JPS6148822B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はβ―アドレナリン性遮断作用を有する
新規のアルカノールアミン誘導体に関する。 本発明により、 式： 〔式中Ａは炭素原子数２〜６のアルキレン基を
表わし、R¹は水素原子又はそれぞれ炭素原子数
10までのアルキル基、ハロゲノアルキル基又はシ
クロアルキル基、又は式： の基を表わし、R²，R³，R¹²及びR¹³は同一又は
異なつていてよく、各々水素原子又はハロゲン原
子、ヒドロキシ基、ニトロ基又はシアノ基、それ
ぞれ炭素原子数６までのアルキル基、アルケニル
基、アルコキシ基又はアルケニルオキシ基又は炭
素原子数８までのフエニルアルコキシ基を表わす
か、又はR²及びR³は一緒になつて、及び／又は
R¹²及びR¹³は一緒になつてブタ―１，３―ジエニ
レン基を形成し、従つて隣接するベンゼン環と共
にこれらはナフチル基を形成し、Ｙは直接結合又
は炭素原子数３までのアルキレン基を表わす〕の
アルカノールアミン誘導体又はその酸付加塩が得
られる。 本発明によるアルカノールアミン誘導体は不斉
炭素原子、つまりアルカノールアミン側鎖中の―
CHOH―基の炭素原子を有し、従つてこれはラ
セミの、かつ光学的に活性の形で存在し得ること
が認められる。本発明はアルカノールアミン誘導
体のラセミ形及びβ―アドレナリン性遮断作用を
有する任意の光学的に活性の形を包含することが
解されるべきであり、かつラセミ化合物はいかに
して光学的に活性の形に分割さ得るか、又いかに
してそれらの形のβ―アドレナリン性遮断作用が
測定され得るかは普通の一般的な知識の問題であ
る。更に、β―アドレナリン性遮断作用は通常、
前記の―CHOH―基の“Ｓ”絶対配位を有する
光学的に活性の形に優勢であることが解されるべ
きである。 アルキレン基Ａの適当なものは、例えばエチレ
ン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ヘキ
サメチレン基、ドデカメチレン基、１―メチルエ
チレン基、２―メチルエチレン基又は１，１―ジ
メチルエチレン基である。Ａは有利にはエチレン
基、１―メチルエチレン基又は１，１―ジメチル
エチレン基である。 R¹がアルキル基、ハロゲノアルキル基、又は
シクロアルキル基を表わす場合のR¹の適当なも
のは、例えばメチル基、エチル基、ｎ―プロピル
基、イソプロピル基、ｎ―ブチル基、イソブチル
基、ｔ―ブチル基、ｎ―ペンチル基、ｎ―オクチ
ル基、トリフルオルメチル基、シクロプロピル
基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であ
る。 R²，R³，R¹²又はR¹³がハロゲン原子を表わす
場合のその適当なものは、例えば弗素原子、塩素
原子、臭素原子又は沃素原子である。 R²，R³，R¹²又はR¹³がアルキル基、アルケニ
ル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基又はア
ルカノイル基を表わす場合のその適当なものは、
例えばメチル基、エチル基、ｎ―プロピル基、ア
リル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、アリル
オキシ基、ホルミル又はアセチル基である。 R²，R³，R⁴，R¹²又はR¹³がフエニルアルコキ
シ基を表わす場合のその適当なものは、例えば、
ベンジルオキシ基である。 Ｙがアルキレン基を表わす場合のＹの適当なも
のは、例えば、メチレン基又はエチレン基であ
る。 本発明によるアルカノールアミン誘導体の適当
な酸付加塩は、例えば、無機酸から誘導される
塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩又は硫
酸塩、又は有機酸から誘導される塩、例えば蓚酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、
クエン酸塩、安息香酸塩、β―ナフトエ酸塩、ア
ジピン酸塩又は１，１―メチレン―ビス―（２―
ヒドロキシ―３―ナフトエ酸塩）、又は酸性合成
樹脂から誘導される塩、例えばスルホン化ポリス
チレン樹脂である。 本発明による有利なアルカノールアミン誘導体
は、前記式中Ａはエチレン基、１―メチルエチレ
ン基又は１，１―ジメチルエチレン基を表わし、
かつ (a) R¹は水素原子又はそれぞれ炭素原子数６ま
でのアルキル基、又はシクロアルキル基、又は
トリフルオルメチル基、又はモノヒドロキシフ
エニル基又はジヒドロキシフエニル基を表わ
し、Ｙは直接結合を表わし、R²は水素原子又
は塩素原子、シアノ、ニトロ、メチル、アリ
ル、メトキシ又はアリルオキシ置換分を表わ
し、これはベンゼン環のオルト位に存在し、か
つR³及びR⁴は両方との水素原子を表わすか：
又は (b) R¹はフエニル基を表わし、R¹²は水素原子又
は塩素原子、ニトロ、メチル又はメトキシ置換
分を表わし、R¹³水素原子を表わし、Ｙはメチ
レン基又はエチレン基を表わし、R²は水素原
子又は塩素原子、シアノ、ニトロ、メチル、ア
リル、メトキシ又はアリルオキシ置換分を表わ
し、これはベンゼン環のオルト―又はメター位
に存在し、かつR³は水素原子を表わすか： 又は (c) R¹はそれぞれ炭素原子数６までのアルキル
基又はシクロアルキル基、又はフエニル基を表
わし、R¹²は水素原子又はメチル、メトキシ置
換分を表わし、R¹³は水素原子を表わし、Ｙは
直接結合又はメチレン基を表わし、R²は水素
原子又はヒドロキシ基を表わし、R³は水素原
子を表わす： の化合物又はその酸付加塩である。 本発明による優れたアルカノールアミン誘導体
は実施例に記載されている。それらのうち、その
高い心臓選択性のβ―アドレナリン性遮断作用
（後記するように）により有利な化合物は次のも
のである。 １―フエノキシ―３―β―ベンズアミドエチル
アミノ―２―プロパノール； １―フエノキシ―３―β―フエニルアセトアミ
ドエチルアミノ―２―プロパノール； １―フエノキシ―３―（α―メチル―β―フエ
ニルアセトアミドエチル）アミノ―２―プロパノ
ール； １―フエノキシ―３―β―ピバルアミドエチル
アミノ―２―プロパノール； １―フエノキシ―３―（β―イソブチルアミド
―α―メチルエチル）アミノ―２―プロパノー
ル； １―（２―ニトロフエノキシ）―３―β―イソ
ブチルアミドエチルアミノ―２―プロパノール； １―フエノキシ―３―β―プロピオンアミドエ
チルアミノ―２―プロパノール； １―（２―シアノフエノキシ）―３―β―プロ
ピオンアミドエチルアミノ―２―プロパノール； １―フエノキシ―３―β―（２―クロルフエニ
ルアセトアミドエチル）アミノ―２―プロパノー
ル； １―フエノキシ―３―β―ブチルアミドエチル
アミノ―２―プロパノール； １―フエノキシ―３―β―イソブチルアミドエ
チルアミノ―２―プロパノール； １―フエノキシ―３―β―（４―メトキシフエ
ニルアセトアミドエチル）アミノ―２―プロパノ
ール； １―フエノキシ―３―β―アセトアミドエチル
アミノ―２―プロパノール； １―（２―メトキシフエノキシ）―３―β―イ
ソブチルアミドエチルアミノ―２―プロパノー
ル； １―フエノキシ―３―（α，α―ジメチル―β
―イソブチルアミドエチル）アミノ―２―プロパ
ノール； 及び１―フエノキシ―３―（α，α―ジメチル
―β―フエニルアセトアミドエチル）アミノ―２
―プロパノール； 及びそれらの酸付加塩。 その強心作用の高水準により（後記するよう
に）有利な化合物は次のものである： １―（３，４―ジヒドロキシフエノキシ）―３
―β―イソブチルアミドエチルアミノ―２―プロ
パノール； 及びそれらの酸付加塩。 本発明によるアルカノールアミン誘導体は化学
的に類似の化合物の製造のために有利であると知
られた任意の化学的方法により製造され得る。 更に本発明の特徴により、本発明のアルカノー
ルアミン誘導体の製法が得られ、これは５種の
基： () 式： 〔式中R²及びR³は前記のものである〕 のアリールオキシ基； () 式： 〔式中R⁵は水素又は保護基を表わす〕の酸
素を含有する三炭素基； () 式：―NR⁶―〔式中R⁶は水素又は保護基を
表わす〕のイミノ基： () 式：―Ａ―NR⁷―〔式中Ａは前記のもので
あり、かつR⁷は水素又は保護基を表わす〕の
基；及び () 式：―CO―Ｙ―R¹〔式中R¹及びＹは前記
のものである〕の基 を化学的合成により順次に組合せ、その後に
R⁵，R⁶及びR⁷の１つ以上が保護基を表わす場合
には、その１つ以上の保護基を除去することを特
徴とする。 組合せの種々の工程は任意の可能な順序で実施
されうる。従つて、例えば： (a) 式： 〔式中R²及びR³は前記のものである〕 のフエノールを先ず酸素を有する三炭素誘導
体、例えば式：

【式】又は

【式】 〔式中R⁵は前記のものであり、Z¹は置換可能
のハロゲン又はスルホニルオキシ基を表わし、か
つZ³はヒドロキシ基又は置換可能基を表わす〕の
化合物と反応させてよい。Z²がヒドロキシ基を表
わす場合には、得られる中間化合物を更に、最初
のヒドロキシ基Z²を置換可能な基Z¹でおき換える
試薬と反応させる。得られる生成物（これは式： 〔式中R²及びR³は前記のものを表わし、Z³
は基：

【式】又は基：

【式】 （式中R⁵及びZ¹は前記のものを表わす）を表
わす〕の化合物であるか、又は、R⁵が水素原子
を表わす場合には、Z³が前記の両方のものである
ような化合物の混合物であつてよい） を、式： HNR⁶―Ａ―NR⁷―CO―Ｙ―R¹ 〔式中Ａ，R¹，R⁶，R⁷及びＹは前記のものを
表わす〕のアミンと、又はかかるアミンの先駆物
質と反応させる。 (b) 酸素を有する三炭素誘導体、例えば式：

【式】 〔式中R⁵，Z¹及びZ²は前記のものである〕 の化合物を式： HNR⁶―Ａ―NR⁷―CO―Ｙ―R¹ 〔式中Ａ，R¹，R⁶，R⁷及びＹは前記のもので
ある〕のアミンと、又はかかるアミンの先駆物質
と反応させる。Z²がヒドロキシ基を表わす場合に
は、得られる中間化合物を更に、最初のヒドロキ
シ基Z²が置換可能な基Z¹でおきかえる試薬と反応
させる。得られる生成物（これは式： 〔式中Ａ，R¹，R⁵，R⁶，R⁷，Ｙ及びZ¹は前記
のものを表わす〕の化合物である）を、式： 〔式KR²及びR³は前記のものを表わす〕 のフエノールと反応させる。 選択的に、式： の化合物を、加熱することによつて、式： のアゼチジノール誘導体に変換することができ
る。 R⁶が水素を表わす場合には、アゼチジノー
ル塩をその遊離塩基形に変換し、次いで前記式
のフエノールと反応させる。R⁶が保護基を表
わす場合には、アゼチジニウム塩を前記のフエ
ノールと直接反応させる。アゼチジノール誘導
体は選択的に、式： 〔式中R⁵及びZ¹は前記のものである〕の化
合物を式： HNR⁶―Ａ―NR⁷―CO―Ｙ―R¹ 〔式中Ａ，R¹，R⁶，R⁷及びＹは前記のもの
である〕のアミンと反応させることにより得ら
れる。 Z¹又はZ²が置換可能な基を表わす場合のZ¹又
はZ²の適当なものは例えばハロゲン原子、例え
ば塩素原子又は臭素原子、又はスルホニルオキ
シ基、例えば炭素原子数６までのアルカンスル
ホニルオキシ基、又は炭素原子数10までのアレ
ーンスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホ
ニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又
はトルエン―ｐ―スルホニルオキシ基である。 最初のヒドロキシ基Z²が置換可能な基Z¹でお
きかえる適当な試薬は例えばハロゲン化剤、例
えばハロゲン化チオニル、例えば塩化チオニル
又は臭化チオニル、又はスルホニル化剤、例え
ばハロゲン化アルカンスルホニル又はハロゲン
化アレーンスルホニル、例えば塩化メタンスル
ホニル、塩化ベンゼンスルホニル又は塩化トル
エン―ｐ―スルホニルである。 フエノール反応体を包含する反応は酸結合
剤、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸
化ナトリウム、又は有機塩基、例えばピペリジ
ンの存在で実施されてよい。選択的に、フエノ
ール反応体のアルカリ金属誘導体、例えばナト
リウム又はカリウム誘導体を出発物質として使
用してもよい。反応は希釈剤又は溶剤、例えば
メタノール又はエタノール中で実施することが
でき、かつこれは熱の適用により、例えば希釈
剤又は溶剤の沸点に加熱することによつて促進
又は完結することもできる。 式： HNR⁶―Ａ―NR⁷―CO―Ｙ―R¹ のアミンを包含する反応は環境温度で実施する
か、又はこれは熱を施すことにより、例えば90
〜110℃の温度に加熱することにより促進又は
完結させることができる；これは大気圧で又は
高められた圧力で、例えば封鎖容器中で加熱す
ることにより実施され得る；かつこれは不活性
希釈剤又は溶剤、例えばメタノール、エタノー
ル又はｎ―プロパノール中で実施することがで
き、又は過剰のアミンを希釈剤又は溶剤として
使用してよい。 (d) 式：HNR⁶―Ａ―NHR⁷〔式中R⁶，R⁷及びＡ
は前記のものを表わす〕のアミンを式： NHR⁶―Ａ―NR⁷―CO―Ｙ―R¹のアミンの代
りに使用することを除いて、(a)又は(b)で前記し
た一連の反応を実施することができる。次いで
アミド結合―NR⁷―CO―を分離工程として、
得られる生成物、すなわち式： 〔式中R²，R³，R⁵，R⁶，R⁷及びＡは前記の
ものである〕の化合物を、式：Z¹―CO―Ｙ―
R¹ 〔式中R¹、Ｙ及びZ¹は前記のものを表わ
す〕 の化合物と反応させることによつて形成するこ
とができる。 (e) R⁵，R⁶及びR⁷の１つ以上が保護基を表わす
化合物は(a)又は(b)又は(d)で前記した一連の反応
によつて製造することができる。選択的に、適
当な保護基は最終工程に先行する任意の段階で
中間化合物に常法で導入することができる。 R⁵が保護基を表わす場合のその適当なもの
は、例えば水素添加分解可能な基、例えばα―ア
リールアルキル基、α―アリールアルコキシ―カ
ルボニル基又はα―アリールアルコキシメチル
基、例えば、ベンジル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基又はベンジルオキシメチル基、又はアシル
基、例えば炭素原子数20までのアルカノイル基、
例えばアセチル基、ｔ―ブトキシカルボニル基又
は２，２，２―トリクロルエトキシカルボニル
基、又は炭素原子数10までのアロイル基、例えば
ベンゾイル基、又はα―アルコキシアルキル基
（すなわち、酸素を有する三炭素基とアセタール
基を形成する基）、例えばテトラヒドロピラニル
基、又は三級アルキル基、例えばｔ―ブチル基で
ある。 R⁶が保護基を表わす場合のその適当なもの
は、例えばR⁵につき記したような水素添加可能
な基又は三級アルキル基、又は比較的容易に加水
分解可能なアシル基、例えば２，２，２―トリク
ロルエトキシカルボニル基又はｔ―ブトキシカル
ボニル基である。R⁶がアシル基を表わす場合、
この基はアミド結合―NR⁷―COを分解しない条
件下で除去可能でなければならない。 選択的に、R⁵及びR⁶は一緒に結合していてよ
く、従つて１個の保護基が酸素及び窒素原子両方
を保護するのに役立つ。かかる保護基は、例えば
式：―CHR⁸―〔式中R⁸は水素又は炭素原子数４
までのアルキル基又は炭素原子数10までのアリー
ル基を表わす〕の基であつてよく、従つてこれは
隣接酸素及び窒素原子及び三炭素基の２個の炭素
原子と一緒にオキサゾリジン核を形成する。 R⁷が保護基を表わす場合のその適当なもの
は、例えばR⁵又はR⁶につき記載したような水素
添加分解可能な基又は三級アルキル基である。 水素添加分解可能な保護基R⁵，R⁶又はR⁷は、
例えば接触的水素添加分解により、例えば活性炭
上パラジウム触媒の存在で、不活性希釈剤又は溶
剤、例えばエタノール又は水性エタノール中で水
素添加により、除去することができる。この方法
は酸性触媒、例えば塩酸又は蓚酸の存在により促
進又は完結させることができる。 アシル保護基R⁵又はR⁶は塩基、例えばアルカ
リ金属水酸化物の存在で希釈剤又は溶剤、例えば
水、メタノール、エタノール又はそれらの混合物
中で加水分解により除去することができる。使用
される加水分解条件はアミド結合―NR⁷―COの
加水分解をさけるために十分に緩和でなければな
らない。 α―アルコキシアルキル保護基R⁵又はR⁵とR⁶
とが一緒になつて形成される保護基―R⁸CH―は
酸、例えば鉱酸、例えば塩酸水の存在で加水分解
することによつて除去することができ、かつ加水
分解は100℃までの温度で実施することができ
る。 三級アルキル保護基R⁵，R⁶又はR⁷、又はアシ
ル保護基R⁵又はR⁶（それが三級アルコキシカル
ボニル基、例えばｔ―ブトキシカルボニル基を表
わす場合に）は、酸、例えば塩化水素を用いて無
水条件で、例えばエーテル性溶液中で処理するこ
とによつて除去することができる。 R²，R³，R¹²及びR¹³の１つ以上がフエニルア
ルコキシ基、例えばベンジルオキシ基を表わす化
合物は水素添加分解により、R²，R³，R¹²及び
R¹³の１つ以上がヒドロキシ基を表わす相応の化
合物に変えられる。 本発明のアルカノールアミン誘導体の有利な製
法は、式：

【式】又は

【式】 〔式中R²及びR³は前記のものを表わす〕の化
合物（両化合物とも相応するフエノールをエピク
ロルヒドリンと反応させることによつて得られ
る）を、式： R⁶NH―Ａ―NH―CO―Ｙ―R¹ 〔式中Ａ，R¹及びＹは前記のものを表わし、
かつR⁶は水素又はベンジル基を表わし、R⁶がベ
ンジル基を表わす場合には、その後にこの基を水
素添加分解により除去する〕のアミンと反応させ
ることより成る。 本発明のアルカノールアミン誘導体の光学的に
活性の対掌体は本発明による相応するラセミのア
ルカノールアミン誘導体を常法で分割することに
よつて得ることができる。 前記の分割は、ラセミのアルカノールアミン誘
導体を光学的に活性の酸と反応させ、次いでこう
して得られるジアステレオイソマーの塩混合物を
希釈剤又は溶剤、例えばエタノールから分別結晶
させることによつて実施することができ、その後
に光学的に活性のアルカノールアミン誘導体を塩
基での処理により塩から遊離させる。適当な光学
的活性酸は例えば（＋）―又は（−）―Ｏ，Ｏ―
ジ―ｐ―トルオイル酒石酸又は（−）―２，３；
４，５―ジ―Ｏ―イソプロピリデン―２―ケト―
Ｌ―グロン酸である。 分割方法は、ジアステレオマーの塩混合物の単
一の分別結晶後に得られる遊離塩基形の部分的に
分割されたアルカノールアミン誘導体を溶解化
剤、例えば一級アミン、例えばアリルアミンを用
いて、比較的に非極性の希釈剤又は溶剤、例えば
石油エーテル中で処理することによつて容易にさ
れ得る。 遊離塩基形の本発明によるアルカノールアミン
誘導体は常法による酸との反応によつてその酸付
加塩に変えることができる。 前記のように、本発明によるアルカノールアミ
ン誘導体又はその酸付加塩はβ―アドレナリン性
遮断作用を有し、特にこの作用は心臓選択性であ
る。この作用はラツト又はネコにおけるイソプレ
ナリンで誘発された頻拍の反転により（β―アド
レニリン性遮断作用の測定のための標準試験）、
及びネコにおけるイソプレナリンで誘発された血
管拡張の、又はモルモツトにおけるヒスタミンで
誘発された気管支痙攣のイソプレナリンにより生
じる軽減の拮抗作用の相対的免除により測定する
ことができる。この心臓選択作用を示す化合物は
末梢血管及び気管支筋におけるβ―受体よりも心
臓β―受体の遮断において特異性のより大きな程
度を示す。従つて用量はかかる化合物に対して、
化合物がカテコールアミン、例えばイソプレナリ
ンの心臓変力作用及び変時作用を遮断するが、イ
ソプレナリンにより生じる気管平滑筋の弛緩又は
イソプレナリンの末梢血管拡張作用を遮断しない
用量で選択することができる。この選択作用のた
めに、これらの化合物の１種を有利に交感神経興
奮性の気管支拡張剤、例えばイソプレナリン、オ
ルシプレナリン、アドレナリン又はエフエドリン
と共に喘息及び他の気道閉鎖疾患の治療に使用す
ることができる、それというのも心臓選択性化合
物は本質的に気管支拡張剤の心臓への不所望の刺
激作用を阻止し、気管支拡張剤の望ましい治療的
作用を阻止しないからである。 有利な本発明によるアルカノールアミン誘導体
は心臓選択性のβ―アドレナリン性遮断剤として
プラクトロールよりも３〜10倍も活性である。ラ
ツト又はネコにおいて有効なβ―アドレナリン性
遮断を生ぜしめる本発明によるアルカノールアミ
ン誘導体の用量では毒性の微候は生じない。 置換分R²及びR³の１つ以上がヒドロキシ基を
表わす本発明によるアルカノールアミン誘導体の
若干のものは、β―アドレナリン性遮断作用の他
に本質的な心臓刺激作用を有する。これは意識の
ある又はペントバルビタールで麻酔したイヌにお
いて証明することができ、その際アルカノールア
ミン誘導体又はその塩は心拍度数における増加、
及び（又は）心臓の収縮力における増加及び心臓
組識を通じて電気的作用の伝導速度における増加
を生ぜしめる。公知の心臓刺激剤であるイソプレ
ナリンとは異なり、有利な本発明による刺激性ア
ルカノールアミン誘導体又はその塩は、経口投与
の際に良好に吸収され、かつ本質的な作用持続期
間を有する。イヌにおいて有効な心臓刺激を生ぜ
しめる本発明によるアルカノールアミン誘導体の
用量においては毒性の微候は生じない。 本発明によるアルカノールアミン誘導体は人間
を含む温血動物に対して、製薬学的に受け入れら
れる希釈剤又はそのための賦形剤と共に活性成分
として少なくとも１種の本発明によるアルカノー
ルアミン誘導体又はその酸付加塩より成る製薬学
的組成物の形で適用することができる。 適当な組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、水
性又は油性溶液又は懸濁液、乳液、注射可能な水
性又は油性溶液又は懸濁液、分散可能な粉末、噴
霧又はエーロゾル処方物である。 製薬学的組成物は本発明によるアルカノールア
ミン誘導体の他に、鎮静剤、例えばフエノバルビ
タール、メプロバメート、クロルプロマジン及び
ベンゾジアゼピン系鎮静剤、例えばクロルジアゼ
ポキシド及びジアゼパム；血管拡張剤、例えばグ
リセリルトリニトレート、ペンタエリトリツトテ
トラニトレート及びイソソルビドジニトレート；
利尿剤、例えばクロルチアジド；低血圧症剤、例
えばレセルピン、ベタニジン及びグアネチジン；
心臓膜安定剤、例えばキニジン；パーキンソン病
及び他の振顫の治療で使用される薬剤、例えばベ
ンズヘキソール；強心剤、例えばジギタリス製
剤；α―アドレナリン性遮断剤、例えばフエント
ールアミン及び交感神経興奮性の気管支拡張剤、
例えばイソプレナリンオルシプレナリン、アドレ
ナリン及びエフエドリンから選択される１種以上
の薬剤を有することができる。 人間の心疾患、例えば狭心症及び心臓不整脈の
治療のために、又は低血圧症又は不安状態の治療
のために使用する場合には、アルカノールアミン
誘導体は人間に対して１日当り20mg〜600mgの総
経口用量で、６〜８時間の間隔での投与で、又は
１mg〜20mgの静脈内投与量で与えられることが期
待される。 人間の急性又は慢性心不全の治療に使用する場
合には、心臓刺激性アルカノールアミン誘導体は
人間に対して１日当り10mg〜200mgの総経口用量
で、６〜８時間の間隔での投与で、又は１mg〜
100mgの静脈内投与量で与えられることが期待さ
れる。 有利な経口投与形は活性成分10〜100mg、及び
有利に10mg又は50mgを有する錠剤又はカプセル剤
である。有利な静脈内投与形は活性成分0.05％及
び１％（Ｗ／Ｖ）を有する、及びより特別に活性
成分0.1％（Ｗ／Ｖ）を有するアルカノールアミ
ン誘導体又はその非毒性酸付加塩の無菌水溶液で
ある。 種々の化合物のβ―アドレナリン性遮断作用を
次の方法で測定した。すなわち麻酔したネコにお
けるイソプレナリンで誘発された頻拍の抑制度に
よつて心臓β―受体に関するβ―アドレナリン性
遮断剤の特異な競争性拮抗作用を示すものであ
る： ネコをクロラロースで体重１Kg当り80mgを静脈
内に投与して麻酔し、その心摶度数及び血圧を連
続して記録した。次いでイソプレナリン〔１―
（３，４―ジヒドロキシフエニル）―２―イソプ
ロピルアミノエタノール〕を、毎回体重１Kg当り
0.20μｇの投与量で10分間隔でネコに静脈内投与
した。イソプレナリンの各注射により心摶度数
（頻拍）の一時的な増加及び血圧の一時的な降下
を生ぜしめ、３回の心摶度数の増加の平均を１分
当りの摶動で測定し、これを対照頻拍とした。次
にテスト化合物を規定の速度（通常毎分体重１Kg
当り１〜10μｇ）で30分間ネコに連続して静脈内
に注射しネコの心摶度数及び血圧を連続的に記録
した（化合物の投与はそれ自体ネコの心摶度数及
び／又は血圧に何らかの影響をもたらす）。イソ
プレナリンを再び毎回体重１Kg当り0.20μｇの量
で10分間隔で静脈内投与し、テスト薬物の注入開
始30分後におけるイソプレナリン投与で生じた頻
拍を測定した（心摶度数の増加はイソプレナリン
投与直前の心摶度数を用いて計算し、実験開始時
における心摶度数を基準とする必要はない）。次
いでこの頻拍と対照頻拍との差を対照頻拍に対す
る％で表わし、この％を「対照頻拍の抑制％」と
した。 次にテスト化合物の注射速度を幾何級数的に上
げた、すなわちテスト化合物を次第に増量しなが
ら30分間連続して投与し、イソプレナリンで誘発
された頻拍を上記のようにして、テスト化合物量
が対照頻拍を75％抑制するまで測定した。次いで
対照頻拍の抑制％を、各頻拍を測定する直前に30
分間注射したテスト化合物の全量の対数に対する
グラフで表わし、30分間の注射で対照頻拍の50％
が抑制された投与量をグラフから確認した。
ED₅₀で示されかつ体重１Kg当りのμｇで記録さ
れたこの投与量をテスト化合物のβ―アドレナリ
ン性遮断作用の尺度としてとつた。 得られた結果を次表に示す：

【表】

【表】

【表】 比較のためプラクトセール（公知の心臓選択性
のβ―アドレナリン性遮断剤）は210のED₅₀を有
する。 次に実施例に基づき本発明を詳述するが、これ
に限定されるものではない。 例 １ ２，３―エポキシ―１―フエノキシプロパン
3.0ｇ、ｎ―プロパノール50ml、β―ベンズアミ
ドエチルアミン塩酸塩4.0ｇ及び、水５mlに溶け
た水酸化ナトリウム0.8ｇの溶液から成る混合物
を還流下に18時間加熱する。混合物を減圧下に蒸
発乾涸し、残渣を2N―塩酸水溶液40mlと共に撹
拌する。混合物を過し、固体残渣をエタノール
から結晶させる。こうして融点198〜199℃の３―
β―ベンズアミドエチルアミン―１―フエノキシ
―２―プロパノール塩酸塩が得られる。 例 ２ ２，３―エポキシ―１―フエノキシプロパン
1.5ｇ、ｎ―プロパノール50ml、β―フエニルア
セトアミドエチルアミン塩酸塩2.15ｇ及び、水５
mlに溶けた水酸化ナトリウム0.4ｇの溶液から成
る混合物を還流下に18時間加熱する。混合物を減
圧下に蒸発乾涸し、残渣をＮ―水酸化ナトリウム
水溶液20mlと共に撹拌する。混合物を毎回酢酸エ
チル20mlを用いて３回抽出し、合した抽出液を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過する。濾液
を減圧下に蒸発乾涸し、残渣を酢酸エチルから結
晶させる。こうして融点124〜125℃の１―フエノ
キシ―３―β―フエニルアセトアミドエチルアミ
ノ―２―プロパノールが得られる。 例 ３ 例１に記載した方法を繰返すが、適当な２，３
―エポキシ―１―フエノキシプロパン（又は相応
する３―クロル―１―フエノキシ―２―プロパノ
ール）及び適当なβ―カルボキシアミドエチルア
ミンを出発物質として使用する。こうして次表に
記載する化合物が得られる：

【表】

【表】 出発物質として使用したβ―カルボキシアミド
エチルアミンの多くは新規化合物であり、下記の
β―シクロペンタンカルボキシアミドエチルアミ
ンの製造につき例示した方法により製造すること
ができる： メタン―シクロペンタンカルボキシレート12.8
ｇとエチレンジアミン26.6mlとの混合物を90℃で
18時間加熱し、次いで冷却し、水100mlと撹拌す
る。混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾涸す
る。残渣をトルエン50mlで抽出し、抽出液を減圧
下に蒸発乾涸する。次いで残渣を酢酸エチル200
mlに溶かし、溶液をアセトン250mlと酢酸エチル
250mlとの混合物中の蓚酸2.4ｇの溶液に加える。
混合物を濾過し、固体残渣をエタノールから結晶
させる。こうして融点164〜165℃のβ―シクロペ
ンタンカルボキシアミドエチルアミン酸性蓚酸塩
が得られる。 次のアミンを同様に適当なメチル又はエチルエ
ステルとエチレンジアミンとから製造することが
できる。

【表】

【表】 フエニル
例 ４ 例２に記載した方法を繰返すが、適当な２，３
―エポキシ―１―フエノキシプロパン及び適当な
β―カルボキシアミドエチルアミンを出発物質と
して使用する。こうして次表に記載する化合物が
得られる：

【表】 出発物質として使用したβ―カルボキシアミド
エチルアミンは例３の第２節に記載したと同じ方
法で製造することができる。特徴づけられるこれ
らのアミンは次表に記載する：

【表】

【表】 例 ５ 例１に記載した方法を繰返すが、適当な２，３
―エポキシ―１―フエノキシプロパン及び適当な
β―カルボキシアミドエチルアミンを出発物質と
して使用する。こうして次表に記載する化合物が
得られる：

【表】 出発物質として使用した１―メチル―２―フエ
ニルアセトアミド）エチルアミンは次のようにし
て得ることができる： フエニル酢酸エチル32.8ｇと１，２―ジアミノ
プロパン44.4ｇとの混合物を90℃で18時間加熱
し、次いでトルエン100mlに溶かす。溶液を減圧
下に蒸発乾涸し、残渣をアセトニトリル100ml及
びエーテル200mlと粉砕し、混合物を濾過する。
固体残渣をアセトニトリルから結晶し、次いで
2N―水酸化ナトリウム水溶液10mlと塩化ナトリ
ウムの飽和水溶液20mlとの混合物と撹拌する。混
合物を毎回クロロホルム50mlを用いて４回抽出
し、合した抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧下に蒸発乾涸する。残渣をエーテル及
び石油エーテル（沸点60〜80℃）と粉砕し、混合
物を濾過する。固体残渣を石油エーテル（沸点60
〜80℃）で洗浄すると、融点46〜48℃の１―メチ
ル―２―（フエニルアセトアミド）エチルアミン
が得られる。 同様にして次のものを得ることができる： イソ酪酸エチルと１，２―ジアミノプロパンと
から、１―メチル―２―イソブチラミドエチルア
ミン、沸点106℃／0.3mmＨｇ（酸性蓚酸塩融点
141〜143℃、エタノールと酢酸エチルとの混合物
から結晶した後）： カプロン酸エチルと１，２―ジアミノプロパン
とから、１―メチル―３―ヘキサナミドエチルア
ミン、沸点136℃／0.15mmＨｇ： イソ酪酸メチルと１，３―ジアミノプロパンと
から、γ―イソブチラミドプロピルアミン、沸点
120〜122℃／0.2mmＨｇ： イソ酪酸エチルと１，４―ジアミノブタンとか
ら、４―イソブチラミドブチルアミン（塩酸塩、
融点153〜154℃、エタノールと酢酸エチルとの混
合物から結晶後）： 酢酸エチルと１，６―ジアミノヘキサンとか
ら、６―アセトアミドヘキシルアミン、沸点123
〜130℃／0.13mmＨｇ。 例 ６ エタノールと酢酸との１：1v／ｖ混合物50ml
に溶けた１―フエノキシ―３―β―（ｐ―ベンジ
ルオキシベンズアミド）エチルアミノ―２―プロ
パノール（例３）2.5ｇの溶液を実験室温度及び
大気圧で５％パラジウム黒400mgの存在で水素を
用いて１時間振る。その際水素180mlが吸収され
る。混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾涸
し、残渣を水に溶かす。溶液を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を乾燥し、蒸発乾涸する。残渣を酢酸
エチルに溶かし、アセトンに溶けた蓚酸溶液を加
える。混合物を濾過し、固体残渣をエタノールか
ら結晶する。こうして１―フエノキシ―３―β―
（ｐ―ヒドロキシベンズアミド）エチルアミノ―
２―プロパノール酸性蓚酸塩が得られる、融点
152〜154℃（分解）。 例 ７ 例１に記載した方法を繰返すが、適当な２，３
―エポキシ―１―フエノキシプロパン及び適当な
β―カルボキシアミドエチルアミンを出発物質と
して使用する。こうして次表に記載する化合物が
得られる：

【表】 例 ８ 例１に記載した方法を繰返すが、適当な２，３
―エポキシ―１―フエノキシプロパン及び適当な
β―アミドアルキルアミンを出発物質として使用
する。こうして次表に記載した化合物が得られ
る。

【表】

【表】 油としてのみ単離した化合物は薄層クロマトグ
ラフイで精製し、その構造はプロトン磁気共鳴ス
ペクトルで確認した。 出発物質として使用した種々のβ―アミドアル
キルアミン誘導体は例５の第２節に記載したと同
じ方法で得ることができる。特徴づけられる化合
物は次のようにして得ることができる： ２―ニトロベンゼンスルホニルクロリドと１，
２―ジアミノプロパンとから、１―メチル―２―
（２―ニトロスルホンアミド）エチルアミン、融
点178〜179℃、エタノールから結晶後； イソ酪酸エチルと１，２―ジアミン―２―メチ
ルプロパンとから、１，１―ジメチル―２―イソ
ブチラミドエチルアミン（塩酸塩融点269〜270
℃、エタノールから結晶後）； イソ酪酸エチルと１，２−ジアミン−２−メチ
ルプロパンとから、１，１−ジメチル−２−イソ
ブチラミドエチルアミン（塩酸塩融点269〜270
℃、エタノールから結晶後）； フエニル酢酸エチルと１，２―ジアミノ―２―
メチルプロパンとから、１，１―ジメチル―２―
フエニルアセトアミドエチルアミン（塩酸塩融点
268〜270℃、エタノールから結晶後）； ベンゼンスルホニルクロリドと１，12―ジアミ
ノドデカンとから；12―ベンゼンスルホンアミド
ドデシルアミン、融点77―80℃、酢酸エチルと石
油エーテルとの混合物から結晶後。 例 ９ 例６に記載した方法を繰返すが、１―フエノキ
シ―３―β―（２，５―ジベンジルオキシベンズ
アミド）エチルアミノ―２―プロパノール（蓚酸
塩融点176〜178℃：例１に記載したようにしてβ
―（２，５―ジベンジルオキシベンズアミド）エ
チルアミン、融点96〜98℃から製造）又は１―フ
エノキシ―３―β―（３，４―ジベンジルオキシ
ベンズアミド）―エチルアミノ―２―プロパノー
ル（例３）を出発物質として使用する。こうして
それぞれ１―フエノキシ―３―β―（２，５―ジ
ヒドロキシベンズアミド）エチルアミノ―２―プ
ロパノール（半蓚塩酸融点195〜197℃、エタノー
ルと水との混合物から結晶後）１―フエノキシ―
３―β―（３，４―ジヒドロキシベンズアミド）
―エチルアミノ―２―プロパノール（融点178〜
180℃、エタノールから結晶後）が得られる。 例 10 トルエン５mlに溶けたトリフルオロ酢酸無水物
2.1ｇの溶液を、トルエン30mlに溶けた１―フエ
ノキシ―３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―β―アミノエ
チル）―アミノ―２―プロパノール3.0ｇ及びト
リエチルアミン1.01ｇの氷冷溶液に15分間に加
え、混合物を更に30分間撹拌し次いで毎回水20ml
を用いて４回洗浄する。トルエン相を単離し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発乾
涸する。残渣をエタノール50mlに溶かし、溶液を
30％パラジウム黒触媒0.5ｇの存在で実験室温度
及び大気圧で水素230mlが吸収されるまで水素で
振る。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾涸し、残渣
を酢酸エチルと石油エーテル（沸点60〜80℃）と
の混合物から結晶する。こうして融点106〜108℃
の１―フエノキシ―３―β―トリフルオルアセト
アミドエチルアミノ―２―プロパノールが得られ
た。 出発物質として使用した１―フエノキシ―３―
（Ｎ―ベンジル―Ｎ―β―アミノエチル）アミノ
―２―プロパノールは例14の第３節に記載したと
同じ方法で、１―ｐ―ベンジルオキシフエノキシ
―２，３―エポキシプロパンの代りに１―フエノ
キシ―２，３―エポキシプロパンを使用すること
によつて得ることができる。こうしてエタノール
から結晶した後、融点209〜210℃の１―フエノキ
シ―３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―β―アミノエチ
ル）―アミノ―２―プロパノールが得られる。 例 11 ｎ―プロパノール40mlに溶けた１―フエノキシ
―３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―β―アミノエチル）
アミノ―２―プロパノール3.74ｇ、メチルホルメ
ート0.6ｇ及び重炭酸ナトリウム1.68ｇの溶液を
還流下に18時間加熱し、次いで減圧下に蒸発乾涸
する。残渣を例10に記載したと同じ方法で水素で
振る。こうして酢酸エチルから結晶した後融点
107〜109℃の１―フエノキシ―３―β―ホルムア
ミドエチルアミノ―２―プロパノールが得られ
る。 例 12 例２に記載した方法を繰返すが、２，３―エポ
キシ―１―（ナフト―１―イルオキシ）プロパン
及びβ―２―クロルフエニルセトアミドエチルア
ミン塩酸塩を出発物質として使用する。こうして
１―（ナフト―１―イルオキシ）―３―β―（２
―クロルフエニル）アセトアミドエチルアミノ―
２―プロパノールが得られ、これは塩酸塩として
融点176〜177℃を有する。 例 13 エタノール25mlに溶けたラセミ１―フエノキシ
―３―β―イソブチラミドエチルアミノ―２―プ
ロパノール2.8ｇの溶液を、エタノール25mlに溶
けた（−）―２，３：４，６―ジ―０―イソプロ
ピリデン―２―ケト―Ｌ―グロン酸水和物2.9ｇ
の溶液に加え、混合物を18時間４℃に保ち、次い
で濾過する。固体残渣を毎回エタノール10mlから
４回結晶する、こうして融点170〜172℃の（−）
―１―フエノキシ―３―β―イソブチラミドエチ
ルアミノ―２―プロパノール（−）―２，３：
４，６―ジ―０―イソプロピリデン―２―ケト―
Ｌ―グロン酸塩が得られる。 上記の塩を2N―水酸化ナトリウム水溶液（３
ml）と撹拌し、混合物を酢酸エチルで２回（毎回
５ml）抽出する。合した抽出液を分子篩を介して
乾燥し、酢酸エチル10mlに溶けた蓚酸0.6ｇの溶
液に加える。混合物を濾過し、固体残渣をエーテ
ルで洗浄する。こうして融点148〜150℃（分解）
の（−）―１―フエノキシ―３―β―イソブチラ
ミドエチルアミノ―２―プロパノール蓚酸塩が得
られる。α^２５ _Ｄ−12.0゜（ｃ，水中7.6％）。 例 14 １―クロル―３―フエノキシ―２―プロパノー
ル1.86ｇ、β―イソブチラミドエチルアミノ1.3
ｇ、ｎ―プロパノール40ml及び重炭酸ナトリウム
0.84ｇの混合物を還流下に18時間加熱し、冷却
し、濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾涸する。残渣
を水20mlと撹拌し、混合物を毎回クロロホルム20
mlで２回抽出する。合したクロロホルム抽出液を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾涸す
る。残渣を酢酸エチルから結晶すると、融点125
〜126℃の１―フエノキシ―３―β―イソブチラ
ミドエチルアミノ―２―プロパノールが得られ
る。 例 15 １―クロル―３―β―イソブチラミドエチルア
ミノ―２―プロパノール蓚酸塩3.12ｇ、フエノー
ル0.94ｇ、水酸化ナトリウム1.6ｇ、水５ml及び
イソプロパノール30mlの混合物を還流下に18時間
加熱し、冷却し、濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾
涸する。残渣を水20mlと撹拌し、混合物を毎回ク
ロロホルム20mlで２回抽出する。合したクロロホ
ルム抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蒸発乾涸する。残渣を酢酸エチルから結晶する
と、融点125〜126℃の１―フエノキシ―３―β―
イソブチラミドエチルアミノ―２―プロパノール
が得られる。 出発物質として使用した１―クロル―３―β―
イソブチラミドエチルアミノ―２―プロパノール
は次のようにして得ることができる： β―イソブチラミドエチルアミン6.5ｇ、エピ
クロルヒドリン3.9ml及びイソプロパノール60ml
の混合物を実験室温度で18時間撹拌し次いで酢酸
エチル100mlに溶けた蓚酸6.3ｇの溶液に加える。
混合物を30分間撹拌し、濾過し、固体残渣をエタ
ノール100mlから結晶する。こうして融点129〜
130℃の１―クロル―３―β―イソブチラミドエ
チルアミノ―２―プロパノール蓚酸塩が得られ
る。 例 16 １―（２―シアノフエノキシ）―３―（β―ア
ミノエチルアミノ）―２―プロパノール（132
ｇ）とエチル４―ヒドロキシフエニルアセテート
（100ｇ）とからなる混合物を90℃で23時間加熱
し、冷却し、エタノール（2.5）中に溶かす。
エタノール（500ml）中の蓚酸（70.5ｇ）の溶液
を加え、混合物を還流下に加熱し、急速に冷却
し、濾過する。固体残渣をエタノールで洗浄し、
次いで水（２）に懸濁させ、十分は水性11N―
塩酸を加えて澄明な溶液を作る。溶液を10N―水
酸化カリウム溶液でPH8.5の中和し、混合物をｎ
―ブタノールで３回（毎回800ml）抽出する。合
した抽出物を重炭酸カリウムの飽和水溶液で２回
（毎回300ml）及び水で２回（毎回500ml）洗浄
し、次いで減圧下に蒸発乾涸する。残渣をアセト
ニトリル（300ml）から結晶させると、１―（２
―シアノフエノキシ）―３―β―（４―ヒドロキ
シフエニルアセトアミド）エチルアミノ―２―プ
ロパノール（融点118〜120℃）が得られる。 出発物質として使用した１―（２―シアノフエ
ノキシ）―３―（β―アミノエチルアミノ）―２
―プロパノールは次のようにして得ることができ
る： テトラヒドロフラン（700ml）中の１―（２―
シアノフエノキシ）―２，３―エポキシプロパン
（93.3ｇ）の溶液を、撹拌したエチレンジアミン
（600ｇ）に５時間に渡つて滴加し、混合物を更に
16時間撹拌し、次いで減圧下に蒸発乾涸する。残
渣を２回水（500ml）に溶かし、次いで蒸発乾涸
し、次いで２回トルエン（500ml）に溶かし、蒸
発乾涸する。こうして１―（２―シアノフエノキ
シ）―３―（β―アミノエチルアミノ）―２―プ
ロパノールが残渣として得られる。 例 17 17.5N―水酸化ナトリウム水溶液（35ｇ）を50
℃に加熱した０―シアノフエノール（46ｇ）、エ
ピクロルヒドリン（355ｇ）及び水（96ml）の撹
拌混合物に窒素雰囲気下に２時間に渡つて滴加
し、混合物をこの温度で更に２時間撹拌し、次い
で水（400ml）で稀釈する。エピクロルヒドリン
の過剰分を、50℃以下の温度で加圧下に蒸留する
ことによつて除去する。混合物を20℃に冷却し、
全容量が400mlになるまで水を加える。17.5N―
水酸化ナトリウム水溶液（６ml）を加え、混合物
を20℃で４時間撹拌し、ｎ―ブタノール（288
ｇ）を加え、混合物を撹拌し、45℃で30分間加熱
し、次いで２相に分離する。上方の有機相を70℃
に加熱したＮ―β―アミノエチル―４―ヒドロキ
シフエニルアセトアミド（160ｇ）、水（170ml）、
ｎ―ブタノール（345ml）及び濃塩酸（12ml）の
撹拌混合物に急速に加え、混合物を撹拌し、60℃
で１時間加熱し、20℃に冷却し、17.5N―水酸化
ナトリウム水溶液（８ml）を加える。混合物を、
残渣の容量が30mlになりまた残渣の含水量が0.2
％以下になるまで50℃以下の温度で減圧下に蒸留
し、アセトニトリル（302ml）を加え、混合物を
カーボン（20ｇ）と20℃で３時間、また60℃で１
時間撹拌し、次いで過する。固体をアセトニト
リルで３回（毎回60ml）洗浄し、合した液及び
洗浄物を半分の容量に濃縮し、８時間に渡つて10
℃以下に冷却する。混合物を濾過し、固体生成物
をエタノールから結晶する。こうして融点118〜
120℃のＮ―〔２―（３―０―シアノフエノキシ
―２―ヒドロキシプロピルアミノ）エチル〕―４
―ヒドロキシフエニルアセトアミドが得られる。 出発物質として使用したＮ―β―アミノエチル
―４―ヒドロキシフエニルアセトアミドは次のよ
うにして得られる： ４―ドロキシフエニルアセトアミド（55.5ｇ）
及びエチレンジアミン（250ml）の混合物を120℃
で15時間加熱し、冷却し、エチレンジアミンの過
剰分を75℃の温度で減圧下に蒸留することにより
除去する。エタノール（110ml）を加え、混合物
を還流下に１時間加熱し、次いで徐々に冷却し、
０℃で２時間撹拌し、濾過する。固体生成物をエ
タノールで３回（毎回75ml）洗浄し、酢酸（30
ｇ）及び水（100ml）の混合物に溶かし、溶液を
濾過助剤を介して濾過する。濾液を17.5N―水酸
化ナトリウム水溶液でPH9.5に調整し、混合物を
濾過する。固体生成物を水で洗浄すると、Ｎ―β
―アミノエチル―４―ヒドロキシフエニルアセト
アミドが得られ、これを更に精製することなく使
用する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中Ａは炭素原子数２〜６のアルキレン基を
   表わし、R¹は水素原子又はそれぞれ炭素原子数
   10までのアルキル基、ハロゲノアルキル基又はシ
   クロアルキル基、又は式： の基を表わし、R²，R³，R¹²及びR¹³は同一又は
   異なつていてよく、各々水素原子又はハロゲン原
   子、ヒドロキシ基、ニトロ基又はシアノ基、それ
   ぞれ炭素原子数６までのアルキル基、アルケニル
   基、アルコキシ基又はアルケニルオキシ基又は炭
   素原子数８までのフエニルアルコキシ基を表わす
   か、又はR²及びR³は一緒になつて、及び／又は
   R¹²及びR¹³は一緒になつてブタ―１，３―ジエニ
   レン基を形成し、従つて隣接するベンゼン環と共
   にこれらはナフチル基を形成し、Ｙは直接結合又
   は炭素原子数３までのアルキレン基を表わす〕の
   アルカノールアミン誘導体又はその酸付加塩を製
   造する方法において、式： 〔式中R²及びR³は前記のものを表わし、Z³は
   基：【式】又は基：【式】 （式中R⁵は水素原子又は保護基を表わし、Z¹
   は置換可能のハロゲン又はスルホニルオキシ基を
   表わす）を表わす〕の化合物、又はR⁵が水素原
   子を表わす場合にはZ³が前記のそれぞれ異なる基
   を表わす化合物の混合物を、式： HNR⁶―Ａ―NR⁷―CO―Ｙ―R¹ 〔式中Ａ，R¹及びＹは前記のものを表わし、
   R⁶及びR⁷は同一又は異なつていてもよく、それ
   ぞれ水素原子又は保護基を表わす〕のアミン又は
   この種アミンの前駆物質と反応させ、その後に
   R⁵，R⁶及びR⁷の１つ以上が保護基を表わす場合
   には、その１つ以上の保護基を除去し、その後に
   所望の場合には、 (i) R²，R³，R¹²及びR¹³の１つ以上がα―フエ
   ニルアルコキシ基を表わすアルカノールアミン
   誘導体を、水素添加分解によりR²，R³，R¹²及
   びR¹³の１つ以上がヒドロキシ基を表わす相応
   する化合物に変え、 (ii) ラセミのアルカノールアミン誘導体をその光
   学的に活性の対掌体に分割し、又は (iii) 遊離塩基形のアルカノールアミン誘導体を酸
   との反応によりその酸付加塩に変える、ことを
   特徴とするアルカノールアミン誘導体及びその
   酸付加塩の製法。 ２ 式： 〔式中Ａは炭素原子数２〜６のアルキレン基を
   表わし、R¹は水素原子又はそれぞれ炭素原子数
   10までのアルキル基、ハロゲノアルキル基又はシ
   クロアルキル基、又は式： の基を表わし、R²，R³，R¹²及びR¹³は同一又は
   異なつていてよく、各々水素原子又はハロゲン原
   子、ヒドロキシ基、ニトロ基又はシアノ基、それ
   ぞれ炭素原子数６までのアルキル基、アルケニル
   基、アルコキシ基又はアルケニルオキシ基又は炭
   素原子数８までのフエニルアルコキシ基を表わす
   か、又はR²及びR³は一緒になつて、及び／又は
   R¹²及びR¹³は一緒になつてブタ―１，３―ジエニ
   レン基を形成し、従つて隣接するベンゼン環と共
   にこれらはナフチル基を形成し、Ｙは直接結合又
   は炭素原子数３までのアルキレン基を表わす〕の
   アルカノールアミン誘導体又はその酸付加塩を製
   造する方法において、式： 〔式中Ａ，R¹及びＹは前記のものを表わし、
   Z¹は置換可能のハロゲン又はスルホニルオキシ基
   を表わし、R⁵は水素原子又は保護基を表わし、
   R⁶及びR⁷は同一又は異なつていてよく、それぞ
   れ水素原子又は保護基を表わす〕の化合物を、
   式： 〔式R²及びR³は前記のものを表わす〕のフエ
   ノールと反応させ、その後にR⁵，R⁶及びR⁷の１
   つ以上が保護基を表わす場合には、その１つ以上
   の保護基を除去し、その後に所望の場合には、 (i) R²，R³，R¹²及びR¹³の１つ以上がα―フエ
   ニルアルコキシ基を表わすアルカノールアミン
   誘導体を、水素添加分解によりR²，R³，R¹²及
   びR¹³の１つ以上がヒドロキシ基を表わす相応
   する化合物に変え、 (ii) ラセミのアルカノールアミン誘導体をその光
   学的に活性の対掌体に分割し、又は (iii) 遊離塩基形のアルカノールアミン誘導体を酸
   との反応によりその酸付加塩に変える、 ことを特徴とするアルカノールアミン誘導体及び
   その酸付加塩の製法。 ３ 式： 〔式中Ａは炭素原子数２〜６のアルキレン基を
   表わし、R¹は水素原子又はそれぞれ炭素原子数
   10までのアルキル基、ハロゲノアルキル基又はシ
   クロアルキル基、又は式： の基を表わし、R²，R³，R¹²及びR¹³は同一又は
   異なつていてよく、各々水素原子又はハロゲン原
   子、ヒドロキシ基、ニトロ基又はシアノ基、それ
   ぞれ炭素原子数６までのアルキル基、アルケニル
   基、アルコキシ基又はアルケニルオキシ基又は炭
   素原子数８までのフエニルアルコキシ基を表わす
   か、又はR²及びR³は一緒になつて、及び／又は
   R¹²及びR¹³は一緒になつてブタ―１，３―ジエニ
   レン基を形成し、従つて隣接するベンゼン環と共
   にこれらはナフチル基を形成し、Ｙは直接結合又
   は炭素原子数３までのアルキレン基を表わす〕の
   アルカノールアミン誘導体又はその酸付加塩を製
   造する方法において、式： 〔式中R²，R³及びＡは前記のものを表わし、
   R⁵，R⁶及びR⁷はそれぞれ水素原子又は保護基を
   表わす〕の化合物を、式： Z¹―CO―Ｙ―R¹ 〔式中R¹及びＹは前記のものを表わし、かつ
   Z¹は置換可能のハロゲン又はスルホニルオキシ基
   を表わす〕の化合物と反応させ、その後にR⁵，
   R⁶及びR⁷の１つ以上が保護基を表わす場合に
   は、その１個以上の保護基を除去し、その後に所
   望の場合には； (i) R²，R³，R¹²及びR¹³の１つ以上がα―フエ
   ニルアルコキシ基を表わすアルカノールアミン
   誘導体を、水素添加分解によりR²，R³，R¹²及
   びR¹³の１つ以上がヒドロキシ基を表わす相応
   する化合物に変え、 (ii) ラセミのアルカノールアミン誘導体をその光
   学的に活性の対掌体に分割し、又は (iii) 遊離塩基形のアルカノールアミン誘導体を酸
   との反応によりその酸付加塩に変える、 ことを特徴とするアルカノールアミン誘導体及び
   その酸付加塩の製法。