DE2519163C2 - 2-Formyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroxy-3-tert.butyl-aminopropoxy)-isochinolin, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents
2-Formyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroxy-3-tert.butyl-aminopropoxy)-isochinolin, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und ihre VerwendungInfo
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Description
10
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mit tert-Butylamin in an sich bekannter Weise zur Umsetzung bringt und die so erhaltene Verbindung
gegebenenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Salzen überführt
3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Bekämpfung von funktioneilen Herzbeschwerden.
Es sind eine Reihe von Substanzen bekannt, die jS-Rezeptoren blockierend wirken, d. h. Substanzen, die
ß- Rezeptoren besetzen, ohne diese zu erregen. Diese Verbindungen haben aber den Nachteil, daß der
Abstand zwischen therapeutisch wirksamer Dosis und toxischer Dosis (therapeutischer Index) nicht sehr groß
ist.
Es wurde nun eine Verbindung aufgefunden, die einen wesentlich größeren therapeutischen Index aufweist.
Gegenstand der Erfindung ist das 2-Formyl-l,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroxy-3-tert.butyl-aminopropoxy)-iso-
chinolin der Formel
(H3C)5C-NH-CH2-CH-CH2O
OH J\ /\
50
sowie dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
Das Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man die
Verbindung der Formel
60
mit tert.-Butylamin zur Umsetzung bringt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihre Salze mit
physiologisch verträglichen Salzen überführt.
Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel
sind z. B. niedere Alkohole. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei der Siedetemperatur des
Lösungsmittels durchgeführt; sie gelingt aber auch bei Raumtemperatur.
Die bislang nicht bekannte Epoxyverbindung, die als Ausgangsmaterial für die Herstellung der neuen
Substanz dient, läßt sich in bekannter Webe durch Umsetzung des entsprechenden Isochinolin-Derivates
mit Epichlorhydrin darstellen.
Die Verbindung kann als solche oder in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren angewendet
werden, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Amidosulfonsäure und Schleimsäure.
Die Verbindung zeichnet sich durch eine hohe ^-Rezeptoren blockierende Wirksamkeit und minimale
Toxizität aus. Die ^-Rezeptoren blockierende Wirksamkeit kann an den 0-Rezeptoren des Herzens, des
Blutgefäßsystems und des Bronchialsystems nachgewiesen werden.
Die Tabelle zeigt die Überlegenheit der neuen Substanz gegenüber bekannten Substanzen.-In Spalte I
sind die experimentell am Meerschweinchen ermittelten intravenösen Dosen angegeben, die notwendig sind, um
die JJ-Rezeptoren des Herzens zu blockieren, d. h. eine durch Isoprenalin hervorgerufene Tachykardie zu
hemmen (vgl. z. B. Baird, ]. R. C. und J. Linnell [1972] J. Pharm. Pharmac. 24, 880—885 und Kaplan, H. R. und
M. A. Commarato [1973] J. Pharmacol. Exp. Ther. 185, 395-405).
Die Untersuchungen zur Toxizität werden an Albinomäusen bei intravenöser Applikation durchgeführt.
Die erhaltenen Werte »LD50, mg/kg, i. v.« sind in Spalte II angegeben.
2-Formyl-l,2,3,4-tetrahydro- 0,041 128
5-(2-hydroxy-3-tert.butylamino-
propoxy)-isochinolin
Pindolol 0,071 ■ 22,6
Propranolol 0,33 24,4
Die Tabelle zeigt, daß die Verbindung bei hoher Wirksamkeit wenig toxisch ist, d. h. gegenüber den
Vergleichsverbindungen eine wesentlich günstigere Relation von wirksamen zu toxischen Dosen aufweist.
Diese liegt für die neue Verbindung in der Größenordnung von etwa 3000, für die Vergleichsverbindungen
dagegen von etwa 30 bis etwas über 300.
Als Indikationsgebiet der Verbindung kommen funktionelle Herzbeschwerden wie Tachykardie oder
Herzklopfen, tachykarde Herzrhythmusstörungen, Extrasystolie, Angina pectoris oder hyperkinetisches
Herzsyndrom in Frage.
Als Darreichungsform sind Tabletten, Kapseln und peroral oder parenteral applizierbare Lösungen geeignet.
Als Dosis sind bei peroraler Applikation etwa 1 bis 10, bei intravenöser Applikation etwa 0,1 bis 1 mg/
Mensch/Tag vorgesehen. Im folgendem Beispiel wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung
erläutert.
a) Zu einem Gemisch aus 53,2 g 2-Formyl-l,2,3,4-tetrahydro-5-hydroxy-isochinolinund833
g Epichlorhydrin tropft man bei 600C eine Lösung von 13,6 g
Natriumhydroxid in 180 ml Wasser innerhalb 1 Stunde zu. Man hält das Reaktionsgemisch noch 1
Stunde bei dieser Temperatur, läßt abkühlen und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid Die über
Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird eingedampft und der Rückstand durch Säulen-Chromatographie
über feuchtes Kieselgel (11,5% Wasser) gereinigt Durch Eluieren mit einem
Gemisch Chloroform-Essigsäureäthylester (30:1) und Eindampfen erhält man 59,7 g 5-(2,3-Epoxypropoxy)-2-formyl-1,23,4-tetrahydro-isochinolin
als farbloses ÖL
als farbloses ÖL
b) Ein Gemisch aus 23,3 g 5-(2,3-Epoxypropoxy)-2-formyl-1^3,4-tetrahydro-isochii)o'lin
und 73,1 g terL-Butylamin wird 72 Stunden unter Rückfluß am Sieden erhalten. Zur Entfernung überschüssigen
Amins wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft Dabei erhält man das
2-Formyl-l,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroxy-3-tertbutyl-aminopropoxy)-isochinolin
als farbloses ÖL Daraus erhält man durch halbstündiges Erwärmen der Base mit einem Äquivalent Schleimsäure in
Äthanol das neutrale Mucat, Fp = 215 bis 216°C (Zersetzung) (Wasser-Aceton).
Claims (2)
1. 2-Formyl-l,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroxy-3-tertbutyl-aminopropoxy)-isochinolin
sowie dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Verbindung der Formel
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