DE2822473A1 - Alkanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Alkanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungenInfo
- Publication number
- DE2822473A1 DE2822473A1 DE19782822473 DE2822473A DE2822473A1 DE 2822473 A1 DE2822473 A1 DE 2822473A1 DE 19782822473 DE19782822473 DE 19782822473 DE 2822473 A DE2822473 A DE 2822473A DE 2822473 A1 DE2822473 A1 DE 2822473A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- radical
- formula
- hydrogen
- acid addition
- alkanolamine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
- C07C275/14—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/64—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
PATENTANWALT DR. RICHARD KNElSSL Widan.nv.yerstr. 45
D-8000 MÜNCHEN
Tel. 039/295125
Mappe 24475
ICI Case PH 29567
IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London, Großbritannien
Alkanolaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung
und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Priorität: 23. Mai 77 - Großbritannien
809850/0708
- 7 BESCHREIBUNG:
Die Erfindung bezieht sich auf Herzstimulanzien und insbesondere auf neue Alkanolaminderivate, die diese Eigenschaft
besitzen.
In der GB-PS 1 455 116 sind u.a. Alkanolaminderivate der. Formal:
OCH..CHOH.CH0NH CH0CH5NHCO YR1
beschrieben, worin Y für ein Imino-, Alkylimino-, Iminoalkylen-
oder Iminoalkylenoxyradikal stehen kann und R^ für
Wasserstoff oder ein Kohlenwasserstoffradikal, wie z.B. ein Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Arylradikal, stehen kann.
Es wird festgestellt, daß diese Verbindungen neben einer ß-adrenergetischen Blockierungsaktivität eine beträchtliche
Herzstimulierungsaktivität besitzen. Diese Definition
umfaßt innerhalb ihres Bereichs nicht Verbindungen, worin Y für ein disubstituiertes Iminoradikal steht und der Substituent
R für einen aliphatischen Substituenten steht, wo bei
die gesamte Gruppe -YR ein Sauerstoffatom enthält.
Es wird angenommen, daß ein ideales Herzstimulans bei einem Eund, bei dem die Herzreflexe entfernt worden sind, eine
Zunahme der Herzgeschwindigkeit um ungefähr die Hälfte, vorzugsweise zwischen 45 und 60 %, derjenigen Zunahme erzeugen
sollte, die unter ähnlichen Bedingungen durch Isoprenalin
hervorgerufen wird; daß es bei einer niedrigen oralen Dosis diesenHerzbeschleunigungseffekt hervorrufen sollte;
und daß bei dieser niedrigen oralen Dosis praktisch kein Blutdruckverringerungseffekt auftreten sollte, der bei
einer entsprechenden Dosis durch Isoprenalin hervorgerufen
9850/070·
wird. Keine der speziell in der GB-PS 1 455 116 genannten Verbindungen besitzt genau diese Ausgewogenheit von Eigenschaften,
die in der Folge als.kardioselektive ß-adrenergetische Stimulierungseigenschaften bezeichnet werden sollen,
obwohl viele der in dieser PS beschriebenen Verbindungen in der Tat beträchtliche Herzstimulierungseigenschafren
auf v/eisen.
Es wurde nunmehr gefunden, und hierin liegt die Erfindung, daß gewisse Verbindungen, die den Verbindungen, die in der
erwähnten GB-PS genannt sind, eng verwandt sind, die aber außerhalb des Bereichs der dortigen Ansprüche liegen, die
erwünschte Ausgewogenheit von kardioselektiven ß-adrenergetischen Stimulierungseigenschaften besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind also Alkanolaminderivate der
Formel:
OCK2 . CHOH. CH2NH(CH2 ^NHCCN,-
worin R und R , welche gleich oder verschieden sein können,
jeweils für Wasserstoff oder ein Hydroxyradikal stehen, mit der Einschränkung, daß mindestens eines der Symbole
R und R für ein Hydroxyradikal steht, und worin entweder R für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht und R
für Methyl, Äthyl oder ein Radikal der Formel -CH2CH2OR
steht, wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder R und R miteinander verbunden sind, so daß ein Äthylenradikal
(-CH2CH2-) gebildet wird; sowie die Säureadditionssalze
davon.
Es ist zu beobachten, daß die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate
ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen,
809850/070·
nämlich das Kohlenstoffatom der -CHOH-Gruppe in der Alkanolaminseitenkette,
und daß sie deshalb in racemischen und optisch aktiven Formen existieren können. Es wird darauf
hingewiesen, daß die Erfindung die racemische Form der Alkanolaminderivate
und jede optisch aktive Form, die eine ß-adrenergetische Stimulierungsaktivität besitzt, umfaßt.
Es ist allgemein bekannt, wie eine racemische Verbindung in optisch aktive Formen getrennt werden kann und wie die
ß-adrenergetische Stimulierungsaktivität dieser Formen bestimmt v/erden kann. Es wird weiter darauf hingewiesen, daß
die ß-adrenergetische Stimulierungsaktivität üblicherweise in derjenigen optisch aktiven Form überwiegt, welche die
absolute "S"-Konfiguration an der -CHOH-Gruppe aufweist.
Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Alka-"
nolaminderivate sind beispielsweise Salze, die sich von anorganischen Säuren ableiten, wie z.B. Hydrochloride, Hydrobrcmide,
Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die sich von organischen Säuren ableiten, wie z.B. Oxalate, Fumarate,
Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ß-Naphthoate, Adipate oder 1,1-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate),
oder Salze, die sich von sauren synthetischen Harzen ableiten, wie z.B. sulfonierte Polystyrolharze.
Spezielle erfindungsgemäße Alkanolaminderivate sind diejenigen,
die in den Beispielen beschrieben sind. Von diesen werden die Verbindung 1-(p-Hydroxyphenoxy)-3-ß-(morpholinocarbonamido)äthylamino-2-propanol,
insbesondere das S-(-)-Isomer davon, sowie die Säureadditionssalze davon bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate können durch ein
chemisches Verfahren, das für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen bekannt ist, hergestellt werden. Insbesondere
können sie durch die für die Herstellung von ähnlichen Verbindungen in der GB-PS 1 455 116" beschriebenen
Verfahren hergestellt werden...
809850/0701
Demgemäß betrifft die Erfindung weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkanolamxnderxvate,
welches dadurch ausgeführt wird, daß man durch an sich bekannte Verfahren nacheinander die folgenden sechs Radikale
miteinander verknüpft:
(1) ein Aryloxyradikal der Formel:
13 14
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder ein Radikal der Formel RO-, wobei R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist, stehen, mit der Einschränkung, daß mindestens eines der Symbole R und R für ein Radikal der Formel R5O- steht;
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder ein Radikal der Formel RO-, wobei R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist, stehen, mit der Einschränkung, daß mindestens eines der Symbole R und R für ein Radikal der Formel R5O- steht;
(2) ein Radikal der Formel:
-CH2-CKLCH2-
worin R für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht;
7 7
(3) ein Radikal der Formel -NR -, worin R für Wasserstoff
oder eine Schutzgruppe steht;
(4) ein Radikal der Formel -CH2CH3NR8-, worin R8 für Wasserstoff
oder eine Schutzgruppe steht;
(5) ein Carbonylradikal (-CO-); und
(6) ein Radikal der Formel:
-N
.XH2CH2OR
.XH2CH2OR
809850/0708
worin R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
besitzen;
TZ CZ *]
worauf man, wenn ein oder mehrere der Symbole R , R , R
und R° für eine Schutzgruppe stehen, diese Schutzgruppen entfernt.
Die verschiedenen Stufen des Zusammenbaus können in beliebiger Reihenfolge ausgeführt werden, und zwar insbesondere
durch die Reaktionsabfolgen, die in der GB-PS 1 455 116 beschrieben sind. Die Schutzgruppen R , R und R8 können ähnlich
sein wie die entsprechenden Schutzgruppen in der erwähnten GB-PS. Wenn R eine Schutzgruppe ist, dann handelt
es sich vorzugsweise um das Benzylradikal.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Alkanolaminderivate wird dadurch ausgeführt, daß man eine Verbindung der Formel:
-CHOn. CH2NR6CCH2 )2NHCOZ
worin R°, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und worin Z für ein ersetzbares Radikal steht, mit einen Amin der Formel:
HNR2-CH2CH2OR
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und hierauf eine ggf. anwesende Schutzgruppe entfernt.
R ist vorzugsweise das Benzylradikal, und R und/
14
oder R ist vorzugsweise das Benzyloxyradikal. Die Benzylradikale können durch Hydrogenolyse entfernt werden.
oder R ist vorzugsweise das Benzyloxyradikal. Die Benzylradikale können durch Hydrogenolyse entfernt werden.
Ein zweites bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Alkanolaminderivate wird dadurch ausge-
809850/0708
- 12 führt, daß man eine Verbindung der Formel:
■worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel:
2 fi
worin R, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt und hierauf eine ggf. anwesende Schutzgruppe
6 13
entfernt. R ist vorzugsweise Wasserstoff und R und/oder
R ist vorzugsweise das Benzyloxyradikal, wobei der Benzyl teil davon durch Eydrogenolyse entfernt werden kann.
Optisch aktive Enantiomorphe der erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate
können dadurch erhalten werden, daß man in an sich bekannter Weise das entsprechende erfindungsgemäße
racemische Alkanolaminderivat trennt.
Die Trennung kann dadurch ausgeführt werden, daß man das racemische Alkanolaminderivat mit einer optisch aktiven
Säure umsetzt, hierauf eine fraktionierte Kristallisation des so erhaltenen diastereoisomeren Salzgemischs aus einem
Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, anschließt und dann das optisch aktive Alkanolaminderivat
durch Behandlung mit einer Base in Freiheit setzt. Eine geeignete optisch aktive Säure ist beispielsweise (+)-
oder (-)-O,O-Di-p-toluolylweinsäure oder (-)-2,3i4,5-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure.
Das Trennungsverfahren kann dadurch erleichtert werden, daß
man das teilweise getrennte Alkanolaminderivat in der freien Basenform, das nach einer einzigen fraktionierten Kri-
809850/Ö7Ö·
staliisation des diastereoisomeren Salzgemischs erhalten worden ist, mit einem Solubilisierungsmittel, wie z.B.
einem primären Ämin, beispielsweise Allylamin, in einem verhältnismäßig nicht-polaren Verdünnungsmittel- oder Lösungsmittel,
wie z.B. Petroläther, behandelt.
Die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate in der freien Basenform
können durch Umsetzung mit einer Säure durch bekannte Maßnahmen in Säureadditionssalze überführt werden.
Wie bereits festgestellt, besitzen die erfindungsgemäßen
Alkanolaminderivate und die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze eine ß-adrenergetische Stimulierungsaktivität.
Insbesondere ist diese Aktivität kardioselektiv. Diese Aktivität kann demonstriert werden durch die Zunahme der Herzgeschwindigkeit,
die durch eine Verabreichung der Verbindung an einen Hund eintritt, welcher mit Syrosingopin zur
Entfernung von Brenzcatechinaminen vorbehandelt' worden ist
und bei dem die Vagalnerven zur Isolierung des Herzens durchtrennt worden sind, und durch die Abwesenheit einer
Zunahme des Blutdrucks in einem entnervten hinteren Bein des gleichen Hundes, wenn das Bein mit einem volumenmäßig
konstanten Blutfluß perfusiert wird. Anders als Isoprenalin,
ein bekanntes Herzstimulierungsmittel, das nicht kardioselektiv ist, wird ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Alkanolaminderivat
oder ein Salz davon gut absorbiert, wenn es oral verabreicht wird, wobei es eine beträchtliche Wirkungsdauer
zeigt..Bei Dosen von erfindungsgemäßen Alkanolaminderivaten,
die bei Hunden eine wirksame Herzstimulierung erzeugen, sind keinerlei Toxizitätssymptome erkennbar.
Die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate können an Warmblüter,
insbesondere Menschen, in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, die als aktiven
Bestandteil mindestens ein erfindungsgemäßes Alkanolaminderivat
oder ein Säureadditionssalz davon gemeinsam mit
809850/070·
einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel
enthalten.
Geeignete Zusammensetzungen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen,
Emulsionen, injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen oder
Suspensionen, dispergierbare Pulver, Sprays oder Aerosolpräparate.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich
zum erfindungsgemäßen Alkanolaminderivat. ein oder mehrere Mittel enthalten, die ausgewählt sind aus Sedativa, wie
z.B. Phenobarbiton, Meprobamat, Chlorpromazin und Benzodiazepin;
sedativen Mitteln, wie z.B. Chlordiazepoxid und Diazepam; Vasodilatoren, wie z.B. Glyceryltrinitrat, Pentaerythrittetranitrat
und Isosorbiddinitrat; Diuretika, wie z.B. Chlorothiazid; hypotensiven Mitteln, wie z.B. Reserpin,
Bethanidin und Guanethidin; Herzmembranstabilisierungsmitteln, wie z.B. Chinidin; Mitteln, die zur Behandlung der
Parkinson1sehen Krankheit und anderer Tremors verwendet
werden, wie z.B. Benzhexol; kardiotonischen Mitteln, wie
z.B. Digitalispräparate; ct-adrenergetischen Blockierungsmittaln,
wie z.B. Phentolamin ; und sympathomimetischen Bronchodilatoren, wie z.B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin
und Ephedrin.
Wenn die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate zur Behandlung
eines akuten oder chronischen Herzversagens beim Menschen verwendet werden, dann werden sie in einer oralen Dodis
zwischen 10 und 200 mg täglich, in Dosierungen mit einem Intervall von 6-8 st, oder in einer intravenösen Dosis zwischen
1 mg und 100 mg verabreicht.
Bevorzugte orale Dosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen 10 und 100 mg und vorzugsweise 10 mg
oder 50 mg des aktiven Bestandteils enthal-ten. Bevorzugte
intravenöse Dosierungsformen sind ■ s~terile wäßrige Lösungen
809850/0701
dar erf indungsgemäßen Alkanol aminder ivate oder der nichtgiftigen Säureadditionssalze davon, die zwischen 0,05 und
1 % (G/V) des aktiven Bestandteils enthalten, und die insbesondere
0,1 % (G/V) des aktiven Bestandteils enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
2,5 g Natriumbicarbon&t und hierauf 1,6 g Phenylchloroformiat
werden zu einer gerührten Lösung von 4,06 g 3-N- (ß-Aminoäthyi)-N-benzylamino-1-(p-benzyloxyphenoxy)-2-propancl
in 15 ml Toluol zugegeben, wobei die Temperatur des Gemischs
auf 50 C steigt. Wasser wird zugegeben, das Gemisch wird filtriert, und das feste Produkt wird mit Toluol gewaschen
und getrocknet. Auf diese Weise wird 3-N-(ß-Phenoxycarbonamidoäthyl)-N-benzylamino-1-(p-benzyloxyphenoxy)-2-propanol,
Fp 63-65°C, erhalten.
Ein Gemisch aus 2,63 g der obigen Verbindung, 0,48 g Morpholin und 25 ml Toluol wird 72 st auf 100°C erhitzt, abgekühlt
und mit Äther verdünnt. Das Gemisch wird mit wäßriger 2 η Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen,
getrocknet: und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 20 ml
Äthcinol und 20 ml Essigsäure aufgelöst, 0,1 g eines 30%igen
Palladiuia-auf-Holzkohle-Katalysators wird zugegeben, und
das Gemisch wird mit Wasserstoff bei Labortemperatur und
-druck geschüttelt, bis 250 ml Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird unter
vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst. Ein Überschuß einer
gesättigten Oxalsäureiösung in Äthanol wird zugegeben, das
Gemisch wird filtriert, und das feste Produkt wird mit siedendem Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Auf diese Wei-
809050/070»
se wird 1-(p-Hydroxyphenoxy)-3-ß-(morpholinocarbonamido)-äthylamino-2-propanol-hydrogen-oxalat,
Fp 168-169°C (unter
Zersetzung), erhalten.
Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß die entsprechende m-Benzyloxyphenoxyverbindung anstelle
der p-Benzyloxyphencxyverbindung verwendet wird. Auf diese
Weise wird 1-(m-Hydroxyphenoxy)-3-ß-(morpholinocarbonamido)
äthyl£jr.ino-2-propanol-hydrogen-oxalat, Fp 122-126°C, erhalten.
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende sekundäre Amin anstelle von Morpholin
verwendet wird. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen .erhalten:
HO
\)—OCHp . CHOH. CHpKK(CH9) „NHCON
/
| R | R2 | Salz | Fp (0C) |
| H | Methyl | Hydrochlorid- dihydrat |
(Öl) |
| Methyl | Methyl | Hydrogenoxalat | 158-160 |
| H | Äthyl | Hydrogenoxalat- hemihydrat |
149-151 |
| H | ß-Hydroxyäthyl | Hydrochlorid- trihydrat |
(Öl) |
809850/0700
2822Λ73
Eine Suspension von 11,5 g 1-p-Benzyloxyphenoxy-2,3-epoxypropan
in 6 ml Isopropanol wird zu einem gerührten Gemisch aus 12,7 g 4- (N-ß-AminoäthylcarbamoylJmorpholin-hydrogensulfat,
7,0 g Kaliumhydroxid und 10 ml Isopropanol zugegeben, und das Gemisch wird 1 st bei 45°C gerührt und dann
unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird mit Wasser gerührt, das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird in Aceton aufgelöst. Eine 30%ige (G/G) Lösung von Chlorwasserstoff in Propanol wird zugegeben, bis der pH des Gemischs weniger als 2 beträgt, worauf das Gemisch filtriert wird. Der feste Rückstand wird aus Wasser kristallisiert. Auf diese Weise werden 4,9 g 1-p-Benzyloxyphenoxy-3-(ß-morpholinocarbonamido·- äthyl)amino-2-propanol-hydrochlorid erhalten.
unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird mit Wasser gerührt, das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird in Aceton aufgelöst. Eine 30%ige (G/G) Lösung von Chlorwasserstoff in Propanol wird zugegeben, bis der pH des Gemischs weniger als 2 beträgt, worauf das Gemisch filtriert wird. Der feste Rückstand wird aus Wasser kristallisiert. Auf diese Weise werden 4,9 g 1-p-Benzyloxyphenoxy-3-(ß-morpholinocarbonamido·- äthyl)amino-2-propanol-hydrochlorid erhalten.
Eine Lösung der obigen Verbindung in einem Gemisch aus 20 ml Äthanol und 20 ml Essigsäure wird mit 0,1 g 30%igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator
in einer Wasserstoffatmosphäre bei Labortemperatur und -druck geschüttelt, bis 250 ml
Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trokkene eingedampft, und der Rückstand wird zu einer heißen
Lösung von 1,25 g Fumarsäure in 15 ml Äthanol zugegeben.
Das Gemisch wird 12 st auf 5°C gehalten und dann filtriert, und der feste Rückstand wird dann mit heißem Äthanol gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise wird 1-p-Hydroxyphenoxy-3-ß-(morpholinocarbonamido)äthyl-amino-2-propanol-hydrogen-fumarat, Fp 168-169°C (unter Zersetzung), erhalten.
Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trokkene eingedampft, und der Rückstand wird zu einer heißen
Lösung von 1,25 g Fumarsäure in 15 ml Äthanol zugegeben.
Das Gemisch wird 12 st auf 5°C gehalten und dann filtriert, und der feste Rückstand wird dann mit heißem Äthanol gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise wird 1-p-Hydroxyphenoxy-3-ß-(morpholinocarbonamido)äthyl-amino-2-propanol-hydrogen-fumarat, Fp 168-169°C (unter Zersetzung), erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(N-ß-Aminoäthylcarbamoyl)morpholin-hydrogen-sulfat
kann wie folgt erhalten werden :
4,35 g Morpholin und 6,35 g Phenylchlorofoxmiat werden ge-
8098 50/070·
sondert und gleichzeitig tropfenweise während 20 min zu einem gerührten Gemisch aus 10 ml Toluol, 5 ml Wasser und
2 g Natriumhydroxid, das auf 00C gehalten wird, zugegeben.
Das Gemisch wird v/eitere 2 st gerührt, währenddessen die Temperatur auf 20°C steigen gelassen wird. Die Toluollösung
wird abgetrennt, die wäßrige Lösung wird 2mal mit jeweils 50 ml Toluol extrahiert, und die vereinigten Toluollösungen
werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird aus Petroläther (Kp 6O-8O°C) kristallisiert. Auf diese
Weise wird N-Phenoxycarbonylmorpholin, Fp 46,5-47,5°C,
erhalten.
Ein Gemisch aus 11g der obigen Verbindung und 27,8 g Äthylendiamin
wird bei Labortemperatur 3 Tage gerührt, und dann wird der Überschuß an Äthylendiamin durch Abdampfen unter
vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Methanol aufgelöst, die Lösung wird auf 5°C abgekühlt, und konzentrierte
Schwefelsäure wird zugegeben, bis der pH der Lösung 2 beträgt. 10 g eines Filtrierungsmittels ("Celite";
"Celite" ist ein eingetragenes Warenzeichen) werden zugegeben, und das Gemisch wird 1 st gerührt und dann filtriert.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird mit Äthylacetat gerührt.
Das Gemisch wird filtriert. Auf diese Weise wird als fester Rückstand 4-(N-ß-Aminoäthylcarbamoyl)morpholin-hydrogensulfat,
Fp 168-169°C, erhalten.
Ein Gemisch aus 8,56 g R-(-)-i-p-Benzyloxyphenoxy-3-p-toluolsulfonyloxy-2-propanol,
8,76 g ß-(Morpholinocarbonamxdo)äthylamin,
40 ml Isopropanol und 10 ml einer wäßrigen 2 η Natriumhydroxidlösung
wird unter Rückfluß 16 st erhitzt, abgekühlt und in ein Gemisch aus Wasser und Äthylacetat geschüttet.
Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und mit
8098 SO/070S
Petroläther (Kp 6O-8O°C) verdünnt, und das Gemisch wird
filtriert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthylacatat und Petroläther (Kp 6O-8O°C) kristallisiert und
dann durch Chromatografie auf einer Silicakolonne (200 g) unter Verwendung von Methanol als Eiuiernittel gereinigt.
Auf diese Weise wird 1-p-3enzyloxyphenoxy-3-ß-(morphollnoc
ar bon ax i do) äthylair.ino-2-propanol erhalten. Eine Lösung
von 1,2 g der obigen Verbindung in Essigsäure wird mit 50 mg eines 30%igen Palladiura-auf-Holzkohle-Katalysators bei Labortemperatur
und atmosphärischer;. Druck geschüttelt, bis 90 ml Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird
filtriert, das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst. 5 ml einer molaren
Lösung von Oxalsäure in Äthanol werden zugegeben, und das Gemisch wird zur Kristallisation zur Seite gestellt. ·
Das Gemisch wird filtriert, und das feste Produkt wird aus einen Gemisch von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert.
Auf diese Weise wird S-(-)-i-p-Hydroxyphenoxy-3-ß-(morpholinocarbonamido)äthylamino-2-propanol-hydrogen-oxalat,
Fp 15O-151°C, ßxj™ _ _6/2° (c, 5 % in Wasser), erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete R-(-)-1-p-Benzyloxyphenoxy-3-p-toluoisulfonyloxy-2-propanol
kann wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch aus 66 g Glycerin-1,2-acetonid und 74 g Phthalsäureanhydrid
wird 18 st auf 100°C erhitzt und dann abgekühlt. 415 g des vereinigten syrupartigen Produkts aus drei
solchen Reaktionen werden in 2,5 1 Isopropanol aufgelöst, 148,1 g (-)-ot-Methylbenzylair.in werden zugegeben, und das Gemisch
wird 4 st bei Labortemperatur gehalten und dann filtriert.
Das feste Produkt wird zweimal aus je 4 1 Isopropanol kristallisiert. Auf diese Weise wird o- (,2,3-Isopropylidendioxypropoxycarbonyl)-benzoesäure-(-)-C6-methylbenzylamines
ter, Fp 153,5°C, erhalten.
809850/0708
Eine Lösung von 126,5 g der obigen Verbindung in Chloroform
wird nit verdünnter wäßriger Salzsäure geschüttelt, und dia Chioroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ein Gemisch aus 84,2 g des Rückstands, 200 ml Wasser und 50 ml
einer wä.Srigen '0 η Natriumhydroxidlösung wird 10 min auf
1OC0C erhitzt, abgekühlt und Smal mit Äther extrahiert.
Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, und der
Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Auf
diese VTeise wird (S-) - (-) -Glycerin-1, 2-acetonid, Kp 84°C/
12 πει Hg, /ö/£ = 9,2° (c, 10 % in Methanol), erhalten.
32,4' g der obigen Verbindung werden zu einem gerührten, gekühlten
Gemisch aus 46,3 g p-Toluolsuifonylchlorid in 25 ml
Pyridin zugegeben, und das Gemisch wird 1 st gerührt und dann in Wasser geschüttet. Das wäßrige Gemisch wird mit
Äther extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird 2mal aus Petroläther (Kp 6O-8O°C) bei -78°C kristallisiert. Auf diese Weise wird S-(+)-3-p-ToluolSulfonylglycerinerhalten.
Die obige Verbindung wird in R-(-)-1-p-Benzyloxyphenoxy-3-p-toluolsulfonyloxy-2-propanol
(Fp 90-91°C, £oj^ = - 9,1°
glycerin-1,2-acetonid, C0J-Q ~ + 3,1° (c, 10 % in Methanol),
(c, 20 % in Äthylacetat) überführt, und zwar durch Umsetzung mit p-Benzyloxyphenol und Hydrolyse der Isopropylidendioxygruppe;
Behandlung des so erhaltenenen (S) -(+)-3-0-p-Benzyloxyphenyl)glycerins
/Fp 122-123°C, /aj^0 = + 4,3°
(c, 4,5 % in Methanol)J mit p-Toluolsulfonylchlorid; und
Kristallisation des aus wäßrigem Isopropanol erhaltenen Produkts durch ein ähnliches Verfahren, wie es in Journal
of Medicinal Chemistry, 1973, J_6, 168-169, für die Herstellung
von S-(+)-1-(4-Acetamidophenoxy)-3-(4-toluolsulfonyloxy)propan-2-ol aus R- (-) -α- (4-Toluolsulfojiyl) aceton-glycerin
beschrieben ist.
809850/070«
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE:3 4
worin R und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder ein Hydroxyradikal stehen, mit dar Einschränkung, daß mindestens eines der Symbole R und R für ein Hydroxyradikal steht, und worin entweder R für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl2
steht und R für Methyl, Äthyl oder ein Radikal der Formel -CH9CH0OR steht, wobei R die oben angegebene Be-deutung besitzt, oder R und R miteinander verbunden sind, so daß ein Äthylenradikal (-CH2CH3-) gebildet wird; sowie die Säureadditionssalze davon.2. 1-(p-Hydroxyphenoxy)-3-ß-(morpholinocarbonamido)äthylamino-2-propanol sowie die Säureadditionssalze davon.3. S-(-)-1-(p-Hydroxyphenoxy)-3-ß-(morpholinocarbonamido) äthylamino-2-propanol sowie die Säureadditionssalze davon .4. Säureadditionssalze nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Oxalate, Fumarate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ß-Naphthoare, Adipate oder 1,1-Methylenbis-(2-hydroxy-3-naphthoate) oder um Salze, die sich von einem sulfonierten Polystyrolharz ableiten, handelt.809850/0708ORIGINAJiC -5. Verfahren zur Herstellung der Alkanolaminderivate oder der Säureadditionssalze nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man durch an sich bekannte Verfahren nacheinander die folgenden sechs Radikale miteinander verknüpft:(1) ein Aryloxyradikal der Formel:13 14
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder ein Radikal der5 5Formel RO-, wobei R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist, stehen, mit der Einschränkung, daß minde-13 14 stens eines der Symbole R und R für ein Radikal der Formel RO- steht;(2) ein Radikal der Formel:OR6
-CH2.CH.CH9-worin R für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht;7 7(3) ein Radikal der Formel -NR-, worin R für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht;(4) ein Radikal der Formel -CH2CH3NR -, worin R für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht;(5) ein Carbonylradikal (-CO-); und(6) ein Radikal der Formel:809850/0708ORIGINAL INSPECTED-N^CK2CH2CRworin R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen;vorauf man, wenn ein oder mehrere der Symbole R , R , Έ.' und R für eine Schutzgruppe stehen, diese Schutzgruppen entfernt;worauf man ggf. ein racemisches Alkanolaminderivat durch herkömmliche Maßnahmen in optisch aktive Enantiomorphe trennt; undworauf man ggf. ein Alkanolaminderivat in der freien Basenform durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz umwandelt.6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:OCH9.CHOH.CH0NR0(CH.) NHCCZworin R , R und R die in Anspruch 5 angegebenen Bedeutungen besitzen und worin Z für ein ersetzbares Radikal steht, mit einem Amin der Formel:TJV--.2 pil pU C^'worin R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, worauf man eine ggf. anwesende Schutzgruppe entfernt und worauf man ggf. eine Trennung in optisch aktive Enantiomorphe durchführt und/ oder ein Säureadditionssalz bildet.8098 SO/0708 0BlelNAL .NSPECTED7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:CH2-CH CH2worin R und R die in Anspruch 5 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel:R2'HNR6(CH2)2NHCONworin R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, worauf man eine ggf. anwesende Schutzgruppe entfernt und worauf man ggf. eine Trennung in optisch aktive Enantiomorphe durchführt und/ oder ein Säureadditionssalz bildet.Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, wobei R und/oder R für das Benzyloxyradikal steht und R für Wasserstoff oder das Benzylradikal steht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ggf. anwesendes Benzylradikal durch Hydrogenolyse entfernt.Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens ein Alkanolaminderivat oder ein.Säureadditionssalz nach einem der Ansprüche 1 bis 4 gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.809850/070810. Zusammensetzungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Tabletten/ Kapseln, wäßrigen oder Öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern, Sprays oder Aerosolpräparaten aufweisen.11. Zusammensetzungen nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich zum Alkanolaminderivat ein oder mehrere Mittel enthalten, die ausgewählt sind aus Sedativa, Vasodilatoren, Diuretika, hypotensiven Mitteln, Herzmembranstabilisierungsmitteln, Mitteln, die zur Behandlung der Parkinson1sehen Krankheit und anderer Tremors verwendet werden, kardiotonischen Mitteln, Ct-adrenergetischen Blockierungsmitteln und sympathomimetischen Bronchodilatoren.809850/0706
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2160877 | 1977-05-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2822473A1 true DE2822473A1 (de) | 1978-12-14 |
| DE2822473C2 DE2822473C2 (de) | 1987-01-08 |
Family
ID=10165792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19782822473 Granted DE2822473A1 (de) | 1977-05-23 | 1978-05-23 | Alkanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4143140A (de) |
| JP (1) | JPS53147038A (de) |
| AR (1) | AR221844A1 (de) |
| AT (1) | AT361938B (de) |
| AU (1) | AU521677B2 (de) |
| BE (1) | BE867376A (de) |
| CA (1) | CA1085845A (de) |
| CH (1) | CH643536A5 (de) |
| DE (1) | DE2822473A1 (de) |
| DK (1) | DK157994C (de) |
| ES (3) | ES470108A1 (de) |
| FI (1) | FI66856C (de) |
| FR (1) | FR2391997A1 (de) |
| IE (1) | IE47053B1 (de) |
| IL (1) | IL54788A (de) |
| IT (1) | IT1096311B (de) |
| MX (1) | MX5546E (de) |
| NL (1) | NL188900C (de) |
| NO (1) | NO150481C (de) |
| NZ (1) | NZ187340A (de) |
| PT (1) | PT68076B (de) |
| YU (2) | YU40981B (de) |
| ZA (1) | ZA782927B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0207036A1 (de) * | 1985-06-20 | 1986-12-30 | Aktiebolaget Hässle | Neue para-substituierte 3-Phenoxy-1-piperidincarbonylaminoalkylaminopropanole-2 mit Betablockerwirkung |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4172150A (en) * | 1977-05-23 | 1979-10-23 | Imperial Chemical Industries Limited | Cardiac stimulants |
| DE3270905D1 (en) * | 1981-12-17 | 1986-06-05 | Haessle Ab | Para-substituted 3-phenoxy-1-carbonylaminoalkylamino-propan-2-ols having beta receptor blocking properties |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1455116A (en) * | 1972-12-15 | 1976-11-10 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT325023B (de) * | 1935-11-15 | 1975-09-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven n,n'- bis - (3 - subst. phenoxy -2- hydroxy -1- propyl) - alfa, omega - diaminoalkanen sowie deren säureadditionssalzen |
| CH550771A (de) * | 1970-10-30 | 1974-06-28 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von phenaethylaminderivaten. |
-
1978
- 1978-05-19 IE IE1002/78A patent/IE47053B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 ZA ZA00782927A patent/ZA782927B/xx unknown
- 1978-05-22 NO NO781772A patent/NO150481C/no unknown
- 1978-05-22 US US05/908,458 patent/US4143140A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-05-22 CH CH552278A patent/CH643536A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-23 ES ES470108A patent/ES470108A1/es not_active Expired
- 1978-05-23 AT AT375778A patent/AT361938B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-23 FI FI781638A patent/FI66856C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-23 FR FR7815322A patent/FR2391997A1/fr active Granted
- 1978-05-23 YU YU1232/78A patent/YU40981B/xx unknown
- 1978-05-23 NL NLAANVRAGE7805562,A patent/NL188900C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-23 AU AU36369/78A patent/AU521677B2/en not_active Expired
- 1978-05-23 IT IT23706/78A patent/IT1096311B/it active
- 1978-05-23 AR AR272289A patent/AR221844A1/es active
- 1978-05-23 BE BE187958A patent/BE867376A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-23 NZ NZ187340A patent/NZ187340A/xx unknown
- 1978-05-23 CA CA303,816A patent/CA1085845A/en not_active Expired
- 1978-05-23 DE DE19782822473 patent/DE2822473A1/de active Granted
- 1978-05-23 DK DK228778A patent/DK157994C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-05-23 JP JP6158278A patent/JPS53147038A/ja active Granted
- 1978-05-23 PT PT68076A patent/PT68076B/pt unknown
- 1978-05-25 IL IL54788A patent/IL54788A/xx unknown
- 1978-05-29 MX MX787099U patent/MX5546E/es unknown
-
1979
- 1979-03-01 ES ES478222A patent/ES478222A1/es not_active Expired
- 1979-03-01 ES ES478223A patent/ES478223A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-09-29 YU YU2188/82A patent/YU41274B/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1455116A (en) * | 1972-12-15 | 1976-11-10 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0207036A1 (de) * | 1985-06-20 | 1986-12-30 | Aktiebolaget Hässle | Neue para-substituierte 3-Phenoxy-1-piperidincarbonylaminoalkylaminopropanole-2 mit Betablockerwirkung |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2513916C2 (de) | N-(2-Piperidylmethyl)-2,5-bis (2,2,2-trifluoräthoxy)-benzamid | |
| DE2434911C2 (de) | Phenyläthylamin-Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2615406A1 (de) | Beta-adrenergische rezeptoren-blocker | |
| DE2445811A1 (de) | Alkanolaminderivate | |
| DE1242596B (de) | Verfahren zur Herstellung des 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propans | |
| DE2605377A1 (de) | 0-aminooxime, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE3025238A1 (de) | Basische cycloalkanonoximaether, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE1915230B2 (de) | Hydroxyphenylalkylaminderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel auf deren basis | |
| DE2822473A1 (de) | Alkanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE2817370A1 (de) | Phenyltetrazolyloxy-propanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
| EP0086453B1 (de) | Thiazaspiranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE2359926C3 (de) | 1-Phenoxy-2-propanolamine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2237228A1 (de) | Aldehydderivate | |
| AT389872B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 2-phenylmethylen-1aminoalkyloximinocycloalkanen und deren saeureadditionssalzen | |
| EP0000727B1 (de) | 3-(4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl)-1,2-benzisothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. | |
| EP0003298B1 (de) | 4-Hydroxy-2-benzimidazolin-thion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0027928A2 (de) | Piperidinderivate von 4,5-Dialkyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carbonsäureestern, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| CH643250A5 (de) | (3-alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsaeureanilide. | |
| DE2725245A1 (de) | Methylaminderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische zusammensetzungen | |
| DD150060A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen phenthiazin-derivaten | |
| DE1618160C3 (de) | l-(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3alkylaminopropane, ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE3907512C2 (de) | Neue Aryloxy-alkylamine, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2229242A1 (de) | Alkanolaminderivate | |
| DE2638849A1 (de) | Aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| AT368484B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 3-(3'-amino-2'-hydroxypropoxyphenyl)acryls[urederivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition |