JPS58222058A - アルカノ−ルアミン誘導体及びその酸付加塩の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はβ−アドレナリン性遮断作用を有する新規のア
ルカノールアミン誘導体に関する。

本発明により、式： 〔式中人は炭素原子数２〜１２のアルキレン基を表わし
、Ｉ（，１は水素原子又はそれぞれ炭素原子数１０まで
のアルキル基、〕１０ゲノアルキル基。

アルケニル基又はシクロアルキル基、又は式二の基を表
わし＞　””　ｌ　”３＋　Ｒ亀２及びＲ５１３は同−
又は異なっていてよく、各々水素原子父はノ１０ゲン原
子、ヒドロキシ基、アミン基、ニトロ基又はシアノ基、
それぞれ炭素原子数６までのアルキル基、アルケニル基
、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルケニルオキシ基
又はアルカノイル基、フェニル基又は）エノキシ基、又
は炭素原子数１２１でのフェニルアルコキシ基金表わす
か又はＲ８及びＲ３は一緒になって、及び（又は）Ｂｌ
ｌ及びＢ、１ｍは一緒になってブタ−１，３−ジエニレ
ン基全形成し、従って隣接するベンゼン環と共にこれら
はナフチル基金形成し　Ｒ４は水素原子、ヒドロキシ基
、ヒドロキシメチル基又ハ炭素原子数１２までのフェニ
ルアルコキシ基を表わし、Ｒ目は水素原子、アミン基、
又は炭素原子数１２までのジ）ルキルアミノ基を表わし
、Ｙは直接結合又は炭素原子数６１でのアルキレン基金
表わす〕のアルカノールアジン誘導体又はその酸付加塩
が得られる。

本発明によるアルカノールアミン誘導体は不斉炭素原子
、つまりアルカノールアミン側鎖中の一０ＨＯＨ−１基
の炭素原子金有し、従ってこれはラセミの、かつ光学的
に活性の形で存在し得ることが認められる。本発明はア
ルカノールアミン誘導体のラセミ形及びβ−アドレナリ
ン性遮断作用を有する任意の光学的に活性の形全包含す
ることが解されるべきであり、かつラセミ化合物はいか
にして光学的に活性の形に分割され得るか、又いかにし
てそれらの形のβ−アドレナリン性遮断作用が測定され
得るかは普通の一般的な知識の問題である。更に、β−
アドレナリン性遮断作用は通常、前記の−０１１０Ｈ−
基のＳＳ　Ｓｌ絶対配位全有する光学的に活性の形に優
勢であることが解されるべきである。

アルキレン基Ａの適当なものは、例えばエチレン基、ト
リメチレン基、テトラメチレン基、ヘキサメチレン基、
ドデカメチレン基、１−メチルエチレン基、２−メチル
エチレン基３１ｔｌ。

ゝ　　　　１−ジメチルエチレン基である。Ａは有利に
はエチレン基、１−メチルエチレン基又ハ１．１−ジメ
チルエチレン基である。

Ｂｌがアルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基
又はシクロアルキル基を表わす場合のＢｔの適当なもの
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｎ−オクチル基、トリフルオルメ
チル基、アリル基、シクロプロピル基、シクロペンチル
基又ハシクロヘキシル基である。

Ｒ２、Ｒ３、Ｒｌｍ父はＲＩＢがハロゲン原子を表わす
場合のその適当なものは５例えば弗素原子、塩素原子、
臭素原子又は沃素原子である。

Ｒ２、Ｒ８、Ｒｌｍ又はＲ１８がアルキル基、アルケニ
ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルケニルオキ
シ基又はアルカノイル基ヲ表わす場合のその適当なもの
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アリ
ル基、メトキシ基、インプロポキシ基、メチルチオ基、
アリルオキシ基、ホルミル又はアセチル基である。

Ｒ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｂ　ＩＩ又はＢｌｍがフェニルアル
コキシ基を表わす場合のその適当なものは、例えば、ベ
ンジルオキシ基である。

Ｒ目がジアルキルアミノ基を表わす場合のＲ１４の適当
なものは、例えばジメチルアミン基である。

Ｙがアルキレン基を表わす場合のＹの適当なものは、例
えば、メチレン基又はエチレン基である。

本発明によるアルカノールアミン誘導体の適当な酸付加
塩は、例えば、無機酸から誘導される塩、例えば塩酸塩
、臭化水素酸塩、燐酸塩又は硫酸塩、又は有機酸から誘
導される塩、例えば蓚酸塩、乳酸塩、Ｒ石酸塩、酢酸塩
、サリチル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、β−ナフト
エ酸塩、アジピン酸塩又は１，１−メチレン−ビス−（
２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸ｉ）、又は酸性合成樹
脂から誘導される塩、例えばスルホン化ポリスチレン樹
脂である。

本発明による有利なアルカノールアミン誘導体は、前記
式中人はエチレン基、１−メチルエチレン基又は１．１
−−．７メチルエチレン基金表わし、かつ （ａ）　　Ｒ１は水素原子又はぞれぞれ炭素原子数６１
でのアルキル基、アルケニル基又はシクロアルキル基、
又はトリフルオルメチル基、又ハモノヒドロキシフェニ
ル基又はジヒドロギンフェニル基を表わし、Ｙは直接結
合ｔ−表わし、Ｒ２は水素原子又は塩素原子、シアノ、
ニトロ、メチル、アリル、メトキシ又はアリルオキシ置
換分を表わし、これはベンゼン環のオルト位に任在し、
かつＨ，ａ及びＲ４は両方とも水素原子を表わすか；又
は （ｂ）　　Ｒ１はフェニル基を表わし、Ｂ１目は水素原
子又は塩素原子、ニトロ、メチル又はメトキシ置換分を
表わし　Ｒ，ｌ　３及びＢ　ｌ　４は両方とも水素原子
全表わし、Ｙはメチレン基又はエチレン基會表わし　Ｂ
２は水素原子又は塩素原子、シアノ・＝陣・　メチ乞ア
リ乞メトキ′　、　　、１、又はアリルオキシ置換分を
表わし、これはベンゼン環のオルト−又は７タ一位に存
在し。

かつＲ３及びＲ４は両方とも水素原子全表わすが；又は （ｃ）　　Ｒ１はそれぞれ炭素原子数６までのアルキル
基又はシクロアルキル基、又はフェニル基ヲ表わし、Ｒ
１２は水素原子又はメチル、メトキシ又はフェニル置換
分を表わし　Ｂｌａ及びＲ，１４は両方とも水素原子を
表わし、Ｙは直接結合又はメチレン基を表わし　Ｈｊは
水素原子又はヒドロキシ基を表わし　Ｂ８は水素原子全
表わし、かつＩ（，４はヒドロキシ基金表わす；の化合
物又はその酸付加塩である。

本発明による優れたアルカノールアミン誘導体は実施例
に記載されている。それらのうち、その高い心臓選択性
のβ−アドレナリン性遮断作用（後記するように）によ
ｐ有利な化合物は次のものである： 】−フェノキン−３−β−ベンズアミドエチルアミノ−
２−プロパツール； １−フェノキン−３−β−フェニルアセトアミドエチル
アミノ−２−プロパツール；１−フェノキン−３−（α
−メチル−β−フェニルアセトアミドエチル）アミノ−
２−プロパぐノール； １−フェノキシ−３−β−ビパルアミドエチルアミノー
２−プロパぐノール； １−フェノキシ−３−（β−インブチルアミド−α−メ
チルエチル）アミノ−２−プロパツール； １−（２−ニトロフェノキシ）−３−β−イソブチルア
ミドエチルアミノ−２−プロパツール； １−フェノキシ−３−β−プロピオンアミドエチルアミ
ノ−２−プロパツール； 】−（２−シアノフェノキシ）−３−β−プロピオンア
ミドエチルアミノ−２−プロパツール； １−フェノキシ−３−β−（２−クロルフェニルアセト
アミドエチル）アミノ−２−プロパツール； ｌ−フェノキシ−３−β−ブチルアミドエチルアミノ−
２−プロパツール； １−フェノキシ−３−β−イソブチルアミド−Ｉｍｆル
７ミ／−２−プロパぐ／　−ル；１−フェノキシ−３−
β−（４−メ１−ｒ−ジフェニルアセトアミドエチル）
アミノ−２−プロパぐノール； ｌ−フェノキシ−３−β−アセトアミドエチルアミノ−
２−プロ・ぞノール； １−（２−メトキシフェノキシ）−３−β−イソブチル
アミドエチルアミノ−２−プロパツ−ル； 】−フェノキシ−３−（α、α−ジメチルーβ−イソブ
チルアミドエチル）アミノ−２−プロパツール； 及び１−フェノキシ−３−（α、α−ジメチルーβ−フ
ェニルアセトアミドエチル）アミノ−２−プロパツール
； 及びそれらの酸付加塩。

その強心作用の高水準によ’Ｄ　（後記するように）肩
利な化合物は次のもあである： １−（３，４−ジヒドロキンフェノキシ）−３−β−イ
ソブチルアミドエチルアミノ−２−プロパぞノール； 及びそれらの酸付加塩。

本発明によるアルカノールアミン誘導体は化学的に類似
の化合物の製造のために有用であると知られた任意の化
学的方法によシ製造され得る。

更に本発明の特徴により、本発明のアルカノールアミン
誘導体の製法が得られ、これは５種の基： （Ｉｌ　　式： 〔式中Ｒ七Ｒａ及びＲ４は前記のものである〕の了り−
ルオキシ基； （ＩＩ）式： ％式％ 〔式中Ｒ６は水素又は保護基を表わす〕の酸累會含有す
る三炭素基； １ＩＩＩＩ　　式：　−ＮＲ，！−Ｃ式中Ｒ６は水素又
ハ保護基金）　　　　　表わす〕のイミノ基； ■式：〜Ａ−ＮＲ７−（式中人は前記のものであり、か
つＲ７は水素又は保護基を表わす〕の基；及び ■式ニー０Ｏ−Ｙ−Ｒ１（式中Ｒ１及びＹは前記のもの
である〕の基 を化学的合成により順次に組合せ、その後にＲ５Ｒ６及
びＲ７の１つ以上が保護基を表わす場合には、その１つ
以上の保護基全除去することを特徴とする。

組合せの種々の工程は任意の可能な順序で実施されうる
。従って、例えば： （ａ）式： 〔式中Ｒ＃　、　ＦＬｓ及びＲ４は前記のものである〕
のフェノールを先ず酸素を有する三炭素誘導体、例えば
式： 〔式中Ｒ１ｉは前記のものであり　Ｚｌは置換可能基を
表わし、かつＺａはヒドロキシ基又ハ置換可能基を表わ
す〕の化合物と反応させてよい。

ｚ８がヒドロキシ基を表わす場合には、得られる中間化
合物を更に、最初のヒドロキシ基Ｚ８を置換可能な基Ｚ
１でおき換える試薬と反応させる。得られる生成物（こ
れは式： Ｒ３ 〔式中）Ｌｍ、Ｉｔ”及びＲ４は前記のもの金表わし、
（式中Ｒ５及びＺｌは前記のものを表わす）ケ表わす〕
の化合物であるか、又は、几６が水素原子を表わす場合
には　Ｚｌが前記の両方のものであるような化合物の混
合物であってよい）１−、式： ％式％（１ 〔式中Ａ、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’及びＹは前記のもの全表わ
す〕のアミンと、又はかかるアミンの先駆物質と反応さ
せる。

（ｂ）　　酸素全有する三炭素誘導体、例えば式：％式
％ の化合物全式： ｆ−ＩＮＲ’　−Ａ　−ＮＲ７−００−Ｙ　−Ｒ１〔式
中Ａ　、　Ｒ’　、　ｆｌ、６　、　Ｒ１及びＹは前記
のものである〕のアミンと、又はかがるアミンの先駆物
質と反応させる。ｚｌがヒドロキシ基を表わす場合には
、得られる中間化合物を更に、最初のヒドロキシ基ｚ２
ヲ置換可能な基２１でおきかえる試薬と反応させる。得
られる生成物（これは式： ％式％ 〔式中Ａ　、　Ｒ１、Ｒ’　、　Ｒ？　、　Ｙ及ヒｚ３
ハ前ｉａ　（７）　ｔ　。

を表わす〕の化合物であるか、又は　ＢＳが水素原子を
表わす場合にはＺｌが前記の両方のものであるような化
合物の混合物であってよい）を式： 〔式中Ｒ２、１（，３及びＲ４は前記のもの會表わす〕
のフェノールと反応させる。

選択的に、式： （５ ％式％ の化合物を、加熱することによって、式：■　　　　　
ｚ、０ のアゼチジノール誘導体に変換することかできる。

Ｈ，ａが水素を表わす場合には、アゼチジノール塩會そ
の遊離塩基形に変換し、次いで前記式のフェノールと反
応させる。Ｒ６が保護基を表わす場合には、アゼチジニ
ウム塩紫前記のフェノールと直接反応させる。アゼチジ
ノール誘導体は選択的に１式： ％式％ 〔式中Ｉ（５５及びｚｌは前記のものである〕の化合物
を式： ％式％ 〔式中Ａ、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ，７及びＹは前記のものであ
る〕のアミンと反応させることにより得られる。

ｚｌ又はｚｌが置換可能な基會表わす場合のｚｌ又はＺ
２の適当なものは例えば７１０ゲン原子、例えば塩素原
子又は臭素原子、又はスルホニルオキシ基、例えば炭素
原子数６１でのアルカンスルホニルオキシ基、又は炭素
原子数ｌＯマチのアレーンスルホニルオキシ基、例えば
メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ
基又バドルエン−ｐ−スルホニルオキシ基である。

最初のヒドロキシ基Ｚｚヲ置換可能な基Ｚｌでおき゛か
える適当な試薬は例えば７１０ゲン化剤、例えばハロゲ
ン化チオニル、例えば塩化チオニル又は臭化チオニル、
又はスルホニル化剤。

例エバハロゲン化アルカンスルホニル又ハハロゲン化ア
レーンスルホニル、例えば塩化メタンスルホニル、塩化
ベンゼンスルホニル又ｕｍ化トルエン−ｐ−スルホニル
である。

フェノール反応体？包含する反応は酸結合剤、例えば°
ｒルヵリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、又は
有機塩基、例えばピペリジンの存在で実施されてよい。

選択的に、フェノール反応体のアルカリ金属誘導体、例
えばナトリウム又はカリウム誘導体全出発物質として使
用してもよい。反応は希釈剤又は溶剤、例えばメタノー
ル又はエタノール中で実施することができ、かつこれは
熱の適用により、例えば希釈剤又は溶剤の沸点に加熱す
ることによって促進又は完結することもできる。

式： ％式％ ９アミンを包含する反応は環境温度で実施すゝ　　　　
　るか、又はこれは熱を施すことにより、例えば９０〜
１１０℃の温度に加熱することにより促進又は完結させ
ることができる；これは大気圧で又は高められた圧力で
、例えば封鎖容器中で加熱することによシ実施され得る
；かつこれは不活性希釈剤又は溶剤１例えばメタノール
、エタノール又はｎ−プロパツール中で実施することが
でき、又は過剰のアミンを希釈剤又は溶剤として使用し
てよい。

（０１式、”　Ｒ６ＮＨ２］７　ミ７　ｋ　式’ＨＮＲ
，”　−Ａ　−Ｎ１（７−ｆｌＯ−Ｙ−Ｒ，ｌのアミン
の代シに使用することそ除いて、前記の（、）又は（ｂ
）に記載した一連の反応倉夾施することができる。ただ
しＲ６が水素全表わす場合、このアミンはアンモニアで
ある。次いで基ニー　Ａ　−ＮＲ’　−００−Ｙ　−Ｒ
１全分離工程として、例えば（、）又は（ｂ）で前記し
た一連の反応からの最終生成物を式： ％式％ 〔式中Ａ、　Ｋｌ、Ｉ（、？　、　Ｙ及びＺｌは前記の
ものである〕の化合物□と反応させることによって、或
いはＲ６が水素を表わす場合には（、）又は（ｂ）で前
記したー、連の反応からの最終生成物上還元条件下で式
：　ＡＩ　−ＯＯ−Ａ’　−Ｎｆｌ、７−　Ｏｎ　−Ｙ
−Ｒ１〔式中Ｒ１，Ｒ７及びＹは前記のものであり、か
つＡ１は水素又はアルキル基ｔ−表わし、かつＡ８はア
ルキレン基金表わし、従って基： １ ■ −（３Ｈ−Ａ”−はＡについて前記されているのと同じ
ものである〕のカルセニル化合物と反応させることによ
り、挿入することができる。

式：　Ｚｌ　−Ａ−ＮＲ７−０（１−Ｙ−Ｒ１の化合物
全包含する反応は塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸
カリウムの存在で、希釈剤又は溶剤、例えばエタノール
又はイソプロノミノール中で高めた温度で、例えば希釈
剤又は溶剤の沸点で有利に実施することができる。

カルｌニル化合物會包含する反応のための適当な還元条
件は、不活性希釈剤又は溶剤、例えば水、エタノール及
び出発物質として使用した過剰量のカルｌニル化合物か
ら選択される１種以上の溶剤中で水素及び水素添加触媒
、例えばパラジウム又は白金の存在により；又は不活性
希釈剤又は溶剤、例えば水、エタノール、メタノール及
び出発物質として使用した過剰量のカルｌニル化合物か
ら選択される１種以上の溶剤中でアルカリ金属硼素水素
化物、例えば水素化硼素ナトリウム又は水素化硼素シア
ンリチウムの存在によシ得られる条件である。出発物質
中のＲ１がアルケニル基全表わすか、又はＲ１、Ｒ３、
Ｒ，４、Ｒｌｇ及びＲｌｇの１つ以上がハロゲン原子、
又はニトロ基、シアノ基、アルケニル基、アルコキシ基
、アルケニルオキシ基又はフェニルアルコキシ基ヲ表わ
す場合、水素及び水素添加触媒は還元条件？得るために
は使用しないことが好ましい。

それというのもＲ１、Ｒ１１、Ｒ１１、Ｒ，４、Ｒｌｇ
又はＢＨが接触的水素添加によシ影響されないようにす
るためである。

（ｄ）式：　ＨＮＲ’　−Ａ　−ＮＨＲ７（式中Ｒ１１
，Ｒ７及びＡは前記のものを表わす〕のアミン？式：％
式％ に使用することを除いて、（ａ）又は（ｂ）で前記した
一連の反応を実施するか又は基ニー人−ＮＨＫ”ｉ基：
　−Ａ　−ＮＲ’　−ＯＯ−Ｙ　−Ｒ１の代シに挿入す
ること上瞼いて、（Ｃ）で前記した反応を実施すること
ができる。次いでアミド結合−ＮＲ’　−Ｏｎ　−２分
離工程として、得られる・生成物、すなわち式： 〔式中１’Ｌ”、Ｒ，３，Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、ｌ’Ｌ７
及び人は前記のものである〕の化合物全１式：　Ｚｌ−
００−Ｙ−Ｒ寡〔式中Ｒ１、Ｙ及びＺｌは前記のもの金
表わす〕の化合物と反応させることによって形成するこ
とができる。

（ｅ）　　ＲＩｉ、　ＴＬ”及びＲ７の１つ以上が保護
基金表わす化合物は（、）又は（ｂ）又は（Ｃ）又は（
ｄ）で前記した一連の反応によって製造することができ
る。選択的に、適当な保護基は最終工種に先行する任意
の段階で中間化合物に常法で導入することができる。

Ｈｌｉが保護基金表わす場合のその適当なものは、例え
ば水素添加分解可能な基、例えばα−アリールアルキル
基、α−アリールアルコキシー力ルゼニル基又ハα−了
り−ルアルコキシメチル基、例えば、ベンジル基、ペン
ジルオキシ力ルゼニル基又はベンジルオキシメチル基、
又はアシル基、例えば炭素原子数２０までのアルカノイ
ル基１例えばアセチル基、亀−ブトキシカル日ンニル基
又は２，２．２−）リクロルエトキシ力ルボニル基、又
は炭素原子数１０までのアロイル基、例えばベンゾイル
基、又はα−アルコキシアルキル基（すなわち、酸素會
有する三炭素基とアセタール基音形成する基）、例えは
テトラヒドロピラニル基、又は三級アルキル基、例えば
電−ブチル基でａる。

□６９、。□ヵゎ□８゜ヤ。□５゜１、　゛例えばＲ６
につき記したような水素添加可能な基又は三級アルキル
基、又は比較的容易に加水分解可能力アシル基、例えば
２，２．２−）リクロルエトキシカルボニル基又はｔ−
ブトキシカルボニル基である。几６がアシル基を表わす
場合。

この基はアミド結合−ＮＢ・７−００　ｉ分解しない条
件下で除去可能でなければならない。

選択的に　Ｒ５及びＴＬ６は一緒に結合していてよく、
従って１個の保護基が酸素及び窒□素原子両方全保鏝す
るのに役立つ。かかる保護基は、例えば式：　−０ＨＲ
，”−（式中Ｒ８は水素又は炭素原子数４までのアルキ
ル基又は炭素原子数１０までのアリール基を表わす〕の
基であってよく、従ってこれは隣接酸素及び窒素原子及
び三炭素基の２個の炭素原子と一緒にオキサゾリジン核
を形成する。

Ｒ７が保護基を表わす場合のその適当なものは。

例えばＲ６又はＲ，６につき記載したような水素添加分
解可能な基又は三級アルキル基である。

水素添加分解可能な保護基Ｂ５．Ｂ＠又はＲ７は、例え
ば接触的水素添加分解によシ、例えば活性炭上ノにラジ
ウム触媒の存在で、不活性希釈剤又は溶剤、例えばエタ
ノール又は水性エタノール中で水素添加により、除去す
ることができる。

この方法は酸性触媒、例えば塩酸又は蓚酸の存在によシ
促進又は完結させることができる。

アシル保護基Ｒ６又はＲ８は塩基、例えばアルカリ金属
水酸化物の存在で希釈剤又は溶剤、例えば水、メタノー
ル、エタノール又はそれらの混合物中で加水分解により
除去することができる。

使用される加水分解条件はアミド結合−ＮＲ７−００の
加水分解ｔさけるために十分に緩和でなければならない
。

α−アルコキシアルキル保循基Ｒ５又はＴＬ５とＲ６と
が一緒になって形成ｉれる保護基−Ｉｔ’１ｌ（−は酸
、例えば鉱酸、例えば塩酸水の存在で加水分解すること
によって除去することができ、かつ加水分解は１００℃
１での温度で実施することができる。

三級アルキル保護基Ｒ６，Ｒ６又はＲ，７％又はアシル
保護基Ｈ５又はＲ６（それが三級アルコキシカルボニル
基１例えばｔ−ブトキシカルボニル基を表わす場合に）
は、酸、例えば塩化水素を用いて無水条件で、例えばエ
ーテル性溶液中で処理することによって除去することが
できる。

Ｒ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｆｉｌ及びＴＬｌ　ｍの１つ以上
が７エニルアルコキン基、例えばベンジルオキシ基に表
、　　　わす化合物は水素添加分解により、Ｒ”　、　
Ｒ’　、　Ｒ＋”。

Ｒｔｚ及びＢｌｌの１つ以上がヒドロキシ基を表わす相
応の化合物に変えられる。

本発明のアルカノールアミン舖導体の有利な製法は１式
： 〔式中Ｂ　２　、　ＢＳ及びＲ４は前記のものｔ表わす
〕の化合物（両化合物とも相応するフェノール會エピク
ロルヒドリンと反応させることによって得られる）を１
式： ％式％ 〔式中Ａ、Ｒ１及びＹは前記のもの紫表わし、かつＲ６
は水素又はベンジル基ケ表わし　ａｌｌがベンジル基を
表わす場合には、その後にこの基を水素添加分解により
除去する〕のアミンと反応させることよシ成る。

本発明のアルカノールアミン誘導体の光学的に活性の対
掌体は本発明による相応するラセミのアルカノールアミ
ン誘導体を常法で分割することによって得ることができ
る。

前記の分割は、ラセミのアルカノ−／Ｌｚアミン誘導体
全光学的に活性の酸と反応させ、１次いでこうして得ら
れるジアステレオイソマーの塩混金物を希釈剤又は溶剤
、例えばエタノールから　　　　゛分別結晶させること
によって実施することかでき、その後に光学的に活性の
アルカノールアミン誘導体全塩基での処理により塩から
遊離させる。適当な光学的活性酸は例えば（＋）−又は
（−）−０，０−ジーｐ−）ルオイル酒石酸又は（−）
−２，３：４，５−ジー〇−イソプロビリデ／−２−ケ
ト−Ｌ−グロン酸である。

分割方法は、ジアステレオマーの塩混合物の単一の分別
結晶後に得られる遊離塩基形の部分的ニ分割されたアル
カノールアミン誘導体全溶解化剤、例えば−級アミン、
例えばアリルアミン全周いて、比較的に非極性の希釈剤
又は溶剤、例えば石油エーテル中で処理することによっ
て容易にされ得る、 遊離塩基形の本発明によるアルカノールアミン誘導体は
常法による酸との反応によってその酸付加塩に変えるこ
とができる。

前記のように、本発明によるアルカノールアミン誘導体
又はその酸付加塩はβ−アドレナリン性遮断作用紫有し
、特にこの作用は心臓選択性である。この作用はラット
又はネコにおけるイソプレナリンで誘発された頻拍の反
転により（β−アドレナリン性遮断作用の測定のための
標準試験）％及びネコにおけるインプレナリンで誘発さ
れた血管拡張の、又はモルモットにおけるヒスタミンで
誘発された気管支痙キ゛のイソゾレナリンによシ生じる
軽減の拮抗作用の相対的免除により測定することができ
る。この心臓選択作用を示す化合物は末梢血管及び気管
支筋におけるβ−受体よりも心臓β−受体の遮断におい
て特異性のより大きな程度會示す。従って用量はかかる
化合物に対して、化合物がカテコールアミン、例えばイ
ソプレナリンの心臓変力作用及び変時作用を遮断するが
、インゾレナリンにより生じる気管平滑筋の弛緩又はイ
ソプレナリンの末梢血管拡張作用ｋｍ断しない用量で選
択することができる。この選択作用のために、これらの
化合物の１種を有利に交感神経興奮性の気管支拡張剤、
例えばインプレナリン、オルシプレナリン、アドレナリ
ン又はエフェドリンと共に喘息及び他の気道閉鎖疾患の
治療に使用することができる。それというのも心臓選択
性化合物は本質的に気管支拡張剤の心臓への不所望の刺
激作用ｔ−阻止し、気管支拡張剤の望ましい治療的作用
全阻止しないからである。

有利な本発明によるアルカノールアミン誘導体は心臓選
択性のβ−アドレナリン性遮断剤としてブックトロール
よりも３〜１０倍も活性である。ラット又はネコにおい
て有効なβ−アドレナ′リン性遮断會生ぜしめる本発明
によるアルカノールアミン誘導体の川波では獣性の徴候
は生じない。

置換分Ｒ２，Ｒ８及びＲ４の１つ以上がヒドロキシ基金
表わす本発明によるアルカノールアミン誘導体の若干、
特ｖｃ　Ｒ４がベンゼン核の３−又は４−位のヒドロキ
シ基金表わし％Ｂ、４がベンゼン核の４−位にある場合
にはＲ２が３−位の水素原子又はヒドロキシ基金表わし
、かつＲ３が水累原子全゛表わすものは、β−アドレナ
リン性遮断作用の他に本質的な心）藏刺激作用勿有する
。−これは意識のある又はベンドパルビタールで麻酔Ｌ
７’ｃイヌにおいて証明することができ、その際アルカ
ノールアミン誘導体又はその塩は心拍度数における増加
、及び（又は）心臓の収縮力における増加及び心臓組織
全通じて電気的作用の伝導速度における増加ケ生ぜしめ
る。公知の心臓刺激剤であるインゾレナリンとは異なり
、有利な本発明による刺激性アルカノールアミン誘導体
又はその塩は、経口投与の際に良好に吸収され、かつ本
質的な作用持続期間全有する。イヌにおいて有効な心臓
刺＃奮生せしめる本発明によるアルカノールアミン誘導
体の川波においては毒性の徴候は生じない。

本発明によるアルカノールアミン誘導ＫＣ［人間金倉む
温血動物に対して、製薬学的に受は人ｎら扛る希釈剤又
はそのための賦形剤と共に活性成分として少なくとも１
種の本発明によるアルカノールアミン誘導体又はその酸
付加塩より成る製栗学的組成物の形で適用することがで
きる。

適当な組成物は、Ｎえば錠剤、カプセル剤、水性又は油
性溶液又は懸濁液、乳液、注射可能な水性又は油性浴液
父は懸濁液、分散可能な粉末、９を霧又はエーロゾル処
方物である。

製糸学的組成物は本発明によるアルカノ−ルアεン蒋導
体の他に、鎮静剤、例えばフエノパルビタール、メゾロ
バメート、クロルゾロマシン及びベンゾジアゼピン系鎮
静剤、例えはクロルジアゼポキシド及びジアゼパム：血
管拡張剤。

レリえはグリセリルトリニトレート、ペンタエリトリッ
トナト２ニトレート及びイソソルビドジニトレート；利
尿剤１例えばクロルチアジド：低血圧４ＪＥ剤、し１ｊ
えはレセルビ／、ペタニシン及びグアネチジン：心腿膜
安定剤１例えばキニ、ジン；・ぞ−キンノン病及び他の
振踵の治療で使用さｎる薬剤、例えはペンズヘキソール
；強心剤。

例えばジギタリス製剤；α−アドレナリン性遮断剤、例
えばフエントールアはン及び交感？＋９興奮性の気管支
拡張剤１例えばイソゾレナリン。

オルシゾレナリン、アドレナリン及びエフェドリンから
選択さｎる１種以上の薬剤倉有することができる。

゛人間の心疾患、例えは狭心症及び心臓性不整脈の治慮
のために、又は低血圧症又は不安状態の治療のために使
用する場合には、アルカノールアミン誘導体は人間に対
して１日当り２０〜〜６００１１Ｊｇの総経口用量で、
６〜８時間の間隔での投与で、又は１ｑ〜２０■の静脈
内投与量で与えら扛ることか期待さｎる。

人間の急性又は慢性心不全の治療に使用する場合には、
心臓刺激性アルカノールアミン誘導体は人間に対して１
日当り１０ｍ２〜２００１１ｖの総経口用創゛で、６〜
８時間の間隔での投与で。

又は１η〜１００ｑの静脈内投与量で与えらｎることか
期待さｎる。

有利な経口投与形は活性成分１０〜１００■、及び有利
に１０■又は５０１Ｗを有する錠剤又はカプセル剤であ
る。有利な静脈内投与形は活性ｂν分００５％及び１％
（Ｗ／Ｖ　）を有する。及び工′９特別に活性成分０．
１％（Ｗ／Ｖ）を有するアルカノールアミン誘導体又は
その非毒性酸付加基の無菌水溶液である。

一アドレナリン性遮断作用を次の方法で測定した。すな
わち麻酔したネコにおけるインプレナリンで肪発さｎｆ
ｃ如拍の抑制度によって心臓β−受体に関するβ−アド
レナリン性遡断剤の特異な競争性拮抗作用を示すもので
ある：ネコをフロラロースで体重１ｋｙ当、９８０Ｗ＃
？’ｌｋｉ’ｒ）派内に投与して麻酔し、その６搏度数
及び血圧ケ連ｆｊｒＬ、てｄ記録した。次いでイソゾレ
ナリンｊ’　ｌ−（３、４−ジヒドロキシフェニル）−
２−イソプロピルアばノエタノール〕を、毎回体重１　
ｋｒ当９０２０μ２　の投与蓋で１０分間隔でネコに静
脈内投与した。イソプレナリンの各注射によｐ６搏度数
（頻拍）の一時的な増加及び血圧の一時的な降下を生ぜ
しめ、３回の６搏度数の増加の平均を１分画ｐの搏動で
副足し、と７Ｌを対照頻拍とした。次にテスト化合物を
規定の速度（通常毎分体重１ｋｆ当９１〜１０μＶ　）
で３０分間ネコに連続して静脈内に注射しネコの６搏度
数及び血圧を連続的に目ピ録した（化合物の投与はそｎ
自体ネコの６搏度数及び／又は血圧に伺らかの影響をも
たらす）。インゾレナリンを再び毎回体重１梅当＃）０
．２０μＶの量で１０分間隔で静脈内投与し、テスト系
物の注入開始３０分後におけるインゾレナリン投与で生
じた頻拍を測定した（６搏度数の増加はイソグレナ″″
投与０前０心搏度ｔｉｉｍｚ−’ｃｉ十ｍ＋−・′験　
　　　’＋、ｌ”ｌ。

開始時における心得度数全基準とする必要はない）・次
いでこの頻拍と対照頻拍との差を対照頻拍に対する％で
表わし、この％を［対照頻拍の抑制％」とした。

次にテスト化合物の注射速度を幾何級数的に上げた。す
なわちテスト化合物を次第に増量しながら３０分間連続
して投与し、イソゾレナリンで酵発さｎた頻拍を上記の
ようにして、テスト化合物量が対照頻拍會７５％抑制す
るまで測定した。次いで対照頻拍の抑制％全、各頻拍を
測定する直前に３０分間注射したテスト化合物□）　　
　の全量の対数に対するグラフで表わし、３０分間の注
射で対照頻拍の５０％が抑制さｎた投与普會グラフから
確認した。ＥＤ５ｏ　で示さ扛かつ体重１ｋｆ当りのμ
Ｖ　で記録さｔ″Ｌ、７ｔこの投与蓋をテスト化合物の
μｍアドレ、ナリン性遮断作用の尺度としてとった。

得ら７″ｌ−た結果を次衣に示す： 第　　　１　　　　表 ２ Ｒ２ＹＲ１ＥＤ５０ （μｙ／ｋｙ／　３０分） −Ｅ］９ −　　　　　　メチル　　　　　　　　　１５２−メチ
ル　　　　イソゾロビル　　　　　　　２７２−メトキ
シ　　　　インゾロビル　　　　　　　２５２−アリル
オキシ　　イソプロピル　　　　　　　３４２−ニトロ
　　　　イソゾロビル　　　　　　　　６２−アリル　
　　　　イソゾロビル　　　　　　　２１−　　　　　
　　シクロベンナル　　　　　　１２−　　　　　　　
　トリフルオロメチル　　　　　　　　４−　　　　　
　　　４−ヒドロキシフェニル　　　　　　９−　　　
　　　フェニル　　　　　　　　７７−　　　　　　　
ヒドロキシメチル　　　　　　７−　　　　　　エトキ
シ　　　　　　　　　５７２−アリル　　　　メトキシ
メチル　　　　　　１６２−クロル　　　　　　２−ク
ロルベンジル　　　　１０−　　　　　　　　４−メト
キシベンジル　　　１４−　　　　　　　　ベンジル　
　　　　　　　２９−　　　　　　　μｍフェニルエチ
ル　　　３１４−ヒドロキシ　　　エチル　　　　　　
　　　１４第　　　２　　　衣 一０Ｈ（（川、　）−ＣＩ−１２−イソゾ、ロピル　　
　　　　　５−０１１　（ＯＨ６）　−０Ｈ２−ベンジ
ル　　　　　　　　　３−Ｏ（にＨ！、）　２−０１（
２−インゾロビル　　　　　　　３−（ｏｔ（２）６−
　　　　　メチル　　　　　　　　　４４比較のためゾ
ラクトセール（公知の心臓選択性のβ−アドレナリン性
遮断剤）は２１０のＥＤＳｏを有する。ノ 次に実施例に基づき本発明を詳述するが、とｎに限定さ
ｎるものではない。

例　　１ ２．３−エポキシ−１−フェノキシゾロパン３、Ｏｆ、
ｎ−プロパツール５０−１！−ベンズアミドエチルアミ
ン塩酸塩４．０ｖ及び、水５−に溶けた水酸化ナトＩＪ
ウムｏ、５ｙｃｏ溶液から成る混合物を還流下に１８時
間加熱する。混合物を減圧下に蒸発乾個し、残漬倉２Ｎ
−塩酸水溶液４０ｍ１と共に攪拌する。混合物奮い過し
、固体残渣倉エタノールから結晶させる。こうして融点
１９８〜１９９℃の３−μｍペンズアミドエチルアεノ
ー１−フェノキシ−２−グロノセノール塩酸塩が得゛ら
扛る。　　　　　　　　　　　　　。

例　　２ ２．３−エポキシ−１−フェノキシグロノにン１．５−
ｙ、ｎ−プロパツール５０　ｍ／、β−７工＝ルアセト
アミドエチルアミン塩酸塩２１５ｖ及び、水５−に浴け
た水酸化ナトＩＪウム０４ｖの浴液から成る混合物を還
流下に１８時間カロ熱する。混合物を減圧下に蒸発乾個
し、残漬をＮ−水酸化ナトリウム水沼液２０−と共に攪
拌する。

混合物を毎回酢酸エチル２０ｒｎＩ！倉用いて３回１　
ｆｉｌｌ出し、会した抽出液を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過する。濾液を減圧下に蒸発乾個し、残漬
を訃ハエチルから結晶させる。こうして融点１２４〜１
２５℃の１−フェノキシ−３−２−フェニルアセトアミ
ドエチルア、ミノ−２−プロパツールが得らｎる。

レリ　　３ 例１に記載した方法を繰返すが、適当な２゜３−エポキ
シ−１−フェノキシゾロパン（又は相応する３−クロル
−１−フェノキシ−２−プロパツール）及び適当なβ−
カルベキジアミドエチルアミンを出発物質として使用す
る。こうして次衣に記載する化合物が得ら扛る：ＲＩ　
　　　　　　Ｒ２Ｒ５融点（℃）　　結晶化溶剤メチル
　　　　　ＨＨ１０３〜１０５　酢酸エチルｎ−プロピ
ル　　ＨＨ８６〜８７　酢酸エチルイソゾロビル　　Ｈ
Ｈ１２５〜＋２６Ｅ！ｒｆ［エチルｎ−オクチル　ＨＨ
９５〜９６　酢酸エチルシクロゾロピ　ＨＨ１２５〜１
２６　酢酸エチルル シクロペンチ　ＨＨ１３３〜１２６１０ｍエチルル ２１１〜ＺＩＺ　　＋ｔｔｖ フェニル イソプロピ　２−シアン　　Ｈ１０９〜１１０　酢酸エ
チルル イソプロピ　２−ニトロ　　Ｈ１０８〜１ｘＯＤ酸エチ
ルル イソブチル　　　ＨＨ１１４〜１１５　　酢酸エチルｎ
−ペンチ　　ＨＨ１０１〜１０２酢酸エチル７レ ル イソプロピ　２−クロル　　Ｈ１２９〜１３０　　ｇ！
１１１′酸エチルル イソプロピ　２−メチル　　Ｈ１２０〜１２２Ｄ酸エチ
ルル イソプロピ　２−メトキシ　Ｈ１４２〜１４３　アセト
ニトル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　リルイソプロ　２−クロ　４−メチル　１１９〜
１２０６酸エチルピル　　　ル メチル　　３−シア　　　Ｈ１２１〜１２２ｃｎ酸エチ
ルン シフェニ ル ル 出発物質として使用したβ−カルボキシアンドエチル７
オンの多くは新規化合物であり、下記のβ−シ。クロペ
ンタン力ルゼキシアミドエチルアミンの製造につき例示
した方法により製造することができる： メタン−シクロペンタンカル−キシレート１２８９とエ
チレンジアミン２６６−との混合物音９０℃で１８時間
加熱し１次いで冷却し。

水１００−と攪拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧下
に蒸発乾個する。残漬をトルエン５〇−で抽出し、抽出
液を減圧下に蒸発乾個する。

次いで残漬をｒｎ酸エチル２・・００−に溶かし、溶液
をアセトン２５０−と酢酸エチル２５０ｔｌの混合物中
の蓚ｃＲ２，４ｒの溶液に加える。混合物を濾過し、固
体残渣をエタノールから結晶させる。こうして融点１６
４４１６５℃のβ−シクロベンタン力ルゼキシアミドエ
チルアミン酸性１に酸塩が得らｎる。

次のアミンを同様に適当なメチル又はエチルエステルと
エチレンジアミンとから製造するととができる： Ｒ−０ＯＮｆ−１−ＯＨ２ＣＨ２ＮＨ２Ｉｔ’　　　　
　　塩　　　　融点（℃）　　　結晶化溶剤ｎ−オクナ
ル　塩酸塩　　　２１７〜２２１　エタノールシクロプ
ロピ　酸性蓚！！塩　１４７〜１４９　エタノール２−
メトキシ　酸性蓚眩塩　１６３〜１６４　エタノールフ
ェニル ２−ジメチル　ジ塩酸塩　　２２０〜２２１　エタノー
ルアミノ−フェ ニル エチル　　　　酸性蓚酸塩　１３３〜１３４　エタノー
ルインゾロビル　配性蓚酸塩　１３０〜１３１　　エタ
ノールオキシフェニ ル フェニル 例　　４ 例２に記載した方法を繰返すが、適当な２゜３−エポキ
シ−１−フエノキシゾロノぞン及び適当なβ−カルボキ
シアミドエチルアミンを出発物質として使用する。こう
して次表に記載する化合物が得らｎる： Ｒ′ ＲＩ　　　　Ｙ　　　　Ｒ２融点（’Ｃ）結晶化溶剤／
フェニル 出発物質として使用したβ−カルボキシアミドエチルア
ミンは例３の第２節に記載したと同じ方法で製造するこ
とができる。特徴づけられると扛らのアミンは次表に記
載する： Ｒ’　−Ｙ　−０ＯＮＨＯＨ２０Ｈ，ＮＨ２ＲＹ−塩　
　　　　　融点（’Ｃ）　　結晶化溶剤“＝　ｎ、−Ｏ
Ｈ・−，７，。

例　　５ 例１に記載した方法を繰返すが、適当な２゜３−エポキ
シ−１−フェノキシプロパン及び適当なβ−カル＆＝？
ジアミドアルキルアミンを出発物質として使用する。こ
うして次表に記載する化合物が得らｎる： ＯＨ３ ０Ｈ。

ｆ−１５ ０Ｈ。

ＯＨ。

出発物質として使用し友１−メチルー２−フェニルアセ
トアミド）エチルアミンは次のようにして得ることがで
きる： フェニル酢酸エチル３２．８７と１　、２−シアミノプ
ロパン４４．４　ｆとの混合物を９０℃で１８時間加熱
し１次いでトルエン１００ｄに溶かす。

溶液を減圧下に蒸発乾個し、残ｔＩｉを７毎トニトリル
１０〇−及びエーテル２００ｄと粉砕し。

混合物を濾過する。固体残渣會アセトニトリルから結晶
し１次いで２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１０ｔｎｌと
塩化ナトリウムの飽和水浴液２〇−との混合物と攪拌す
る。混合物を毎回クロロホルム５　（ｌ　ｒｒｄ！　ｋ
用いて４回抽出し１合し定抽出液を無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧下に蒸発軟菌する。残漬をエーテル
及び石油エーテル（沸点６０〜８０℃）と粉砕し、混合
物を濾過する。固体残渣を石油エーテル（非点６０〜８
０℃）で洗浄すると、融点４６〜４８ｔの１−メチル−
２−（フェニルアセトアミド）エチルアミノが得らｎる
。

同様にして次のものを得ることができる：イソｖ！？！
１酸エチルと１，２−ジアミノプロパンとから、１−メ
チル−２−インブチ２ミドエチルアはン、沸点１０６℃
／　０．３　ｍｉ　Ｈｙ・（酸性蓚酸塩融点１４１〜１
４３℃、エタノールと酢酸エチルとの混合物から結晶し
た後）： カプロン酸エチルと１，２−ジアミノゾロパンとから、
１−メチル−３−ヘキサナξドエチルアばン、沸点１３
６℃／　０．１５　ｍｍＨｙ　：イソ勧１紋メチルと１
，３−ジアミノプロパンとから、ｒ−インプチラずドブ
ロピルアミン。

沸点１２０〜１２２℃／　０．２　ｍｍＨ７：イソ酪酸
エチルと１，４−ジアミノブタンとから、４−イソブチ
ラミドブチルアミン（塩酸塩、融点１５３〜１５４℃、
エタノールと酢酸エチルとの混合物から結晶後）： 酢酸エチルと１，６−ジアばノヘキサンとから、６−ア
セトアミドヘキシルアミン、沸点１２３〜１３０℃／　
０．１３　ｍｍＨｙ　。

し１１６ エタノールと酢酸との１：１ｖ／ｖ混合物５〇−に浴け
７’ＣＩ−フェノキシ−３−β−（ｐ−ぺ；／シルオキ
シベンズアミド）エチルアばノー２−ゾロパノール（例
３　）　２．５　ｐの溶液全実験呈温度及び大気圧で５
％ノゼ２ジウム黒４００１Ｉｖの存在で水素を用いて１
時間振る。その際水素１８０−が吸収さｎる。混合物を
濾過し％濾液を減圧下に蒸発軟論し、残漬を水に溶かす
、溶液全酢酸エチルで抽出、し、抽出液を乾燥し、蒸発
軟論する。残渣を酢酸エチルに浴かし、アセトンに鹸け
た蓚酸溶液を加える。混合物を濾過し、固体残漬ｔエタ
ノールから結晶する。こうして１−フェノキシ−３−β
−（ｐ−ヒドロキシベンズアミド）エチルアミノ−２−
ゾロノぞノール酸性蓚酸塩が得ら扛る。融点１５２〜１
５４℃（分解）。

例　　７ 例１に記載した方法全繰返すが、適当な２゜３−エポキ
シ−１−フェノキシゾロノ臂ン及ヒ適当なβ−カルポキ
シアミドエチルアミンヲ出発物質として使用する。こう
して次表に記載する化合物が得ら扛る： Ｒ′ ）ｔＩ　　　　　　Ｒ２融点（’Ｃ）　　　結晶化溶剤
ｔ−ブチル　２−シアン　１５２〜１５４　γセトニト
１ノルｔ−ブチル　２−ニトロ　１６５〜１６６　アセ
トニド１）ルイソゾロビ　２−アリル　１１２〜１１３
　　ｃｎｋエテル／シル　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　クロヘキサン例　　８ 例１に記載した方法を繰返すが、適当な２゜３−エポキ
シ−１−フエノキシゾロノぞン及び適当なβ−アミドア
ルキルアばンを出発物質として使用する。こうして次表
に記載した化合物力玉得ら扛る。

Ｒ１Ｙ　　　Ｒ２融点（’Ｃ）　　結Ｍ１化浴剤フェニ
ル　−〇Ｈ２−３−ブロム　１１８〜１１９０醒エチｌ
し２−クロ　一０Ｈ２−２−二トロ　　９８〜１０１　
トルエンルフェニ ル ８５〜９０ 几Ｉ　　　　Ｙ　　　　　　　Ａ　　　　　　融点（’
Ｃ）結晶化溶剤フェニル　−０１１□−一〇（ＯＨ６）
２０Ｈ２−（油）　　　−油としてのみ単離した化合物
は薄層クロマドグ２フイで梢製し、その構造はゾロトン
磁気共１ｊゆスペクトルで確認した。

出発物質として使用した種々のＩ−アミドアルキルアミ
ン肪導体は例５の第２節にｄ己戟したと同じ方法で得る
ことができる。特徴づけら扛る１ヒ会物は矢の工うｙト
して得ること力；でさる：２−ニトロベンゼンスルホニ
ルクロリトト１．２−ジアミノゾロノぐンとから、１−
メチル−２−（２−ニトロスルホシ１アミド）エチルア
ミン、融点１７８〜１７９℃、エタノールｆ）ｈら結晶
後； イソ酪酸エチルと１．２−−）アミン−２−メチルゾロ
パンとから、１，１−ジメチル−２−イソブチ２ばドエ
チルアミン（塩ｔ！ｉ！塩融点２６９〜２７０℃、エタ
ノールから結晶後）；フェニル酢酸エチルと１，２−ジ
アミノ−２−メチルゾロノぞンとから、１，１−ジメチ
ル−２−フェニルアセトアミドエチルアミン（塩酸Ｗ融
点２６８〜２７０℃、エタノールから結晶後）： ベンゼンスルホニルクロリドと１．１２−ジアミノドデ
カンとから；１２−ベンゼンスルホンアばトドデシルア
ミン、融点７７−８０℃。

酢酸エチルと石油エーテルとの混合物から結晶後。

例　９ ｆｐＨ６に記載した方法ｖｆ−繰返すが、１−フェノキ
シ−３−／ｙ−’（２，５−ジペンジ〜オキシペ　　１
．。

ンズアミド）エチルアミノ−２−プロパツール（蓚酸塩
融点１７６〜１７８℃二例１に記載したようにしてβ−
Ｃ２，５−ジベンジルオキシベンズアミド）エチルアミ
ン、融点９６〜９８℃から製造）又は１−フェノキシ−
３−β−（３，４−ジベンジルオキシベンズアミド）−
エチルアミノー２−プロパツールＣ例３）ｔ−出発物質
として使用する。こうしてそｎぞｎｌ−フェノキシ−３
−β−（２，５−ジヒドロキシベンズアミド）エチルア
ミノ−２−ゾロノぐノール（半蓚酸塩融点１９５〜１９
７℃、エタノールと水との混合物から結晶後）及び１−
フェノキシ−３−７／−（３，４−ジヒドロキシベンズ
アミド）−エチルアミノ−２−プロパツール（融点１７
８〜１８０℃、エタノールから結晶後）が得らｎる。

例　１０ トルエン５　ｍｌ！　ＶＣ溶けたトリフルオル酢酸無水
物２．１ｆの浴液を、トルエン３０ｔＩＬｅに溶けた１
−フェノキシ−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−β−アミノエ
チル）−アミノ−２−２）ロノ々ノール３０Ｖ及ヒトリ
エチルアばン１．０１　ｙの水冷溶液に１５分間に加え
、混合物を更に３０分間攪拌し次いで毎回水２０ｍＺｅ
用いて４回洗浄する。トルエン相を単離し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発乾個する。残漬を
エタノール５０−に溶かし、溶液１３０％パラジウム黒
触媒０５？の存在で実験室温度及び大気圧で水素２３０
−が吸収さｎるまで水素で振る。混合物を濾過し１、濾
液を蒸発乾個し、残漬を酢酸エチルと石油エーテル（Ｉ
Ｗｉ点６０〜８０℃）との混合物から結晶する。こうし
て融点１０６〜１０８℃の１−フェノキシ−３−／−ト
リンルオルアセトアミドエチルアミノー２−ゾロパノー
ルが得ら’ｎ−た。

出発物質として使用しｆｃｌ−フェノキシ−３−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−β−アミノエチル）アミ７−２−プロパ
ツールはｆ！１１４の第３節に記載したと同じ方法で、
１−ｐ−ベンジルオキシフェノキシ−２，３−エボキシ
ゾロパンの代−９に１−２エノキシ−２，３−エボキシ
ツ′ロパンを使用することによって得ることができる。

こうしてエタノールから結晶したｖｉ、融点２０９〜２
１０℃の１−７エノキシー３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−Ｉ
−アミノエチル）−アミノ−２−ゾロノぞノールが得ら
ｎる。

例　１１ ｎ−プロパツ−ル４０−に溶け７’ＣＩ−フェノキシ−
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−β−アイノエチル）アばノー
２−プロパツール３．７４　’／　ｓ　メチルホルメー
ト０．６９及び重炭酸ナトリウム］、　６８　ｖの溶液
を還流下に１８時間７ＪＩ＋熱し５次いで減圧下に蒸発
乾個する。残γｋを例１０に記載したと同じ方法で水素
で振る。こうして酢酸エチルから結晶した後融点１０７
〜１０９℃の１−フェノキシ−３−フ６’−ホルムアぐ
ドエチルアミノー２−７’ロノ々ノールが得らｎる。

し１１１２ 例２にηα載した方法を繰返すが、２．３−エポキシ−
１−（ナフト−１−、イルオキシ）プロノゼン及び！−
２−クロルフェニルアセトアミドエチルアεン塩酸塩を
出発物質として使用する。

こうして１−（ナンド−１−イルオキシ）−３−β−（
２−クロルフェニル）アセトアミドエチルアはノー２−
ｆロノぞノールが得ら扛、こ扛は塩酸塩として融点１７
６〜１７７℃を有する。

例　１３ エタノール２５ｍ／に溶けたラセミ１−フェノキシ−３
−！−インブチ２ミドエチルアミノ−２−ゾロパノール
２，８２の溶液會、エタノール２５−に溶けた（−）−
２，３：４，６−ジーＯ−イソゾロビリデン−２−ケト
ーＬ−グロン酸水和物２．９１の溶液に加え、混合物全
１８時間４℃に保ち、次いで濾過する。固体残漬全毎回
エメノール１０−から４回結晶する、こうして融点１７
０〜１７２℃の（−）−１−フェノキシ−３−β−イン
ブチラミＦエチルアミノー２−プロノぞノール（−）−
２，３：４，６−ジー０−インプロピリデン−２−ヶ）
−Ｌ−グロン酸塩が得ら扛る。

上記の塩’１ｉ２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液　　　　
　１（３ｇ１１１）と４ｆ件し、混合物ｔ−酢酸エチル
で２の１（毎回５−）抽出する。合した抽出液を分子篩
を介して乾燥し、酢酸エチル１０ｔＩＬｌに溶は次蓚酸
０６１の溶液に加える。混合物を濾過し、固体残漬ｆエ
ーテルで洗浄する。こうして融点１４８〜１５０℃（分
解）の（−）−１−フェノキシ−３−Ｉ−インブチラミ
ドエチルアミノ−２−ゾロノぞノール蓚酸塩が得られる
。αｔ５−１２０°　（ｃ、水中７６％）。

ｆ！／１１１４ １−クロル−３−フェノキシ−２−ゾロノｅ７−ル１．
８６ハ　Ｉ−インブチラミドエチルアミン１．：ｌＩｒ
＆ｎ−プロパツール４〇−及び重炭酸ナトリウム０．８
４　ｆの混合物を還流下に１８時間加熱し、冷却し、濾
過し、濾液を減圧下に蒸発乾個する。残漬を水２０−と
攪拌し、混合物ケ毎回クロロホルム２０−で２回抽出す
る。合したクロロホルム抽出液を無水４ｔｂｔＲマグネ
シウム上で乾燥し、蒸発乾個する。残漬を酢酸エチルか
ら結晶すると、融点１２５〜１２６℃の１−フェノキシ
−３−β−インブチラミドエチルγはノー２−プロパツ
ールが得らｎる。

例　　１５ １−クロル−３−β−インゾテラミドエチルアばノー２
−ゾロパノール蓚酸塩３．１２ｐ、フエノール０．９４
　Ｖ　ｓ水酸化ナトリウム１．６ｐ。

水６−及びインゾロノぐノール３０−の混合物を還流下
に１８時間加熱し、冷却し、濾過し、濾液を減圧下に蒸
発乾個する。残漬を水２０ｍ１！と攪拌し、混合物を毎
回クロロホルム２０−で２回抽出する。合したクロロホ
ルム抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾
個する。

残漬を酢酸エチルから結晶すると、融点１２５〜１２６
℃の１−フェノキシ−３−７ｙ−インブチラミドエチル
アミノ−２−ゾロノぞノールが得らｎる。

出発物質として使用し７ｉＣ１−クロル−３−β−イン
ブチラミドエチルアミノ−２−ゾロパノールは次のより
にして得ることができる：Ｉ−インブチラばドエチルア
ば７６．５ｐ、エピクロルヒドリン３９−及びインクロ
バノール６０−の混合物を実験室温度で１８時間攪拌し
次いで酢酸ニーチル１００ｒｒＬｌに溶けた蓚酊゛６３
ｖの溶液に加える。混合物を３０分間攪拌し、濾過し、
固体残渣會エタノール１００＃Ｉ／から結晶する。こう
して融点１２９〜１３０℃の１−クロル−３−β−イソ
ブチラミドエチルアミノ−２−ゾ１０１　Ａノール蓚酸
塩が得ら扛る。

し１１１６ １−（２−シアノフェノキシ）−３−（β−アばノエチ
ルアミノ）−２−プロパぐノールｒｘ３２ｒ）とエチル
４−ヒドロキシフェニルアセテート（１００ｒ）とから
なる混合物を９０℃で２３時間加熱し、？ｌ１ｌｉ却し
、エタノール（２，５７）中に痔かす。エタノール（５
００ｍ７）中の蓚ｙ　（７０，５ｙ　）の溶液を加え、
混合物を還流下に加熱し、急速に冷却し、濾過する。固
体残漬奮エタノールで洗浄し１次いで水（２７）に懸濁
させ、十分な水性１１Ｎ−塩酸を加えて泄萌な溶液を作
る。溶液ｔ”１ＯＮ−水酸化カリウム溶液でｐＨ８，５
に中和し、混合物ｆｎ−ブメノールで３回（毎回８００
ｍ）抽出する。合した抽出物を重炭酸カリウムの飽和水
溶液で２回（毎回３００ｍ／）及び水で２回（毎［＋：
！Ｉ　５０　（１ｍｅ　）洗浄し、次いで減圧下に蒸発
乾個する。残漬會アセトニトリル（ａｏｏｍｚ）から結
晶させると、１−（２−シアノフェノキシ）−３−／−
（４−ヒドロキシフェニルアセトアミド）エチルアミノ
−２−プロパツール（融点１１８〜１２０℃）が得ら扛
る。

山元物質として１史用した１−（２−シアノフェノキシ
）−３−（β−アミノエチルアは））−２−プロパツー
ルは次のようにして得ることができる： テトラヒドロフラン（７００ｍ／）中の１−（２−シア
ノフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン（９３，３
１）の溶液を、攪拌したエチレンジアミン（６ｏｏｒ）
に５時間に渡って滴加し、混合物を更に１６時間攪拌し
１次いで減　　　□圧下に蒸発乾個する。残漬を２回水
（ｓｏｏｎ）　　　”□に溶かし５次いで蒸発乾個し１
次いで２回トルエン（５００ｍｌ　）に溶かし、蒸発乾
個する。こうして１−（２−シアノフェノキシ）−３−
（Ｉ−１Ｅノエチルアず））−２−グ０ノノールが残漬
として得らｎる。

例　１７ １７５Ｎ−水酸化ナトリウム水８１（３５ｒ）會５０℃
に加熱した０−シアノフェノキシ（４６ｖ）、エビクロ
ルヒトｑ／（３５５ｖ）及び水（９６πｅ）の４覚拌混
合物にＶ素雰囲気下ＶＣ２時１１１１に渡って滴加し、
混合物をこの温度で更に２時間攪拌し２次いで水（４０
０ｍｊ）で稀釈する。

エピクロルヒドリンの過剰分子り、５０’Ｃ以下の温度
で〃［１圧下に蒸留することによって除去する。

混合物ｋ　２０　℃に冷却し、全容量が４００ｒｎｌに
なる１で水を加える。１７．５　Ｎ−水酸化ナトリウム
水浴液（６ｆｎりを加え、混合物を２０’Ｃで４時間攪
拌し％　ｎ−ブタノール（２８８ｐ）を加え、混合物を
攪拌し、４５℃で３０分間加熱し、次いで２相に分馴す
る。上方の有機相ｔ７０℃に加熱し７’ＣＮ−／−アミ
ノエチル−４−ヒドロキシフェニルアセトアミド（ｘｓ
ｏｙ）。

水ｒｔ７ｏ−）、ｎ−ブタノール（３４５ｍ／）及びｌ
Ｉ！−塩＃！（１２ｍ／）のｍ拌混合物に急速に加え、
混合物を攪拌し、６０℃で１時間加熱し。

２０℃に冷却し、１７．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
（８ｔｎｌ）を加える。混合物を、残渣の容蓋が３０ゴ
になシまた残漬の台木１が０．２　Ｘ以下になるまで５
０℃以下の温度で減圧下に蒸留し、アセトニトリル（３
０２ｒＭりを加え、混合物をカーｙｊｒ／（２０ｊ’）
と２０℃で３＃Ｉ＆間、また６０℃で１時間攪拌し、次
いで濾過する。固体をアセトニトリルで３回（毎回６０
ｍ／）洗浄し、合し７ｔＦ液及び洗浄物を半分の容置に
１縮し、８時間に渡って１０℃以下に冷却する。混合物
を濾過し＆（ロ）体生成物をエタノールから結晶する。

こうして融点１１８〜１２０℃のＮ−〔２−（３−０−
シアノンエノキシ−２−ヒドロキシゾロビルアミノ）エ
チル〕−４−ヒドロキシ２エニルアモトアばドが得ら扛
る。

山元物質として使用しｍＮ−１−アミノエチル−４゛−
ヒドロキシフェニルアセドアはドは次のようにして得ら
れる： ４−ヒドロキシフェニルアセトアミド（５５，５ｔ）及
びエチレンジアミン（２５０ａｕ）の混合物’ｔ−１２
０℃で１５時間加熱し、冷却し、エチレンジアミンの過
剰分を７５℃の温度で減圧下に蒸留することによシ除去
する。エタノール（１１０ａｌＶ）ｉ加え、混合物を還
流下に１時間加熱し、次いで徐々に冷却し、０℃で２時
間攪拌し、濾過する。固体生成物をエタノールで３回（
毎回７５　ｍｌ　）洗浄し、酢＃（３０ｆ）及び水（１
００ｍＡ）の混合物に溶かし、溶液を濾過助剤を介して
濾過する。濾液を１７．５　Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨ９，５に調整し、混合物を濾過する。固体生成
物を水で洗浄すると、Ｎ−β−アミノエチル−４−ヒド
ロキシフェニルアセトアミドが得られ°、これ全史に精
製することなく使用する。

第１頁の続き １４９／４２２１ｏ４−４Ｈ 優先権主張　＠　１９７３年９月１７日■イギリス（Ｇ
Ｂ）■４３４７８／７３ １・γ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式： （４ 〔式中人は炭素原子数２〜１２のアルキレン基を表わし
   　Ｒ１は水素原子又はそれぞれ炭素原子数１０までのア
   ルキル基、）１０ゲノアルキル基、アルケニル基又はシ
   クロアルキル基、又は式： ノ基ｅ表ワＬ、Ｒ，’ｌ　、　Ｒ”　、　Ｒ”　及Ｕ　
   Ｒ”（ｄ　同一　又は異なっていてよく、各々水素原子
   又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基
   又はシアン基、それぞれ炭素原子数６までのアルキル基
   、アルケニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アル
   ケニルオキシ基又はアルカノイル基、フェニル基又はフ
   ェノキシ基、又ハ炭素原子数１２までのフェニルアルコ
   キシ基金表わすか、又はＲ２及びＲ３は一緒になって、
   及び／又はＢＨ及びＢｌｌは一緒になってブタ−１，３
   −ジエニレン基を形成し、従って隣接するベンゼン環と
   共にこれらはナフチル基を形成し　Ｒ４は水素原子、ヒ
   ドロキシ基、ヒドロキシメチル基又は炭素原子数１２ま
   でのフェニルアルコキシ基を表わし、Ｒ１４は水素原子
   、アミン基、又は炭素原子数１２までのジアルキルアミ
   ノ基を表わし、Ｙは直接結合又は炭素原子数６までのア
   ルキレン基、會表わす〕のアルカノールアミン誘導体又
   はその酸付加塩全製造する方法において、 式：　　　　□・ Ｒ３ 〔式中Ｒ，”、Ｒ３及びＲ４は前記のものを表わし、Ｒ
   ５ −ＯＨ＊　ＯＨ，Ｚｌ （式中Ｒ５は水素原子又は保護基を表わし　Ｚｌは置換
   可能の基金表わす）１表わす〕の化合物、又はＲ６が水
   素原子全表わす場合にはＺ３が前記のそれぞれ異なる基
   を表わす化合物の混合物を、式： ％式％ 〔式中Ａ、Ｒ’及びＹは前記のものを表わし、ＹＬ６及
   びＲ７は同−又は異なっていでもよく、それぞれ水素原
   子又は保護基を表わす〕のアミン又はこの種アミンの前
   駆物質と反応させ、その後にＲ５，Ｂ、＋１及びＲ７の
   １つ以上が保護基を表わす場合には、その１つ以上の保
   護基を除去し、その後に所望の場合には、 （Ｉｔ　　Ｒ’＋Ｒ”＋Ｒ’＋Ｒ”及ヒＲ”Ｏ１９以上
   ２＞（（ｔ−フェニルアルコキシ基を表わすアルカノー
   ルアミン誘導体を、水素添加分解によりＲ”、Ｒ”、　
   ’Ｂ、’　、　Ｒ”及ヒＲ”Ｏ１ツ以上カに−Ｆ’ロキ
   シ基を表わす相応する化合物に変え、（１１）　　ラセ
   ミのアルカノールアミン誘導体をその光学的に活性の対
   掌体に分割し、又は（ｉｉｉ）　　遊離塩基形のアルカ
   ノールアミン誘導体を酸との反応によりその酸付加塩に
   変える、ことを特徴とするアルカノールアミン誘導体及
   びその酸付加塩の製法。 ２、式： 〔式中人は炭素原子数２〜１２のアルキレン基金表わし
   、Ｒ５１は水素原子又はそれぞれ炭素原子数１０１での
   アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基又はシ
   クロアルキル基、又は式： ％式％］ は異なっていてよく、各々水素原子又はハロゲン原子、
   ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基、それ
   ぞれ炭素原子数６までのアルキル基、アルケニル基、ア
   ルコキシ基、アルキルチオ基、アルケニルオキ７基又は
   アルカノイル基、フェニル基又はフェノキシ基、又は炭
   素原子数１２までの７エニルアルコキシ基金表わすか、
   又はＲ２及びＲ８は一緒になって、及び／又はＢｔｇ及
   びＨ，ｔｓは一緒になってブタ−１，３−ジエニレン基
   −全形成し、従って隣接ｆるベンゼン環と共にこれらは
   ナフチル基金形成し　Ｒ４は水素原子、ヒドロキシ基、
   ヒドロキシメチル基又は炭素原子数１２葦でのフェニル
   アルコキシ基金表わし、Ｒ”　は水素原子、アミノ基、
   又は炭素原子数１２までのジアルキルアミノ基金表わし
   、Ｙは直接結合又は炭素原子数６までのアルキレン基、
   を表わす〕のアルカノールアミン誘導体又はその酸付加
   塩を製造する方法において、式：％式％ Ｃ式式中　、　Ｉ’ｌｌ及びＹは前記のものを表わし、
   Ｒ６及びＲ７は同−又は異なってｂてよく、それぞれ水
   素原子又は保護基を表わし、ｚ３は基；ＯＲ” −ＯＨ＠ＯＨ，Ｚｌ （式中Ｒ５は水素原子又は保護基を表わし　２１は置換
   可能の基を表わす）を表わす〕の化合物、又はＲ５が水
   素原子を表わす場合にはＡ３がＡｆｔ記のそれぞれ異な
   る基會表わす化合物の混合物を、式： 〔式中Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は前記のものを表わす〕のフ
   ェノールと反応させ、その後にＢｌｉ、Ｒ６及びＲ７の
   １つ以上が保護基を表わす場合には、その１つ以上の保
   護基金除去し、その後に所望の場合には、 （１）　　Ｂ、ａ　、　Ｒ，３、Ｒ，４、Ｂｌｍ及びＲ
   １ｍの１つ以上がα−フェニルアルコキシ基１を表わす
   アルカノールアミン誘導体を、水素添加分解によりＲ２
   ，几３　、　Ｒ４、Ｒ，Ｉｓ及びＢ　ｌ　ｍの１つ以上
   がヒドロキシ基を表わす相応する化合物に変え、（１１
   ）　　ラセミのアルカノールアミン誘導体をその光学的
   に活性の対掌体に分割し、父はｆｉｉｉｌ　　遊離塩基
   形のアルカノールアミン誘導体を酸との反応によシその
   酸付加塩に変える、ことを特徴とするアルカノールアミ
   ン誘導体及びその酸付加塩の製法。 ３、式： 〔式中人は炭素原子数２〜１２のアルキレン基を表わし
   　Ｂｌは水素原子又はそれぞれ炭素ｉ子数１０までのア
   ルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基又はシク
   ロアルキル基、１１１ の基を表わし　Ｒ１、Ｒ１、Ｂ１１及びＲｔ　ａは同−
   又は異なっていてよく、各々水素原子又はハロゲン原子
   、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基、そ
   れぞれ炭素原子数６までのアルキル基、アルケニル基、
   アルコキシ基、アルキルチオ基、アルケニルオキシ基又
   はアルカノイル基、フェニル基又はフェノキシ基、又は
   炭素原子数１２までのフェニルアルコキシ基を表わすか
   、又はＲ１及びＲ１１は一緒になって、及び／又はＲ１
   ２及びＢ１３は一緒になってブタ−１，３−ジエニレン
   基金形成し、従って隣接するベンゼン環と共にこれらは
   ナフチル基を形成し　Ｒ４は水素原子、ヒドロキシ基、
   ヒドロキンメチル基又は炭素原子数１２までのフェニル
   アルコキシ基金表わし、Ｒ１４は水素原子、アミノ基、
   又は炭素原子数１２までのジアルキルアミノ基金表わし
   、Ｙは直接結合又は炭素原子数６までのアルキレン基を
   表ワス〕のアルカノールアミン誘導体又はその酸付加塩
   を製造する方法において、式：〔式中Ｂ！、Ｂａ及びＲ
   ４は前記のものを表わし、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素
   原子又は保護基を表わす〕の化合物を、式： ％式％ 〔式中Ａ、Ｒ１及びＹは前記のものを表わし、Ｒ７は水
   素原子又は保護基を表わし、かつｚｌは置換可能な基を
   表わす〕の化合物と；又はＲ６が水素原子を表わす場合
   には、環元条件下に、式： ％式％ 〔式中Ｒ’　ＨＲ７ａびＹは前記のものを表わし、Ａ１
   は水素原子又はアルキル、基金表わし、Ａ３はアルキレ
   ン基金表わし、従って基： −０Ｈ−八２− は先にＡにつき記載したもの金表わす〕のカルゼニル化
   合物と反応させ、その後にＢ５．Ｂ６及びＲ７の１つ以
   上が保護基を表わす場合には、そのｊつ以上の保護基を
   除去し、その後に所望の場合には、 ｆｌｌ　　ＲＩｌ、　Ｒ３、ｒｔ４　、　Ｒ，１ｇ及び
   ＲＩ　３の１つ以上がα−フェニルアルコキシ基金表わ
   すアルカノールアミン誘導体を、水素添加分解によりＲ
   ，２、Ｂａ　、　１１，４　、　Ｈ，１２及びＨ，１ｍ
   の１つ以上がヒドロキシ基を表わす相応する化合物に変
   え、（１１）　　ラセミのアルカノールアミン誘導体そ
   その光学的に活性の対掌体に分割し、又は（ｉｉ＋ｌ　
   　遊離塩基形のアルカノールアミン誘導体を酸との反応
   によりその酸付加塩に父える、ことを特徴とするアルカ
   ノールアミン誘導体及びその酸付加塩の製法。 ４　式： 〔式中人は炭素原子数２〜１２のアルキレン基を表わし
   　Ｒ１は水素原子又はそれぞれ炭素原子数ｌｏまでのア
   ルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基又はシク
   ロアルキル基、又は式： の基を表わし、Ｒ２，Ｒ３、凡ｌｉ１及びＲｌ　１１は
   同−又は異なっていてよく、各々水素原子又はハロ　　
   　　７、ゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基
   又はシアノ基、それぞれ炭素原子ａ６までのアルキル基
   、アルケニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アル
   ケニルオキシ基又はアルカノイル基、フェニル基又はフ
   ェノキシ基、又は炭素原子数１２までのフェニルアルコ
   キシ基金表わすか、又はＲ３及びＲ，ｌは一緒になって
   、及び／又はＲ１２及びＲＩは一緒になってブタ−１，
   ３−ジエニレン基を形成し、従って隣接するベンゼン環
   と共にこれらはす７チル基を形成し、Ｒ４は水素原子、
   ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基又は炭素原子数１２
   までのフェニルアルコキシ基金表わし、ＲＩは水素原子
   、アミン基、又は炭素原子数１２までのジアルキルアミ
   ノ基金表わし、Ｙは直接結合又は炭素原子数６までのア
   ルキレン基を表わす〕のアルカノールアミン誘導体又は
   その酸付加塩全製造する方法において、式：Ｃ式中Ｈｊ
   　、　Ｈ，３、Ｒ４及びＡは前記のものを表わし、Ｒ６
   ，Ｂ６及びＲ，７はそれぞれ水素原子又は保護基を表わ
   す〕の化合物上、式： ％式％ 〔式中Ｈ，を及びＹは前記のもの會表わし、かつＺｌは
   置換可能な基を表わす〕の化合物と反応させ、その後に
   Ｒ，５、Ｂ、６及び１１，７の１つ以りが保護基金表わ
   す場合には、その１個以上の保護基金除去し、その後に
   所望の場合には；（ｌｌ　　ｕ”　ｔ　ｎ”　ｒ　”’
   　＊　Ｒ”及ヒＲ１３０１ツ以上カα−フェニルアルコ
   キシ基を表わすアルカノールアミン誘導体を、水素添加
   分解によりＲ，２、Ｒ，１１、Ｒ４、Ｂ１２及びＢ　Ｉ
   　３の１つ以上がヒドロキシ基を表わす相応する化合物
   に変え、（１１）　　ラセミのアルカノールアミン誘導
   体をその光学的に活性の対掌体に分割し、又は（ｉｉｉ
   ）　　遊離塩基形のアルカノールアミン８４体を酸との
   反応によりその酸付加塩に変える。 ことを特徴とするアルカノールアミン諌導体及びその酸
   付加塩の製法。