FI66856B - Foerfarande foer framstaellning av nya hjaertstimulerande alkanolaminderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya hjaertstimulerande alkanolaminderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI66856B FI66856B FI781638A FI781638A FI66856B FI 66856 B FI66856 B FI 66856B FI 781638 A FI781638 A FI 781638A FI 781638 A FI781638 A FI 781638A FI 66856 B FI66856 B FI 66856B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydrogen
- color
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
- C07C275/14—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/64—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
R5F*1 tBl ^KUULUTUSJULKAUU ,,--- ^rakjB LJ 1' utlAggningsskmft ooood ^ T ^ (51) Kv.lt/fcitCL1 C 07 D 295/14, C 07 C 127/15 SUOMI—FINLAND pi) NwahtoiM—FK«iw»etaii»i 781638 (22) Htkemtapilvt — AntOknlngadag 23.05.78 * * (23) AlkupiM·—Gfklfh«t»dag 23.05.78 (41) Tullut (olklMksI — Mhrtt offantRj 24.11 78
Patentti- ji rekisteri hallitut _ I» iwwinnwiw. (44) Nlh«Sv«k»|Mnon ) kiiuLjulkMNin (rnn. — ,, 0|
Patent- OCh rafiatarityralMn AmMcm utbfd och utl.*krtft*ft pNbtlnnd 31.08.84 (32)(33)(31) Pjnr*«*r wwikw·—a^ird prieriut 23.05.77 Englanti-England(GB) 21608/77 (71) Imperial Chemical Industries Limited, Imperial Chemical House,
Millbank, London SW1P 3JF, Englanti-England(GB) (72) Brian Geoffrey Main, Macclesfield, Cheshire,
Jeffrey John Barlow, Macclesfield, Cheshire, Englanti-England(GB) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien sydämen toimintaa kiihottavien alkanoliamiini-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya hjärtstimulerande alkanolaminderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien sydämen toimintaa kiihottavien alkanoliamiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava R2
R2—// \\_ OCH2 . CHOH. CH2NH (CH2) 2NHCON
\ch2ch2or R1 2 jossa joko R on vety, metyyli tai etyyli ja R on metyyli, etyyli tai ryhmä, jolla on kaava -CH^CH^OR, jossa R merkitsee samaa kuin 2 1 edellä tai R ja R ovat yhdistyneet muodostamaan etyleeniryhmän 4 4 2 (-CI^CH^-); ja R ja R , jotka voivat olla samat tai erilaiset, molem- 66856 mat merkitsevät vetyä tai hydroksia, edellyttäen että ainakin toinen 3 4 ryhmistä R ja R on hydroksi, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi .
GB-patenttijulkaisussa 1 455 116 on kuvattu mm. kaavan: (/ OCH2.CHOH.CH2NH ch2ch2nhco yr1
HO
mukaiset alkanoliamiinijohdannaiset, joissa Y voi olla imino-, alkyy- li-imino-, iminoalkyleeni- tai iminoalkyleenioksiryhmä ja R voi olla vety- tai hiilivetyryhmä, kuten alkyyli-, alkenyyli-, sykloalkyyli- tai aryyliryhmä. Näiden yhdisteitten väitetään β -adrenergisen sul- kuaktiivisuutensa lisäksi olevan aktiivisia sydämen toiminnan kii-
hottajia. Tämän määrittelyn piiriin eivät sisälly yhdisteet, joissa Y
on disubstituoitu iminoryhmä ja substituentti R on alifaattinen subs- tituentti, jossa kokonaisryhmä -YR sisältää happiatomin.
Uskotaan, että ihanteellinen sydämen toimintaa kiihottava aine tuottaisi koirassa, jonka sydämen refleksitoiminta on poistettu, sydämen lyöntinopeuden kiihtymisen noin puolella siitä määrästä, jonka tuottaa samanlaisissa olosuhteissa isoprenaliini, edullisesti välillä 45 % ja 60 % isoprenaliinin tuottamasta; että se tuottaisi tämän sydämen lyöntinopeuden lisäysvaikutuksen pienellä annoksella suun kautta ja että mainitulla pienellä annoksella suun kautta se olisi oleellisesti vailla verenpainetta alentava vaikutusta, jonka isoprenaliini tuottaa vastaavalla annoksella. Millään GB-patenttijulkaisussa 1 455 116 erikoisesti esimerkkinä esitetyllä yhdisteellä ei ole täsmälleen tätä ominaisuuksien tasapainoa, joihin jäljessä viitataan kar-dioselektiivisinä β -adrenergisinä stimuloivina ominaisuuksina, vaikka monella mainitussa julkaisussa kuvatulla yhdisteellä todella on huomattavia sydämen toimintaa kiihottavia ominaisuuksia.
Olemme nyt todenneet, että tietyillä yhdisteillä, jotka ovat mainitussa GB-patenttijulkaisussa kuvattujen yhdisteiden läheisiä sukulaisia, mutta jotka eivät sisälly sen vaatimusten suojapiiriin, on haluttu kardioselsektiivisten /3 -adrenergisten stimuloivien ominaisuuksien tasapaino.
3 66856
On huomattava, että keksinnön mukaisesti valmistetussa alkano-liamiinijohdannaisessa on asymmetrinen hiiliatomi, nimittäin -CHOH-ryhmän hiiliatomi alkanoliamiinisivuketjussa ja sen vuoksi se voi esiintyä raseemisina ja optisesti aktiivisina muotoina, fi -adrener-ginen stimuloiva aktiivisuus on vallitsevana siinä optisesti aktiivisessa muodossa, jonka mainitun -CHOH-ryhmän absoluuttinen konfiguraatio on "S" .
Sopiva keksinnön raukaisen alkanoliamiinijohdannaisen happoaddi-tiosuola on esimerkiksi epäorgaanisesta haposta johdettu suola, esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, fosfaatti tai sulfaatti tai orgaanisesta haposta johdettu suola, esimerkiksi oksalaatti, fumaraatti, laktaatti, tartraatti, asetaatti, salisylaatti, sitraatti, bentsoaatti, β -naftoaatti, adipaatti tai 1,1-metyleeni-bis-(2-hydroksi-3-naftoaat-ti), tai happamasta synteettisestä hartsista, esimerkiksi sulfonoi-dusta polystyreenihartsista johdettu suola.
Keksinnön mukaisesti valmistetuista alkanoliamiinijohdannaisista ovat edullisia 1 -(p-hydroksifenoksi)-3- β-(morfolinokarbonamido)-etyyliamino-2-propanoli, erikoisesti sen S-(-)isomeeri, ja sen happo-additiosuolat.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle alkanoliamiinijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että (a) yhdiste, jolla on kaava
R14~\ y-OCH2.CHOH,H2NR6 (CH2, 2NHCOZ
13. 14 jossa R ja R , jotka voivat olla samat tai erilaiset, molemmat mer- 5 5 kitsevät vetyä tai ryhmää, jolla on kaava R 0-, jossa R on vety tai suojaryhmä, edellyttäen että ainakin toinen ryhmistä R^ ja on 5 6 kaavan R O-mukainen ryhmä; R on vety tai suojaryhmä; ja Z on korvattava ryhmä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava hnr2-ch2ch2or Γ 2 66856 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai (b) yhdiste, jolla on kaava r14—yy—och2.choh.ch2z R4 ^ ' tai /- Λ R14—U y-ocH2.CH -ch2 R13^7 13 14.
joissa R , R ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R2
HNR6 (CH2) 2NHCON
ch2ch2or 2 6 jossa R, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä; minkä jälkeen, mikä-5 6 li R tai R merkitsee suojaryhmää, yksi tai useampia suojaryhmiä poistetaan; ja sen jälkeen vapaassa emäsmuodossa oleva alkanoliamiini-johdannainen haluttaessa muutetaan happoadditiosuolakseen saattamalla se reagoimaan hapon kanssa.
g
Menetelmässä käytetään edullisesti lähtöainetta, jossa R on 13 14
vety tai bentsyyliryhmä ja toinen tai molemmat ryhmistä R ja R
ovat bentsyylioksiryhmä, jolloin kaikki läsnäolevat bentsyyliryhmät 13 14 poistetaan hydraamalla, tai lähtöainetta, jossa R on vety, R on 2 hydroksi tai bentsyylioksi ja R ja R muodostavat yhdessä etyleeniryh-män.
Keksinnön mukaisen alkanoliamiinijohdannaisen optisesti aktiiviset enantiomorfit voidaan saada erottamalla tavallisilla tavoilla 66856 keksinnön mukainen vastaava raseeminen alkanoliamiinijohdannainen.
Mainittu erottaminen voidaan suorittaa saattamalla raseeminen alkanoliamiinijondannainen reagoimaan optisesti aktiivisen hapon kanssa, jota seuraa näin saatujen dioastereoisomeeristen suolojen kanssa, jota seuraa näin saatujen diastereisomeeristen suolojen seoksen jakokiteytys laimentimesta tai liuottimesta, esimerkiksi etanolista, jonka jälkeen optisesti aktiivinen alkanoliamiinijohdannainen vapautetaan suolasta emäskäsittelyllä. Sopiva optisesti aktiivinen happo on esimerkiksi (+)- tai (-)-0,O-di-p-tolyyliviinihappo tai (-)-2,2:4,5-di-0-isopropylideeni-2-keto-L-gulonihappo.
Erottamismenettely voidaan toimittaa käsittelemällä osittain erotettu alkanoliamiinijohdannainen vapaassa emäsmuodossa, joka on saatu yhden jakokiteytyksen jälkeen suolojen diastereoisomeerisestä seoksesta, liukoisuutta lisäävällä aineella, esimerkiksi primäärisellä amiinilla, esimerkiksi allyyliamiinilla, suhteellisen poolit-tomassa laimentimessa tai liuottimessa, esimerkiksi petrolieetteris-sä.
Keksinnön mukainen alkanoliamiinijohdannainen vapaassa emäsmuodossa voidaan muuttaa happoadditiosuolaksensa reaktiossa hapon kanssa tavallisilla tavoilla.
Kuten yllä on todettu, keksinnön mukaisella alkanoliamiini-johdannaisella tai sen happoadditiosuolalla on β-adrenerginen stimuloiva aktiivisuus ja edelleen tämä aktiivisuus on kardioselektii-vinen. Tätä aktiivisuutta voidaan esittää sydämen lyöntien tihene-misellä, jonka tuottaa yhdisteen antaminen koiralle, joka on etukäteen käsitelty syrosingopiinillä katekoliamiinien poistamiseksi ja jossa kiertävät hermot on katkaistu sydämen eristämiseksi ja verenpaineen alenemisen puuttumisella saman koiran hermottomassa takajalassa, kun jalkaan johdetaan vakio verivirtaustilavuus. Toisin kuin isoprenaliini, tunnettu sydämen toimintaa kiihottava aine, joka ei ole kardioselektiivinen, keksinnön mukainen edullinen alkanoliamiini johdannainen tai sen suola absorboituu hyvin suun kautta annettuna ja sillä on huomattava toiminta-aika. Sellaisissa annoksissa, joissa keksinnön mukainen alkanoliamiinijohdannainen tuottaa tehokkaan sydämen stimuloinnin koirilla, ei ilmene mitään myrkylli-syysoireita.
Keksinnön mukainen alkanoliamiinijohdananinen voidaan an- 6 66856 taa lämminverisille eläimille, mukaan lukien ihminen, farmaseuttisen seoksen muodossa, joka sisältää aktiivisena aineosana vähintään yhtä keksinnön mukaista alkanoliamiinijohdannaista tai sen happo-additiosuolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimensa tai kantaja-aineensa kanssa.
Sopiva seos on esimerkiksi tabletti, kapseli, vesi- tai öljyliuos tai suspensio, emulsio, ruiske- vesi- tai öljyliuos tai suspensio, dispergoituva jauhe, suihke tai sumutevalmiste.
Farmaseuttinen seos voi sisältää keksinnön mukaisen alkanoliamiini johdannaisen lisäksi yhtä tai useampaa lääkettä, jotka on valittu rauhoittavista aineista, esimerkiksi fenobarbitoni-, mepro-bamaatti-, klorpromatsiini- ja bentsodiatsepiini-rauhoittavat lääkkeet, esimerkiksi klordiatsepoksidi ja diatsepam; verisuonia laajentavista lääkkeistä, esimerkiksi glyseryylitrinitraatti, pentaery-tritolitetranitraatti ja isosorbididinitraatti; verenpainetaudin lääkkeistä, esimerkiksi reserpiini, bentanidiini ja guanetidiini; sydänkalvoa stabiloivista aineista, esimerkiksi kinidiini; aineista, joita käytetään hoidettaessa Parkinson'in tautija ja muita vapinoita, esimerkiksi bentshekselo; kardiotonisista aineista, esimerkiksi digitalisvalmisteista; sk-adrenergisistä sulkuaineista, esimerkiksi fentolamiini ja sympatomimeettisistä keuhkoputkia laajentavista aineista, esimerkiksi isporenaliini, orsiprenaliini, adrenaliini ja efedriini.
Käytettäessä akuutin tai kroonisen sydämen toimintahäiriön käsittelyyn ihmisessä, oletetaan, että alkanoliamiinijohdannaista voitaisiin antaa ihmiselle suun kautta kokonaismäärä välillä 10 mg ja 200 mg päivittäin, annoksissa, jotka on sijoitettu 6-8 tunnin väliajoin annettaviksi, tai laskimonsisäisenä annoksena välillä 1 mg ja 100 mg.
Edullisia annosmuotoja suun kautta annettaviksi ovat tabletit ja kapselit, jotka sisältävät välillä 10 ja 100 mg, ja edullisesti 10 mg tai 50 mg aktiivista aineosaa. Edullisia laskimonsi-säisiä alkanoliamiinijohdannaisen tai sen myrkyttömän happoaddi-tiosuolan annosmuotoja ovat steriilit vesiliuokset, jotka sisältävät välillä 0,05 % ja 1 % paino/tilavuus aktiivista aineosaa, ja eritysemmin ne, jotka sisältävät 0,1 % paino/tilavuus aktiivista aineosaa.
Keksintöä kuvaavat, mutta eivät rajoita gevraavat esimerkit:
II
7 66856
Esimerkki 1
Natriumkarbonaattia (2,5 g) ja sitten fenyyliklooriformiaattia (1,6 g) lisätään 2-N-( β -aminoetyyli)-N-bentsyyliamino-1-(p-bentsyy-lioksifenoksi)-2-propanolin (4,06 g) sekoitettuun liuokseen toluee-nissa (15 ml), jolloin seoksen lämpötilaa nousee 50°C:seen. Vettä lisätään, seos suodatetaan ja kiinteä tuote pestään tolueenilla ja kuivataan. Siten saadaan 2-N-( β -fenoksikarbonamidoetyyli)-N-bentsyyliamino-1- (p-bentsyylioksifenoksi)-2-propanolia, sp. 63-65°C.
Yllä mainitun yhdisteen (2,63 g) morfoliinin (0,48 g) ja to-lueenin (25 ml) seosta lämmitetään 100°C:ssa 72 tunnin ajan, jäähdytetään ja laimennetaan eetterillä. Seos pestään 2N natriumhydrok-sidin vesiliuoksella ja sitten vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan etanolin (20 ml) ja etikkahapon (20 ml) seokseen, 30 % palladium-hiilellä katalysaattori (0,1 g) lisätään ja seosta ravistellaan vedyn kanssa laborato-riolämpötilassa ja paineessa, kunnes 250 ml vetyä on absorboitunut. Seos suodatetaan ja jäännös liuotetaan etanoliin. Ylimäärä oksaalihapon kyllästettyä liuosta etanolissa lisätään, seos suodatetaan ja kiinteä tuote pestään kiehuvalla etanolilla ja sitten kuivataan. Täten saadaan 1-(p-hydroksifenoksi)-3-β-(morfolinokarbonamido)-etyyliamino-2-propanolivetyoksalaatti, sp. 168-169°C (hajoaa).
Yllä kuvattu menettely toistetaan paitsi, että sopiva m-bents-yylioksifenoksijohdannainen käytetään p-bentsyylioksifenoksiyhdis-teen paikalla. Täten saadaan 1-(m-hydroksifenoksi)-3- β -(morfolinokarbonamido) etyyliamino-2-propanolivetyoksalaatti, sp. 122-126°C.
Esimerkki 2
Esimerkissä 1 kuvattu menettely toistetaan paitsi, että sopiva sekundäärinen amiini käytetään morfoliinin paikalla. Täten saadaan seuraavassa taulukossa kuvatut yhdisteet: 8 66856 / \ r2 HO —V V- OCH2.CHOH.CH2NH(CH2) jNHCON^
\ / N'CH2CH2OR
2 R R Suola sp.(°C.) H metyyli hydroklorididihyd- (öljy) raatti metyyli metyyli vetyoksalaatti 158-160 H etyyli vetyoksalaattihemi- hydraatti 149-151 H -hydroksi- hydrokloriditri- etyyli hydraatti (öljy)
Esimerkki 3 l-g-bentsyylioksifenoksi-2,3-epoksipropaanin (11,5 g) suspensio isopropanolissa (6 ml) lisätään 4-(N-£-aminoetyylikarba-moyyli)morfoliinivetysulfaatin (12,7 g), kaliumhydroksidin (7,0 g) ja isopropanolin (10 ml) sekoitettuun seokseen ja seosta sekoitetaan 45°C:ssa 1 tunnin ajan ja sitten haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännösöljy sekoitetaan veden kanssa, seos suodatetaan ja kiinteä jäännös liuotetaan asetoniin. Kloorivedyn 30 % paino/paino liuosta propanolissa lisätään, kunnes seoksen pH on alle 2, ja seos suodatetaan. Kiinteä jäännös kiteytetään vedestä ja siten saadaan l-p-bentsyylioksifenoksi-3-0-morfolinokarbon-amidoetyyli)amino-2-propanolihydrokloridi (4,9 g).
Yllä mainitunyhdisteen liuos etanolin (20 ml) ja etikka-hapon (20 ml) seoksessa ravistellaan 30 % palladium-hiilellä katalysaattorin (0,1 g) kanssa vetyilmakehässä laboratoriolämpötilassa, kunnes 250 ml vetyä on absorboitunut.Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännökseen lisätään fumaarihapon (1,25 g) kuuma liuos etanolissa (15 ml). Seos pidetään 5°C:ssa 12 tunnin ajan ja suodatetaan sitten, ja kiinteä jäännös pestään kuumalla etanolilla ja sitten kuivataan. Täten saadaan 1-p-hydroksifenoksi-3- /3-(morfolinokarbonamido)etyyli-amino-
II
9 66856 2-propanolivetyfumaraattia, sp. 168-169°C (hajoaa).
Lähtöaineena käytetty 4-(N-i3-aminoetyylikarbamoyyli) -xnorfoliinivetysulfaatti voidaan saada seuraavasti:
Morfoliinia (4,35 g) ja fenyyliklooriformiaattia (6,35 g) lisätään erikseen ja yhtä aikaa tipoittain 20 minuutin kuluessa tolueenin (10 ml) veden (5 ml) ja natriumhydroksidin (2 g) sekoitettuun seokseen, joka pidetään 0°C:ssa. Seosta sekoitetaan vielä 2 tunnin ajan antaen lämpötilan nousta 20°C:seen. Tolueeniliuos erotetaan, vesiliuos uutetaan kahdesti tolueenilla (50 ml joka kerralla) ja yhdistetyt tolueeniliuokset pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään petrolieetteristä (kp. 60-80°C) ja täten saadaan N-fenoksikarbo-nyylimorfoliinia, sp. 46,5 - 47,5°C.
Yllä mainitun yhdisteen (11 g) ja etyleenidiamiinin (27,8 g) seosta sekoitetaan laboratoriolämpötilassa 3 päivän ajan ja ylimäärä etyleenidiamiinia poistetaan haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan metanoliin, liuos jäähdytetään 5°C:seen ja väkevöidään. Rikkihappoa lisätään, kunnes liuoksen pH on 2. Suodatusapuainetta ("Celite", 10 g; "Celite" on kauppanimi) lisätään ja seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan ja sitten suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös sekoitetaan etyyliasetaatin kanssa. Seosta suodatetaanja täten saadaan kiinteä jäännös 4-(N-£-aminoetyylikarbamoyyli)morfoliinivetysulfaat-tia, sp. 168-169°C.
Esimerkki 4 R-(-)-l-g-bentsyylioksifenoksi-3-g-tolueenisulfonyylioksi- 2-propanolin (8,65 g), |3-(morfolinokarbonamido)etyyliamiinin (8,76 g), isopropanolin (40 ml) ja 2N natriumhydroksidin vesiliuoksen (10 ml) seosta lämmitetään palautusjäähdyttäen 16 tunnin ajan, jäähdytetään ja kaadetaan veden ja etyyliasetaatin seokseen. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan ja laimennetaan petrolieetterillä (kp. 60-80°C) ja seos suodatetaan.Jäännös kiteytetään etyyliasetaatin ja petroli-eetterin (kp 60-80°C) seoksesta ja puhdistetaan sitten kromatogra-fisesti piihappopylvään (200 g) läpi käyttäen metanolia eluenttina. Täten saadaan l-g-bentsyylioksifenoksi-3-,β-(morfolinokarbonamido)-etyyliamino-2-propanoli. Yllä mainitun yhdisteen (1,2 g) liuos etikkahapossa ravistellaan hyvin 30 % palladium-hiilellä katalysaattorin (50 mg) kanssa laboratoriolämpötilassa ja normaali-ilmanpaineessa, kunnes 90 ml vetyä on absorboitunut. Seos suodatetaan, suodos 10 66856 haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan etanoliin. Oksaalihapon molaarinen liuos etanolissa (5 ml)lisätään ja seos asetetaan sivuun kiteytymään.Seos suodatetaan ja kiinteä tuote kiteytetään uudelleen metanolin ja etyyliasetaatin seoksesta. Täten saadaan S-(-)-l-p-hydroksifenoksi-3- (3-(morfolinokarbonamido) etyyliamino-2-propanoli-vetyoksalaattia, sp. 150-151°C -6,2°(c, 5 % vedessä). Lähtö aineena käytetty R-(-)-l-p-bentsyylioksifenoksi-3-p-tolueenisulfo-nyylioksi-2-propanoli voidaan saada seuraavasti:
Glyseroli-1,2-asetonidin (66 g) ja ftaalihappoanhydridin (74 g) seosta lämmitetään 100°C:ssa 18 tunnin ajan ja sitten jäähdytetään. Kolmen tällaisen reaktion yhdistetty siirappimainen tuote (415 g) liuotetaan isopropanoliin (2,5 litraa), (-) - -metyylibent-syyliamiinia (148,1 h) lisätään ja seosta pidetään laboratorio-lämpötilassa 4 tunnin ajan ja sitten suodatetaan. Kiinteä tuote kiteytetään kahdesti isopropanolista ( 4 litraa kullakin kerralla) ja täten saadaan (-)-^-metyylibentsyyliamiini-o-(2,3-isopropyli-deenidioksipropoksikarbonyyli)bentsoaatti, sp. 153,5°C.
Yllä mainitun yhdisteen liuos (126,5 g) kloroformissa ravistellaan laimean kloorivetyhapon vesiliuoksen Janssa ja kloroformi-kerros erotetaan, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksen (84,2 g), veden (200 ml) ja 10N natriumhydroksidin vesiliuoksen (50 ml) seosta lämmitetään 100°C:ssa 10 minuutin ajan, jäähdytetään ja uutetaan 5 kertaa eetterillä. Yhdistetyt eetteriuut-teet pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin ja jäännös tislataan alennetussa paineessa. Täten saadaan (S)-(-)-glyseroli-Ϊ, 2-asetamidi, kp 84°C/12 mmHg (1,6 kPa) = 9,2° (c, 10 % me- tanolissa).
Yllä mainittu yhdiste (32,4 g) lisätään sekoitettuun, jäähdytettyyn p-tolueenisulfonyylikloridin (46,8 g) seokseen pyridiinis-sä (25 ml) ja seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan ja sitten kaadetaan veteen. Vesiseos uutetaan eetterillä ja uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään kahdesti petro- lieetteristä (kp. 60-80°C) -78°C:ssa, ja täten saadaan S-(+)-3-p- *"20 tolueenisulfonyyliglyseroli-l, 2-asetonidi, = + 3,1 (c, 10 % metanolissa.
Yllä mainittu yhdiste muutetaan R-(-)-1-p-bentsyylioksife-noksi-3-p-tolueenisulfonyylioksi-2-propanoliksi (sp. 90-91°C) -9,1° (c, 20 % etyyliasetaatissa reaktiossa p-bentsyylioksifenolin
II
11 kanssa ja hydrolysoimalla isopropylideenidioksiryhinä; näin saadun
(S)-(+)-3-0-g-bentsyylioksifenyyli)glyserolin £sp. 122-123°C
~ + 4,3° (c, 4,5 % metanolissa )J- käsittely g-tolueenisulfo-nyylikloridilla ja saadun tuotteen kiteytys isopropanolin vesiliuoksesta samalla menetelminä kuin on kuvattu julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry 1.6 {1973), 168-169 S-(+)-1-(4-asetamidofenoksi)- 3-(4-tolueenisulfonyylioksi)-propan-2-olin valmistamiseksi R-(-) -X -(4-tolueenisulfonyyli)asetoniglyserolista.
Claims (5)
12 66856
1. Menetelmä uusien sydämen toimintaa kiihottavien alkanoli-amiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava rA—\ y~~ och2.choh.ch2nh(ch2)2nhcoNcT 3 ^CH^CH-OR R ^ 2 2 jossa joko R on vety, metyyli tai etyyli ja R on metyyli, etyyli tai ryhmä, jolla on kaava -CH_CH0OR, jossa R merkitsee samaa kuin 2 2 ^ edellä, tai R ja R ovat yhdistyneet muodostamaan etyleeniryhmän 3 4 (-CE^CI^-) ; ja R ja R , jotka voivat olla samat tai erilaiset, molemmat merkitsevät vetyä tai hydroksia, edellyttäen että ainakin toinen 3 4 ryhmistä R ja R on hydroksi, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jolla on kaava R1 4—(' y—OCH2.CHOH.CH2NR6{CH2)2NHCOZ R13^ 13 14. jossa R ja R , jotka voivat olla samat tai erilaiset, molemmat 5 5 merkitsevät vetyä tai ryhmää, jolla on kaava R O-, jossa R on vety 13 14 tai suojaryhmä, edellyttäen että ainakin toinen ryhmistä R ja R 5 6 on kaavan R O-mukainen ryhmä; R on vety tai suojaryhmä; ja Z on korvattava ryhmä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava hnr2-ch2ch2or 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai (b) yhdiste, jolla on kaava II 66856 13 R13 tai ^°χ R14~\ /— 0CH2‘CH - CH2 R13^ 13 14 joissa R , R ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava HNR6(CHn)^NHCON ^ ^ Δ s. ^CH2CH2OR 2 6 jossa R, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä; minkä jälkeen, mikäli R~* tai R^ merkitsee suojaryhmää, yksi tai useampia suojaryhmiä poistetaan; ja sen jälkeen vapaassa emäsmuodossa oleva alkanoliamii-nijohdannainen haluttaessa muutetaan happoadditiosuolakseen saattamalla se reagoimaan hapon kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 13 siitä, että lähtöaineesta, jossa toinen tai molemmat ryhmistä R ja 14 6 R ovat bentsyylioksiryhmiä ja R on vety tai bentsyyliryhmä, poistetaan kaikki läsnäolevat bentsyyliryhmät hydraamalla.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 13 14 siitä, että käytetään lähtöainetta, jossa R on vety, R on hydrok- 2 si tai bentsyylioksi ja R ja R muodostavat yhdessä etyleeniryhmän. 14 66856
1. Förfarande för framställning av nya hjärtstimulerande alk-anolaminderivat med formeln 4_// \\—OCH., . CHOH . CHnNH (CH0 ) oNHC0N ^ R \ / L <- II \ \lZHJ ^CH2CH2OR R3 2 väri antingen R är väte, metyl eller etyl och R är metyl, etyl eller en grupp med formeln -CH^CH^OR, väri R betecknar detsamma som ovan, 2 ^ * eller R och R förenas för bildande av etylengruppen (-CH„CH9-); 3 4 “ “ och RJ och r\ som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte eller hydroxi, under förutsättning att ätminstone den ena av grupper-3 4 na R och R är hydroxi, samt syraadditionssalter därav, kanne-t e c k n a t därav, att (a) en förening med formeln R1^-V VV-OCH CHOH.CH MR6 (CH„) „NHCOZ \ / L L LL 1 3^ R J 13 14 väri R och R , som kan vara lika eller olika, vardera betecknar 5 5 vate eller en grupp med formeln R O-, väri R är väte eller en skydds- 1 3 grupp, under förutsättning att ätminstone den ena av grupperna R och R^4 är en grupp med formeln R^O-; väri R6 är väte eller en skydds-grupp; och Z är en undanträngbar grupp, omsätts med en amin med formeln hnr2-ch2ch2or 2 väri R och R betecknar detsamma som ovan, eller (b) en förening med formeln II
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2160877 | 1977-05-23 | ||
| GB2160877 | 1977-05-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI781638A FI781638A (fi) | 1978-11-24 |
| FI66856B true FI66856B (fi) | 1984-08-31 |
| FI66856C FI66856C (fi) | 1984-12-10 |
Family
ID=10165792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI781638A FI66856C (fi) | 1977-05-23 | 1978-05-23 | Foerfarande foer framstaellning av nya hjaertstimulerande alkanolaminderivat |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4143140A (fi) |
| JP (1) | JPS53147038A (fi) |
| AR (1) | AR221844A1 (fi) |
| AT (1) | AT361938B (fi) |
| AU (1) | AU521677B2 (fi) |
| BE (1) | BE867376A (fi) |
| CA (1) | CA1085845A (fi) |
| CH (1) | CH643536A5 (fi) |
| DE (1) | DE2822473C2 (fi) |
| DK (1) | DK157994C (fi) |
| ES (3) | ES470108A1 (fi) |
| FI (1) | FI66856C (fi) |
| FR (1) | FR2391997A1 (fi) |
| IE (1) | IE47053B1 (fi) |
| IL (1) | IL54788A (fi) |
| IT (1) | IT1096311B (fi) |
| MX (1) | MX5546E (fi) |
| NL (1) | NL188900C (fi) |
| NO (1) | NO150481C (fi) |
| NZ (1) | NZ187340A (fi) |
| PT (1) | PT68076B (fi) |
| YU (2) | YU40981B (fi) |
| ZA (1) | ZA782927B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4172150A (en) * | 1977-05-23 | 1979-10-23 | Imperial Chemical Industries Limited | Cardiac stimulants |
| DE3270905D1 (en) * | 1981-12-17 | 1986-06-05 | Haessle Ab | Para-substituted 3-phenoxy-1-carbonylaminoalkylamino-propan-2-ols having beta receptor blocking properties |
| EP0207036A1 (en) * | 1985-06-20 | 1986-12-30 | Aktiebolaget Hässle | New para-substituted 3-phenoxy-1-piperidinecarbonylaminoalkylamino-propanol-2-s having beta receptor blocking properties. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT326107B (de) * | 1935-11-15 | 1975-11-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven n,n'-bis- (3-subst. phenoxy-2-hydroxy-1-propyl) -alpha,omega- diaminoalkanen sowie deren säureadditionssalzen |
| CH550771A (de) * | 1970-10-30 | 1974-06-28 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von phenaethylaminderivaten. |
| GB1455116A (en) * | 1972-12-15 | 1976-11-10 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
-
1978
- 1978-05-19 IE IE1002/78A patent/IE47053B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 ZA ZA00782927A patent/ZA782927B/xx unknown
- 1978-05-22 NO NO781772A patent/NO150481C/no unknown
- 1978-05-22 US US05/908,458 patent/US4143140A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-05-22 CH CH552278A patent/CH643536A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-23 IT IT23706/78A patent/IT1096311B/it active
- 1978-05-23 BE BE187958A patent/BE867376A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-23 AU AU36369/78A patent/AU521677B2/en not_active Expired
- 1978-05-23 AT AT375778A patent/AT361938B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-23 DK DK228778A patent/DK157994C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-05-23 FI FI781638A patent/FI66856C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-23 JP JP6158278A patent/JPS53147038A/ja active Granted
- 1978-05-23 YU YU1232/78A patent/YU40981B/xx unknown
- 1978-05-23 PT PT68076A patent/PT68076B/pt unknown
- 1978-05-23 ES ES470108A patent/ES470108A1/es not_active Expired
- 1978-05-23 NL NLAANVRAGE7805562,A patent/NL188900C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-23 CA CA303,816A patent/CA1085845A/en not_active Expired
- 1978-05-23 DE DE2822473A patent/DE2822473C2/de not_active Expired
- 1978-05-23 AR AR272289A patent/AR221844A1/es active
- 1978-05-23 FR FR7815322A patent/FR2391997A1/fr active Granted
- 1978-05-23 NZ NZ187340A patent/NZ187340A/xx unknown
- 1978-05-25 IL IL54788A patent/IL54788A/xx unknown
- 1978-05-29 MX MX787099U patent/MX5546E/es unknown
-
1979
- 1979-03-01 ES ES478222A patent/ES478222A1/es not_active Expired
- 1979-03-01 ES ES478223A patent/ES478223A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-09-29 YU YU2188/82A patent/YU41274B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS5919090B2 (ja) | アルカノ−ルアミン誘導体及びその酸付加塩の製法 | |
| FR2460919A1 (fr) | Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| CS208798B2 (en) | Method of making the new derivatives of the n-substituted aziridin-2-carboxyl acid | |
| EP0520883B1 (fr) | Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FI65987B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat | |
| EP0003664B1 (en) | Alkanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI66856B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya hjaertstimulerande alkanolaminderivat | |
| EP0063084B1 (fr) | Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0065295A1 (de) | Substituierte Tryptaminderivate von Thienyloxypropanolaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung | |
| FR2505826A1 (fr) | Derives d'isoprenylamine et compositions pharmaceutiques preparees avec ces derives | |
| FR2460294A1 (fr) | Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0101380A2 (fr) | Nicotinamide 1-oxyde N-substitué, ses sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| US4172150A (en) | Cardiac stimulants | |
| US4167581A (en) | Alkanolamine derivatives and pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| EP0079810A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la phényl-4 quinazoline actifs sur le système nerveux central | |
| CH627175A5 (fi) | ||
| PL82037B1 (fi) | ||
| KR820000054B1 (ko) | 알카놀아민 유도체의 제법 | |
| JPS5935387B2 (ja) | ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途 | |
| FI67688B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alanolaminderivat | |
| EP0103503A2 (fr) | Amides N-substitués, leurs sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| FR2668152A1 (fr) | Derives n,o spirocycliques de cyclotriphosphazenes, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| CA1205472A (fr) | Benzo- et thieno-triazine-1,2,3 ones-4, procedes de preparation et medicaments les contenant | |
| CS204041B2 (cs) | Způsob výroby l-subst.fenoxy-3-aminoderivátů 2-propanoIu | |
| EP0027978B1 (de) | Neue Aminoderivate des 5-(2-Hydroxystyryl)-isoxazols, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED |