DE2517020A1 - Alkanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Alkanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
Description
Patentanwälte Dipl.-Ing. R Weickmawn.
Dipl.-Ing. H. W/:ickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke
Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860 820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22
HtM/se
Case: S 3641 Serie 060
SCIENCE UNION ET Cie.
14, Rue du VaI d'Or
92150 Suresnes / Frankreich
14, Rue du VaI d'Or
92150 Suresnes / Frankreich
Alkanolaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung
und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Alkanolaminderivate, Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen und diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel oder pharmazeutische Zubereitungen.
Sie betrifft insbesondere die Alkanolaminderivate der folgenden allgemeinen Formel I:
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O - CO - CH„ - NH - CH - CH
in der
η 2 oder 3,
η 2 oder 3,
R, und R~, die gleichartig oder verschieden sein können, geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
R, und R„ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Dimethy!piperidino-, Morpholino-,
1-Thiomorpholino-, Azabicycloj[3. 3. cQocty 1- oder Azabicyclo^.
2.2]nonyIrest bedeuten.
Die Erfindung betrifft ferner die Säureadditionssalze der Verbindungen
der allgemeinen Formel I und insbesondere die Säureadditionssalze dieser Verbindungen mit physiologisch verträglichen
anorganischen oder organischen Säuren. Als Säuren, die zur Bildung dieser Salze geeignet sind, können beispielsweise genannt
werden:
Als Mineralsäuren: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure und Phosphorsäure und
als organische Säuren: Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure,
Methansulfonsäure und Isäthionsäure.
Alle Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom und existieren in Form von optischen Isomeren, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Diese
optischen Isomeren können ausgehend von d- oder 1-1-(Trifluormethy!phenyl)-2-benzylamino-propan
hergestellt werden.
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Es ist aus dem Stand der Technik bekannt, daß eine große Zahl von Derivaten von Fenfluramin (N-Äthyl- <x -methyl-m-(trifluormethyl)-phenäthylamin)
bemerkenswerte appetitzügelnde Wirkungen entfalten, die jedoch stets von einem stark sedierenden Effekt
begleitet wird.
Im Gegensatz dazu konnte in vollständig überraschender Weise bei den in appetitzügelnder Dosis eingesetzten erfindungsgemäßen
Äthanolamin- und Propanolamin-Estern keinerlei sedierende Wirkung festgestellt werden.
Weiterhin haben sich erstmalig bei mit Fenfluramin verwandten Verbindungen die rechtsdrehenden Isomeren als wesentlich interessanter
erwiesen als die entsprechenden razemischen Derivate.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu und können mit Hilfe der folgenden Verfahren hergestellt werden, die ebenfalls
Gegenstand der Erfindung sind.
Die Erfindung betrifft daher auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ί, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man ein dl-, d- oder 1-N-(1-Trifluormethylphenyl-prop-2-yl)-N-benzyl-glycin
der allgemeinen Formel II:
CII0 - CII - N - CH0 - COOII
mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel III:
509845/1 044
-A-
N - (CH0) - OH III
in der R-,, R2 und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt und den in dieser Weise erhaltenen dl-, d- oder 1-Glycinester
der allgemeinen Formel IV:
N - (CH0) - O - CO - CH0 - N - CH - CH
y λ Π Z.
R2 CH0 CH-
! 2 3
in der R1, R2 und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
hydriert, um die Benzylgruppe abzuspalten.
In vorteilhafter Weise bewirkt man die Hydrierung der Verbindungen
der allgemeinen Formel IV in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise wasserfreiem Dimethylformamid, unter
2
einem Wasserstoffdruck von 6 kg/cm in Gegenwart eines Palladiur Kohlenstoff-Katalysators, der 5 Gew.-% Palladium enthält.
einem Wasserstoffdruck von 6 kg/cm in Gegenwart eines Palladiur Kohlenstoff-Katalysators, der 5 Gew.-% Palladium enthält.
Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III erfolgt ohne weiteres in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie
beispielsweise wasserfreiem Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines
wasserfreien tertiären Amins, wie beispielsweise Triäthylamin, und Chlorameisensäureäthylester.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten dl-, d- oder 1-Verbindungen
der allgemeinen Formel I erhält man aus den entsprechenden dl-, d- oder 1-Glycinalkylestern, beispielsweise aus N-(1-Tri-
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fluormethylphenyl-prop-2-yl)-N-benzyl-glycinäthylester, die man
ihrerseits aus den entsprechenden dl-, d- oder 1-1-Trifluormethylphenyl-2-benzylamino-propanen
bildet.
Die d- und 1-1-Trifluormethylphenyl-2-benzylamino-propane erhält
man aus den entsprechenden razemischen Derivaten, die man mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen in die optischen Antipoden
aufspaltet, indem man beispielsweise d-(+)-Kampfersulfonsäure und d-(-)-Dibenzoylweinsäure einsetzt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man einen dl-, d- oder 1-li-(1-Trif luormethylphenylprop-2-yl)-glycinäthy!ester
der allgemeinen Formel V:
I2 - CH - NH - CH2 - COO - CH2 - CH3 V
CH3
mit einem Aminoalkanol der oben angegebenen und definierten allgemeinen
Formel III umsetzt.
Diese Reaktion erfolgt in vorteilhafter Weise durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in Gegenwart von Natriummethylat zum Sieden
am Rückfluß.
Die razemischen Verbindungen und die optischen Isomeren der allgemeinen
Formel I sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Substanzen besitzen bemerkenswerte pharmakologische
und therapeutische Eigenschaften, insbesondere appetitzügelnde und den Lipid- und den Kohlenhydrat-Stoffwechsel regulierende
Wirkungen. Sie können demzufolge als Arzneimittel zur Behandlung der Fettleibigkeit, von Arteriosclerosis und anderen
Stoffwechselerkrankungen dienen, die eine Verminderung und eine Regulierung des Gewichtes notwendig machen.
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Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist gering und
ihr an der Maus bestimmter DL5 -Wert ■ reichung zwischen 600 und 1600 mg/kg.
ihr an der Maus bestimmter DL5 -Wert variiert bei oraler Verab-
Die appetitzügelnde Wirkung der erfindungsgemäßen Derivate wurde
an der Ratte bestimmt. Zwei Stunden nach der Verabreichung der zu untersuchenden Produkte in Dosierungen von 1,9 bis 15 mg/
kg p.o. konnte man eine Verminderung der Nahrungsaufnahme um 50 % beobachten.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel oder pharmazeutische
Zubereitungen, die eine dl-, d- oder 1-Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein physiologisch verträgliches
Salz einer solchen Verbindung in Form einer Mischung oder einer Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial,
Bindemittel oder Hilfsstoff, wie beispielsweise destilliertes Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, Äthylcellulose
oder Kakaobutter, enthalten.
Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen oder Arzneimittel liegen in vorteilhafter Weise in einer Dosisform
vor, die 5 bis 100 mg des Wirkstoffs enthält. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Suppositorien oder injizierbaren
oder trinkbaren Lösungen vorliegen und können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege l·-bis 5-mal täglich in
Dosierungen von 5 bis 100 mg verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit Hilfe einer Kofier-Bank ermittelt.
d-1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-2-benzylamino-propan.
Im Verlauf von 5 Minuten gibt man zu einer Suspension von 725 Gew.-Teilen d-(+)-Kampfersulfonsäure in 3000 Gew.-Teilen
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Äthylacetat 850 Gew.-Teile dl-1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-2-benzylamino-propan.
Man erhitzt die Mischung während 10 Minuten zum Sieden am Rückfluß und läßt dann die Temperatur unter Rühren
auf 4O°C absinken. Der Niederschlag wird dann abfiltriert, zweimal
mit 2OO Gew.-Teilen Äthylacetat gewaschen und dann unter Luft getrocknet. Man erhält 588 Gew.-Teile d-(+)-Kampfersulfonat,
das bei 133-137°C schmilzt.
Nach der Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man 475 Gew.-Teile
des reinen Salzes (Schmelzpunkt 143-144°C), das man in 2000 Gew.-Teilen Wasser suspendiert. Nach dem Alkalischstellen
mit 500 Gew.-Teilen Natronlauge in Gegenwart von 2000 Gew.-Teilen Äther trennt man die organische Schicht ab. Die verbleibende
wäßrige Schicht wird anschließend mit 1000 Gew.-Teilen Äther extrahiert. Man vereinigt die organischen Schichten, trocknet sie
über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Nach der Destillation unter vermindertem Druck erhält man
241 Gew.-Teile d-1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-2-benzylamino-propan,
das bei 12O-122°C/O,3 mm Hg siedet. [oCü^4 = +27,25° (reine Base,
10 cm-Küvette).
1-1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-2-benzylamino-propan.
Die Mutterlauge des Beispiels 1 wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit 3000 Gew.-Teilen Wasser und 1000 Gew.-Teilen
Natriumhydroxidlösung behandelt und dann zweimal mit 1500 Gew.-Teilen Äther extrahiert. Nach dem Trocknen verdampft
man das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand. Man erhält 469,5 Gew.-Teile der Base (Siedepunkt = 122-126°C/O,3 mm Hg),
LcO0 = 14,7° (reine Base, 10 cm-Kuvette) . Man gießt im Verlauf
von 8 Minuten 438 Gew.-Teile dieser Base in eine Lösung von 617 Gew.-Teilen d-(-)-Dibenzoylweinsäure in 2500 Gew.-Teilen
wasserfreiem Äthanol.
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Der in dieser Weise erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit 100 Gew.-Teilen Äthanol gewaschen und. an der Luft
getrocknet. Man erhält 532 Gew.-Teile d-(-)-Dibenzoyltartrat, das bei 191-192°C schmilzt.
Nach der dreimaligen Umkristallisation aus Äthanol erhält man schließlich 192 Gew.-Teile des reinen Salzes (Schmelzpunkt:
193-194°C), dac man mit 1000 Gew.-Teilen Wasser, 500 Gew.-Teilen Natriumhydroxidlösung und 1000 Gew.-Teilen Äther suspendiert.
Man trennt die organische Schicht ab und extrahiert die verbleir bende wäßrige Schicht mit 500 Gew.-Teilen Äther.
Man vereinigt die organischen Schichten, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Nach der Destillation unter vermindertem Druck
erhält man 93,5 Gew.-Teile 1-1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-2-benzylamino-propan.
C0^ -D = ~26,7° (reine Base, 10 cm-Kuvette).
dl-N-[j-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-yl]-N-benzyl-glycinäthylester.
Man bringt eine Mischung aus 92 Gew.-Teilen 1-(3-Trifluormethylphenyl)
-2-benzylamino-propan, 57,6 Gew.-TeilenBromessigsäureäthylester,
47,6 Gew.-Teilen Kaliumcarbonat und 300 Gew.-Teilen Äthanol während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Anschließend
läßt man die Mischung sich auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert das gebildete Salz ab. Durch Destillation des flüssigen
Rückstands erhält man 85 Gew.-Teile dl-N-£i-(3-Trifluormethylphenyl)
-prop-2-yl]]-N-benzyl-glycinäthy!ester. Siedepunkt =
16O-162°C/O,2 mm Hg.
Beispiele 4-5
Die folgenden Derivate erhält man nach der in Beispiel 3 beschriebenen
Verfahrensweise, ausgehend von d-1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-2-benzylamino-propan
bzw. 1-1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-2-benzylamino-propan .
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— Q _
4. d-N-£i-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-yll-N-benzyl-glycin
äthylester, Siedepunkt = 149-15O0CZO7IS-O^ mm Hg.
5. l-H-^1- (3-Trif luormethyl-phenyl) -prop-2-yl3~N-benzyl-glycinäthylester,
Siedepunkt = 163-165°C/O,2 mm Hg.
dl-N-Qi- (3-Trif luormethyl-phenyl) -prop^-yl^-N-benzyl-glycin.
Man gibt 356 Gew.-Teile des nach Beispiel 3 hergestellten dl-N-
£i-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop^-yl^-N-benzyl-glycinäthylester
zu 990 Gew.-Teilen einer 2,5 η Natriumhvdroxidlösung und 1000 Gew.-Teilen Äthanol und erhitzt die Mischung während einer
Stunde zum Sieden am Rückfluß. Anschließend verdampfeman das
Lösungsmittel im Vakuum, behandelt den Rückstand mit 1500 Gew.-Teilen Wasser und säuert mit 930 Gew.-Teilen einer 2,7 η Chlorwasserstoff
säurelösung an. Das verbleibende öl wird zweimal mit 1000 Gew.-Teilen Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen verdampft
man das Lösungsmittel und behandelt den Rückstand mit 100 Gew.-Teilen Äthylacetat und 1500 Gew.-Teilen Petroläther.
Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält schließlich 329 Gew.-Teile dl-N-[j- (3-Trif luormethylphenyl)
-prop-2-ylJ-N-benzyl-glycin. Schmelzpunkt = 80 C. Das
aus Isopropanol umkristallisierte Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 174-176°C.
Gemäß der in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise wurden die beiden folgenden optischen Isomeren hergestellt:
7. d-N-[j-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-yl^-N-benzyl-glycin,
Schmelzpunkt = 92-94°C (Äthylacetat/Petroläther) , C^l0 =
+25,5° (c = 20, CH3COOII), [oC J^4 = +23,7° (c = 20, Dimethylformamid
.
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8. l-N-£i-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop^-yl^-N-benzyl-glycin.
Schmelzpunkt = 92-94°C (Äthylacetat/Petroläther).
d-N-£i-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-yl]-N-benzyl-glycinß-dimethylaminoäthylester.
Zu einer Lösung von 28 Gew.-Teilen d-N-£i-(3-Trifluormethylphenyl
)-prop-2-yl]-N-benzyl-glycin in 150 Gew.-Teilen Tetrahydrofuran
gibt man 8 Gew.-Teile wasserfreies Triäthylamin. Die in dieser Weise erhaltene Lösung wird im Verlauf von einer Stunde .
zu einer Lösung von 8,7 Gew„-Teilen Chlorameisensäureäthylester
in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben, deren Temperatur man zwischen 0 und 5 C hält. Anschließend setzt man 7,1 Gew«-Teile
ß-Dimethylaminoäthanol unter Rühren und bei Raumtemperatur
zu. Die ReaktionsiRischung wird dann während 3 Stunden zum Sieden erhitzt, wonach das gebildete Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert
wird. Der flüssige Rückstand wird im Vakuum eingeengt und dann destilliert. Man erhält in dieser Weise 26,5 Gew.-Teile
d-N-jl-(3-Tr if luormethyl-phenyl) -prop-2-yll-N-benzyl-glycin-ßdimethylaminoäthylester.
Siedepunkt = 18O-186°C/Q,6 mm Hg.
Beispiele 10 - 26
Die folgenden Derivate wurden nach der in Beispiel 9 beschriebenen
Verfahrensweise hergestellt:
10. l-N-^1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-yl2-N-benzyl-glycinß-d
Hg.
Hg.
ß-dimethylaminoäthylester, Siedepunkt = 176-181°C/O,3-O,4 mm
11. dl-N-£i-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-ylJ-N-benzyl-glycinß-dimethylaminoäthylester,
Siedepunkt = 168-171°C/O,1 mm Hg.
12. dl-N-^i-(3-Trifluormethylphenyl)-prop-2-yl]-N-benzyl-glyciniT-dimethylaminopropylester,
Siedepunkt = 187-195°C/0,35 mm Hg.
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13. d-N-£i-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-ylJ-N-benzyl-glycin-J-dimethylaminopropylester.
14. l-N-^1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-yl]-N-benzyl-glycinif-dimethylaminopropylester.
15. dl-N-[[i- (3-Trif luormethyl-phenyl) -prop-2-ylJ-N-benzyl-glycinß-diäthylaminoäthylester,
Siedepunkt = 185-1880CyCM mm Hg.
16. d-N-£i- (3-Trif luormethyl-phenyl) -prop-2-yll-N-benzyl-glycinß-di-äthylaminoäthylester.
17. I-N-Q1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop^-yl^-N-benzyl-glycinß-diäthylaminoäthylester.
18. dl-N-Qi-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-yll-N-benzyl-glycinß-piperidinoäthylester,
Siedepunkt = 186-192°C/O,2 mm Hg.
19. d-N~L1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-yl2-N-benzyl-glycinß-piperidinoäthylester.
20. I-N-Q1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-yl]-N-benzyl-glycinß-piperidinoäthylester.
21. dl-N-[[i- (3-Trif luormethyl-phenyl) -prop-2-ylJ-N-benzyl-glycinß-diisoproi
0,6 mm Hg.
0,6 mm Hg.
ß-diisopropylaminoäthylester, Siedepunkt = 184-2Ο5°Ο/Ο,4-
22. d-N-^1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-yl]—N-benzyl-glycinß-diisopropylaminoäthylester.
23. 1-N-[| 1- (3-Trif luormethyl-phenyl) -prop-2-yl|]-N-benzyl-glycinß-diisopropylaminoäthylester.
24. dl-N-£i-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-yl3-N-benzyl-glycin-
, Siedepunkt =
2OO-21O°C/O,15 mm Hg.
5098A5/1044
25. d-N-£i- (3-Trif luormethyl-phenyl) -prop-2-yl[]-N-benzyl-glycinß-£3-aza-bicycloQ3
. 3 .o]]-oct-3-yl3-äthylester.
26. l-N-£1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-ylJ-N-benzyl-glycin-
dl-N-[]i- (3-Trif luormethyl-phenyl) -prop-2-ylJ-glycin-ß-dimethylaminoäthylester.
N- (CH0 )o - O - CO - CH0 - NH - CH - CH0.—(/ \\
CH3 CH3 ^=S
Man hydriert 26,5 Gew.-Teile dl-N-£i-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-yin-N-benzyl-glycin-ß-dimethylaminoäthylester,
gelöst in 120 Gew.-Teilen wasserfreiem Dimethylformamid, unter einem Druck von 6 kg/cm in Gegenwart von 4 Gew.-Teilen Palladiμm-auf-Kohlenstoff,
das 5 % Palladium enthält, um die Benzylgruppe abzuspalten. Das Lösungsmittel wird anschließend unter vermindertem
Druck verdampft, wonach der Rückstand destilliert wird. Man erhält den dl-N-£i-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-ylJ-glycin-ßdimethylaminoäthylester,
Siedepunkt = 136-138°C/O,5 mm Hg. Das Dihydrochlorid-Halbhydrat dieser Verbindung schmilzt bei 212°C
(Isopropanol).
Beispiele 28 - 44
Die folgenden Derivate wurden nach der in Beispiel 27 beschriebenen
Weise hergestellt:
28. d-N-[j-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-yl]-glycin-ß-dimethylaminoäthy!ester,
Siedepunkt = 131-133 C/0,4 mm Hg,
509845/1044
= +7/9o° (reine Base, 10 cm-Kuvette) . Die entsprechenden
Werte des Dihydrochlorids sind: Schmelzpunkt = 215-
216°C (Isopropanol), D*-Iq5 = +6° <c = l0' CH3COOH).
29. 1-N-(J-(3-Trif luormethyl-phenyl)-prop~2-yl3-glycin-ß-dime+-hylaminoäthylester,
Siedepunkt = 128-13O°C/O,25 mm Hg, \j* l^7 =
-7,3° (reine Base, 10 cm-Kuvette). Die entsprechenden Vierte
des Dihydrochlorids sind: Schmelzpunkt = 215-216°C, C0On =
-6,5° (c = 10, CH3COOH).
30. dl-N-^1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-ylJ-glycin-ß-diäthylaminoäthylester,
Siedepunkt = 142-144°C/O,„ 1 mm Hg, Schmelzpunkt
des Dihydrochlorids = 224-225°C (Isopropanol).
31. d-N-[j-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-ylJ-glycin-ß-diäthyl-
o — —24
aminoäthylester, Siedepunkt = 142-143 C/0,3 mm Hg, L00J-) =
+7,9 (reine Base, 10 cm-Kuvette).
32. 1-N-jJ- (3-Trif luormethyl-phenyl) -prop-2-yl]]-glycin-ß-diäthylaminoäthylester,
Siedepunkt = 142-143°C/O,1 mm Hg, Qx. Jn =
-7,6° (reine Base, 10 cm-Kuvette).
33. dl-N-[]i- (3-Trif luormethyl-phenyl)-prop-2-yl3-glycin-ß—piperidinoäthylester,
Siedepunkt = 154-156°C/15 mm Hg. Schmelzpunkt des Dihydrochlorid-Halbhydrats = 152-154°C (Aceton).
34. d-N-._1- (3-Trif luormethyl-phenyl) -prop-2-ylJ-glycin-ß-piperidinoäthylester.
35. 1-ΪΙ-Γ1- (3-Trif luormethyl-phenyl) -prop-2-yl]-glycin-ß-piperidinoäthy!ester.
36. dl-N-[j-( 3-Trif luormethyl-phenyl) -prop-2-y ll-glycin-ß-diisopropylaminoäthylester,
Schmelzpunkt = 194-197°C (Sublimation) .
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37. d-N-Qi-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-ylJ-glycin-ß-diisopropylaminoäthylester.
38. l-N-[_ (3-Trif luormethyl-phenyl) -prop^-yl^-glycin-ß-diisopropylaminoäthylester.
39. dl-N-[i- (3-Trif luormethyl-phenyl) -prop-2-ylJ-glycin-ß-£3-azabicyclo[|3.3.o3oct-3-yl|]-äthylester,
Siedepunkt = 175-177°C/ O,3 mm Hg.
40. d-N-[i-(3-Trif luormethyl-phenyl)-prop-2-yl]]-glycin-ß-L3-azabicyclo£3.
3.0]]oct-3-yl1-äthylester.
41. 1-N-[1-(3-Trif luormethyl-phenyl)-prop-2-ylJ-glycin-ß-[^3-azabicyclo|_3.
3. O^oct-3-ylj-äthy!ester.
42. dl-M-{j- (3-Trif luormethyl-phenyl) -prop-2-yl~]-glycin- T -dimethyl
ai
mation).
mation).
methylaminopropy!ester, Schmelzpunkt = 206-208 C (Subli-
43. d-N-[i-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-ylJ-glycin-J -dimethylaminopropylester.
44. 1-N-L1 - (3-Trif luormethyl-pheny 1) -prop-2-y 1~]—glycin- T -dime
thylaminopropyles ter.
dl-N-Γΐ-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-yll-glycin-ß-dimethylaminoäthylester.
Man beschickt einen 3 1-Dreihalskolben, der mit einem Rührer,
einem eintauchenden Thermometer, einer 20 cm langen Ringkolonne mit Thermometer, einem absteigenden Kühler und einer Vorlage
ausgerüstet ist, mit 1200 Gew.-Teilen dl-N-£i-(3-Trifluormethylphenyl)
prop-2-ylJ-glycin-äthylester, 740 Gew.-Teilen ß-Dimethyl-
50984 57 1044
aminoäthanol und 8 Gew.-Teilen Natriummethylat.
Man bringt die Reaktionsmischung zum Sieden am Rückfluß und zieht das gebildete Äthanol durch Destillation ab. Das Erhitzen
wird fortgesetzt, bis die Masse eine Temperatur von 16O°C und die Dämpfe eine Temperatur von 124°C erreichen, wozu etwa 6 Stunden
erforderlich sind. Dann wird die Destillation im Hochvakuum fortgesetzt, wobei man 1170 Gew.-Teile dl-N-£i-(3-Trifluormethylphenyl)-prop-2-yl]]-glycin-ß-dimethylaminoäthylester
erhält. Siedepunkt = 135-15O°C/O,5-O,8 mm Hg.
Zu 332 Gew.-Teilen dieses in 2 1 Aceton gelösten Glycinesters gibt man schnell 266 Gew.-Teile konzentrierte Chlorwasserstoffsäure
(Dichte = 1,19 g/cm ) und schließlich 4 1 Aceton. Nach dem Abkühlen wird der erhaltene Niederschlag abgesaugt, mit 2 1
Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 294 Gew.-Teile
des Dichlorhydrat-Halbhydrats des dl-N-[[i-n-Trifluorinethyl-phenyDprop^-yl^-glycin-ß-dimethylaminoäthylesters^er
bei 216-217°C schmilzt.
509845/1044
Claims (10)
- PATENTANSPRÜCHEIl. /Alkanolaminderivate und deren optischen Isomere der allgemeinen Formel I:N - (CH0) - O - CO - CH0 - NH - CH - CH„R '2 CH3in derη 2 oder 3,R, und R_, die gleichartig oder verschieden sein können, geradkettige oder verzv/eigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oderR, und R„ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Dimethylpiperidino-, Morpholino-, 1-Thiomorpholine-, Azabicyclo-L3.3.cQoctyl- oder Azabicyclo^. 2.2]nonyl-Rest bedeuten.
- 2. Additionssalze der Verbindung nach Anspruch 1 mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 3. dl-N-£i-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-ylJ-glycin-ß-dimethylaminoäthylester und dessen optische Isomeren.
- 4. dl-N~L1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-yll-glycin-ß-diäthylaminoäthylester und dessen optische Isomeren.'
- 5. dl-N-[1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-ylJ-glycin- -Γ-dimethylaminopropylester und dessen optische Isomeren.509845/1044
- 6. dl-N-Γΐ-(3-Trifluormethy1-pheny1)-prop-2-ylj-glycin-ß-piperidinoäthylester.
- 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein dl-, d- oder 1-N-(1-Trifluormethyl-phenyl-prop-2-yl)-N-benzyl-glyein der Formel II:F3C-CHn - CH -N- CH „ - COOHCH., CH _ 3 ι 2mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel III:R-,- OHIIIin der R1, R^ und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und den erhaltenen dl-, d- oder 1-Glycinester der allgemeinen Formel IV(CH0) „ - O - CO - CIL zn i- N - CH - CHCH2 CH35098A5/ 104Ain der R,, FL· und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Entfernung der Benzylgruppe hydriert.
- 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen dl-, d- oder 1-Π-(1-Trifluormethylphenyl-prop-2-yl)-glycinäthy!ester der allgemeinen Formel V:CH2 - CH - NH - CH2 - COO - CH2 - CH3 V CH3mit einem Aminoalkanol der in Anspruch 7 definierten allgemeinen Formel III umsetzt.
- 9. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 als Wirkstoff und geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien, Bindemitteln oder Hilfsstoffen bestehen.
- 10. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß sie in einer zur Verabreichung auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege geeigneten Form vorliegen.509845/1044
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