JPS5919090B2 - アルカノ−ルアミン誘導体及びその酸付加塩の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はβ−アドレナリン性遮断作用を有する新規のア
ルカノールアミン誘導体に関する。

本発明により、式：〔式中Ａは炭素原子数２〜６のアル
キレン基を表わし、Ｒ１は水素原子又はそれぞれ炭素原
子数１０までのアルキル基、アルケニル基又はシクロア
ルキル基、又は式：の基を表わし、Ｒ２及びＲ３は同一
又は異なつていてよく、各々水素原子又はハロゲン原子
、ヒドロキシ基、ニトロ基又はシアノ基、それぞれ炭素
原子数６までのアルキル基、アルケニル基、アルコキシ
基、アルケニルオキシ基又はアルカノイル基を表わすか
、又はＲ２及びＲ３は一緒になつてナフチル基を形成し
、Ｒｌ２及びＲｌ３は同一又は異なつていてよく、各々
水素原子、・・ロゲン原子、ヒドロキシ基．ニトロ基又
はフエニル基、それぞれ炭素原子数６までのアルキル基
又はアルコキシ基、又は炭素原子数１２までのフエニル
アルコキシ基を表わすか、又はＲ１２及びＲｌ３は−緒
になつてナフチル基を形成し、Ｒ４は水素原子、ヒドロ
キシ基、ヒドロキシメチル基又は炭素原子数１２までの
フエニルアルコキシ基を表わす〕の新規アルカノールア
ミン誘導体又はその酸付加塩が得られる。

本発明によるアルカノールアミン誘導体は不斉炭素原子
、つまりアルカノールアミン側鎖中の一 ＣＨＯＨ−基
の炭素原子を有し、従つてこれはラセミの、かつ光学的
に活性の形で存在し得ることが認められる。本発明はア
ルカノールアミン誘導体のラセミ形及びβ−アドレナリ
ン性遮断作用を有する任意の光学的に活性の形を包含す
ることが解されるべきであり、かつラセミ化合物はいか
にして光学的に活性の形に分割され得るか、又いかにし
てそれらの形のβ−アドレナリン性遮断作用が測定され
得るかは普通の−般的な知識の問題である。更に、β−
アドレナリン性遮断作用は通常、前記の−ＣＨＯＨ−基
の゛ｓ’’絶対配位を有する光学的に活性の形に優勢で
あることが解されるべきである。アルキレン基Ａの適当
なものは、例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラ
メチレン基、ヘキサメチレン基、１−メチルエチレン基
、２−メチルエチレン基又は１・１−ジメチルエチレン
基である。

Ａは有利にはエチレン基、１−メチルエチレン基又は１
・１−ジメチルエチレン基である。Ｒ１がアルキル基、
アルケニル基又はシクロアルキル基を表わす場合のＲ１
の適当なものは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基
、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−オクチル基、ア
リル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基又はシク
ロヘキシル基である。Ｒ’、Ｒ３、Ｒ１’又はＲ”３が
・・ロゲン原子を表わす場合のその適当なものは、例え
ば典素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。

Ｒ２及びＲ３がアルキル基、アルケニル基、アルコキシ
基、アルケニルオキシ基、又はアルカノイル基を表わす
場合、或いはＲ””又はＲ”３がアルキル基又はアルコ
キシ基を表わす場合のその適当なものは、例えばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、アリル基、メトキシ基
、イソプロポキシ基、メチルチオ基、アリルオキシ基、
ホルミル基又はアセチル基である。

本発明によるアルカノールアミン誘導体の適当な酸付加
塩は、例えば、無機酸から誘導される塩、例えば塩酸塩
、臭化水素酸塩、燐酸塩又は硫酸塩、又は有機酸から誘
導される塩、例えば蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩
、サリチル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、β−ナフト
エ酸塩、アジピン酸塩又は１・１−メチレン−ビス−（
２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）、又は酸性合成樹
脂から誘導される塩、例えばスルホン化ポリスチレン樹
脂である。

本発明による有利なアルカノールアミン誘導体は、前記
式中Ａがエチレン基、１−メチルエチレン基又は１・１
−ジメチルエチレン基を表わし、かつ（ａ） Ｒ１は水
素原子又はそれぞれ炭素原子数６までのアルキル基、ア
ルケニル基又はシクロアルキル基、又はモノヒドロキシ
フエニル基又はジヒドロキシフエニル基を表わし、Ｒ２
は水素原子又は塩素原子、シアノ、ニトロ、メチル、ア
リル、メトキシ又はアリルオキシ置換分を表わし、これ
はベンゼン環のオルト位に存在し、かつＲ３及びＲ４は
両方とも水素原子を表わすか；又は（ｂ）Ｒ１はフエニ
ル基を表わし、Ｒｌ２は水素原子又は塩素原子、ニトロ
、メチル又はメトキシ置換分を表わし、Ｒｌ３は水素原
子を表わし、Ｒ２は水素原子又は塩素原子、シアノ、ニ
トロ、メチル、アリル、メトキシ又はアリルオキシ置換
分を表わし、これはベンゼン環のオルト一又はメタ一位
に存在し、かつＲ３及びＲ４は両方とも水素原子を表わ
すか；又は（ｃ） Ｒ１はそれぞれ炭素原子数６までの
アルキル基又はシクロアルキル基、又はフエニル基を表
わし、Ｒｌ２は水素原子又はメチル、メトキシ又はフエ
ニル置換分を表わし、Ｒｌ３は水素原子を表わし、Ｒ２
は水素原子又はヒドロキシ基を表わし、Ｒ３は水素原子
を表わし、かつＲ４はヒドロキシ基を表わす；の化合物
又はその酸付加塩である。

本発明による優れたアルカノールアミン誘導体は実施例
中に記載したものである。

それらのうち、その高い心臓選択性のβ−アドレナリ７
性遮断作用（後記するように）により有利な化合物は次
のものである：１−フエノキシ一３−β−（３−フエニ
ルウレイド）エチルアミノ−２−プロパノ一３ｑ及 ４Ｃ ル；１−（２−シアノフエノキシ）−３−β一（３−フ
エニルウレイドエチル）アミノ−２−プロパノール；１
−フエノキシ一３−β−（３−ｎ−ブチルウレイドエチ
ル）アミノ−２−プロパノール；１−（４−ヒドロキシ
フエノキシ）−３−β−（３−フエニルウレイド）エチ
ルアミノ−２−プロパノール；１−（３・４−ジヒドロ
キシフエノキシ）−３−β−（フエニルウレイド）エチ
ルアミノ−２−プロパノール、１−（３−ヒドロキシフ
エノキシ）−３−β−（３−フエニルウレイド）エチル
アミノ−２−プロパノール；及びそれらの酸付加塩。

本発明によるアルカノールアミン誘導体は化学的に類似
の化合物の製造のために有用であると知られた任意の化
学的方法により製造され得る。

更に本発明の特徴により、本発明のアルカノールアミン
誘導体の製法が得られ、これは（ａ）式： 〔式中Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記のものを表わす〕の化
合物を、式：〔式中Ａ及びＲ１は前記のものを表わし、
Ｒ６及びＲ７は同一又は異なつていてもよく、それぞれ
水素原子又は保護基を表わす〕のアミン又はその種アミ
ンの前駆物質と反応させるか、又は、（ｂ）式． は前記のものを表わす〕の化合物を、式：〔式中Ｒ１は
前記のものを表わす〕のイソシアネートと反応させる、
ことより成る。

Ｒ５が保護基を表わす場合のその適当なものは、例えば
水素添加分解可能な基、例えばα−アリールアルキル基
、α−アリールアルコキシ−カルボニル基又はα−アリ
ールアルコキシメチル基、例えば、ベンジル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基又はベンジルオキシメチル基、又
はアシル基、例えば炭素原子数２０までのアルカノイル
基、例えばアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基又は
２・２・２−トリクロルエトキシカルボニル基、又は炭
素原子数１０までのアロイル基、例えばベンゾイル基、
又はα−アルコキシアルキル基（すなわち、酸素を有す
る三炭素基とアセタール基を形成する基）、例えばテト
ラヒドロピラニル基、又は三級アルキル基、例えばｔ−
ブチル基である。

Ｒ６が保護基を表わす場合のその適当なものは、例えば
Ｒ５につき記したような水素添加可能な基又は三級アル
キル基、又は比較的容易に加水分解可能なアシル基、例
えば２・２・２−トリクロルエトキシカルボニル基又は
ｔ−ブトキシカルボニル基である。Ｒ６がアシル基を表
わす場合、この基はアミド結合−ＮＲ７−ＣＯを分解し
ない条件下で除去可能でなければならない。選択的に、
Ｒ５及びＲ６は｛に結合していてよく、従つて１個の保
護基が酸素及び窒素原子両方を保護するのに役立つ。

かかる保護基は、例えば式：一ＣＨＲ８−〔式中Ｒ８は
水素又は炭素原子数４までのアルキル基又は炭素原子数
１０までのアリール基を表わす〕の基であつてよく、従
つてこれは隣接酸素及び窒素原子及び三炭素基の２個の
炭素原子と一緒にオキサゾリジン核を形成する。Ｒ７が
保護基を表わす場合のその適当なものは、例えばＲ５又
はＲ６につき記載したような水素添加分解可能な基又は
三級アルキル基である。水素添加分解可能な保護基Ｒ５
、Ｒ６又はＲ７は、例えば接触的水素添加分解により、
例えば活性炭上パラジウム触媒の存在で、不活性希釈剤
又は溶剤、例えばエタノール又は水性エタノール中で水
素添加により、除去することができる。

この方法は酸性触媒、例えば塩酸又は蓚酸の存在により
促進又は完結させることができる。アシル保護基Ｒ５又
はＲ６は塩基、例えばアルカリ金属水酸化物の存在で希
釈剤又は溶剤、例えば水、メタノール、エタノール又は
それらの混合物中で加水分解により除去することができ
る。

使用される加水分解条件はアミド結合−ＮＲ７−ＣＯの
加水分解をさけるために十分に緩和でなければならない
。α−アルコキシアルキル保護基Ｒ５又はＲ５とＲ６と
が一緒になつて形成される保護基Ｒ８ＣＨ−は酸、例え
ば鉱酸、例えば塩酸水の存在で加水分解することによつ
て除去することができ、かつ加水分解は１００℃までの
温度で実施することができる。

三級アルキル保護基Ｒ５、Ｒ６又はＲ７、又はアシル保
護基Ｒ５又はＲ６（それが三級アルコキシカルボニル基
、例えばｔ−ブトキシカルボニル基を表わす場合に）は
、酸、例えば塩化水素を用いて無水条件で、例えばエー
テル性溶液中で処理することによつて除去することがで
きる。

Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｌ２及びＲｌ３の１つ以上がフエ
ニルアルコキシ基、例えばベンジルオキシ基を表わす化
合物は水素添加分解により、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｌ２
及びＲｌ３の１つ以上がヒドロキシ基を表わす相応の化
合物に変えられる。

本発明のアルカノールアミン誘導体の有利な製法は、式
：〔式中Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記のものを表わす〕の
化合物（この化合物は相応するフエノールをエピクロル
ヒドリンと反応させることによつて得られる）を、式：
〔式中Ａ及びＲ１は前記のものを表わし、かつ Ｒ６は水素又はベンジル基を表わし、Ｒ６がベンジル基
を表わす場合には、その後にこの基を水素添加分解によ
り除去する〕のアミンと反応させることより成る。

本発明のアルカノールアミン誘導体の光学的に活性の対
掌体は本発明による相応するラセミのアルカノールアミ
ン誘導体を常法で分割することによつて得ることができ
る。

前記の分割は、ラセミのアルカノールアミン誘導体を光
学的に活性の酸と反応させ、次いでこうして得られるジ
アステレオイソマ一の塩混合物を希釈剤又は溶剤、例え
ばエタノールから分別結晶させることによつて実施する
ことができ、その後に光学的に活性のアルカノールアミ
ン誘導体を塩基での処理により塩から遊離させる。

適当な光学的活性酸は例えば（＋）一又は（一）−０−
０−ジ一ｐ−トルオイル酒石酸又は（−）−２・３：４
・５−ジ一０−イソプロピリデン一２−ケト−Ｌ−クロ
ン酸である。分割方法は、ジアステレオマ一の塩混合物
の単一の分別結晶後に得られる遊離塩基形の部分的に分
割されたアルカノールアミン誘導体を溶解化剤、例えば
一級アミン、例えばアリルアミンを用いて、比較的に非
極性の希釈剤又は溶剤、例えば石油エーテル中で処理す
ることによつて容易にされ得る。

遊離塩基形の本発明によるアルカノールアミン誘導体は
常法による酸との反応によつてその酸付加塩に変えるこ
とができる。前記のように、本発明によるアルカノール
アミン誘導体又はその酸付加塩はβ−アドレナリン性遮
断作用を有し、特にこの作用は心臓選択性である。

この作用はラツト又はネコにおけるイソプレナリンで誘
発された頻拍の反転により（β−アドレナリン性遮断作
用の測定のための標準試験）、及びネコにおけるイソプ
レナリンで誘発された血管拡張の、又はモルモツトにお
けるヒスタミンで誘発された気管支痙撃のイソプレナリ
ンにより生じる軽減の拮抗作用の相対的免除により測定
することができる。この心臓選択作用を示す化合物は末
梢血管及び気管支筋におけるβ一受体よりも心臓β一受
体の遮断において特異性のより大きな程度を示す。従つ
て用量はかかる化合物に対して、化合物がカテコールア
ミン、例えばイソプレナリンの心臓変力作用及び変時作
用を遮断するが、イソプレナリンにより生じる気管平滑
筋の弛緩又はイソプレナリンの末梢血管拡張作用を遮断
しない用量で選択することができる。この選択作用のた
めに、これらの化合物の１種を有利に交感神経興奮ｉ払
気管支拡張剤、例えばイソプレナリン、オルシプレナリ
ン、アドレナリン又はエフエドリンと共に喘息及び他の
気道閉鎖疾患の治療に使用することができる、それとい
うのも心臓選択性化合物は本質的に気管支拡張剤の心臓
への不所望の刺激作用を阻止し、気管支拡張剤の望まし
い治療的作用を阻止しないからである。有利な本発明に
よるアルカノールアミン誘導体は心臓選択性のβ−アド
レナリン性遮断剤としてプラクトロールよりも３〜１０
倍も活性である。

ラツト又はネコにおいて有効なβ−アドレナリン性遮断
を生ぜしめる本発明によるアルカノールアミン誘導体の
用量では毒性の徴候は生じない。置換分Ｒ２、Ｒ３及び
Ｒ４の１つ以上がヒドロキシ基を表わす本発明によるア
ルカノールアミン誘導体の若干、特にＲ４がベンゼン核
の３一又は４−位のヒドロキシ基を表わし、Ｒ４がベン
ゼン核の４一位にある場合にはＲ２が３一位の水素原子
又はヒドロキシ基を表わし、かつＲ３が水素原子を表わ
すものは、β−アドレナリ７性遮断作用の他に本質的な
心臓刺激作用を有する。これは意識のある又はペントバ
ルビタールで麻酔したイヌにおいて証明することができ
、その際アルカノールアミン誘導体又その塩は心拍度数
における増加、及び（又は）心臓の収縮力における増加
及び心臓組織を通じて電気的作用の伝導速度における増
加を生ぜしめる。公知の心臓刺激剤であるイソブレナリ
ンとは異なり、有利な本発明による刺激性アルカノール
アミン誘導体又はその塩は、経口投与の際に良好に吸収
され、かつ本質的な作用持続期間を有する。イヌにおい
て有効な心臓刺激を生ぜしめる本発明によるアルカノー
ルアミン誘導体の用量においては毒性の徴候は生じない
。本発明によるアルカノールアミン誘導体は人間を含む
温血動物に対して、製薬学的に受け人れられる希釈剤又
はそのための賦形剤と共に活性成分として少なくとも１
種の本発明によるアルカノールアミン誘導体又はその酸
付加塩より成る製薬学的組成物の形で適用することがで
きる。

適当な組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、水性又は油
性溶液又は懸濁液、乳液、注射可能な水性又は油性溶液
又は懸濁液、分散可能な粉末、噴霧又はエーロゾル処方
物である。

製薬学的組成物は本発明によるアルカノールアミン誘導
体の他に、鎮痛剤、例えばフエノバルビタール、メプロ
バメート、クロルプロマシン及びベンゾジアゼピン系鎮
痛剤、例えばクロルジアゼポキシド及びジアゼパム：血
管拡張剤、例えばグリセリルトリニトレート、ペンタエ
リトリットテトラニトレート及びイソソルビドジニトレ
ート；利尿剤、例えばクロルチアジド；低血圧症剤、例
えばレセルピン、ベメニジン及びグアネチジン；心臓膜
安定剤、例えばキニジン；パーキンソン病及び他の振頗
の治療で使用される薬剤、例えばベンズヘキソール；強
心剤、例えばジギタリス製剤；α−アドレナリ７性遮断
剤、例えばフエントールアミン及び交感神経興奮性の気
管支拡張剤、例えばイソプレナリン、オルシプレナリン
、アドレナリン及びエフエドリンから選択される１種以
上の薬剤を有することができる。

人間の心疾患、例えば狭心症及び心臓性不整脈の治療の
ために、又は低血圧症又は不安状態の治療のために使用
する場合には、アルカノールアミン誘導体は人間に対し
て１日当り２０〜〜６００即の総経口用量で、６〜８時
間の間隔での投与で、又は１ＴｆＩ！〜，２０即の静脈
内投与量で与えられることが期待される。

人間の急性又は慢性心不全の治療に使用する場合には、
心臓刺激性アルカノールアミン誘導体は人間に対して１
日当り１０即〜２００〜の総経口用量で、６〜８時間の
間隔での投与で、又は１Ｗ！ｆ〜１００ηの静脈内投与
量で与えられることが期待される。

有利な経口投与形は活性成分１０〜１００η、及び有利
に１０ｍ９又は５０ＷＩＩ！を有する錠剤又はカプセル
剤である。

有利な静脈内投与形は活性成分０．０５％及び１％（Ｗ
／Ｖ）を有する、及びより特別に活性成分０．１％（Ｗ
／Ｖ）を有するアルカノールアミン誘導体又はその非毒
性酸付加塩の無菌水溶液である。種々の化合物のβ−ア
ドレナリン性遮断作用を次の方法で測定した。

すなわち麻酔したネコにおけるイソプレナリンで誘発さ
れた頻拍の抑制度によつて心臓β一受体に関するβ−ア
ドレナリ７性遮断剤の特異な競争性拮抗作用を示すもの
である：ネコをクロラロースで体重１ｋｇ当り８０Ｔ１
９を静脈内に投与して麻酔し、その心搏度数及び血圧を
連続して記録した。次いでイソプレナリン〔１−（３・
４−ジヒドロキシフエニル）−２−イソプロピルアミノ
エタノール〕を、毎回体重１ｋｇ当り０．２０μ７の投
与量で１０分間隔でネコに静脈内投与した。イソプレナ
リンの各注射により心搏度数（頻拍）の一時的な増加及
び血圧の一時的な降下を生ぜしめ、３回の心搏度数の増
加の平均を１分当りの搏動で測定し、これを対照頻拍と
した。次にテスト化合物を規定の速度（通常毎分体重１
ｋｇ当り１〜１０μ７）で３０分間ネコに連続して静脈
内に注射しネコの心搏度数及び血圧を連続的に記録した
（化合物の投与はそれ自体ネコの心搏度数及び／又は血
圧に何らかの影響をもたらす）。イソプレナリンを再び
毎回体重１ｋｇ当り０．２０μ７の量で１０分間隔で静
脈内投与し、テスト薬物の注入開始３０分後におけるイ
ソプレナリン投与で生じた頻拍を測定した（心搏度数の
増加はイソプレナリン投与直前の心搏度数を用いて計算
し、実験開始時における心搏度数を基準とする必要はな
い）。次いでこの頻拍と対照頻拍との差を対照頻拍に対
する％で表わし、この％を「対照頻拍の抑制％」とした
。次にテスト化合物の注射速度を幾何級数的に上げた、
すなわちテスト化合物を次第に増量しながら３０分間連
続して投与し、イソプレナリンで誘発された頻拍を上記
のようにして、テスト化合物量が対照頻拍を７５％抑制
するまで測定した。

次いで対照頻拍の抑制％を、各頻拍を測定する直前に３
０分間注射したテスト化合物の全量の対数に対するグラ
フで表わし、３０分間の注射で対照頻拍の５０％が抑制
された投与量をグラフから確認した。ＥＤ，Ｏで示され
かつ体重１１＜ｆ当りのμｖで記録されたこの投与量を
テスト化合物のβ−アドレナリン性遮断作用の尺度とし
てとつた。得られた結果を次表に示す： 比較のためプラクトセール（公知の心臓選択性のβ−ア
ドレナリン性遮断剤）は２１０ｆ）ＥＤ５Ｏを有する。

・−次に実
施例に基づき本発明を詳述するが、これに限定されるも
のではない。例１ ２・３−エポキシ−１−フエノキシプロパン１．５ｒ，
．ｎ−プロパノール５０ＴＬＩ１及びβ−（３，［−フ
エニルウレイド）エチル−アミン１．７９ｔから成る混
合物を還流下に１８時間加熱する。

混合※く物を減圧下に蒸発乾個し、残渣を酢酸エチルか
ら結晶させる。こうして融点１４４〜１４５℃の１−フ
エノキシ一３−β−（３−フエニルウレイド）エチルア
ミノ−２−プロパノールが得られる。例２例１に記載し
た方法を繰返すが、適当な２・３一エポキシ一１−フエ
ノキシプロパン及び適当なβ−ウレイドエチルアミンを
出発物質として使用する。

こうして次表に記載した化合物が得られる：出発物質と
して使用したβ−（３−ｎ−ブウレイド）エチルアミン
は次のようにして得とができる：クロロホルム５０ｍ１
に溶けたｎ−ブチルイソシアネート２２．６ｄの溶液を
クロロホルム５０ｍ１に溶けたエチレンジアミン２６．
６ｍ１の溶液に４５分間に渡つて滴加し、これを−１０
℃〜Ｏ℃に冷却する。

次いで混合物を実験室温度で２時間攪拌し、濾過し、濾
液を減圧下に蒸発乾個する。残渣をトルエン１５０ｍ１
に溶かし、混合物を蒸発乾個する。残渣を酢酸エチル５
０ｄに溶かし、溶液を酢酸エチル１００ｄに溶けた蓚酸
１２．４ｙの溶液に加える。酢酸エチルをデカンテーシ
ヨンにより除去し、残渣をアセトニトリル５０ａと粉砕
する。混合物を瀘過し、固体残渣をエタノールから結晶
させる。こうして融点１３８〜１３９℃のβ−（３−ｎ
−ブチルウレイド）一エチルアミン酸性蓚酸塩が得られ
る。同様にして製造することができかつ特徴づけら″れ
る他の新規β−ウレイドエチルアミンを次表に記載する
：例３，１ −ｐ−ベンジルオキシフエノキシ一２・３−エポキシプ
ロパン２．５ｙ１β−（３−フエニルウレイド）エチル
アミン１．７９Ｖ及びイソプロパノール２０１！Ｌｌの
混合物を還流下に３時間加熱し、次いで冷却し、減圧下
に蒸発乾個する。

残渣を酢酸乏中に懸濁し、３０％パラジウム黒触媒の存
在でかつ水素雰囲気下に実験室温度及び大気圧で３０分
間振る、その際水素２５５７１Ｌ１が吸収される。混合
物を瀘過し、濾液を減圧下に蒸発乾個し、残渣をメタノ
ールに溶かす。エーテルに溶けた蓚酸溶液５を加え、混
合物を瀘過する。固体残渣をメタノールとエーテルとの
混合物から結晶すると、融点１６４〜１６５℃の１−ｐ
−ヒドロキシフエノキシ一３−β−（３−フエニルウレ
イド）エチルアミノ−２−プロパノール半蓚酸塩が得ら
れる。前記の方法を繰返すが、適当な１−ベンジルオキ
シフエノキシ一２・３−エポキシプロパン（相応するベ
ンジルオキシフエノール及びエピクロルヒドリンから常
法で製造）及び適当なβ一置換エチルアミン誘導体（前
記のようにして製造）を使用することにより、次表に記
載した化合物が得られる：−Ｎ−β−アミノエチル）ア
ミノ−２−プロパノール８．１２Ｖの溶液に徐々に加え
る。

混合物を石油エーテルで稀釈し、濾過し、固体残渣を酢
酸エチルと石油エーテルとの混合物から結晶する。こう
して１−ｐ−ベンジルオキシフエノキシ一３−〔Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−β−（ ３ − ｐ −トルイルウレイド
）エチル〕アミノ−２−プロパノールが得られる。酢酸
に溶けた上記生成物６．５５ｙの溶液を３０％パラジウ
ム黒触媒の存在で実験室温度及び大気圧で、水素５００
ｍ１が吸収されかつ水素の吸収が止むまで水素で振る。

混合物を濾過し、濾液を蒸発乾個し、残渣を蓚酸塩に変
える、これは水から結晶する。こうして融点１７３〜１
７４℃の１一ｐ−ヒドロキシフエノキシ一３−β−（
３ − ｐ −トリルウレイド）エチルアミノ−２−プ
ロパノール半蓚酸塩が得られる（これは結晶化に際して
の水４分の１モルを含む）。出発物質として使用した１
− ｐ −ベンジルオキシフエノキシ一３−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−β−アミノエチル）アミノ−２−プロパノー
ルは次のようにして得ることができる：１− ｐ −ベ
ンジルオキシフエノキシ一 ２ ・ ３ 一エポキシプ
ロパン５１．２ｙ）Ｎ −ベンジル−Ｎ−β−イソブチ
ラミドエチルアミン塩酸塩５１．３ｙ）Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液２００ゴ及びイソプロパノール６００ゴの
混合物を還流下に１７時間加熱し、次いで減圧下に蒸発
乾個する。

残渣をクロロホルムと水との混合物で振り、クロロホル
ム相を乾燥し、蒸発乾個する。残渣をエタノール４００
ｍ１に溶けた水酸化カリウム２００Ｖの溶液に加え、混
合物を還流下に９６時間加熱し、次いで水で稀釈し、エ
ーテルで抽出する。

エーテル性抽出液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾個する
。こうして油状残渣として更に精製することなく使用さ
れる１− ｐ −ベンジルオキシフエノキシ一３−（Ｎ
−ベンジル一Ｎ−β−アミノエチル）アミノ− ２ −
プロパノールが得られる。例５ 例４に記載した方法を繰返すが、ｐ−トリルイソシアネ
ートの代りに適当なイソシアネートを使用する。

こうして次表に記載した化合物が得られる：例６ １−ｍ−ベンジルオキシフエノキシ一２・３−エポキシ
プロパン５．１２ｙ．Ｎ−ベンジル−Ｎ−β−（３−フ
エニルウレイド）エチルアミン５．３８ｙ及びイソプロ
パノール５０ｄの混合物を還流下に１７時間加熱し、冷
却し、減圧下に蒸発乾個する。

残渣を酢酸に溶かし、３０％パラジウム黒触媒の存在で
水素雰囲気下に実験室温度及び大気圧で１９時間振る、
その際水素８３０７！Ｌｌが吸収される。混合物を濾過
し、瀘液を蒸発乾個し、残渣をエタノールに溶かす。エ
ーテル中の蓚酸溶液を加え、混合物を瀘過し、固体残渣
を水から結晶する。こうして融点１４５〜１４６℃の１
−ｍ−ヒドロキシフエノキシ一３−β−（３−フエニル
ウレイド）エチルアミノ−２−プロパノール半蓚酸塩水
和物が得られる。上記の方法を繰返すが１−ｍ−ベンジ
ルオキシフエノキシ一２・３−エポキシプロパンの代り
に１−（３・４−ジベンジルオキシフエノキシ）一２・
３−エポキシプロパンを使用する。

こうして１−（３０４−ジヒドロキシフエノキシ）−３
一β−（３−フエニルウレイド）エチルアミノ−２−プ
ロパノール半蓚酸塩が得られる。融点１２２℃（分解）
（イソプロパノールから結晶）。出発物質として使用し
たＮ−ベンジル−Ｎ−β一（３−フエニルウレイド）エ
チルアミンは次のようにして得ることができる：ベンズ
アルデヒド（１３ｆ）を、５℃に保つたエタノール（１
００ｄ）に溶けたＮ−β−（３ーフエニルウレイド）エ
チルアミン（２０ｆｔ）の攪拌溶液に滴加する。

次いで混合物を実験室温度で１時間撹拌し、エタノール
（２００ｄ）を加え、混合物を再び撹拌し、５℃に冷却
する。硼水素化ナトリウム（５ｒ）をこの温度で滴加し
、次いで混合物を実験室温度で２時間撹拌する。次いで
酢酸水溶液を加えて硼水素化ナトリウムの過剰分を破壊
し、混合物を減圧下に蒸発乾個し、残渣を水酸化ナトリ
ウム水溶液に懸濁させる。懸濁液を酢酸エチルで抽出し
、次いで抽出液を２Ｎ一塩酸水溶液で振る。混合物を瀘
過し、固体残渣を水で洗浄し、酢酸エチルで洗浄し、乾
燥する。こうして融点１６５〜１６６℃のＮ−ベンジル
−Ｎ−β−（３−フエニルウレイド）エチルアミン塩酸
塩が得られる。例７ 例６に記載した方法を繰返すが、適当な１−ベンジルオ
キシフエノキシ一２・３−エポキシプロパン及び適当な
Ｎ−ベンジル−Ｎ−β−アミドエチルアミンを出発物質
として使用する。

こうして次表に記載する化合物が得られる：出発物質と
して使用したＮ−ベンジル−Ｎ−β−アミドエチルアミ
ン誘導体は、例６の最後の節に記載したと同じ方法によ
り、ベンズアルデヒド及び適当なβ−アミドエテルアミ
ンから得ることができる。

Ｎ−ベンジン−Ｎ−β−イソブチラミドエチルアミン塩
酸塩は融点１９７〜１９９℃を有し、Ｎ−ベンジル−Ｎ
−β−ベンゼンスルホンアミドエチルアミン塩酸塩は融
点１７３〜１７５℃を有する。例８ 例６に記載した方法を繰返すが、１− ｐ −ベンジル
オキシフエノキシ一 ２ ・ ３ −エポキシプロパン
及びＮ−ベンジル−Ｎ−〔１−メチル−２一（３−フエ
ニルウレイド）〕エテルアミンを出発物質として使用す
る。

こうして１− ｐ −ヒドロキシフエニル一３−〔１−
メチル＝ ２ −（ ３ −フエニルウレイド）〕エチ
ルアミノ−２−プロパノールが得られる。これはエタノ
ールから結晶後、蓚酸塩水和物として融点８１℃（分解
）で特徴づけられる。出発物質として使用したＮ−ベン
ジル−Ｎ＝〔１−メチル− ２ −（ ３ −フエニル
ウレイド）〕エチルアミンは次のようにして得ることが
できる：エチルフエニルカルバメート（５０ｔ）と１・
２−ジアミノプロパン（１０５Ｖ）との混合物を１２５
℃で１７時間加熱し、冷却し、過剰のアミンを減圧下に
蒸発により除去する。

残渣を酢酸エチルに溶かし、溶液を飽和食塩水で洗浄し
、乾燥し、蒸発乾個する。残渣をトルエンと粉砕すると
、固体残渣として、更に精製することなく使用される１
−メチル− ２ −（ ３ −フエニルウレイド）エチ
ルアミンが得られる。ベンズアルデヒド（ ６．０５Ｖ
）及び上記のアミン（ＩＯＶ）を縮合し、生成物を例６
の最後の節に記載したと同じ条件下に還元する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは炭素原子数２〜６のアルキレン基を表わし、
   Ｒ＾１は水素原子又はそれぞれ炭素原子数１０までのア
   ルキル基、アルケニル基又はシクロアルキル基、又は式
   ：▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は異なつてい
   てよく、各々水素原子又はハロゲン原子、ヒドロキシ基
   、ニトロ基又はシアノ基、それぞれ炭素原子数６までの
   アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルケニル
   オキシ基又はアルカノイル基を表わすか、又はＲ＾２及
   びＲ＾３は一緒になつてナフチル基を形成し、Ｒ＾１＾
   ２及びＲ＾１＾３は同一又は異なつていてよく、各々水
   素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基又はフ
   ェニル基、それぞれ炭素原子数６までのアルキル基又は
   アルコキシ基、又は炭素原子数１２までのフェニルアル
   コキシ基を表わすか、又はＲ＾１＾２及びＲ＾１＾３は
   一緒になつてナフチル基を形成し、Ｒ＾４は水素原子、
   ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基又は炭素原子数１２
   までのフェニルアルコキシ基を表わす〕のアルカノール
   アミン誘導体又はその酸付加塩を製造するに当り、式：
   ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は前記のものを表わす
   〕の化合物を、式：ＨＮＲ＾６−Ａ−ＮＲ＾７−ＣＯＮ
   Ｈ−Ｒ＾１〔式中Ａ及びＲ＾１は前記のものを表わし、
   Ｒ＾６及びＲ＾７は同一又は異なつていてもよく、それ
   ぞれ水素原子又は保護基を表わす〕のアミン又はこの種
   アミンの前駆物質と反応させ、その後にＲ＾６及びＲ＾
   ７の１つ以上が保護基を表わす場合には、その１つ以上
   の保護基を除去し、その後に所望の場合には、（ｉ）Ｒ
   ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾１＾２及びＲ＾１＾３の１
   つ以上がα−フェニルアルコキシ基を表わすアルカノー
   ルアミン誘導体を、水素添加分解によりＲ＾２、Ｒ＾３
   、Ｒ＾４、Ｒ＾１＾２及びＲ＾１＾３の１つ以上がヒド
   ロキシ基を表わす相応する化合物に変え、（ｉｉ）ラセ
   ミのアルカノールアミン誘導体をその光学的に活性の対
   掌体に分割し、又は（ｉｉｉ）遊離塩基形のアルカノー
   ルアミン誘導体を酸との反応によりその酸付加塩に変え
   る、ことを特徴とするアルカノールアミン誘導体及びそ
   の酸付加塩の製法。 ２ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは炭素原子数２〜６のアルキレン基を表わし、
   Ｒ＾１は水素原子又はそれぞれ炭素原子数１０までのア
   ルキル基、アルケニル基又はシクロアルキル基、又は式
   ：▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は異なつてい
   てよく、各々水素原子又はハロゲン原子、ヒドロキシ基
   、ニトロ基又はシアノ基、それぞれ炭素原子数６までの
   アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルケニル
   オキシ基又はアルカノイル基を表わすか、又はＲ＾２及
   びＲ＾３は一緒になつてナフチル基を形成し、Ｒ＾１＾
   ２及びＲ＾１＾３は同一又は異なつていてよく、各々水
   素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基又はフ
   ェニル基、それぞれ炭素原子数６までのアルキル基又は
   アルコキシ基、又は炭素原子数１２までのフェニルアル
   コキシ基を表わすか、又はＲ＾１＾２及びＲ＾１＾３は
   一緒になつてナフチル基を形成し、Ｒ＾４は水素原子、
   ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基又は炭素原子数１２
   までのフェニルアルコキシ基を表わす〕のアルカノール
   アミン誘導体又はその酸付加塩を製造するに当り、式：
   ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＡは前記のものを表
   わし、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７はそれぞれ水素原子又
   は保護基を表わす〕の化合物を、式：ＯＣＮ−Ｒ＾１ 〔式中Ｒ＾１は前記のものを表わす〕のイソシアネート
   と反応させ、その後にＲ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７の１つ
   以上が保護基を表わす場合には、その１個以上の保護基
   を除去し、その後に所望の場合には；（ｉ）Ｒ＾２、Ｒ
   ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾１＾２及びＲ＾１＾３の１つ以上が
   α−フェニルアルコキシ基を表わすアルカノールアミン
   誘導体を、水素添加分解によりＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４
   、Ｒ＾１＾２及びＲ＾１＾３の１つ以上がヒドロキシ基
   を表わす相応する化合物に変え、（ｉｉ）ラセミのアル
   カノールアミン誘導体をその光学的に活性の対掌体に分
   割し、又は（ｉｉｉ）遊離塩基形のアルカノールアミン
   誘導体を酸との反応によりその酸付加塩に変える、こと
   を特徴とするアルカノールアミン誘導体及びその酸付加
   塩の製法。