WO1996016042A1 - Antibakterielle dibenzimidazol-derivate - Google Patents

Antibakterielle dibenzimidazol-derivate Download PDF

Info

Publication number
WO1996016042A1
WO1996016042A1 PCT/CH1995/000255 CH9500255W WO9616042A1 WO 1996016042 A1 WO1996016042 A1 WO 1996016042A1 CH 9500255 W CH9500255 W CH 9500255W WO 9616042 A1 WO9616042 A1 WO 9616042A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dibenzimidazol
compounds
phenol
hydroxyphenyl
formula
Prior art date
Application number
PCT/CH1995/000255
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Walter Haesler
Yu-Hua Ji
Werner Leupin
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority to AU36964/95A priority Critical patent/AU3696495A/en
Priority to MX9703634A priority patent/MX9703634A/es
Priority to JP8516410A priority patent/JPH09512831A/ja
Priority to BR9509671-0A priority patent/BR9509671C1/pt
Priority to EP95934584A priority patent/EP0793654A1/de
Priority to US08/836,423 priority patent/US5824698A/en
Publication of WO1996016042A1 publication Critical patent/WO1996016042A1/de
Priority to FI972090A priority patent/FI972090A0/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/20—Two benzimidazolyl-2 radicals linked together directly or via a hydrocarbon or substituted hydrocarbon radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to dibenzimidazole derivatives.
  • it relates to 2,2'-bis-substituted 6,6'-dibenzi ⁇ jidazoles of the general formula
  • R 1 and R 2 can be the same or different and C6H4 3 -, C6H3 (OH) R - or heterocyclyl,
  • R 3 is hydroxy, amino, lower alkoxy or cyano and R 4 is halogen, lower alkyl or lower alkoxy, and pharmaceutically acceptable salts of compounds of the general formula I.
  • the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts show very good antibacterial activity, especially against Gram-positive pathogens such as Staphylococcus and Enterococcus faecalis. They also show good activity against Helicobacter pylori.
  • Symmetrical bis-benzimidazoles have been described in the literature as starting materials for the preparation of polybenzimidazoles (J. Org. Chem., 42, 3485-3491 [1977]).
  • the present invention relates to compounds of general formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof for use as therapeutic agents, in particular as agents against bacterial pathogens; Medicaments containing one or more compounds of general formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof; the use of these compounds in combating or preventing diseases which are caused by bacterial pathogens and in the preparation of medicaments for the indications mentioned; as well as the new compounds of formula I, their pharmaceutically acceptable salts and the preparation of the new compounds and salts.
  • lower alkyl used in the present description expediently denotes those having up to 7, preferably up to 4, carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t- Butyl and the like.
  • Halogen means chlorine, bromine, fluorine or iodine.
  • lower alkoxy denotes a lower alkyl radical bonded via an oxygen atom.
  • heterocyclyl means a 5- or 6-membered unsaturated ring having at least one heteroatom such as 0, S or N, for example furyl, pyranyl, thienyl, pyrrolyl or pyridyl.
  • R 1 and R 2 are identical or different and are C ⁇ HiR 3 - or C6H3 (OH) R 4 -, R 3 and R 4 have the meaning given above are particularly preferred for use as therapeutic active substances and wherein a substituent preferably occupies a 4- or optionally a 3-position on the phenyl ring.
  • Hydroxy group is in the 4-position on the phenyl ring.
  • the following compounds are particularly preferred for use as therapeutic agents:
  • the symmetrically substituted compounds of the formula I in which R 1 and R 2 have the same meaning can be prepared by using the compound of the formula
  • the asymmetrically substituted compounds of the formula I in which R 1 and R 2 do not have the same meaning can be prepared according to the invention by reacting the compound of the formula II simultaneously with two different reactive compounds which provide the radicals R 1 and R 2 .
  • R 1 has the meaning given above, with a reactive agent which provides the radicals R 1 or R 2 .
  • Both the symmetrically substituted compounds and the unsymmetrically substituted compounds of the formula I can, if desired, be converted into a pharmaceutically acceptable salt.
  • the procedure is such that the 3,3'-diamine-benzidine is mixed with twice the amount of the reactive derivative in a solvent, e.g. Ethanol is reacted for several hours at the boiling point of the solvent used.
  • a solvent e.g. Ethanol
  • Na2S2 ⁇ s or nitrobenzene are particularly suitable as additives for the preparation of the compounds of the formula I if aldehydes are used as reactive derivatives. If acids, esters, anhydrides, alkylimides or acyl halides are used, HC1 (J. Chem. Soc, 2393-2399, [1928]), polyphosphoric acid (J. Amer.
  • Unsymmetrically substituted dibenzimidazoles can be prepared in a similar manner.
  • the compound 4- [2 '- (4-ethoxyphenyl) -6,6'-dibenzimidazol-2-yl] phenol is thus obtained, for example, by reacting 3,3'-diaminobenzidine with 4-hydroxybenzaldehyde and 4-ethoxy-benzaldehyde in ethanol and addition of Na2S2 ⁇ s after stirring for several hours at reflux.
  • reaction solution also contains the corresponding symmetrical compounds.
  • Symmetrically or asymmetrically substituted dibenzimidazole derivatives can also be obtained by using a compound of the formula with an above-mentioned reactive compound which provides the radical Rl or R 2 .
  • the implementation is analogous to the process described above.
  • the pharmaceutically acceptable salts can be prepared according to known
  • the free bases of the formula I can be converted, for example, into the corresponding salts using the following inorganic or organic acids: hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, formic acid, maleic acid, acetic acid, succinic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, p -Toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferred salts are the hydrochlorides derived from the basic compounds of formula I, e.g. with a methanolic HC1 solution.
  • the starting compounds required for the preparation of the compounds of formula I are known commercial products, e.g. the compound II, or can be easily prepared by methods known per se.
  • Amino-3'-nitro-benzidine with a reactive compound which provides the radical R 1 is obtained by subsequently hydrogenating the nitro group of the isolated intermediate to give the amino group.
  • the hydrogenation is carried out according to methods described in the literature, for example with
  • the compound III obtained can then, as described, be reacted with a further compound which provides the radical R 1 or R 2 to give the dibenzimidazoles of the formula I.
  • All reactive compounds required for the preparation of the compound I, which contain the radicals R 1 or R 2 are known compounds and / or can be prepared in an analogous manner by processes described in the literature.
  • ethyl imide ester of 4-hydroxybenzoic acid can be prepared as follows:
  • the minimum inhibitory concentration (MIC) of the substances examined against gram-positive and gram-negative strains was determined using standard agar methods. The compounds were dissolved in a small amount of dimethyl sulfoxide, diluted with water and incorporated in liquefied DST agar at 50 ° C. The agar plates thus produced were used in the experiment immediately afterwards. The test concentrations were between 128 and 0.06 ⁇ g ml.
  • the bacterial vaccine solutions were prepared from pre-cultures incubated overnight, diluted and applied to the agar surface using an inoculation device (Denley A400). The plates were incubated at 35 ° C for 20 hours. The MIC was determined as the lowest substance concentration that prevents visible growth. A barely visible cloudiness and that
  • the antibacterial activities against Helicobacter pylori were carried out analogously to the method described above, with the following changes:
  • the compounds were incorporated in Müller-Hinton agar with 5% sheep blood additive.
  • the test concentrations were between 10 and 0.1 ⁇ g ml.
  • the preincubation time was 5 days, the incubation time 4 days for H. pylori K 1585 and 7 days for H. pylori PN 81.
  • the products according to the invention can be used as medicaments, for example in the form of pharmaceutical preparations, which they or their salts are mixed with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for parenteral or enteral application, such as water, gelatin,
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, tablets, suppositories, capsules, or in liquid form, e.g. as solutions, suspensions or emulsions.
  • the compounds of the formula I and their salts are preferably suitable for parenteral administration and are preferably prepared for this purpose as lyophilisates or dry powder for dilution with conventional agents such as water or isotonic saline.
  • the dosage of the compounds of general formula I and the pharmaceutically acceptable salts thereof with bases can vary within wide limits and is of course to be adapted to the individual circumstances and the pathogen to be controlled in each individual case.
  • medicaments containing a compound of the general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof are also a process for the preparation of such medicaments, which is characterized in that one or more compounds of the general formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof and optionally one or more other therapeutically valuable substances in a pharmaceutical dosage form.
  • Ampoules for intramuscular administration are produced in the usual way:
  • a lyophilisate of 1 g of 4- [2 '- (4-hydroxyphenyl) -6,6'-dibenzimidazol-2-yl] phenol hydrochloride (1: 2) is prepared in the usual manner and
  • the lyophilisate is treated with 2.5 ml of 2% lidocaine hydrochloride solution.
  • Example B Tablets of the following composition are produced in the usual way: mg / tablet
  • Capsules of the following composition are produced: mg / kg gel
  • the active ingredient, milk sugar and corn starch are first mixed in a mixer and then in a shredder. You bring the mixture back into the mixer, add the talc and mix thoroughly. The mixture is filled into hard gelatin capsules by machine.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Neue und bekannte Dibenzimidazole der Formel (I), worin R?1 und R2¿ gleich oder verschieden sein können und C¿6?H4R?3-, C¿6H3(OH)R4- oder Heterocyclyl, R3 Hydroxy, Amino, niederes Alkoxy oder Cyano und R4 Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeuten, sowie pharmazeutisch anwendbare Salze von Verbindungen der (I), sind antibakteriell, besonders gegen Staphylococcus, Enterococcus und Heliobacter pylori.

Description

1 -
ANTIBAKTERIELLE DIBENZIMIDAZOL-DERIVATE
Die Erfindung betrifft Dibenzimidazol-Derivate. Im speziellen betrifft sie 2,2'-bis-substituierte 6,6'-Dibenziπjidazole der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und C6H4 3-, C6H3(OH)R - oder Heterocyclyl,
R3 Hydroxy, Amino, niederes Alkoxy oder Cyano und R4 Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeuten, sowie pharmazeutisch anwendbare Salze von Verbindungen der allge¬ meinen Formel I.
Diese Verbindungen sind neu, mit Ausnahme des
4-[2'-(4-Hydroxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2-yl]-phenols, 3-[2'-(3-Hydroxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2-yl]-phenols,
4-[2'-(4-Amino-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2-yl]-phenylamins und des
4-[2'-(4-Cyano-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2-yl]-benzonitrils.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch anwendbaren Salze zeigen eine sehr gute antibakterielle Aktivität, vor allem gegen Gram-positive Pathogene wie Staphylococcus und Enterococcus faecalis. Ferner zeigen sie auch eine gute Aktivität gegen Helicobacter pylori.
Sie sind daher für die Verhütung und Behandlung von Krank¬ heiten geeignet, die durch solche Krankheitserreger hervorgerufen werden.
Symmetrische bis-Benzimidazole sind in der Literatur als Ausgangsstoffe zur Herstellung von Polybenzimidazolen beschrieben worden (J. Org. Chem., 42, 3485-3491 [1977]). Die Verwendung dieser Verbindungen als therapeutische Wirkstoffe, insbesondere zur Verhütung oder Behandlung bakterieller Erkrankungen, ist neu.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch anwendbare Salze davon zur Anwendung als therapeutische Wirkstoffe, insbesondere als Wirkstoffe gegen bakterielle Krankheitserreger; Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder pharmazeutisch anwendbare Salze davon; die Verwendung dieser Verbindungen bei der Bekämpfung oder Verhütung von Krankheiten, die durch bakterielle Pathogene hervorgerufen werden und zur Her¬ stellung von Heilmitteln für die erwähnten Indikationen; sowie die neuen Verbindungen der Formel I, deren pharmazeutisch anwend¬ baren Salze sowie die Herstellung der neuen Verbindungen und Salze.
Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" bezeichnet zweckmässigerweise solche mit bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl und dergleichen.
Halogen bedeutet Chlor, Brom, Fluor oder Jod.
Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bezeichnet einen über ein Sauer¬ stoffatom gebundenen niederen Alkylrest.
Im Sinne der vorliegenden Beschreibimg bedeutet der Ausdruck "Heterocyclyl" eintxi 5- oder 6-gliedrigen ungesättigten Ring mit mindestens einem Heteroatom wie 0, S oder N, beispielsweise Furyl, Pyranyl, Thienyl, Pyrrolyl oder Pyridyl. Besonders bevorzugt zur Anwendung als therapeutische Wirk¬ stoffe sind solche Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und CβHiR3- oder C6H3(OH)R4- bedeuten, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und worin ein Substituent vorzugsweise eine 4- oder gegebenenfalls eine 3-Stellung am Phenyl- ring einnimmt.
Es wurde festgestellt, dass die antibakterielle Wirkung besonders hoch ist, wenn sich die Substituenten R3 oder R4 oder die Hydroxy- gruppe in C6H3(OH) 4- für R1 oder R2 in 4-Stellung befinden. Ganz besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen, worin sich eine
Hydroxygruppe in 4-Stellung am Phenylring befindet. Die folgenden Verbindungen sind für eine Anwendung als therapeutische Wirkstoffe besonders bevorzugt:
4-[2'-(4-Hyάroxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2-yl]-phenol; 3-[2'-(3-Hydroxy-phenyl)-6,6*-dibenzimidazol-2-yl]-phenol;
4-[2'-(4-Aιmno-phenyl)-6,6,-dibenzimidazol-2-yl]-phenylamin;
2-Fluor-4-[2'-(3-fluor-4-hydroxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2-yl]- phenol;
4-[2'-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2-yl]-2- methoxy-phenol;
5-[2'-(3-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-6,6,-dibenzimidazol-2-yl]-2- me thoxy-phenol ;
2,2'-bis-(4-Methoxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol;
2,2'-bis-(4-Ethoxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol; 4-[2'-(4-Ethoxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2-ylJ-phenol;
4-[2'-(4-Hydroxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2-yl]-benzonitril.
Die symmetrisch substituierten Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 die gleiche Bedeutung besitzen, können erfindungs- gemäss hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel
Figure imgf000005_0001
mit einem Ueberschuss einer reaktiven, den Rest R1 oder R2 liefernden Verbindung umsetzt. Die unsymmetrisch substituierten Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 nicht die gleiche Bedeutung besitzen, können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel II gleichzeitig mit zwei verschiedenen reaktiven, die Reste R1 und R2 liefernden Verbindungen umsetzt.
Eine weitere Möglichkeit, symmetrische oder -unsymmetrische Verbindungen der Formel I herzustellen, besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel
Figure imgf000006_0001
worin R1 die obige Bedeutung hat, mit einem reaktiven, die Reste R1 oder R2 liefernden Mittel umsetzt.
Sowohl die symmetrisch substituierten Verbindungen als auch die unsymmetrisch substituierten Verbindungen der Formel I können erwünschtenfalls in ein pharmazeutisch anwendbares Salz überführt werden.
Als reaktive Verbindungen, die für die Herstellung der Verbin¬ dungen der Formel I geeignet sind, können beispielsweise die folgenden verwendet werden:
3- oder 4-Hydroxy-benzaldehyd, Ethyl-imid-ester der 4-Hydroxy-benzoesäure,
4-Amino-benzaldehyd,
3-Fluor-4-hydroxy-benzaldehyd,
4-Hydroxy-3-methyl-benzaldehyd,
4-Hydroxy-3-methoxy-benzaldehyd, 4-Methoxy-benzaldehyd,
4-Ethoxy-benzaldehyd,
3-Hydroxy-4-methoxy-benzaldehyd,
Ethyl-imid-ester der Furancarbonsäure,
4-Cyano-benzaldehyd.
Geeignet sind auch andere, entsprechend substituierte Aldehyde,
Säuren, Ester, Anhydride, Alkylimide oder Acylhalogenide (beschrie- ben in Chem. Rev. JA, 279-314; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Part I, Vol. 40, pp. 1-286, 1981; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 5, pp. 457-487).
Bei der Herstellung der symmetrisch substituierten Verbin- düngen der Formel I wird 3,3'-Diamin-benzidin (II) mit einer reaktiven, den Rest R1 oder R2 liefernden Verbindung umgesetzt.
Zweckmässigerweise geht man dabei so vor, dass das 3,3'-Diamin- benzidin mit der 2-fachen Menge des reaktiven Derivates in einem Lösungsmittel, z.B. Ethanol, mehrere Stunden bei Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels umgesetzt wird.
.Als Zusatz für die Herstellung der Verbindungen der Formel I eignen sich besonders Na2S2θs oder Nitrobenzol, wenn als reaktive Derivate Aldehyde verwendet werden. Werden Säuren, Ester, Anhydride, Alkylimide oder Acylhalogenide verwendet, eignen sich HC1 (J. Chem. Soc, 2393-2399, [1928]), Polyphosphorsäure (J. Amer.
Chem. Soc. 7_9_, 427-429 [1957]) oder gegebenenfalls Nitrobenzol (Synth. Commun. 0, 955-963 [1990]).
Die Herstellung unsymmetrisch substituierter Dibenzimidazole kann auf ähnliche Weise erfolgen.
Ausgehend vom 3,3'-Diamin-benzidin (II) erfolgt die Umsetzung mit zwei verschiedenen reaktiven Verbindungen, beispielsweise mit zwei unterschiedlich substituierten Aldehyden.
So erhält man die Verbindung 4-[2'-(4-Ethoxy-phenyl)-6,6'-dibenz- imidazol-2-yl]-phenol beispielsweise durch Umsetzung von 3,3'- Diaminbenzidin mit 4-Hydroxy-benzaldehyd und 4-Ethoxy-benzaldehyd in Ethanol und Zugabe von Na2S2θs nach mehrstündigem Rühren am Rückfluss.
Die Reaktionslösung enthält ausser den unsymmetrisch substituierten Dibenzimidazolen auch die entsprechenden symmetrischen Verbindungen.
Symmetrisch oder unsymmetrische substituierte Dibenzimidazol- Derivate erhält man auch, wenn man eine Verbindung der Formel
Figure imgf000008_0001
mit einer oben genannten reaktiven Verbindung umsetzt, die den Rest Rl oder R2 liefert. Die Umsetzung erfolgt analog dem oben beschriebenen Verfahren.
Die pharmazeutisch anwendbaren Salze können nach bekannten
Methoden hergestellt werden. Die freien Basen der Formel I können beispielsweise mit folgenden anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt werden: Salzsäure, Brom¬ wasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernstein¬ säure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
Bevorzugte Salze sind die Hydrochloride, die aus den basischen Verbindungen der Formel I, z.B. mit einer methanolischen HC1- Lösung, hergestellt werden können.
Die für die Herstellung der Verbindungen der Formel I benötigten Ausgangsverbindungen sind bekannte Handelsprodukte, z.B. die Verbindung II, oder können nach an sich bekannten Methoden leicht hergestellt werden.
So kann man z.B. die Verbindung III durch Umsetzung von 3-
Amino-3'-nitro-benzidin mit einer reaktiven, den Rest R1 liefernden Verbindung, beispielsweise mit 4-Hydroxy-benzaldehyd, erhalten, indem anschliessend die Nitrogruppe des isolierten Zwischen¬ produktes zur Aminogruppe hydriert wird. Die Hydrierung erfolgt nach in der Literatur beschriebenen Verfahren, beispielsweise mit
Wasserstoff" oder Hydrazin im Beisein von Raney-Nickel.
Die erhaltene Verbindung III kann dann, wie beschrieben, mit einer weiteren, den Rest R1 oder R2 liefernden Verbindung, zu den Dibenzimidazolen der Formel I umgesetzt werden. Alle für die Herstellung der Verbindung I benötigten reaktiven Verbindungen, die die Reste R1 oder R2 enthalten, sind bekannte Verbindungen und/oder können nach in der Literatur beschriebenen Verfahren auf analoge Weise hergestellt werden.
Beispielsweise kann der Ethyl-imid-ester der 4-Hydroxybenzoe- säure wie folgt hergestellt werden:
4-Hydroxy-benzonitril wird in einem Lösungsmittelgemisch, bei¬ spielsweise in einem Chloroform-Ethanol-Gemisch, bei Raum¬ temperatur mehrmals mit trockenem HCl-Gas behandelt, wobei das entstandene Hydrochlorid zwischendurch abgetrennt wird. Der entstandene Ester kann dann ohne weitere Reinigung zu Verbin- düngen der Formel I umgesetzt werden.
Wie eingangs erwähnt, haben die substituierten 6,6'-Dibenz- imidazole der Formel I und deren pharmazeutisch anwendbaren Salze äusserst wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Ihre Wirkung gegen verschiedene Bakterienstämme, vor allem ihre sehr gute Wirksamkeit gegen gram-positive Bakterien, zeigt die Tabelle 1 (in vitro).
Bewertung der antibakteriellen Aktivität
Die minimale Hemmkonzentration (MHK) der untersuchten Sub¬ stanzen gegen gram-positive und gram-negative Stämme wurde mit Standard-Agar-Methoden bestimmt. Die Verbindungen wurden in einer geringen Menge Dimethylsulfoxid gelöst, mit Wasser verdünnt und in verflüssigtem DST-Agar bei 50°C inkorporiert. Die so hergestellten Agarplatten wurden unmittelbar nachher im Versuch verwendet. Die Testkonzentrationen lagen zwischen 128 und 0,06 μg ml. Die bakteriellen Impflösungen wurden aus über Nacht bebrüteten Vorkulturen zubereitet, verdünnt und auf die Agar- Oberfläche mit einem Beimpfungsgerät (Denley A400) aufgetragen. Die Platten wurden 20 Stunden bei 35°C inkubiert. Die MHK wurde ermittelt als niedrigste Substanzkonzentration, die ein sichtbares Wachstum verhindert. Eine kaum sichtbare Trübung und das
Wachstum von weniger als 5 Kolonien wurden vernachlässigt. Die Bestimmungen der antibakteriellen Aktivitäten (Tab. 1) wurden sowohl für die freien Basen als auch für das Hydrochlorid-Salz einer jeden Verbindung durchgeführt. Innerhalb des experimentellen Fehlers wurden die gleichen Werte erhalten.
Die antibakteriellen Aktivitäten gegen Helicobacter pylori wurden analog der oben beschriebenen Methode durchgeführt, mit den folgenden Aenderungen: Die Verbindungen wurden in Müller-Hinton Agar mit 5% Schafblutzusatz inkorporiert. Die Testkonzentrationen lagen zwischen 10 und 0,1 μg ml. Die Vorinkubationszeit betrug 5 Tage, die Inkubationszeit 4 Tage für H. pylori K 1585 imd 7 Tage für H. pylori PN 81.
TabeDel Antibakterielle Aktivität in vitro
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Die erfindungsgemässen Produkte können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die parenterale oder enterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine,
Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Oele, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragέes, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Anästhetika oder Puffer. Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze kommen vorzugsweise für die parenterale Applikation in Betracht und werden zu diesem Zweck bevorzugt als Lyophilisate oder Trockenpulver zur Verdünnung mit üblichen Agenzien wie Wasser oder isotonischer Kochsalzlösung, zubereitet.
Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon mit Basen kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist natürlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten und dem zu bekämpfenden Krankheitserreger anzupassen.
Wie eingangs erwähnt, sind Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung, weiterhin auch ein Verfahren zur Herstellung solcher Arzneimittel, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder pharma- zeutisch verträgliche Salze davon und gegebenenfalls eine oder mehrere andere therapeutisch wertvolle Stoffe in eine galenische Darreichungsform bringt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. Svnthese der svmmetrisch-substituierten bis-Benzimidazole
Beispiel 1 2-Fluor-4-r2^3-fluor-4-hvdroxv-phenvl)-6.fi'-dihenzimidazol-2-vI1- shsus
Methode A
0,43 g (2 mmol) 3,3'-Diamino-benzidin und 0,56 g (4 mml) 3-Fluor- 4-hydroxy-benzaldehyd wurden in 50 ml Ethanol gelöst und mit einer Lösung aus 0,38 g (2 mmol) Na2S2θs und 5 ml Wasser versetzt. Die Reaktionslösung wurde 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Unlösliche Produkte wurden abfiltriert. Durch Zugabe von 60 ml
Wasser wurde das Produkt ausgefällt, abfiltriert und mit 100 ml heissem Methanol behandelt. Die methanolische Lösung wurde filtriert und das Filtrat mit einer methanolischen HCl-Lösung versetzt. Nach teilweiser Abdestillation des Lösungsmittels fiel das Dihydrochlorid in Form beiger Kristalle aus. Ausbeute: 610 mg (58%).
Beispiel 2
2.2,-Dimethyl-6.β'-dibenzimidazol-2.2'-ylen.diphenol
2,14 g (10 mmol) 3,3'-Diaminobenzidin, 2,72 g (20 mmol) 4- Hydroxy-3-methylbenzaldehyd und 1,9 g (10 mmol) Na2S2θs ergaben analog Method A 1,1 g Dihydrochlorid in Form farbloser Kristalle.
Ausbeute: 47%.
Beispiel 3
4-r2'-(4-Hvdroxy-3-methoxy-phenyl)-6.6'-dibenzimidazol-2-vn-2- methoxy-phenol
1,07 g (5 mmol) 3,3'-Diamino-benzidin, 1,54 g (10 mmol) 4-Hydroxy-
3-methoxybenzaldehyd und 0,95 g (5 mmol) Na2S2θs ergaben analog Methode A 0,2 g Dohydrochlorid in Form beiger Kristalle. Ausbeute: Beisniel 4
5-r2'-(3-Hvdroxy-4-methoxy-phenvl)-β.fi'-dibenzimidazol-2-vn-2- methoxv-phenol
1,07 g (5 mmol) 3,3'-Diamino-benzidin, 1,54 g (10 mmol) 3-Hydroxy- 4-methoxybenzaldehyd und 0,95 g (5 mmol) Na2S2θs ergaben analog
Methode A 0,4 g Dihydrochlorid in Form beiger Kristalle. Ausbeute: 17%.
Beispiel 5
4-r2'-(4-Hvdroxv-phenvl)-6.6'-dibenzimidazol-2-vl)-phenol
4,29 g (20 mmol) 3,3'-Diamino-benzidin, 4,88 g (40 mmol) 4-
Hydroxybenzaldehyd und 3,8 g (20 mmol) Na2S2θs ergaben analog
Methode A 2,09 g Dihydrochlorid in Form beiger Kristalle. Ausbeute: 25%.
Methode B
2,14 g (10 mmol) 3 ,3'-Diamino-benzi di n und 4.05 g (20 mmol) des
Ethyl-imido-ester-hydrochorids der 4-Hydroxy-benzoesäure wurden in 300 ml Ethanol gelöst und 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wurde anschliessend auf Raumtemperatur gekühlt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser fiel ein feiner weisser Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus einer methanolischen
HCl-Lösung umkristallisiert. Das Dihydrochlorid wurde in Form beiger Kristalle erhalten. Ausbeute: 1,45 g (25%).
Beispiel 6
3-r2'-(3-Hvdroxy-phenyl)-6.6'-dibenzimidazol-2-yl1-phenol
1,07 g (5 mmol) 3,3'-Diamino-benzidin, 1,22 g (10 mmol) 3-Hydroxy- benzaldehyd und 0,95 g (5 mmol) Na2S2θs ergaben analog Methode A 1,2 g Dihydrochlorid in Form beiger Kristalle. Ausbeute: 57%. Beispiel 7
4-r2'-(4-Amino-nhenvl -6.6'-dibenzimidazol-2-vl1-phenvlamin
5,35 g (25 mmol) 3,3'-Diamino-benzidin, 5,55 g (50 mmol) 4-Amino- benzaldehyd und 4,75 g (25 mmol) Na2S2θs ergaben analog Methode A 0,35 g Dihydrochlorid in Form beiger Kristalle. Ausbeute: 5%.
Beispiel 8
2.2'-bis-(4-Methoxv-phenvl)-β.β'-dibenzimidazol
1,07 g (5 mmol) 3,3'-Diamino-benzidin, 1,36 g (10 mmol) 4- Methoxybenzaldehyd und 0,95 g (5 mmol) Na2S2θs ergaben analog Method A 0,41 g Dihydrochlorid in Form farbloser Kristalle. Ausbeute:
18%.
Methode C
Eine Mischung aus 1,07 g (5 mmol) 3,3'-Diamino-benzidin und 1,49 g (11 mmol) 4-Methoxy-benzaldehyd, gelöst in 50 ml Nitrobenzol, wurde bei 140°C 24 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raum¬ temperatur wurde die Reaktionslösung durch Vakuumdestillation eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde chromatographisch über eine Florosil-Säule gereinigt. Als Eluierungsmittel wurde CH2CI2 CH3OH (98:2 - 90:10) verwendet. Die entsprechende Fraktion wurde gesammelt und ergab 1,34 g 2,2'-bis-(4-Methoxy-phenyl)-6,6'- dibenzimidazol in Form eines beigen Feststoffs. Ausbeute: 56%.
Beispiel 9
2.2'-bis-(4-Ethoxv-phenvl)-6.β'-dibenzimidazol
2,14 g (10 mmol) 3,3'-Diamino-benzidin, 3,0 g (20 mmol) 4-Ethoxy- benzaldehyd und 1,9 g (10 mmol) Na2S2θδ ergaben analog Methode A
3,4 g Dihydrochlorid in Form weisser Kristalle. Ausbeute: 72%. Beispiel 10
2.2'-Difuran-2-yl-6.6'-dihenzimidazol
0,64 g (3 mmol) 3,3'-Diamino-benzidin und 1,05 g (6 mmol) Ethyl- imido-ester der Furan-2-carbonsäure ergaben analog Methode B 0,16 g Dihydrochlorid in Form beiger Kristalle. Ausbeute 12%.
Synthese der asymmetrisch-substituierten bis-Benzimidazole
Beispiel 11
4-r2'-(4-Ethoxv-phenvl)-6.6'-dibenzimidazol-2-yl1-phenol
3,15 g (15 mmol) 3,3'-Diamino-benzidin, 1,83 g (15 mmol) 4- Hydroxybenzaldehyd und 2,75 g (15 mmol) 4-Ethoxybenzaldehyd wurden in 100 ml Ethanol gelöst und mit 2,85 g (15 mmol) Na2S2θs, gelöst in 20 ml Wasser, versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden am Rückfluss gekocht und anschliessend filtriert. Zum Filtrat gab man 100 ml Wasser, um das Produkt auszufallen. Der Feststoff wurde abfiltriert und durch Säulenchromatographie gereinigt (400 g
Silicagel; Methyl enchlorid:Methanol (9:1) wurde als Eluierungsmittel verwendet). Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert. Es bildeten sich 0,4 g gelbliche Kristalle von 4-[2'-(4-Ethoxy-phenyl)-6,6'- dibenzimidazol-2-yl]-phenol. Ausbeute: 6%.
Beispiel 12
4-r2'-(4-Hvdroxy-phenyl)-6.6'-dibenzimidazoI-2-vn-benzonitril
4,28 g (20 mmol) 3,3'-Diamino-benzidin, 2,44 g (20 mmol) 4- Hydroxybenzaldehyd und 2,62 g (20 mmol) 4-Cyanobenzaldehyd wurden in 500 ml Ethanol gelöst und mit 3,8 g (20 mmol) Na2S2θs, gelöst in 100 ml Wasser, versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden am
Rückfluss gekocht und anschliessend wurde filtriert. Durch Zugabe von 500 ml Wasser zum Filtrat wurde das Produkt ausgefallt und abermals filtriert. Das Rohprodukt (6,7 g) wurde durch Säulen¬ chromatographie gereinigt (Silicagel; Methylenchlorid:Methanol (9:1) wurde als Eluierungsmittel verwendet). Das Produkt wurde aus
Methanol umkristallisiert. Es entstanden 0,8 g gelbliche Kristalle von 4-[2'-(4-Hydroxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2-yl]-benzonitril. Ausbeute: 10%.
Herstellung der Zwischenprodukte
Beispiel 13 Ethvl-imido-ester der 4-Hvdroxv-benzoesäure
22,4 g (188 mmol) 4-Hydroxybenzonitril wurden in 200 ml Chloroform und 50 ml Ethanol gelöst. Unter Rühren und Kühlen (die Temperatur der Lösung sollte nie 20°C übersteigen) wurde trockenes HCl-Gas bis zur Sättigung eingeleitet. Das Hydrochlorid fiel als weisser kristalliner Niederschlag aus. Nach 2 Stunden wurde die
Reaktionslösung filtriert und das Rohprodukt in 150 ml Ethanol suspendiert. Unter Rühren und Kühlung (die Temperatur der Lösung sollte ca. 20°C betragen) wurde nochmals trockenes HCl-Gas in die Lösung bis zur Sättigung eingeleitet. Die weissen Kristalle wurden abfiltriert und ohne weitere Reinigung weiterverwendet. Ausbeute:
18,0 g. Smp. 207-209°C (Zers.).
Beispiel 14
Ethvl-imido-ester der Furan-2-carbonsäure
Die Synthese erfolgte in Analogie zu Beispiel 13.
9,3 g (0,2 Mol) 2-Cyano-furan ergaben 4,8 g farblose Kristalle.
Ausbeute: 27% des entsprechenden Hydrochlorids des Imido-esters. Smp. 117-119°C.
Tabelle2 Charakteristik der Verbindungen der Beispiele 1-12
Beispiel Nr. iH-NMRSt»el ren* Rf- m.p. freie Base; Werte ** (°C) Hydrochlorid
4 6,94 (d,4H); 7,52 (dd,2H); 7,63 (dd,2H); > 260 7,78 (s,2H), 8,04 (d,4H). 4 (2HC1) 7,11 (d,4H); 7,89 (s,4H); 8,01 (s, 2H); 0,09 (9:1) 8,26 (d,4H) 0,77 (3:1)
5 6,92 (dd,2H); 7,37 (t,2H); 7,55 -7,70 (m,8H); > 260 7,84 (s,2H) 5 (2HC1) 7,19 (dd,2H); 7,53 (t,2H); 7,73 (s,2H); 7,82 0,29 (9:1) (d,2H); 7,94 (m,4H); 8,07 (s,2H)
6 6,74 (d,4H); 7,68 (m,4H); 7,86 (s,2H); > 260 7,91 (d,4H)
6 (2HC1) 6,80 (d,4H); 7,84 (s,4H); 7,95 (s,2H); 0,09 (9:1) 8,09 (d,4H) 0,63 (3:1)
1 7,12 (t,2H); 7,54 (d,2H); 7,65 (d,2H); 7,81 > 260 (s,2H); 7,88 (dd,2H); 7,96 (dd,2H) 2 (2HC1) 7,29 (t,2H); 7,88 (s,4H); 8,00 (s,2H); 8,09 0,15 (9:1) (dd,2H); 8,27 (dd,2H)
2 2.24 (s,6H); 6,94 (d,2H); 7,50 (dd,2H); 7,61 > 260 (dd,2H), 7,77 (s,2H); 7,86 (dd,2H); 7,95 (s,2H)
2 (2HC1) 2.25 (s,6H); 7,12 (d,2H); 7,86 (s,4H); 7,97 0,0 (0:1) (s,2H); 8,11 (dd,2H); 8,16 (d,2H) 0,80 (3:1)
3 3,91 (s,6H); 6,94 (d,2H); 7,52 (dd,2H); 7,6-7,7 > 260 (m,4H); 7,78 (d,4H) 3 (2HC1) 3,96 (s,6H); 7,10 (d,lH); 7,85-7,92 (m,6H); 8,0: 0,2 (9:1) (s,2H); 8,09 (d,2H)
7 3,87 (s,6H); 7,11 (d,2H); 7,50-7,70 (m.lOH) > 260 7 (2HC1) 3,93 (s,6H); 7,28 (d,2H); 7,72 (s,2H); 7,82 0,20 (9:1) (d,2H); 7,86 (s,4H); 7,99 (s,2H)
8 3,86 (s,6H); 7,13 (d,4H); 7,53 (d,2H); 7,66 > 260 (d,2H); 7,82 (s,2H); 8,16 (d,4H) 8 (2HC1) 3,92 (s,6H); 7,30 (d,4H); 7,88 (q,4H); 8,00 0,59 (9:1) (s,2H); 8,37 (d,4H)
9 1.38 (t,6H); 4,13 (q,4H); 7,12 (d,4H); 7,55 > 260 (dd,2H); 7,66 (d,2H); 7,82 (s,2H); 8,14 (d,4H) 9 (2HC1) 1.39 (t,6H); 4,18 (q,4H); 7,25 (d,4H); 7,84 0,41 (9:1) (q,4H); 7,97 (s,2H); 8,32 (d,4H) 10 6,80 (d,2H); 7,37 (d,2H); 7,62 (d,2H); 7,70 > 260 (d,2H); 7,85 (s,2H); 8,04 (s,2H) 10 (2HC1) 6,95 (dd,2H); 7,79 (d,2H); 7,85 (s,4H); 7,98 0,45 (9:1) (s,2H); 8,26 (dd,2H)
11 1.38 (t,3H); 4,17 (q,2H); 7,06 (d,2H); 7,20 > 260 (d,2H); 7,70-7,70 (m,4H); 7,94 (s,2H); 8,18 (d,2H); 8,25 (d,2H) 11 (2HC1) 1.39 (t,3H); 4,19 (q,2H); 7,11 (d,2H); 7,27 0,25 (9:1) (d,2H); 7,88 (s,4H); 8,00 (s,2H); 8,26 (d,2H); 8,35 (d,2H)
12 6,94 (d,2H); 7,54 (dd,lH); 7,62 (t,2H); 7,75 > 260 (breites s, 1H); 7,82 (s,2H); 8,04 (d,2H); 8,06 (d,2H); 8,38 (d,2H) 12 (2HC1) 7,12 (d,2H); 7,74 (d,lH); 7,85 (d.lH); 7,90 0,22 (9:1) (s,2H); 8,01 (s,2H); 8,12 (d,2H); 8,24 (d,2H); 8,45 (d,2H)
* -Η-NMR-Spektren wurden bei 250 MHz in DMSO-dβ bei einer Temperatur von 298°k aufgenommen. Die Konzentration der Verbindungen lag bei 2 mmol. Die chemischen Verschiebungen δ (± 0,02 ppm) wurden gemessen relativ zu δ (TMS) = 0,0 ppm; s = Singulet, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiple«.
** Die Rf- Werte wurden auf einer mit Si-beschichteten Glasplatte (Merck) gemessen. Als Laufmittel wurde ein Gemisch aus 9 Volumenteilen Methylenchlorid und 1 Teil Methanol (9:1) oder eine Lösung aus 3 Volumenteilen Methylenchlorid und 1 Teil Methanol (3:1) verwendet.
Beispiel A
Es werden in üblicher Weise Ampullen für eine intramuskuläre Verabreichung hergestellt:
Ein Lyophilisat von 1 g 4-[2'-(4-Hydroxy-phenyl)-6,6'-dibenz- imidazol-2-yl]-phenol-hydrochlorid (1:2) wird auf übliche Art und
Weise hergestellt und in eine Ampulle gefüllt. Vor der Verabreichung wird das Lyophilisat mit 2,5 ml 2%iger Lidocain-Hydrochloridlösung behandelt.
Beispiel B Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammen¬ setzung hergestellt: mg/Tablette
4-[2'-(4-Amino-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2-yl]- phenylamin 1
Milchzucker 103
Maisstärke 25
Mikrokristalline Cellulose 70
Magnesiumstearat _1 Total 200
Beispiel C
Es werden Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt: mg/Kgpgel
2,2*-Dimethyl-6,6'-dibenzimidazol-2,2'-ylen-diphenol 1
Milchzucker 164 Maisstärke 30
Talk _5_
Total 200
Der Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine vermengt. Man bringt das Gemisch wieder in den Mischer zurück, gibt den Talk zu und vermengt gründlich. Das Gemisch wird maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Claims

Patentansnrüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000023_0001
worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und C6H4R3-,
CβH3(OH)R4- oder Heterocyclyl,
R3 Hydroxy, Amino, niederes Alkoxy oder Cyano und
R4 Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeuten, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon, zur Anwendung als therapeutische Wirkstoffe, insbesondere als Wirkstoffe gegen bakterielle Krankheitserreger.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und C6H4R3 oder CeH3(OH)R bedeuten, R3 und R4 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und worin ein Substituent vorzugsweise eine 4- oder gegebenenfalls eine 3-
Stellung am Phenylring einnimmt.
3. 4-[2'-(4-Hydroxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2-yl]-phenol; 3-[2'-(3-Hydroxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2-yl]-phenol; 4-[2'-(4-Amino-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2-yl]-phenylamin; 2-Fluor-4-[2'-(3-fluor-4-hydroxy-phenyl)-6I6'-dibenzimidazol-2-yl]- phenol;
4-[2'-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2-yl]-2- methoxy-phenol;
5-[2'-(3-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2-yl]-2- methoxy-phenol;
2,2'-bis-(4-Methoxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol;
2,2'-bis-(4-Ethoxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol;
4-[2'-(4-Ethoxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2-yl]-phenol;
4-[2'-(4-Hydroxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2-yl]-benzonitril
als Verbindungen gemäss Anspruch 1. 4. Verbindungen der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, ausgenommen
4-[2'-(4-Hydroxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2-yl]-phenol, 3-[2'-(3-Hydroxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2-yl]-phenol, 4-[2'-(4-Amino-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2-yl]-phenylamin,
4-[2 4-Cyano-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2-yl]-benzonitril
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
5. Verbindungen gemäss Anspruch 4, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können imd C6H R oder CeH3(OH)R4 bedeuten, R3 und R4 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und wovon ein Substituent vorzugsweise eine 4- oder gegebenenfalls eine 3- Stellung am Phenylring einnimmt.
6. 2-Fluor-4-[2'-(3-fluor-4-hydroxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2- yl]-phenol; 4-[2'-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2-yl]-2- methoxy-phenol;
5-[2'-(3-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2-yl]-2- methoxy-phenol;
2,2'-bis-(4-Methoxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol; 2,2'-bis-(4-Ethoxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol;
4-[2'-(4-Ethoxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2-yl]-phenol; 4-[2'-(4-Hydroxy-phenyl)-6,6'-dibenzimidazol-2-yl]-benzonitril.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Ansprüchen 4-6, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) die Verbindung der Formel
Figure imgf000024_0001
mit einem Ueberschuss einer reaktiven, den Rest R1 oder R2 liefernden Verbindung umsetzt, oder
b) die Verbindung der Formel II gleichzeitig mit zwei verschiedenen reaktiven, die Reste R1 und R2 liefernden Verbindungen umsetzt, oder c) eine Verbindung der Formel
Figure imgf000025_0001
worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer reaktiven, den Rest R1 oder R2 liefernden Verbindung umsetzt, und
d) erwünschtenfalls eine basische Verbindung mittels einer Säure in ein pharmazeutisch anwendbares Salz überführt.
8. Arzneimittel, insbesondere antibakterielle Mittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, und ein oder mehrere therapeutisch inerte Excipientien.
9. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze davon zur Herstellung von Heil¬ mitteln zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen, insbesondere Infektionen mit Staphylococcus, Enterococcus faecalis und
Helicobacter pylori.
10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze davon bei der Bekämpfung von Krankheiten bzw. der Verbesserung der Gesundheit, insbesondere bei der Verhütung oder Behandlung bakterieller Erkrankungen bzw. zur Herstellung entsprechender Arzneimittel.
11. Verbindungen nach Anspruch 4-6, sofern nach dem Verfahren gemäss Anspruch 7 oder einem dazu äquivalenten Verfahren hergestellt.
12. Die Erfindung, wie sie hervor beschrieben ist.
PCT/CH1995/000255 1994-11-17 1995-11-02 Antibakterielle dibenzimidazol-derivate WO1996016042A1 (de)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU36964/95A AU3696495A (en) 1994-11-17 1995-11-02 Antibacterial dibenzimidazole derivatives
MX9703634A MX9703634A (es) 1994-11-17 1995-11-02 Derivados de dibencimidazol antibacterianos.
JP8516410A JPH09512831A (ja) 1994-11-17 1995-11-02 ジベンズイミダゾール誘導体
BR9509671-0A BR9509671C1 (pt) 1994-11-17 1995-11-02 Derivados de dibenzimidazol
EP95934584A EP0793654A1 (de) 1994-11-17 1995-11-02 Antibakterielle dibenzimidazol-derivate
US08/836,423 US5824698A (en) 1994-11-17 1995-11-02 Antibacterial dibenzimidazole derivatives
FI972090A FI972090A0 (fi) 1994-11-17 1997-05-15 Antibakteeriset dibentsimidatsolijohdannaiset

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH345994 1994-11-17
CH3459/94-0 1994-11-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1996016042A1 true WO1996016042A1 (de) 1996-05-30

Family

ID=4256402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CH1995/000255 WO1996016042A1 (de) 1994-11-17 1995-11-02 Antibakterielle dibenzimidazol-derivate

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5824698A (de)
EP (1) EP0793654A1 (de)
JP (1) JPH09512831A (de)
AU (1) AU3696495A (de)
BR (1) BR9509671C1 (de)
CA (1) CA2204639A1 (de)
FI (1) FI972090A0 (de)
MX (1) MX9703634A (de)
WO (1) WO1996016042A1 (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000063180A1 (en) * 1999-04-16 2000-10-26 The University Of Reading Bis-benzazoles and their use as antineoplastic agents
WO2010063996A2 (en) * 2008-12-02 2010-06-10 Summit Corporation Plc Antibacterial compounds
WO2011151620A1 (en) * 2010-06-01 2011-12-08 Summit Corporation Plc Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease
US8987308B2 (en) 2010-06-01 2015-03-24 Summit Corporation Plc Compounds for the treatment of Clostridium difficile-associated disease

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1191948A2 (de) * 1999-06-11 2002-04-03 Neorx Corporation Hochdosierte radionuklide komplexe zur knochenmark-unterdrückung
US7094885B2 (en) * 1999-07-11 2006-08-22 Neorx Corporation Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies
US6403652B1 (en) 2000-06-30 2002-06-11 Colgate-Palmolive Company Method and composition
WO2002062398A2 (en) 2001-01-08 2002-08-15 Neorx Corporation Radioactively labelled conjugates of phosphonates
US7701130B2 (en) 2001-08-24 2010-04-20 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Luminous device with conductive film
EP1458416A1 (de) 2001-12-13 2004-09-22 Dow Global Technologies Inc. Behandlung von osteomyelitis mit einer radiopharmazeutischen zusammensetzung
KR100629060B1 (ko) * 2004-08-11 2006-09-26 주식회사 엘지화학 새로운 벤즈이미다졸계 화합물
DE102005017508A1 (de) * 2005-04-15 2006-10-19 Basf Ag Verfahren zur Gewinnung einer basischen Aminosäure aus einer Fermentationsbrühe II
GB2480814A (en) * 2010-06-01 2011-12-07 Summit Corp Plc Compounds for the treatment of clostridium difficile-associated disease
WO2011151618A2 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Summit Corporation Plc Compounds for the treatment of clostridium difficile-associated disease
WO2011151617A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Summit Corporation Plc Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease
WO2011151619A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Summit Corporation Plc Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease
GB2480813A (en) * 2010-06-01 2011-12-07 Summit Corp Plc Compounds for the treatment of clostridium difficile-associated disease
US9079935B2 (en) 2012-08-13 2015-07-14 The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas Reducing risk of contracting Clostridium-difficile associated disease
US20180000793A1 (en) 2015-02-06 2018-01-04 Ernesto Abel-Santos Inhibiting Germination of Clostridium Perfringens Spores to Reduce Necrotic Enteritis
KR20220024617A (ko) 2019-07-17 2022-03-03 서밋 (옥스포드) 리미티드 리디닐라졸 및 이의 결정 형태의 제조방법
GB202100471D0 (en) 2021-01-14 2021-03-03 Summit Oxford Ltd Preparation of antibacterial compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1566254A (de) * 1967-01-13 1969-05-09
US3592821A (en) * 1968-05-21 1971-07-13 Ciba Ltd 2-(2'-hydroxy-3',5'-dichlorophenyl)-5-chloro- or 5-methylbenzimidazoles

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4087409A (en) * 1966-11-07 1978-05-02 Monsanto Company Ordered heterocyclic copolymers
US4665066A (en) * 1984-12-24 1987-05-12 Eli Lilly And Company 3-thiazolomethyl cephalosporins as antibiotics
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5412059A (en) * 1993-04-05 1995-05-02 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration Polybenzimidazoles via aromatic nucleophilic displacement

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1566254A (de) * 1967-01-13 1969-05-09
US3592821A (en) * 1968-05-21 1971-07-13 Ciba Ltd 2-(2'-hydroxy-3',5'-dichlorophenyl)-5-chloro- or 5-methylbenzimidazoles

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 71, no. 26, 29 December 1969, Columbus, Ohio, US; abstract no. 125250d, J. PRESTON: "Polyamides containing heterocyclic groups." page 31; column 1; *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 96, no. 18, 3 May 1982, Columbus, Ohio, US; abstract no. 143422g, K. NIUME ET AL.: "Novel thermostable polymers from bis-o-aminophenylbenzimidazoles and aromatic tetracarboxylic dianhydrides." page 7; column 2; *
J. POLYM. SCI., POLYM. CHEM. ED., vol. 19, no. 7, 1981, pages 1745 - 1755 *
M. HAGA ET AL.: "Synthesis and Proton-coupled Redox Properties of Mononuclear or Asymmetric Dinuclear Complexes of Ruthenium, Rhodium and/or Osmium containing 2,2'-Bis(2-pyridyl)-6,6'-Bibenzimidazole", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, DALTON TRANSACTIONS, no. 3, 7 February 1994 (1994-02-07), LETCHWORTH GB, pages 263 - 272 *

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000063180A1 (en) * 1999-04-16 2000-10-26 The University Of Reading Bis-benzazoles and their use as antineoplastic agents
US6589971B1 (en) 1999-04-16 2003-07-08 The Queens University Of Belfast Bis-benzazoles and their use as antineoplastic agents
JP2012510458A (ja) * 2008-12-02 2012-05-10 サミット コーポレイション ピーエルシー 抗細菌化合物
WO2010063996A3 (en) * 2008-12-02 2010-12-29 Summit Corporation Plc Antibacterial compounds
KR20110093925A (ko) * 2008-12-02 2011-08-18 서미트 코포레이션 피엘씨 항세균성 화합물
WO2010063996A2 (en) * 2008-12-02 2010-06-10 Summit Corporation Plc Antibacterial compounds
US8975416B2 (en) 2008-12-02 2015-03-10 Summit Corporation Plc Antibacterial compounds
EP2907813A1 (de) * 2008-12-02 2015-08-19 Summit Corporation Plc Antibakterielle Verbindung
US9314456B2 (en) 2008-12-02 2016-04-19 Summit Therapeutics Plc Antibacterial compounds
KR101643435B1 (ko) 2008-12-02 2016-07-27 서미트 코포레이션 피엘씨 항세균성 화합물
EP3095783A1 (de) * 2008-12-02 2016-11-23 Summit Corporation Plc Antibakterielle verbindungen
US9763925B2 (en) 2008-12-02 2017-09-19 Summit Therapeutics Plc Antibacterial compounds
WO2011151620A1 (en) * 2010-06-01 2011-12-08 Summit Corporation Plc Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease
US8987308B2 (en) 2010-06-01 2015-03-24 Summit Corporation Plc Compounds for the treatment of Clostridium difficile-associated disease
US9278091B2 (en) 2010-06-01 2016-03-08 Summit Therapeutics Plc Compounds for the treatment of Clostridium difficile associated disease

Also Published As

Publication number Publication date
AU3696495A (en) 1996-06-17
EP0793654A1 (de) 1997-09-10
BR9509671A (pt) 1997-10-28
CA2204639A1 (en) 1996-05-30
FI972090A (fi) 1997-05-15
MX9703634A (es) 1997-08-30
JPH09512831A (ja) 1997-12-22
US5824698A (en) 1998-10-20
BR9509671C1 (pt) 2000-04-18
FI972090A0 (fi) 1997-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0793654A1 (de) Antibakterielle dibenzimidazol-derivate
DE2226340C2 (de)
AT390732B (de) Pharmazeutika enthaltend pyrazole
DE2907217C2 (de) 3-Phenyl-3-phenoxypropylamin-Derivate und deren Salze, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DD141520A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer derivate von 4-amino-5-alkylsulfonyl-ortho-anisamiden
DE10046029A1 (de) Indazole
DE3342164A1 (de) Antipsychotisch wirkende benzoxazine, verfahren zu deren herstellung sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese enthalten
DE2163601A1 (de) Arzneimittel mit einem Gehalt an (3,5,3,5-Tetraoxo)-1,2-dipiperazinoalkanverbindungen und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
DE10024939A1 (de) Neue Diphenylmethanderivate für Arzneimittel
DE2455353C3 (de) Substituierte a -Aminooxvcarbonsäurehydrazidderivate und ihre Säureadditionssalze sowie ihre Verwendung vnd Verfahren zur Herstellung derselben
DE3309596A1 (de) 2-substituierte 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carboline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
DE69908371T2 (de) Thioethergruppen enthaltende distamycin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumormittel
DE2523103A1 (de) Neue propargyl-2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
DE2362754C2 (de) Cyclopropylalkylaminoreste enthaltende Oxazolinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE69810373T2 (de) Pyrrolidin Derivate, Anti-ulcus und Antibakterielle Arzneimittel
DE2921660A1 (de) 5-nitroimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende antiprotozoen-mittel
DE3141387C2 (de)
DE69618694T2 (de) N-Acetylpiperazinderivat, antibakteriell und anti-ulcer Medikament
DE2059358A1 (de) Pyridon- und Thiopyridonderivate,die als entzuendungshemmende Mittel geeignet sind
DE69708484T2 (de) Pyridinderivate,als Arzneimittel zur Behandlung von Geschwüren und als antibakterielle Mittel
DE68905406T2 (de) Chinolin-verbindung.
EP0054873B1 (de) 3,4-Disubstituierte 1,2,5-Oxadiazol-2-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2517020A1 (de) Alkanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3879378T2 (de) Amid-verbindungen.
DE2457309A1 (de) 2-phenylhydrazinothiazolin- beziehungsweise 2-phenylhydrazinothiazininderivate sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 95196290.6

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AU BB BG BR BY CA CN CZ EE FI GE HU IS JP KG KP KR KZ LK LR LT LV MD MG MK MN MX NO NZ PL RO RU SG SI SK TJ TM TT UA US UZ VN

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): KE LS MW SD SZ UG AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1995934584

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2204639

Country of ref document: CA

Ref document number: 2204639

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08836423

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 972090

Country of ref document: FI

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/1997/003634

Country of ref document: MX

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1995934584

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1995934584

Country of ref document: EP