DE2517020C3 - N- [l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-yl] -glycinester, Verfahren zu ihrer' Herstellung und diese Ester enthaltende Arzneimittel - Google Patents
N- [l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-yl] -glycinester, Verfahren zu ihrer' Herstellung und diese Ester enthaltende ArzneimittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
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-
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
-CH,-CH-N-CH,-COOH
CH, CH2 (II)
mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel III
HO-(CH2)„-N
(Hl)
in der R und /1 die im Anspruch I angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und den erhaltenen
dl-, d-oder 1-Glycinester der allgemeinen Formel IV
/ V-CH2-CH- N— CH2-C'
\=y IIs
CH3 CH2
o-(CH2)„-N
(IV)
in der R und η die im Anspruch I angegebenen Bedeutungen besitzen, hydriert oder
B) einen dl-, d- oder l-N-[l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-yl]-glycin-äthylester der Formel V
CF3
CH2-CH-NH-CH2-C
CH,
mit einem Amincalkanol der allgemeinen Formel III umsetzt.
5. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Ver-
OC, H5
bindung gemäß den Ansprüchen I bis 3 al: Wirkstoff und geeigneten pharmazeutischen Trä
germaterialien, Bindemitteln oder Hilfsstoffen be stehen.
Die Erfindung betrifft den in den vorstehenden Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Als Sauren, die zur Bildung der physiologisch verträglichen Salze der ertindungsgemäßen Ester geeignet
sind, können beispielsweise genannt werden: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsaure
und Phosphorsäure sowie Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure. Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure.
Oxalsäure. Benzoesäure, Melhunsuifoiisäure
und Isäthionsäure.
Alle Verbindungen der allgemeinen Formel 1 be sitzen ein asymmetisehes Kohlenstoffatom und exi
stieren in Form von optischen Isomeren, die ebenfall Gegenstand der Erfindung sind. Diese optische!
Isomeren können ausgehend von d- oder l-i-(3-Tri fiuormethyl- phenyl)- 2- benzy lam i no-propan herge
stellt werden.
Fs ist iii.K «liMTi Stand der Technik bekannt, daß zahl
reiche Derivate von Fenfluramin (N-Äthyl-x-methylm-(trifluormethyl)-phenäihylamin)
bemerkenswerte appetitzügclnde Wirkungen entfalten, die jedoch stets von einem stark sedierenden Effekt begleitet werden.
Im Gegensatz dazu konnte in vollständig überraschender Weise bei den in appetitzügelnder Dosis
eingesetzten erfindungsgemäßen Äthanolamin- und Propanolamin-Estern keine sedierende Wirkung festgestellt
werden.
Weiterhin haben sich erstmalig bei mit Fenfluramin verwandten Verbindungen rechtsdrehende Isomere
als wesentlich interessanter erwiesen als die entsprechenden Razemate.
Zwecks Abspaltung der Benzylgruppe führt man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Hydrierung
der Verbindungen der allgemeinen Formel IV in vorteilhafter Weise in einem wasserfreien Lösungsmittel,
wie beispielsweise wasserfreiem Dimethylformamid, durch unter einem Wasserstoffdruck von 6 kg/cm2
an einem Palladium-Kohiekataiysator, der 5 Gew.-% Palladium enthält.
Die Veresterung (Verfahren A) der Verbindungen der allgeminen Formeln Il und III erfolgt ohne
weiteres unter intermediärer Bildung des gemischten Anhydrids mit Chlorameisensäureäthylester in einem
wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise wasserfreiem Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines wasserfreien
tertiären Amins, wie beispielsweise Triäthylamin.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte dl-, d- oder 1-N-[I - (3 - Trifluormethyl - phenyl) - prop - 2 - yl]-N-benzyl-glycin
der Formel II erhält man aus den entsprechenden dl-, d- oder I-Alkylestern dieser Verbindung,
beispielsweise aus dem entsprechenden N-[l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-yl]-N-benzyl-glycinäthylester,
den man seinerseits aus dl-, d- oder 1-1 -(3-Trifluormethyl-phenyl)-2-benzyIaminopropan
herstellt.
d- und 1-1 -(3-Trifluormethyl phenyl)-2-benzylamino-propan
erhält man aus dem Razemat, das man mit Hilfe üblicher Verfahrensweisen in die optischen
Antipoden aufspaltetet, indem man beispielsweise d-( + )-Camphersulfonsäure oder d-( — )-Dibenzoylweinsäure
einsetzt.
Die Umesterung (Verfahren B) von dl-, d- oder 1 - N - [I - (3 - Trifluormethyl - phenyl) - prop - 2 - yl]-glycinäthylester
(Formel V) mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel III erfolgt in vorteilhafter
Weise durch Erhitzen der Reaktionstcilnehmer in Gegenwart von Natriummclhylat zum Sieden am
Rückfluß.
Die razemischen Verbindungen und die optischen Isomeren der allgemeinen Formel I sowie ihre physiologisch
verträglichen Säureadditionssalze besitzen bemerkenswerte pharmakologische und therapeutische
Eigenschaften, insbesondere appetitzügelnde und den Lipid- und den Kohlenhydrat-Stoffwcchsel regulierende
Wirkungen. Sie können demzufolge als Arzneimittel zur Behandlung der Fettleibigkeit, von Arteriosklerose
und anderen Stoffwcchsclerkrankungen dienen, die eine Verminderung und eine Regulierung des
Gewichtes notwendig machen.
Die Toxi/ität der erfindungsgemäßen Verbindungen
ist gering. Die nach oraler Veiabreichung an Mäusen
bestimmten DL5„-Werte liegen /wischen 600 und 1600 mg kg (Tabelle 111).
Die appetitzügelnde Wirkung der erfindungsgemäUen
lister wurde an Ratten bestimmt. Zwei Stunden üiich Ver^bi'cichunii der /u untersuchenden SubsU'P-zen
in Dosierungen von 1,9 bis 15 mg/kg p. o. konnte man eine Verminderung der Nahrungsaufnahme um
50% beobachteten (Tabelle III).
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeuiische Zubereitungen, die eine dl-, d- oder !-Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung in Form einer Mischung oder einer Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial,
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeuiische Zubereitungen, die eine dl-, d- oder !-Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung in Form einer Mischung oder einer Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial,
ίο Bindemittel oder Hilfsstoff, wie beispielsweise destilliertes
Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Magncsiumslearat, Älhylcellulose oder Kakaobutter,
enthalten.
Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen
is Zubereitungen liegen in vorteilhafter Weise in einer
Darreichungsform vor, die 5 bis 100 mg des Wirkstoffs enthält. Sie können in Form von Tabletten, Dragees,
Gelkügclchcn, Suppositorien oder injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vorliegen und können auf oralem,
ίο rektalem oder parenteralem Wege I- bis 5mal täglich
in Dosierungen von 5 bis 100 mg verabreicht werden. Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung
der Erfindung. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit Hilfe einer Kofler-Bandk ermittelt.
I. Herstellung der Ausgangssubstanzen
Beispiel 1
Beispiel 1
Razemat-Spaltung von dI-l-(3-Trifluormethylphenyl)-2-benzylamino-propan
Im Verlauf von 5 Minuten gibt man zu einer Suspension von 725 Gew.-Teilen d-( + )-Camphersulfonsäure
in 3000 Gew.-Teilen Äthylacetat 850 Gew,-Teile dl-l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-2-benzylaminopropan
(hergestellt gemäß Chemical Abstracts 67 [1967] 21525). Man erhitzt die Mischung 10 Minuten
zum Sieden am Rückfluß und läßt dann die Temperatur unter Rühren auf 400C absinken. Der Niederschlag
wird abfiltriert, zweimal mit 200 Gew.-Teilen Äthylacetat gewaschen und dann an der Luft getrocknet.
Man ei hält 588 Gew.-Teile d-l-(3-Trifluormethylpheny
1) - 2 - benzylamino - propan - d - (+) - camphersulfonat, das bei 133 bis 137° C schmilzt.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 475 Gew.-Teile des reinen Salzes (F. 143—144° C),
das man in 2000 Gew.-Teilen Wasser suspendiert. Nach dem Alkalischstellen mit 500 Gew.-Teilen
Natronlauge in Gegenwart von 2000 Gew.-Teilen Äther trennt man die organische Schicht ab. Die
verbleibende wäßrige Schicht wird anschließend mit 1000 Gew.-Teilen Äther extrahiert. Man vereinigt
die organischen Schichten, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt sie im Vakuum
ein. Nach der Destillation unter vermindertem Druck erhält man 241 Gew.-Teile d-l-(3-Trifluormethylphenyl)-2-benzylamino-propan,
K..o 3 120 bis 122" C,
mit einem Dreh wert [*]£ +27,25° (unverdünnt,
10-cm-Küvette).
do Die durch Abfiltrieren des obigen Camphersulfonats
erhaltene Mutterlauge wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit 3000 Gew.-Teilen Wasser
und 1000 Gew.-Teilen Natriumhydroxidlösung versetzt und dann zweimal mit 1500 Gew.-Teicn Äther
(15 extrahiert. Nach dem Trocknen verdampft man das
Lösungsmittel und destilliert den Rückstand. Man erhält 469,5 Gew.-Teile Base, Kp.,,., 122 bis 126 C,
mit dem Drehwert [■*]? 14.7" (unverdünnt, 10-cm-
Küvette). Man gießt im Verlaufe von 8 Minuten 438 Gew.-Teile dieser Base in eine Lösung von
617 Gew.-Teilen d-(-)-DibenzoyIweinsäure in 2500 Gew.-Teilen wasserfreiem Äthanol.
Der in dieser Weise erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit 100 Gew.-Teilen Äthanol gewaschen
und an der Luft getrocknet. Man erhält 532 Gew.-Teile l-l-(3-Trifluormethyl-phenyI)-2-bcnzylamino-propan-d-(
—(-dibenzoyltartrat. F. 191 bis 192'C.
Nach dem dreimaligen Umkristallisieren aus Äthanol erhält man schließlich 192 Gew.-Teile des reinen
Salzes(F. 193—194C). das man mit 1000 Gew.-Teilen
Wasser, 500 Gew.-Teilen Natriumhydroxidlösung und 1000 Gew.-Tdlen Äther suspendiert. Man trennt die
organische Schicht ab und extrahiert die verbleibende wäßrige Schicht mit 500 Gew.-Teilen Äther.
Man vereinigt die organischen Schichten, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Nach der Detillalion
unter vermindertem Druck erhält man 93,5 Gew.-TeiJe 1-1 - (3 - Trifluormcthyl - phenyl) - 2 - benzylamino - propan,
mit dem Drehwert [*]? -26,7 (unverdünnt.
10-cm-Küvette).
a) dl-N-[l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-p; »p-2-yl]-N-bcnzyl-glycinäthylester
Man erhitzt ein Gemisch aus 92 Gew.-Teilen dl - 1 - (3 - Trifluormethyl - phenyl) - 2 - benzylamir..
propan, 57,6 Gew.-Teilen Bromessigsäureäthylester. 47,6 Gew.-Teilen Kaliumcarbonat und 300 Gew.-Teilen
Äthanol 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert man
das gebildete Salz ab. Durch Destillation des Filtrats erhält man 85 Gew.-Teile dl-N-[l-(3-Trifluormethylphenyl)-prop-2-yI]-N-benzyl-glycinäthylesler.
Kp.,,, 160-162° C.
Ausgehend von d-l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-2-bcnzyIamino-propan
bzw. l-l-(3-Trifiuormelhylphenyl)-2-benzylamino-propan erhält man entsprechend:
b) d-N-[l -(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-yl]-N-benzyl-glycinäthylester,
Kp.(n5 „ 2 149-150"C;
-N-[I - (3 - Trifluormethyl - pheny') - prop - 2 - y I]-
-N-[I - (3 - Trifluormethyl - pheny') - prop - 2 - y I]-
N-benzyl-glycinäthylester, Kp.o2 163- 165 C.
-[ 1 -(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-y!]-N-benzylglycin
(dl-II)
wlchtsteilen Äthylacstat und 1500 Gew.-Teilen Pelroläther.
Der Niederschlag wird abfilriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 329 Gew.-Teile.
F. KO C Das aus Isopropylalkohol umkristallisierte
Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 1 74 bis
.76 C.
Fntsprechend wurden die optischen Isomeren hergestellt:
b) d-N-[ 1 -(3-Trifluormethyi-phenyl)-prop-2-yi]-N-benzyl-glycin.
F. 92 ' 94 C (Äthylacetat Petrolalher). [>]■<
· 25.5 . (c = 20. CH.COOH 1.
[>]:' +23.7. It = 20. Dimethylformamid):
c) l-N-[ 1 -(3-1 rifluormethyl-phenyl)-prop-2-yl]-N
- benzyl - glycin. F. 92 94 C (Äthylacetat >etroläther).
II. Herstellung der N-Benzyl-Verbindungen
de." allgemeinen Formel IV
de." allgemeinen Formel IV
d-N-[I-13-Trifluormclhyl-pheny I l-prop-2-yl ]-N-bcn/\!-ylycin-(2-dimethylaminoäih_\I)-esier
Zu einer Lösung \on 28 Gew.-Teilen d-N-[ 1-(3-Tnfluormeth)!
- phenyl)- prop - 2 - yl] - N - benzyl - glycin
in 150 Gew.-Teilen Tetrahydrofuran gibt man 8 Gew.-Teile
wasserfreies Triüthylamin. Die so erhaltene Lösung wird im Verlauf einer Stunde zu einer Lösung
von 8.7 Gew.-Teilen Chlorameisensaureäthylester in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben, deren
Temperatur man zwischen 0 und 5 C hält. Anschließend setzt man 7,1 Gew.-Teile 2-Dimelhylaminoäthanol
unter Rühren und bei Raumtemperatur zj. Das Reaktionsgemisch wird dann 3 Stunden zum
Sieden erhitzt, wonach das gebildete Triüthylaminhydrochlorid
abfiltriert wird. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und dann destilliert. Ausbeule
26.5 Gew.-Teile. Kp.„„ 180- 186 C.
Nach dieser Arbeitsvorschrift wurden auch die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen hergestellt.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV
η Kp. ( mm Hg
Man gibt 356 Teile des nach Beispiel 2 hergestellten dl - N - [1 - (3 - Trifluormethyl - phenyl) - prop - 2 - yl]-N-bcnzyl-glycinäthylesters
zu 990 Gew.-Teilen einer 2,5-Natriumhydroxidlösung und 1000 Gew.-Teilen
Äthanol und erhitzt die Mischung 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Anschließend verdampft man
das Lösungsmittel im Vakuum, versetzt den Rückstand mit 1500 Gew.-Teilen Wasser und säuren mit
930 Gew.-Teilen 2,7 η-Salzsäure an. Das verbleibende öl wird zweimal mit KK)O Gew.-Teilen Chloroform
extrahiert. Nach dem Trocknen verdampft man das Lösungsmittel und versetzt den Rückstand mil K)OGc-
| Bei spiel |
Stc- rco- iso- mcr |
2R |
| 4a | d | |
| 4b | I | CH3 |
| 4 c | dl | CH3 |
| 5 | dl | CH3 |
| 6 | dl | C2H5 |
| 7 | dl | -(CH |
| 8 | dl | J-C1H- |
| 180 | 186/0.6 |
| 176- | 181/0.3 |
| 168 | 171 /0.1 |
| i87 | 195/0.35 |
| 185 | 188/0.4 |
| 186 | 192Ό.2 |
| IS4 | 205 O.4 |
dl
20(1 21ΟΌ.5
Herstellung der Iisler der allgemeinen Formel
(Verfahren A, zweite Stufe)
(Verfahren A, zweite Stufe)
Beispiel 10c
dl-N-[ 1 -(3-TrifluormcthyI-phcnyl)-prop-2-yl]-glycin(2-dimethylaminoüthyl)-ester
Man hydriert 26,5 Gew.-Teile dl-N-[l-(3-Trifluormcthyl -phenyl)- prop- 2-yl]- N - benzyl-glycin-(2-di-
Tabclle Il
methylaniinoäthyl)-ester, gelöst in 120 Gew.-Teiler
wasserfreiem Dimethylformamid, unter einem Druck von 6 kg/cm2 an 4 Gcw.-Teilen 5%iger Palladium;
Kohle, um die Benzylgruppc abzuspalten. Das Lösungsmittel wird anschließend unter verminderten-Druck
abgedampft, wonach der Rückstand destillier! wird. Kp.,,5 136-138 C. Das Dihydrochlorid-HcmihydraI
dieser Verbindung schmilzt bei 212 C (Iso
propylalkohol).
Nach dieser Arbeitsvorschrift wurden auch die in Tabelle Il aufgeführten Verbindungen hergestellt:
| Zwischen | Bctspicl Sterco- | isomer | f| | 2 R | Hase | C mm Hg | 1440.1 | I 77 0.3 | a) [λ],, ( C) | Sü ureadditionssalze | IM CHumkristal- b) [/>],, ( |
| produkt | Kp. | lisiert aus) | |||||||||
| dl | I 3«/0.5 | 143'0,3 | 212 | ||||||||
| 4 c | I (Κ | -) | CH, | 136 | 143 0,1 | 2 HCI 1/2H2O | (Isopropylalkohol) | ||||
| d | 133 0,4 | 1 56 1 5 | + 7.90(27) | 215-216 4 6(25) | |||||||
| 4 a | Ι Oa | -) | (H1 | 131 | F. 194 197 | 2HCI | (Isopropylalkohol) | ||||
| I | I 30 0.25 | (Sublimation) | -7.30(27) | 215 216 -6.5(26) | |||||||
| 4b | I Oh | dl | -> | CH1 | 128 | K 206 20K | 175 | 2 HCI | |||
| 5 | Il | 3 | CH., | (Sublimation) | |||||||
| dl | 142 | 224-225 | |||||||||
| 6 | 12c | T | C2H5 | 2 HCI | (Isopropylalkohol) | ||||||
| d | 142 | -f 7.9 (241 | |||||||||
| 12a | I | Ί | C2H5 | 142 | - 7.6 (23) | ||||||
| I2b | dl | 1 | C2H, | 154 | 152 154 (Aceton) | ||||||
| 7 | 13 | dl | 2 | KH2),- | 2HCI 12H2O | ||||||
| X | 14 | 2 | i-C,H7 | ||||||||
| dl | |||||||||||
| 9 | 15 | 2 | " r |
a) Unverdünnt. 10-em-Küvctle.
b) c= 10. in Kssigsaure.
Beispiel 10c
(Verfahren B. Umesterung)
(Verfahren B. Umesterung)
dl-N-[ 1 -(3-Trilluormethyl-phenyl)-prop-2-yl]-glycin-(2-dimethylaminoäthyl)-estcr
Man beschickt einen 3-1-Dreihalskolben. der mit
einem Rührer, einem eintauchenden Thermometer, einer 20 cm langen Ringkolonne mit Thermometer,
einem absteigenden Kühler und einer Vorlage ausgerüstet ist, mit 12(X) Gew.-Teilen dl-N-[l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-yl]-glycin-äthylester
(hergestellt gemäß FR-PS 20 34 571), 740 Gew.-Teilen 2-Dimethylaminoäthanol
und 8 Gew.-Teüen Natriummethylat.
Man bringt die Rckationsmischung zum Sieden am Rückfluß und zieht das gebildete Äthanol durch
Destillation ab. Das Erhitzen wird fortgesetzt, bis die Masse eine Temperatur von 1600C und die Dämpfe
eine Temperatur von 124° C erreichen, wozu etwa 6 Stunden erforderlich sind. Dann wird die Destillation
im Hochvakuum fortgesetzt, wobei man 1I7C
Gew.-Teile dl-N-[l -(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2 - yl] - glycin - (2 - dimethylaminoäthyl) - ester erhält
Kpo.5-0.8 135—1500C (Ausbeute 85%).
Zu 332 Gew.-Teilen dieses in 2 I Aceton gelöster Glycinesters gibt man schnell 266 Gew.-Teile konzentrierte
Salzsäure (Dichte 1,19 g/cm3) und schließlich
4 1 Aceton. Nach dem Abkühlen wird der erhaltene Niederschlag abgesaugt, mit 2 1 Aceton gev.'aschen unc
so an der Luft getrocknet. Man erhält 294 Gew.-Teile
Dihydrochlorid-Hemihydrat, F. 216—217° C.
Im Zuge der pharmakologischen Prüfung wurdcr
als Vergleichssubstanzen folgende Verbindungen ein gesetzt:
Vergleichsverbindung A
[ 1 - (3 - Trifluormethyl - phenyl) - prop - 2 - y I] - glycin·
n-propylester, der aus dem Beispiel 5 der FR-PS 20 34 57 i bekannt ist und die folgerde Formel besitzt
CF3
CH2-CH-NH-CH2-COO-CH2-CH2-Ch.,
CH,
9 10
Vergleichs verbind u ng 15 Kenfluramin, ein anerkannt gut wirksamer Appetitzügler der folgenden Struktur:
CH2-CH NH CH, CH,
Die bei diesen Vergleichsuntersuehungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle Hi zusammengestellt.
| Verbindung | Slereoisomer | Toxizität an Mäusen | Appctitzügclndc | Wirkung an Rallen | Thcrapeu |
| gemäß Beispiel | p. o. DL50 | tischer | |||
| Dosis | prozentuale Verminde | Index | |||
| rung der Nahrungs | |||||
| aufnahme während der | |||||
| 2 Stunden, die nach der | |||||
| Verabreichung des | |||||
| Produktes ablaufen | |||||
| (mg/kg) | (mg/kg) p. o. | (DL50/ | |||
| DE50) | |||||
| lOc | dl | 1200 | 4 | 50% | 300 |
| 10a | d | 600 | 1,9 | 50% | 316 |
| 10b | 1 | 1200 | 15 | 50% | 80 |
| 12c | dl | 800 | 5 | 50% | 160 |
| 12a | d | 600 | 3,75 | 50% | 160 |
| 12b | I | 1600 | 12,5 | 50% | 128 |
| 13 | dl | 1200 | 7,5 | 50% | 160 |
| 14 | dl | 1600 | 7,5 | 50% | 213 |
| 11 | dl | 1000 | 5 | 50% | 200 |
| Vergleichssubstanz | A | 150 i.p. | 5 | 32% | (30) |
| Vergleichssubstanz | B | 470 p. o. | 5,2 | 50% | 90 |
Aus der obigen Tabelle III ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringere Toxizität
besitzen als die Vergleichssubstanzen A und B. Es ist ferner in einer Reihe von Fällen eine wesentlich
stärkere appetitzügelnde Wirkung festzustellen (insbesondere bei den Verbindungen gemäß Beispiel 10c,
10a und 12a),als sie mit den Vergleichsverbindungen
erreicht wurde. Aufgrund dieser Tatsache sind die erfindungsgemäßen Verbindungen den vorbekannten
Vergleichssubstanzen aufgrund ihres therapeutischen Index zweifellos überlegen.
Zu der nicht vorhandenen sedierenden Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte ist beispielsweise
festzuhalten, daß man nur mit dem Produkt gemäß Beispiel 10c in einer Dosis von 40mg/kg p. o. (d.h.
einer Dosis, die zehnmal so groß ist wie die mittlere wirksame appetitzügelnde Dosis) eine schwache Verminderung
der Muskelkraft und einen Vorhofreflexanfall feststellen kann. Auch bei dem entsprechenden
rechtsdrehenden Isomeren gemäß Beispiel 10a ist eine geringfügige Verminderung des Tonus und der Muskelkraft
nur bei einer Dosis von 20 mg/kg p. o. festzustellen, d.h. bei einer Dosis, die um den Faktor 10
größer ist als die DE50 der appetitzügelnden Wirkung
größer ist als die DE50 der appetitzügenden Wirkung.
In diesem Zusammenhang ist festzuhalten, daß diese beiden Verbindungen, wenn sie in einer für die
appetitzügelnde Wirkung ausreichenden Dosierung verabreicht werden, keinerlei sedierende Wirkung
ausüben.
Im Gegensatz dazu tritt bei der Vergleichsverbir.-dung Fenfluramin bereits bei sehr viel geringeren
Dosierungen eine sedierende Wirkung ein. So haben Elektroschocktests an der Maus gezeigt, daß die mittlere
wirksame antikonvulsive Dosis (DE50) der Vergleichsverbindung
Fenfluramin 10 mg/kg p. o. beträgt.
Claims (4)
1. N-[l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-yl]-glycin-esier und deren optische Isomere der allgemeinen
Formel I
CH,-CH — NH -CH, — C
CH,
O-|CU)„-N
in der π 2 ist und R Methyl, Äthyl oder Isopropyl bedeutet oder 2 R gemeinsam mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, einen Piperidino- is oder 3-Azabicyclo[3,3,0]oct-3-yl-Rest bedeuten
oder in der η 3 ist und R Methyl bedeutet, sowie die physiologisch verträglichen Additionssalze dieser
Ester mit anorganischen oder organischen Säuren. ^o
2. dl - N - [ 1 - (3 - Trifluormethyl - phenyl) - prop 2 - yl] - glycin - (2 - dimethylaminoäthyl) - ester und
dessen optische Isomere.
3 dl - N - [ 1 - (3 - Trifluormethyl - phenyl) - prop-2 - yl] - glycin - (2 - diäthylaminoäthyl) - ester und
dessen optische Isomere.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß
man jeweils in an sich bekannter Weise
A) ein dl-, d- oder l-N-[l-(3-Trifiuormethyl-CF3
phenyl)-prop-2-yl]-N-benzyl-glycin der Formel II
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