SU596161A3 - Способ получени производных алканаламина или их солей в форме рацемата или оптическиактивного антипода - Google Patents

Description

активностью и низкой токсичностью, предлагаетс  способ получени  их путем взаимодействи  соединений формуN -CHg-GOOH ОНг в виде рацемата или оптического изомера с аминоспиртом общей формулы )I-(OT«)., v; имеют указанные при :::утстЕ-ди без водного значе 1и , в растворител , например тетрагидрофурана ,  ри i20rl80 c. Процесс провод т в присутстви { безводного третичного atU-iHa, например триметиламг на, и этилхлорформиата. Целевой продукт выдел ют в свобо ном виде или Б виде соли, в форме рацемата и.ии оптичесжи активного из мера .Рацемические соаднн. и кх оптические изомеры общей (1), а. их физиологически допустимы кислые соли обладают фармаколог55чес кими и терапевтическими свойства. Их токсичкость  вл етс  незначитель ной и оредиелетальна  доэаОЦд определенна  на м1Л-11ах, измен етс  от 600 до 1600 мг/кг при пероральном введении соединени . П р и м е р 1. d -1 (трифтор тат -3-фенил) -1--бензиламино-2-пропан . В течение-5 мин прибавл ют 850 вес.ч-.dE - (трифторметил-З-фени -1-бенэиламино-2-пропана к суспензи 725 вес, ч. с - ( + 1--камфосульфоновой кислоты в 3000 вес.ч. этилацетата. Смесь :ип т т 10 мин с обратным хол дильником и выдерживают 10 мин до 40°С при перемешивании. Осащок отфи тровывают, промывают этилацетатом (2 к 200 вес,ч), сушат, на воздухе и получают 588 вес,ч. с - ( + )-камфосул фоната, т.пл, (здесь и да лее т.пл. определена на нагреватель ном устройстве Кофлера). После пере кристаллизации из этилацетата получают 475 вес,ч чистой соли (т.пл. 1 144°С), которую суспендируют в 2000 вес.ч воды. После подщелачивани  500 вес.ч. натрового щелока в присутствии 2000 вес.ч. эфира отдел ют органический слой. Оставшийс  водный слой экстрагируют 1000 вес. ч эфира, затем смешивают органические слои, сушат над безводным сульфато магни  и концентрируют в. вакууме. После перегонки при пониженном давл нии получают 241 вес. ч. целевого пр укта, т,кип. 120-122°С/0,3 мм рт.ст. + 27,25 (чистое основание, трубка 10 см). Пример 2.2 -(3-трифторметил-3-фенил )-1-бензиламино-2-пропан . Мато ую жидкость, полученную по примеру 1, выпаривают при пониженном давлении и обрабатывают остаток 3000 вес.ч, воды и 1000 вес,ч. гидроокиси натри , затем экстрагируют эфиром (2 X 1500 вес.ч.). После сушки отгон ют растворитель, разгон ют остаток и получают 469,5 вес.ч, осно кани , т„кип, 122 126°С./0,3 мн рт.ст, , + 14,7° (чистое основание, -гру6ка 10 см) ( 438 вес.ч которого выливают в течение 8 мин в раствор 617 Bec,4,d - {-;)-днбензоилвикной кислоты в 2500 вес,ч. безводного этанола . Полученный осадок отфильтровывают , пpo ttiIвaют этанолом (2X 100 вес.ч.) и сушат на воздухе. Получают 532 вес.ч с1 г (-)-дибензоилтартрата , т.пл. 191-192 С. После трех перекристаллизации из этанола получают 192 . чистой соли с т.пл, 193-19 4° С, которую суспендируют в 1000 вес.ч. воды, 500 вес,ч, гидроокиси натри  и 1000 вес,ч. эфира, органический слой отдел ют и оставшийс  водный слой экстрагируют 500 вес.ч. эфира, Органические слои смешившот, сушат и концентрируют при пониженном давлении . После перегонки при пониженном давлении получают 93,5 вес.ч. целевого продукта orj + 26,7 (чистое основание, трубка 10 см) Пример 3. Этиловый зфир ;сЛ - Н - |( 3-трифторметил 3-фенил)-1-пропил-2 - -бензилглицина. Смесь 92 вес.ч. (трифторметил-3- фенил) -1 -бен зилаг.шно-2 -пропана, 57,6 вес.ч. этилбромацетата, 47,6 вес.ч. карбоната кали  и 300 вес.ч. этанола кип т т с обратным холодильником 6 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают- образовавшуюс  соль. При разгонке жидкого остатка получают 85 вес.ч целевого этилового эфира, т,кип. 160-162°С/0,2 мм рт.ст. Пр.и меры 4, 5. Аналогично примеру 3 получают этиловый эфир d - N - 1(трифторметил-3-фенил)-1-пропил-2}-N -бензилглицина, т.кип. 149 150°С/0 ,15-0 ,2 мм рт.ст,, и этиловый эфир 2 - К - Г(трифторметил-3-фенил )-1-ПРОПИЛ-2 -W -бензилглицина, , т.кип. 163-165°С/0,2 мм рт,ст., из d -(трифторметил-З-фенил)-1-бензиламино-2-пропана и Р -(3-трифторметил-3-фенил )-1-бензиламино-2-пропана соответственно. Пример 6,d -N- |(трифтор метил-3-феиил)-1-пропил-2 -W -бензи глицин . 356 вес.ч. этилового эфираd - (трифторметил-3-фенил) -1-пропил-2 -и -бензилглицина, полученного в примере 3, прибавл ют к 990 вес.ч 2,5 н раствора гидроокиси натри и 1000 вес.ч, этанола, кип т т с обратньом холодильником 1 ч, выпа ривают растворитель при пониженном давлении, остаток обрабатывают 1500 вес.ч. и подкисл ют 930 вес раствора 2,7 н. сол ной кислоты Полученное масло экстрагируют хло роформом (2 X 1000 вес.ч.). После сушки отгон ют растворитель и обрабатывают 100 вес.ч. этилацетата и 1500 вес.ч. петролейного эфира. Осадок отфильтровывают, сушат в ваку ме и получают 329 вес.ч. целевого продукта, т.пл. , хлоргидрат, т.пл. 174-17б С (изопропанол). Примеры 7,8. Аналогично примеру б получают d - N - (трифтор метил-3-фенил)-1-ПРОПИЛ-23-Н-бензил глицин, т.пл. 92-94°С ,(этилацетатпетролейный эфир) , j, + 25,5 (с 20,- .уксусна  кислота) ,toc. +2 ( с 20;. диметилформамид) , Е - М - (тр фторметил-3-фенил).-1- N -пропил-2 {-Ч -бензилглицин, т.пл. 92-9Л с (Этилацетат-петролейный эфир). Пример 9.р -Диметиламиноэт ловый эфир d - Н - |(трифторметнл-3-фенил )-1-пропил-2 - N -бензилглицина . . 8 вес.ч. безводного триэтиламина прибавл ют . к раствору 28 вес«ч, d -N- (трифторметил-З-фенил)-1-про 1ил-2 - W -бензилглицина в 150 вес.ч. тетрагидрофурана, получен ный раствор прибавл ют в течение 1 ч к раствору 8,7 вес.ч. этилхлорформиа та в 40 мл безводного тетрагидрофура на, который выдерживают при 0-5°С. Затем прибавл ют 7,1 вес.ч (Ь -диметиламиноэтанола при перемешивании и комнатной температуре. Смесь кип т т с обратным холодильником 3 ч и отфильтровывают образовавшийс  сол нокислый триэтиламин. Жидкий ост ток концентрируют в вакууме, перегон ют и получают 26,5 вес.ч. целевого продукта, т.кип. 180-186 С/О , б мм рт.ст. Примеры 10-17. Аналогично примеру 9 получают следующие произво ные. Т,кип. С/мм Соединение рт.ст. /5 -Диметнламино-этиловый эфир R - К - (трифторметил-3-феНИЛ )-1-ПРОПИЛ-22-М 176-181/0 ,3-0 -бензилглицина -Диметиламиноэтиловый эфиpd2- N - (трифторметил-З-фенил )-1-пропил-2 168--171/0 , 1 -Н -бензилглицина -Диметиламинопропиловый эфиpdE-N- {трифторметил-3-фенил )-1-ПРОПИЛ-2 -N 187-195/0 ,35 -бензилглицина р-Диэтиламиноэтиловый эфиpd -N -| (трифторметил-3-фенил )-1-пропил-23- N 185-188/0 ,4 бензилглицина ft -Пиперидиноэтиловый эфир dE -N -| (трифторметил-3-фенил )-1-пропил-2 - W 186-192/0 ,2 -бензилглицина /Ь-Диизопропилaминoзiтилoвый эфир dB-N - (трифторметил-3-фенил )-1-ПРОПИЛ-2 184-205/0 ,4-0,6 -N -бензилглицина jb -Диизопропиламиноэтило .вый эфир d - N - (трифторметил-3-фенил ) -1-ПРОПИЛ-.2 -N -бензилглицина Р-(3-азабицикло 3 ,3,03-3-октил)-этиловый эфир d Е - N - (трифтормётил-З-фенил )-1-пропи; 2 - N 200-210/0 ,15 -бензилглицина, Пример 18. /3 -Диметиламиноэтиловый эфир d Е - N - (трифторметил-3-фенил )-1-пропил-2Д-глицина. 26,5 вес.ч.у5-диметиламиноэтилового эфира d В - N - |(трифторметил-3-фенил )-1-ПРОПИЛ-2J - N -бензилглицина в растворе 120 вес.ч. безводного диметилформамида гидрируют под давлением б кг/см в присутствии 4 вес.ч. 5%-ного паллади  на угле дл  отделени  бензильной группы. Затем выпаривают растворитель при пониженном давЛенин , остаток перегон ют и получают целевой продукт,, т.кип. 136-138 с/ /0,5 мм рт.ст., полугидрат дихлоргидрата , т.пл. 212с (изопропанол) .Примеры 19-27. Аналогично примеру 18 получают следующие производные . ft -Диметиламиноэтиловый эфир d- Ч - ртрифторметил-3-фенил)-1-пропил-23-глицина , тЛкип. 131-133°С/ /0,4 мм. рт.ст. , + 7,90 (чисое , основание, трубка 10 см); дихлоргидрат , т.пл. 215-216°С (изопропанол), с 10; уксусна  кислота). ffj -Диметиламиноэтиловый эфир Е -М - |(трифторметил-3-фенил) -1-пропил-23-глицина , т. кип. 128-130 0/ 0,25 мм рт.ст., «х j) - 7,3 (чистое основа-. ние, трубка .10 см), дихлоргидрат.

т.пл. 215-21бс, 6,5°(с 10; уксусна  кислота).

jb -Диэтиламиноэтиловый эфир d Р - N -| (трифторметил-3-фенил) -1-пропил-2 -глицина, т.кип. 142-144 С/0,1 мм рт.ст., дихлоргидрат, т.пл, 224-225 С

(изопропанол).

/3 -Диэтиламиноэтиловый эфир f W

-1(трифтормётил-3-феиил)-i-пропил-; -глицина, т.кип. 142-143 С/0,3 мм рт.ст., t +7,9 (чистое основание , трубка 10 см).

ft -Диэтиламиноэтиловый эфир И - N - (трифторметил-3-фенил) -1-пропил-2 -глицина , т. кип. 142-143с/0 ,1 гФ1 рт.ст., , -7,6(чистое основание , трубка 10 см).

/3 -Пиперидиноэтиловый э4)ир d Е И - (трифторметил-3-фенил) 1 пропил 2.}-глицина , т,кип. 154-156°С/0,15 мм рт.ст,, полугидрат дихлоргидрата, .т.пл. 152-154°С (ацетон),

р-Дииэопропиламиноэтиловый эфир К - t(гpифтopмeтил-3-фeнил) 1 -пpoпил-2j-глицина, т.пл. С. (возгонка).

/3-(3-азабицикло 3,3,оЗ-3-октил) -этиловый эфиpd Е - N - (трифторметил-3-фенил )-1-пропил-2 -глицина, т.кип. 175-171с/О, 3 мм рт.ст.,

Jf -Диметиламинопропиловый эфир dE- Ы -1(трифторметил-3-фенил)-1 -пропил-21-глицина, т.пл. (возгонка)о

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  производных алканолаГШна общей формулы

   1-(СНг)„- О -СО -Шг-ЪГН- СН- CHg-/

   R,

   Kg

   СЯ ,

   где - 2 или 3 ;

   Т, ИРЗ одинаковые или различные алкил со 1-4 атомами углерода или

   пиперидин или азабицикло Р,3,0j октил,

   а также их солей или оптических изомеров, а-тл чающийс  тем, что d -, {j - или Р - Н - (трифторметилфенил- -пропил-2)-М-бензилглицин формулы

   Fgti,

   CHg-CH-N - CHg-COOH

   снз снг

   аи

   Ж

   подвергают взаимодействию с аминоалканолом общей формулы

   ; -1СНг) -01Г п1)

   „щ

   где Т,(.,. и rt имеют указанные значени , в безводном растворителе, например тетрагидрофуране, в присутствии безводного третичного и этилхлорфорглиата при с последующим гидрированием полученного бензилглицина в присутствии палладиевого кат,ализатора на угле в среде безводного растворител , и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде соли, в форме рацемата, или оптически активного антипода