2. Verbindung der Formel (I), mit der Maßgabe, daß i) wenn Rj und R3 jeweils Wasserstoff bedeuten und Rg Methyl darstellt, A^ eine andere Bedeutung als Phenyl oder Phenyl substituiert durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen hat, und ii) wenn Rj und R3 jeweils Wasserstoff bedeuten und A^ Phenyl oder Phenyl substituiert durch Alkyl darstellt, 60 R5 eine andere Bedeutung als Phenyl oder Phenyl substituiert durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen hat, und -9- 1 Verbindungen der allgemeinen Formel Nr. 390 732 pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hievon zur Verwendung nach Anspruch 1.
  3. 3. Verbindung der Formel (I) bzw. wie in Anspruch 2 definiert, mit der weiteren Maßgabe, daß Rj Wasserstoff, CE^Ar^ oder Alkyl ist, zur Verwendung nach Anspruch 1.
  4. 4. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, mit der Maßgabe, daß A^ Phenyl substituiert durch eine OH-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe ist, zur Verwendung nach Anspruch 1.
  5. 5. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, mit der Maßgabe, daß A^ Hydroxyphenyl ist, zur Verwendung nach Anspruch 1.
  6. 6. Verbindung der Formel (0, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, mit der Maßgabe, daß R5 Wasserstoff oder Ar^ ist, zur Verwendung nach Anspuch 1.
  7. 7.4-(5-Phenyl-lH-pyrazol-3-yl)-aminophenol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon zur Verwendung nach Anspruch 1.
  8. 8. 4-(l-Phenylmethyl-lH-pyrazol-3-yl)-aminophenol bzw. 2-(lH-Pyrazol-3-yl)-aminophenol bzw. 2-(l-Methyl-lH-pyrazol-3-yl)-aminophenol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines derselben zur Verwendung nach Anspruch 1.
  9. 9. N-(4-Methoxyphenyl)-5-phenyl-lH-pyrazol-3-amin bzw. l-Acetyl-N-(4-methoxyphenyl)-lH-pyrazol-3-amin bzw. N-(4-Methoxyphenyl)- l-phenylmethyl-lH-pyrazol-3-amin bzw. N-(4-Methoxyphenyl)-l-(l-methyl)-äthyl-lH-pyrazol-3-aminbzw. N-(4-Methoxyphenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3-aminbzw. 5-Methyl-N-phenyl- 1-phenylmethyl- lH-pyrazol-3-amin bzw. N-(4-Methoxyphenyl)-lH-pyrazol-3-aminbzw. 5-Methyl-N-phenyl-lH-pyrazol-3-aminbzw. N-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-lH-pyrazol-3-aminbzw. N-(4-Methoxyphenyl)-l-methyl-5-phenyl-lH-pyrazol-3-aminbzw. 4-[3-(4-Methoxyphenylamino)-lH-pyrazol-5-yl]-phenolbzw. N-(4-Hydroxyphenyl)-lH-pyrazol-3-amin bzw. 4-(l-Methylpyrazol-3-yl)-aminophenolbzw. l-Methyl-N-(4-dimethylaminophenyl)-lH-pyrazol-3-aminbzw. 4-[l-(4-Methoxyphenyl)-methylpyrazol-3-yl]-aminophenol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz eines derselben zur Verwendung nach Anspruch 1.
  10. 10. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel (I), wie im Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Adjuvans aufweist.
  11. 11. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe eines Entzündungszustandes.
  12. 12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Entzündungszustand Psoriasis ist. -10-
AT0290487A 1986-05-07 1987-11-03 Pharmazeutika enthaltend pyrazole AT390732B (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868611102A GB8611102D0 (en) 1986-05-07 1986-05-07 Heterocyclic compounds
GB868630906A GB8630906D0 (en) 1986-12-24 1986-12-24 Heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA290487A ATA290487A (de) 1989-12-15
AT390732B true AT390732B (de) 1990-06-25

Family

ID=26290729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0290487A AT390732B (de) 1986-05-07 1987-11-03 Pharmazeutika enthaltend pyrazole

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4803216A (de)
EP (1) EP0248523B1 (de)
KR (1) KR870011101A (de)
AT (1) AT390732B (de)
AU (1) AU595602B2 (de)
CA (1) CA1305157C (de)
DE (1) DE3773746D1 (de)
DK (1) DK231687A (de)
FI (1) FI871974A (de)
IL (1) IL82421A0 (de)
NO (1) NO871879L (de)
NZ (1) NZ220214A (de)
PT (1) PT84831B (de)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR900100380A (el) * 1989-05-20 1991-10-10 Fisons Plc Μέ?οδος παρασκευής αντι-φλεγμονωδών παραγώγων αμινοφενόλης.
DE4234886A1 (de) * 1992-10-16 1994-04-21 Wella Ag Neue N-Phenylaminopyrazol-Derivate sowie Mittel und Verfahren zur Färbung von Haaren
GB9312853D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US5500439A (en) * 1993-12-09 1996-03-19 Alteon Inc. Aminopyrazoles
US5922751A (en) * 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
ATE217865T1 (de) * 1994-06-24 2002-06-15 Euro Celtique Sa Verbindungen zur hemmung von phosphodiesrerase iv
US6025361A (en) * 1994-12-13 2000-02-15 Euro-Celtique, S.A. Trisubstituted thioxanthines
JP2001523213A (ja) * 1994-12-13 2001-11-20 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． 三置換チオキサンチン類
EP0814809B1 (de) * 1994-12-13 2003-08-13 Euroceltique S.A. Arylthioxanthine
US6166041A (en) * 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
US6075016A (en) * 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
US5864037A (en) * 1996-06-06 1999-01-26 Euro-Celtique, S.A. Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity
US5744473A (en) * 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
WO2003009815A2 (en) 2001-07-25 2003-02-06 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
JP2006519234A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 新規化合物
GB0326601D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Novartis Ag Organic compounds
SI1889198T1 (sl) 2005-04-28 2015-02-27 Proteus Digital Health, Inc. Farma-informacijski sistem
JO3019B1 (ar) 2006-04-19 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv ثلاثي مستبدل 4،2،1-ثلاثي زولات
MX2009002893A (es) 2006-09-18 2009-07-10 Raptor Pharmaceutical Inc Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap).
JO2784B1 (en) 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
MX2010004177A (es) 2007-10-18 2010-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4-triazoles trisustituidos.
CN102066343B (zh) 2008-03-19 2013-12-04 詹森药业有限公司 作为烟碱乙酰胆碱受体调节剂的三取代1，2，4-三唑类
ES2525132T3 (es) 2008-05-09 2014-12-17 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pirazoles trisustituidos como moduladores de los receptores de acetilcolina
ES2728225T3 (es) 2009-02-20 2019-10-23 2 Bbb Medicines B V Sistema de administración de fármacos a base de glutatión
AU2010245823B2 (en) 2009-05-06 2016-11-24 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
CA2770932C (en) 2009-09-17 2017-04-25 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted n-phenyl-1-(4-pyridinyl)-1h-pyrazol-3-amines
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN111836801B (zh) * 2018-02-07 2024-02-02 韩国化学硏究院 用于抑制tnik的化合物及其医疗用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD211343A1 (de) * 1982-11-08 1984-07-11 Univ Ernst Moritz Arndt Verfahren zur synthese von pyrazolen
EP0178035A1 (de) * 1984-05-12 1986-04-16 FISONS plc Antiinflammatorische 1,N-Diarylpyrazol-3-amine, deren Zusammensetzungen und Verfahren zu deren Herstellung

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD211343A1 (de) * 1982-11-08 1984-07-11 Univ Ernst Moritz Arndt Verfahren zur synthese von pyrazolen
EP0178035A1 (de) * 1984-05-12 1986-04-16 FISONS plc Antiinflammatorische 1,N-Diarylpyrazol-3-amine, deren Zusammensetzungen und Verfahren zu deren Herstellung

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS 71, 22058 T (1969) *
CHEMISCHE BERICHTE 100, S. 2577-2584 (1967) *
CHEMISCHE BERICHTE 95, S. 937-943 (1962) *
IND. F. CHEM. 24B, S. 472-476 (1985) *

Also Published As

Publication number Publication date
NO871879L (no) 1987-11-09
NO871879D0 (no) 1987-05-06
ATA290487A (de) 1989-12-15
NZ220214A (en) 1990-06-26
IL82421A0 (en) 1987-11-30
AU7258487A (en) 1987-11-12
DE3773746D1 (en) 1991-11-21
FI871974A (fi) 1987-11-08
AU595602B2 (en) 1990-04-05
CA1305157C (en) 1992-07-14
US4803216A (en) 1989-02-07
FI871974A0 (fi) 1987-05-05
PT84831B (pt) 1990-02-08
DK231687A (da) 1987-11-08
EP0248523B1 (de) 1991-10-16
KR870011101A (ko) 1987-12-21
PT84831A (en) 1987-06-01
DK231687D0 (da) 1987-05-06
EP0248523A1 (de) 1987-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT390732B (de) Pharmazeutika enthaltend pyrazole
DE60007329T2 (de) N-heterozyklische derivate als nos inhibitoren
DE3142982A1 (de) Carbostyrilverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
EP0049355A1 (de) 7-Amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-(naphthyridin oder chinolin)-3-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE3502508A1 (de) Heterocyclische verbindungen
WO2002022586A1 (de) Indazole mit thyroid-hormon-ähnlicher wirkung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
EP0155587B1 (de) 1,7-Diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-(aza) chinolincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Erkrankungen
EP0793654A1 (de) Antibakterielle dibenzimidazol-derivate
DE60204044T2 (de) Piperazin derivate mit sst1 antagonistischer wirkung
DE3622036A1 (de) Benzimidazolderivate
DE3856501T2 (de) Schlafverbesserungsmittel
EP1268422A1 (de) Indole zur behandlung von krankheiten die mit schilddrüsenhormonen behandeln werden können
EP0072960B1 (de) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1926359A1 (de) oxylkansaeuren
DE2259471C2 (de) 2-Halogen-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido [2,3-f] [1,4] diazepinderivate
CH644125A5 (de) Benzo-as-triazin-derivate und verfahren zur herstellung derselben.
DE4118293A1 (de) Dichloranilinverbindung
DE3423003A1 (de) Benzo(c)(1,8)naphthyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
DD253616A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen pleunromutilinderivaten
DE2340217A1 (de) 3-benzoylthiophene, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0003298A2 (de) 4-Hydroxy-2-benzimidazolin-thion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0462150B1 (de) Neue aryloxy-alkylamine, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JPS62267269A (ja) ピラゾ−ル−３−アミン類
DE2500692C3 (de) Derivate des 4-Amidoalkylen-4'oxy diphenyle
DE3307172A1 (de) 3-azetidinylethyl-1-phenyl-2-imidazolidinon- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee