JPH11509532A - 片頭痛治療用の１，６−二置換イソクロマン - Google Patents

片頭痛治療用の１，６−二置換イソクロマン

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JPH11509532A JP9505135A JP50513597A JPH11509532A JP H11509532 A JPH11509532 A JP H11509532A JP 9505135 A JP9505135 A JP 9505135A JP 50513597 A JP50513597 A JP 50513597A JP H11509532 A JPH11509532 A JP H11509532A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、鎮痛剤として、頭痛、特に片頭痛および群発性頭痛の治療に有用な、および、抗精神病剤として有用であって、他のＣＮＳおよび／または心血管疾患の治療にも有用な式(Ｉ)で示される１,６-二置換イソクロマンおよび芳香族二環式アミン(ＡＢＡ)に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 片頭痛治療用の１,６-二置換イソクロマン 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、鎮痛薬として、頭痛、特に片頭痛および群発性頭痛の治療に有用な 、および、抗精神病剤として有用であって、他のＣＮＳおよび／または心血管疾 患の治療にも有用なイソクロマン-アルキル-ピペラジニル／ピペリジニル-アリ ール化合物に関する。 ２．関連技術の説明 (また、酸素原子が芳香環に結合した１-ベンゾピランとしても知られている) クロマンおよび(また、酸素原子が芳香環に結合していない２-ベンゾピランとし ても知られている)イソクロマンは、アリール-ピペラジン(または４-アリールピ ペラジン)として、当該技術分野で知られている。アルキル鎖と一緒に結合した クロマンおよびアリールピペラジンも知られている。欧州特許第300,908号は、 抗不整脈剤および抗-細動剤として有用な(１-ベンゾピラン)]-アルキル-(ピペラ ジニルまたはアミノピペリジン)-アリールを開示している。本発明の化合物は、 ２-ベンゾピラン環の炭素１に-アルキル-ピペラジニル(またはピペリジニル)-ア リールを要し、また、イソクロマンの６-位にも置換基を要し、これは血管性の 頭痛(片頭痛または群発性頭痛)、ならびにＣＮＳおよび心血管疾患の治療に有用 である。 芳香環上にヒドロキシ、アルコキシ、またはｏ-メチレンジオキシ置換基を有 し、アルキル鎖によってアリールピペラジン(ピペリジン)に結合した、種々のイ ソクロマン、チオイソクロマン、ベンゾキセピン、およびベンゾチエピンが知ら れている。これらの化合物は、抗精神病薬および血圧降下薬として有用であると 開示されている。本発明の化合物は、ＣＮＳおよび心血管疾患におけるその有用 性について、イソクロマン、チオイソクロマン、ベンゾキセピンまたはベンゾチ エピン環系の芳香環上に酸素置換を有するものではない。 その芳香環に結合したヒドロキシ、アルコキシまたはｏ-メチレンジオキシ官 能基を有し、アルキル鎖によってアリールピペラジン(ピペリジン)に結合した、 別の群のイソクロマン、チオイソクロマン、ベンゾキセピンおよびベンゾチエピ ンは、抗精神病薬および血圧降下薬として有用であることが知られている。本発 明の化合物は、ＣＮＳおよび心血管疾患におけるその有用性について、イソクロ マン、チオイソクロマン、ベンゾキセピンまたはベンゾチエピン環系の芳香環上 に酸素置換を有するものではない。 米国特許第4,179,510号およびその多数の分割は、イソクロマン芳香環上の置 換として酸素を要するイソクロマン-アルキル-ピペラジニル(またはアミノピペ リジニル)-アリールを開示している。これらの化合物は、血圧降下薬および抗精 神病剤として有用であると開示されている。 また、上記の化合物を調製するのに有用であるとして、イソクロマン-、イソ チオクロマン-、２-ベンゾキセピン-、および２-ベンゾチエピン-アルキルオキ シエタノールも開示する。より詳細には、開示する７,８-ジメトキシベンゾキセ ピンは１-[(６,７-ジメトキシイソクロマン)アルキル]-４-(アリール)ピペラジ ンである。さらに、芳香環上の置換基として酸素原子をすべて要する２-ベンゾ キセピン-アルキル-ピペラジン(アミノピペリジン)-アリール、２-ベンゾチエピ ンおよび２-ベンゾキセピンを開示し、これらは同一目的に有用である。 オランダ特許第8,001,981号は、抗精神剤として有用な1-(２-クロロフェニル) -４-[２-(１,３,４,５-テトラヒドロ-７,８-ジメトキシ-２-ベンゾキセピン-１- イル)エチル]ピペラジンを開示している。 国際公開WO 92/18089号は、多剤耐性に対して細胞を感作させるのに有用であ るイソクロマンの芳香環上に酸素が存在することを要する、イソクロマン-アル キル-ピペラジニル(アミノピペリジニル)-アリールを開示している。 国際公開WO 88/08424号は、頭部障害、脊髄外傷および発作の治療に有用であ る、イソクロマンの芳香環上に酸素が存在することを要する、イソクロマン-ア ルキル-ピペラジニル(またはアミノピペリジニル)-アリールを開示している。 国際公開WO 90/15056号および米国特許第5,140,040号は、緑内障、鬱病、高血 圧症、鬱血性心不全、および血管性痙性状態の治療用の、種々のアルキルアミン で置換されたイソクロマン、テトラリン、およびジヒドロアナフタレン(dihydro -anaphthalene)を開示している。 米国特許第4,994,486号は、精神病、パーキンソン病、および嗜癖行動を治療 するためのイソクロマン-アルキル-アミンを開示している。 日本国特許第61083180号は、抗潰瘍剤としてのイソクロマン-アルキル-(アル キル)アミンを開示している。 欧州特許第404,197号は、気管支拡張および抗アレルギー活性を有するイソク ロマン-アルキル-ピペラジン-アルキル-ケト(アルコール)-アリールを開示して いる。 日本国特許第51125287(J 52083846)号は、抗鬱、鎮痛、利尿、抗炎症および抗 -喘息活性を有するイソクロマン-アルキル-アミン(ピペラジン)を開示している 。 ドイツ特許DE2,624,693号および英国特許GB1552004号は、鎮痛剤、血圧降下剤 、抗鬱剤、利尿剤、抗炎症剤、筋弛緩剤、および血管拡張神経剤としての、アリ ールピペラジンを包含するイソクロマン-アルキル-アミンを開示している。該化 合物は、イソクロマン芳香環上に酸素置換が必要な点で本発明の化合物とは異な る。 日本国特許第57159713号は、抗アレルギー剤としてのイソクロマン-およびテ トラリン-(アルキルスペーサーを含まない)-ピペラジン-アリールを開示してい る。本発明の化合物は、リンカーとして少なくとも１個の炭素を要する。 米国特許第3,549,656号および第3,467,675号、ならびにベルギー国特許第678, 035号は鬱病治療用のフタラン-、イソクロマン-、およびイソクロメン-アルキレ ン-アミンを開示している。 欧州特許第458,387号および米国特許第5,137,911号は、血小板凝集阻害剤また は細胞内カルシウムアンタゴニストとして、かつ、心律動不整、狭心症、発作、 および心筋梗塞の治療に有用なイソクロマン-アルキレン-ピペラジン-アルキレ ン-アリールを開示している。 ドイツ特許DE3,409,612号は、冠動脈性心疾患または高血圧症の予防用のジメ トキシイソクロマン-およびベンゾキセピン-アルキル-アミノ-アルキルを開示し ている。 日本国特許第61083180号は、潰瘍を治療するのに有用なイソクロマン-アルキ ル-アミンを開示している。欧州特許第457,686号は、ストレス、痛みおよび精神 分裂症の治療用のフタランおよびインダン アルキルアミノピペリジニルウレア またはカルバミン酸を開示している。 J．Med．Chem．，25(1)，75-81(1982)は、血圧降下活性を有する６,７-ジメト キシイソクロマン-アルキル-ピペラジニル-アリール型化合物を開示している。 米国特許第5,032,598号および第5,215,989号は、変数置換基が適当に選択され た場合には、本発明のイソクロマンおよびテトラリンを包括的に包含する。 国際公開WO 88/08424号および米国特許第5,120,843号は、置換ピリジニルピペ ラジニルエチル側鎖を含むジアルコキシイソクロマンを開示している。しかしな がら、本発明の化合物はアルコキシ置換を有するものではない。 国際公開WO 95/18118号(PCT/US94/13284)は、精神病、パラフレニー、精神病 性鬱病、繰病、精神分裂症、分裂病様障害を包含する中枢神経系疾患を患ったヒ トを治療するのに有用である６-(置換)アミノ(６-ＮＲＲ)および６-(置換)アミ ド(６-ＣＯ-ＮＲＲ)イソクロマンを包含する種々のイソクロマンを開示している 。これらの化合物は、血管性頭痛、特に片頭痛の治療にも有用である。これらの 化合物で治療し得る他の中枢神経系疾患には、不安病、薬物嗜癖症、痙攣性疾患 、スペクトル疾患(spectrum disorder)、人格異常、小児および成人における注 意欠陥障害、外傷後のストレス症候群、および気分変調症が包含される。WO 95/ 18118号は、ラセミ１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-アミノカルボニルイ ソクロマン-１-イル)-エチルピペラジン(実施例１３８)および１-(４-メトキシ フェニル)-４-[２-(６-メチルアミノカルボニルイソクロマン-１-イル)-エチル ピペラジン(実施例１３９)を開示している。 発明の概要 式(Ｉ)： ［式中： (Ｉ)Ｗ1は窒素(-Ｎ-)または炭素(−ＣＨ−)原子であり； (ＩＩ)Ｘ1は： (Ａ)-(ＣＨ2)n1-、ここにn1は０ないし３、または (Ｂ)-ＣＨ＝ＣＨ-であり； (ＩＩＩ)Ｒ1は： (Ａ)-Ｈ、 (Ｂ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (Ｃ)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (Ｄ)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (Ｅ)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (Ｆ)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (Ｇ)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (Ｈ)-ＮＯ2、 (Ｉ)-Ｃ≡Ｎ、 (Ｊ)-ＣＦ3、 (Ｋ)-Ｏ-Ｒ1-1、ここにＲ1-1は： (１)-Ｈ、 (２)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (３)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (４)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (５)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (６)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (７)-ＣＦ3、 (８)-ＳＯ2-ＣＦ3、または (９)-(ＣＨ2)n2-φであり、ここにn2は０ないし４であって、-φは所望に より、１または２個の： (ａ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (ｂ)-Ｃ≡Ｎ、 (ｃ)-ＣＦ3、 (ｄ)Ｃ1-Ｃ3アルキル、 (ｅ)-Ｏ-Ｒ1-1A、ここにＲ1-1Aは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または -ＣＨ2-φ、 (ｆ)-ＮＲ1-1AＲ1-1B、ここにＲ1-1AおよびＲ1-1Bは同一または異なり 、Ｒ1-1Bは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または-ＣＨ2-φであって、Ｒ1-1Aは 前記定義に同じ、 (ｇ)-ＣＯ-ＮＲ1-1AＲ1-1B、ここにＲ1-1AおよびＲ1-1Bは前記定義に同 じ、 (ｈ)-ＳＯ2-ＮＲ1-1AＲ1-1B、ここにＲ1-1AおよびＲ1-1Bは前記定義に 同じ、 (ｉ)-ＮＲ1-1A-ＳＯ2-Ｒ1-1B、ここにＲ1-1AおよびＲ1-1Bは前記定義に 同じ、 (ｊ)-ＮＯ2、もしくは (ｋ)-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3で置換されていてもよく、 (Ｌ)-Ｎ(Ｒ1-1)2、ここにＲ1-1は同一または異なっていてもよく、前記定義 に同じ、 (Ｍ)-ＣＯ-Ｎ(Ｒ1-1)2、ここにＲ1-1は同一または異なり、前記定義に同じ 、 (Ｎ)-ＳＯ2-Ｒ1-3、ここにＲ1-3は： (１)-Ｈ、 (２)-ＣＦ3、 (３)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (４)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (５)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (６)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (７)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (８)-(ＣＨ2)n2-φ、ここにn2は前記定義に同じであって、-φは所望によ り、１または２個の： (ａ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (ｂ)-Ｃ≡Ｎ、 (ｃ)-ＣＦ3、 (ｄ)Ｃ1-Ｃ3アルキル、 (ｅ)-Ｏ-Ｒ1-3A、ここにＲ1-3Aは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または -ＣＨ2-φ、 (ｆ)-ＮＲ1-3AＲ1-3B、ここにＲ1-3AおよびＲ1-3Bは同一または異なり 、Ｒ1-3Bは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または-ＣＨ2-φであって、Ｒ1-3Aは 前記定義に同じ、 (ｇ)-ＣＯ-ＮＲ1-3AＲ1-3B、ここにＲ1-3AおよびＲ1-3Bは前記定義に同 じ、 (ｈ)-ＳＯ2-ＮＲ1-3AＲ1-3B、ここにＲ1-3AおよびＲ1-3Bは前記定義に 同じ、 (ｉ)-ＮＲ1-3A-ＳＯ2-Ｒ1-3B、ここにＲ1-3AおよびＲ1-3Bは前記定義に 同じ、 (ｊ)-ＮＯ2、もしくは (ｋ)-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3で置換されていてもよく、 (９)-Ｏ-Ｒ1-3A、ここにＲ1-3Aは前記定義に同じ、または (１０)-ＮＲ1-3AＲ1-3Bであり、ここにＲ1-3AおよびＲ1-3Bは前記定義に 同じ、 (Ｏ)-ＮＲ1-1-ＳＯ2-Ｒ1-3、ここにＲ1-1およびＲ1-3は同一または異なって いてもよく、前記定義に同じ、 (Ｐ)-(ＣＨ2)n2-φ、ここにn2は前記定義に同じであって、-φは所望により 、１または２個の： (１)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (２)-Ｃ≡Ｎ、 (３)-ＣＦ3、 (４)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (５)-Ｏ-Ｒ1-1、ここにＲ1-1は前記定義に同じ、 (６)-Ｎ(Ｒ1-1)2、ここに２個のＲ1-1は同一または異なり、前記定義に同 じ、 (７)-ＣＯ-Ｎ(Ｒ1-1)2、ここに２個のＲ1-1は同一または異なり、前記定 義に同じ、 (８)-ＳＯ2-Ｎ(Ｒ1-1)2、ここに２個のＲ1-1は同一または異なり、前記定 義に同じ、 (９)-ＮＲ1-1-ＳＯ2-Ｒ1-1、ここに２個のＲ1-1は同一または異なり、前 記定義に同じ、 (１０)-ＮＯ2、もしくは (１１)-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3で置換されていてもよく、 (Ｑ)-ＣＯ-Ｒ1-1、ここにＲ1-1は前記定義に同じ、または (Ｒ)-ＣＯ-Ｏ-Ｑ1-2であり、ここにＱ1-2は後記定義に同じ； (ＩＶ)Ｒ2はＲ1の定義に同じで、Ｒ2はＲ1と同一または異なっていてもよく； (Ｖ)Ｑ1は： (Ａ)-ＣＯ-ＮＱ1-1Ｑ1-2、ここにＱ1-1は： (１)-Ｈ、 (２)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (３)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (４)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (５)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (６)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (７)-ＣＦ3、 (８)-ＳＯ2-ＣＦ3、 (９)-(ＣＨ2)n7-φ、ここにn7は０ないし４であって、-φは所望により、 １または２個の： (ａ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (ｂ)-Ｃ≡Ｎ、 (ｃ)-ＣＦ3、 (ｄ)Ｃ1-Ｃ3アルキル、 (ｅ)-Ｏ-Ｑ1-1A、ここにＱ1-1Aは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または -ＣＨ2-φ、 (ｆ)-ＮＱ1-1AＱ1-1B、ここにＱ1-1AおよびＱ1-1Bは同一または異なり 、Ｑ1-1Bは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または-ＣＨ2-φであって、Ｑ1-1Aは 前記定義に同じ、 (ｇ)-ＣＯ-ＮＱ1-1AＱ1-1B、ここにＱ1-1AおよびＱ1-1Bは前記定義に同 じ、 (ｈ)-ＳＯ2-ＮＱ1-1AＱ1-1B、ここにＱ1-1AおよびＱ1-1Bは前記定義に 同じ、 (ｉ)-ＮＱ1-1A-ＳＯ2-Ｑ1-1B、ここにＱ1-1AおよびＱ1-1Bは前記定義に 同じ、 (ｊ)-ＮＯ2、または (ｋ)-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3で置換されていてもよく、Ｑ1-2は： (１)-Ｈ、 (２)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (３)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (４)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (５)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (６)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (７)-ＣＦ3、 (８)-(ＣＨ2)n2-φ、ここにn2は前記定義に同じであって、-φは所望によ り、１または２個の： (ａ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (ｂ)-Ｃ≡Ｎ、 (ｃ)-ＣＦ3、 (ｄ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、または (ｅ)-Ｏ-Ｑ1-2Aで置換されていてもよく、ここにＱ1-2Aは： (ｉ)-Ｈ、 (ｉｉ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (ｉｉｉ)-ＣＦ3、もしくは (ｉｖ)-(ＣＨ2)-φであり、または (９)-(ＣＨ2)n9-Ｑ1-2B(ＣＨ2)n10-Ｑ1-2C)ここにn9およびn10は同一また は異なって０ないし４であり、Ｑ1-2Bは-Ｏ-または-ＮＱ1-2D-であり、ここにＱ1-2D は： (ａ)-Ｈ、 (ｂ)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (ｃ)１ないし３個の二重結合を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (ｄ)１または２個の三重結合を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (ｅ)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (ｆ)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (ｇ)-ＣＦ3、または (ｈ)-(ＣＨ2)n11-φであり、ここにn11は０ないし４であって、-φは所 望により、１または２個の： (ｉ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (ｉｉ)-Ｃ≡Ｎ、 (ｉｉｉ)-ＣＦ3、 (ｉｖ)Ｃ1-Ｃ3アルキル、 (ｖ)-Ｏ-Ｑ1-2E、ここにＱ1-2Eは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3もし くは-ＣＨ2-φ、 (ｖｉ)-ＮＱ1-2EＱ1-2F、ここにＱ1-2EおよびＱ1-2Fは同一または異 なり、Ｑ1-2Fは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または-ＣＨ2-φであって、Ｑ1-2 E は前記定義に同じ、 (ｖｉｉ)-ＣＯ-ＮＱ1-2EＱ1-2F、ここにＱ1-2EおよびＱ1-2Fは前記定 義に同じ、 (ｖｉｉｉ)-ＳＯ2-ＮＱ1-2EＱ1-2F、ここにＱ1-2EおよびＱ1-2Fは前 記定義に同じ、 (ｉｘ)-ＮＱ1-2E-ＳＯ2-Ｑ1-2F、ここにＱ1-2EおよびＱ1-2Fは前記定 義に同じ、 (ｘ)-ＮＯ2、または (ｘｉ)-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3で置換されていてもよく、ここにＱ1-2CはＱ1 -2D の定義に同じであって、Ｑ1-2CおよびＱ1-2Dは同一または異なっていてもよ く、あるいは、 Ｑ1-1およびＱ1-2は結合した窒素原子と一緒になって、１個のさらなる窒素ま たは酸素原子を含有し得る５または６員環を形成し； (Ｂ)-ＳＯ2-ＮＱ1-1Ｑ1-2、ここにＱ1-1およびＱ1-2は前記定義に同じ、 (Ｃ)-ＣＯ-Ｏ-Ｑ1-3、ここにＱ1-3は： (１)-Ｈ、 (２)-ＣＦ3、 (３)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (４)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (５)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (６)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (７)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (８)-(ＣＨ2)n7-φ、ここにn7は前記定義に同じであって、-φは所望によ り、１または２個の： (ａ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (ｂ)-Ｃ≡Ｎ、 (ｃ)-ＣＦ3、 (ｄ)Ｃ1-Ｃ3アルキル、 (ｅ)-Ｏ-Ｑ1-3A、ここにＱ1-3Aは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または -ＣＨ2-φ、 (ｆ)-ＮＱ1-3AＱ1-3B、ここにＱ1-3AおよびＱ1-3Bは同一または異なり 、Ｑ1-3Bは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または-ＣＨ2-φであり、Ｑ1-3Aは前 記定義に同じ、 (ｇ)-ＣＯ-ＮＱ1-3AＱ1-3B、ここにＱ1-3AおよびＱ1-3Bは前記定義に同 じ、 (ｈ)-ＳＯ2-ＮＱ1-3AＱ1-3B、ここにＱ1-3AおよびＱ1-3Bは前記定義に 同じ、 (ｉ)-ＮＱ1-3A-ＳＯ2-Ｑ1-3B、ここにＱ1-3AおよびＱ1-3Bは前記定義に 同じ、 (ｊ)-ＮＯ2、もしくは (ｋ)-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3で置換されていてもよく、 (Ｄ)-ＣＯ-Ｑ1-3、ここにＱ1-3は前記定義に同じ、 (Ｅ)-ＣＯ-イミダゾール、 (Ｆ)-ＮＱ1-1Ｑ1-2、ここにＱ1-1およびＱ1-2は前記定義に同じ、 (Ｆ')-ＮＱ1-1-ＣＯ-Ｑ1-2、ここにＱ1-1およびＱ1-2は前記定義に同じ、 (Ｇ)-Ｃ(Ｑ1-3)＝Ｎ-Ｏ-Ｑ1-4、ここにＱ1-4はＱ1-3の定義に同じであって 、Ｑ1-3は前記定義に同じで、Ｑ1-3およびＱ1-4は同一または異なっていてもよ く、 (Ｈ)-ＳＯ2-Ｑ1-3、ここにＱ1-3は前記定義に同じ、 (Ｉ)-Ｎ(Ｑ1-1)-ＳＯ2-Ｑ1-3、ここにＱ1-1およびＱ1-3は前記定義に同じ、 (Ｊ)所望により１個のＱ1-5で置換されていてもよい５-オキサジアゾール、 ここにＱ1-5は： (１)-Ｈ、 (２)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (３)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (４)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (５)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (６)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (７)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (８)-ＮＯ2、 (９)-Ｃ≡Ｎ、 (１０)-ＣＦ3、 (１１)-Ｏ-Ｑ1-5A、ここにＱ1-5Aは： (ａ)-Ｈ、 (ｂ)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (ｃ)１ないし３個の二重結合を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (ｄ)１または２個の三重結合を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (ｅ)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (ｆ)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (ｇ)-ＣＦ3、 (ｈ)-ＳＯ2-ＣＦ3、または (ｉ)-(ＣＨ2)n7-φであり、ここにn7は０ないし４、 (１２)-ＮＱ1-5AＱ1-5D、ここにＱ1-5Aは前記定義に同じで、Ｑ1-5Dは： (ａ)-Ｈ、 (ｂ)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (ｃ)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (ｄ)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (ｅ)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (ｆ)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (ｇ)-ＣＦ3、または (ｈ)-(ＣＨ2)n7-φであり、ここにn7は前記定義に同じ、 (１３)-ＣＯ-ＮＱ1-5AＱ1-5D、ここにＱ1-5AおよびＱ1-5Dは前記定義に同 じ、 (１４)-ＳＯ2-Ｑ1-5K、ここにＱ1-5Kは： (ａ)-Ｈ、 (ｂ)-ＣＦ3、 (ｃ)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (ｄ)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (ｅ)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (ｆ)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (ｇ)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、または (ｈ)-(ＣＨ2)n7-φであり、ここにn7は前記定義に同じ、 (１５)-ＮＱ1-5A-ＳＯ2-Ｑ1-5K、ここにＱ1-5AおよびＱ1-5Kは同一または 異なっていてもよく、前記定義に同じ、または (１６)-(ＣＨ2)n7-φであり、ここにn7は前記定義に同じであって、-φは 所望により、１または２個の： (ａ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (ｂ)-Ｃ≡Ｎ、 (ｃ)-ＣＦ3、 (ｄ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (ｅ)-Ｏ-Ｑ1-5A、ここにＱ1-5Aは前記定義に同じ、 (ｆ)-ＮＱ1-5AＱ1-5D、ここにＱ1-5AおよびＱ1-5Dは前記定義に同じ、 (ｇ)-ＣＯ-ＮＱ1-5AＱ1-5D、ここにＱ1-5AおよびＱ1-5Dは前記定義に同 じ、 (ｈ)-ＳＯ2-ＮＱ1-5AＱ1-5D、ここにＱ1-5AおよびＱ1-5Dは前記定義に 同じ、 (ｉ)-ＮＱ1-5A-ＳＯ2-Ｑ1-5D、ここにＱ1-5AおよびＱ1-5Dは前記定義に 同じ、 (ｊ)-ＮＯ2、もしくは (ｋ)-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3で置換されていてもよく； (Ｋ)所望により、１個のＱ1-5で置換されていてもよい３-オキサジアゾール 、ここにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｌ)所望により、同一または異なっていてもよい１または２個のＱ1-5で置 換されていてもよいトリアゾール、ここにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｍ)所望により、１個のＱ1-5で置換されていてもよい５-チアジアゾール、 ここにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｎ)所望により、１個のＱ1-5で置換されていてもよい３-チアジアゾール、 ここにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｏ)所望により、同一または異なっていてもよい１または２個のＱ1-5で置 換されていてもよい２-オキサゾール、ここにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｐ)所望により、同一または異なっていてもよい１または２個のＱ1-5で置 換されていてもよい２-チアゾール、ここにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｑ)所望により、同一または異なっていてもよい１、２または３個のＱ1-5 で置換されていてもよい２-イミダゾール、ここにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｒ)所望により、同一または異なっていてもよい１、２または３個のＱ1-5 で置換されていてもよい１-イミダゾール、ここにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｓ)所望により、１個のＱ1-5で置換されていてもよいテトラゾール、ここ にＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｔ)所望により、１個のＱ1-1および１個のＱ1-5で置換されていてもよいシ クロブテンジオン、ここにＱ1-1およびＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｕ)所望により、１個のＱ1-5で置換されていてもよい１-ピリミジニル、こ こにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｖ)所望により、１個のＱ1-5で置換されていてもよい２-ピリジニル、ここ にＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｗ)所望により、１個のＱ1-5で置換されていてもよい３-ピリジニル、ここ にＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｘ)所望により、１個のＱ1-5で置換されていてもよい４-ピリジニル、ここ にＱ1-5は前記定義に同じ、あるいは (Ｙ)-Ｚ1-ＣＯ-Ｚ2-Ｑ1-2であり、ここにＱ1-2は前記定義に同じであって、 Ｚ1は -Ｏ-または −ＮQ1-1-であり、ここにＱ1-1は前記定義に同じ、Ｚ2は -Ｏ-または -ＮQ1-1-であり、ここにＱ1-1は前記定義に同じ、 但し、Ｘ1が-(ＣＨ2)n1-であり、ここにn1が０、Ｑ1が： -ＣＯ-ＮＱ1-1Ｑ1-2、 -ＳＯ2-ＮＱ1-1Ｑ1-2、または -ＮＱ1-1Ｑ1-2、 -ＮＱ1-1-ＣＯ-Ｑ1-2である場合には、Ｑ1-1およびＱ1-2を共に： -Ｈ、 -Ｃ1-Ｃ6アルキル、 -Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、および -Ｃ1-Ｃ3アルキル-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルから選択することはできない ］で示される１,６-二置換イソクロマン、およびその医薬上許容される塩を開示 する。 また、式(ＡＢＡ)： ［式中、 (Ｉ)Ｗ1は窒素(-Ｎ-)または炭素(-ＣＨ-)原子であり； (ＩＩ)Ｘ1は-(ＣＨ2)n1-であり、ここにn1は０、 (ＩＩＩ)Ｑ1は (Ａ)-ＣＯ-ＮＱ1-1Ｑ1-2、ここにＱ1-1は： (１)-Ｈ、 (２)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (３)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (４)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、または (５)-(ＣＨ2)n7-φであり、ここにn7は０ないし４であって、-φは所望に より、１または２個の： (ａ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (ｂ)-Ｃ≡Ｎ、 (ｃ)-ＣＦ3、 (ｄ)Ｃ1-Ｃ3アルキル、 (ｅ)-Ｏ-Ｑ1-1A、ここにＱ1-1Aは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または -ＣＨ2-φ、 (ｆ)-ＮＱ1-1AＱ1-1B、ここにＱ1-1AおよびＱ1-1Bは同一または異なり 、Ｑ1-1Bは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3、または-ＣＨ2-φであって、Ｑ1-1A は前記定義に同じ、 (ｇ)-ＣＯ-ＮＱ1-1AＱ1-1B、ここにＱ1-1AおよびＱ1-1Bは前記定義に同 じ、 (ｈ)-ＳＯ2-ＮＱ1-1AＱ1-1B、ここにＱ1-1AおよびＱ1-1Bは前記定義に 同じ、 (ｉ)-ＮＱ1-1A-ＳＯ2-Ｑ1-1B、ここにＱ1-1AおよびＱ1-1Bは前記定義に 同じ、 (ｊ)-ＮＯ2、もしくは (ｋ)-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3で置換されていてもよく、Ｑ1-2は： (６)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (７)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (８)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、または (９)-(ＣＨ2)n2-φであり、ここにn2は前記定義に同じであって、-φは所 望により、１または２個の： (ａ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (ｂ)-Ｃ≡Ｎ、 (ｃ)-ＣＦ3、 (ｄ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、または (ｅ)-Ｏ-Ｑ1-2Aで置換されていてもよく、ここにＱ1-2Aは： (ｉ)-Ｈ、 (ｉｉ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (ｉｉｉ)-ＣＦ3、もしくは (ｉｖ)-(ＣＨ2)-φ、 (Ｂ)-ＳＯ2-ＮＱ1-1Ｑ1-2、ここにＱ1-1およびＱ1-2は前記定義に同じ、 (Ｃ)-ＮＱ1-1Ｑ1-2、ここにＱ1-1およびＱ1-2は前記定義に同じ、または (Ｄ)-ＮＱ1-1-ＣＯ-Ｑ1-2であり、ここにＱ1-1およびＱ1-2は前記定義に同 じ、 (ＩＩＩ)Ｒ1は： (Ａ)-Ｈ、 (Ｂ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (Ｃ)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (Ｄ)-Ｃ≡Ｎ、 (Ｅ)-ＣＦ3、 (Ｆ)-Ｏ-Ｒ1-1、ここにＲ1-1は： (１)-Ｈ、 (２)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (３)-ＣＦ3、 (４)-ＳＯ2-ＣＦ3、または (５)-(ＣＨ2)n2-φであり、ここにn2は０ないし４、 (Ｇ)-Ｎ(Ｒ1-1)2、ここに２個のＲ1-1は同一または異なっていてもよく、前 記定義に同じ、 (Ｈ)-ＣＯ-Ｎ(Ｒ1-1)2、ここに２個のＲ1-1は同一または異なっていてもよ く、前記定義に同じ、 (Ｉ)-ＳＯ2-Ｒ1-3、ここにＲ1-3は： (１)-ＣＦ3、 (２)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (３)-Ｏ-Ｒ1-3A、ここにＲ1-3Aは前記定義に同じ、もしくは、 (４)-ＮＲ1-3AＲ1-3Bであり、ここにＲ1-3AおよびＲ1-3Bは前記定義に同 じ、または (Ｊ)-ＣＯ-Ｒ1-1であり、ここにＲ1-1は前記定義に同じ； (ＩＶ)Ｒ2はＲ1の定義に同じであって、Ｒ2はＲ1と同一または異なっていても よい］ で示される芳香族二環式アミン、およびその医薬上許容される塩を開示する。 さらに、実施例１、２、１１、１２、１４、２４、４０、７２、８４、８６お よび８８の芳香族二環式アミンを開示する。 発明の詳細な説明 本発明は、新規化合物１,６-二置換イソクロマン(Ｉ)、ならびに、活性のユニ ークなスペクトルを有し、血管性頭痛、特に片頭痛および群発性頭痛に対して非 常に有効な、国際公開WO 95/18118号(PCT/US94/13284)に包括的に以前に開示さ れている芳香族二環式アミン(ＡＢＡ)の小グループよりなる。特許請求する発明 の新規化合物を生成するために用いるプロセスは、当業者に知られている。適当 な出発物質で出発し、(要すれば保護基を用いて)特定の順序でプロセス工程を組 織化することによって、本発明の新規化合物を生成する。本発明の各工程のプロ セスは、当業者に知られている。いずれかの１,６-二置換イソクロマン(Ｉ)また は 芳香族二環式アミン(ＡＢＡ)の化学構造に通じる当業者であれば、以下の議論お よび実施例なしでさえ、当業者に知られている方法によって、公知の化合物から 当該化合物を容易に調製し得る。 チャートＡは、多種の１,６-二置換イソクロマン(Ｉ)および芳香族二環式アミ ン(ＡＢＡ)用の有用な中間体である６-ブロモイソクロマン(ＶＩ)の構築を記載 している。ニトロメタンまたはジクロロメタン中、四塩化チタン存在下にて、３ -ブロモフェネタノール(ＩＩ)と３,３-ジエトキシプロピオン酸エチルとを反応 させて、イソクロマンエステル(ＩＩＩ)を得る。ＴＨＦ-水中の水酸化リチウム を用いる標準的な加水分解によって酸(ＩＶ)を得、これを種々の置換アリールピ ペラジンまたは４-アリールピペリジンにカップリングさせてアミド(Ｖ)を得る 。該アリールピペラジン基はＲ1およびＲ2置換基を運搬している。所望のＲ1お よびＲ2置換基は、アミド(Ｖ)の生成前にはアリール基上に存在していることが 好ましい。出発Ｒ1およびＲ2アリール基は当業者に公知であり、または公知の化 合物から公知の方法によって容易に調製し得る。多種のアリールピペラジン基は 市販されているか、または化学文献で公知である。市販されておらず、または知 られていないものは、チャートＱおよびＲで説明するごとく容易に調製し得る。 ボランを用いてこれらのアミドを還元して、ブロモイソクロマン(ＶＩ)を得る。 チャートＢは、６-ブロモイソクロマン(ＶＩ)から対応する６-アミドおよび６ -エステルアナログへの変換を記載している。アリール臭化物から第一級アミド への変換は、ｔ-ブチル リチウムを用い、得られたアリールアニオンをトリメチ ルシリルイソシアン酸でクエンチする金属-ハロゲン変換を介して行う(J．Med． Chem．，36，2208(1993)を参照されたし)。該アリールアニオンは、気体二酸化 炭素で処理し、つづいてＤＭＦ中の塩化オキサリルで処理し、アミンとその後に 反応させて、直接アミド(ＩＸ)を得ることもできる。別法として、ＤＭＦのごと き溶媒中、酢酸パラジウム(ＩＩ)、１,３-ビスジフェニルホスフィノプロパン、 ジイソプロピルアミン、およびヘキサメチルジシラザン存在下にて、６-ブロモ イソクロマン(ＶＩ)と一酸化炭素と反応させて、アミド(ＶＩＩ)を得ることもで きる。オルガノホスフィンを用いてイン・サイチュ調製したパラジウム(Ｏ)、ま たは予め調製したパラジウム(Ｏ)ホスフィン触媒のごとき他のパラジウム触媒を 利用することもできる。アミド(ＶＩＩ)は、J．Org．Chem．，56，5482(1991)に 記載されている方法を用い、ビス-ＢＯＣ誘導体(ＶＩＩＩ)を介して、置換アミ ド(ＩＸ)またはエステル(Ｘ)のいずれかに変換することができる。６-ブロモイ ソククロマン(ＶＩ)は、前記のパラジウム-仲介反応においてヘキサメチルジシ ラザンの代わりにメチルアミンまたはＮ-メチルホルムアミドのいずれかを用い ることによって、直接、Ｎ-メチル置換アミド(ＩＸ)に変換し得る(実施例５およ び６を参照されたし)。別法として、別のパターンのＮ-置換物は、前記のパラジ ウム-仲介反応においてヘキサメチルジシラザンの代わりに他の第一級または第 二級アミンを用いることによっても得ることができる。 チャートＣは、ラセミ体(ＩＩ)の酵素的分割を記載している。水性緩衝液(好 ましくはｐＨ５-８)中、シュードモーナス・セパシア(Pseudomonas cepacia)由 来のリパーゼのごとき酵素と(ＩＩ)とを混合して、(-)-エステルの選択的加水分 解を起こさせて、(-)-酸(ＸＩ)を得る。この反応は、５-２０重量％の酵素を用 いて、室温(２０-３５℃)にて行うことが好ましい。該反応は、アリコットを取 り出し、酸性化し、ＨＰＬＣによって検査する公知の手段によってモニターする 。反応が完了したら、生成物(ＸＩ)、(-)-酸、および(ＸＩＩ)、(＋)-エステル を回収し、当業者によってよく知られている酸／塩基抽出技術によって分離する 。チャートに図示するいずれかにおいて適当な場合には、これらの光学活性化合 物を用いて、前記化合物の光学的に純粋なバージョンを調製することができる。 エナンチオマーのPseudomonas cepacia仲介動力学的分割から回収した望まし くないエナンチオマー、(＋)-エチル(イソクロマン-１-イル)酢酸(ＸＩＩ)は、 効率的にリサイクルして、Pseudomonasリパーゼを用いたつづくさらなる処理の ためのラセミ混合物に戻すことができる。この反復工程によって、所望の(-)-イ ソクロマン-１-イル-酢酸(ＸＩ)の全体収率が最適化される。このラセミ化用の 適当な塩基は、１１、好ましくは１２を超えるｐＫａを有するものである。機能 し得る塩基には、アルカリ金属アミド塩基、アルカリ金属アルコキシド、および アルカリ金属炭酸塩が包含され、これらはすべてこのラセミ化を誘導し得る。該 塩基はアルカリ金属アミド塩基またはアルカリ金属アルコキシドであることが好 ましく；該塩基はナトリウムもしくはカリウム ｔ-ブトキシドもしくはエトキシ ドのごときアルカリ金属アルコキシドであることがより好ましい。ラセミ化が完 了したら、その反応をプロトン供与体でクエンチする。有利には、いずれのプロ トン供与体も機能し得るが、例えば、水でさえ該反応をクエンチするであろう。 しかしながら、操作的には、水は好ましくない。通常、プロトン供与体は酸であ る。エノレートアニオンをクエンチするために用いる大部分の通常のプロトン供 与体(塩酸、塩化アンモニウム)を、このクエンチに用いることができるが、仕上 げ処理および精製の簡便性のためには、酢酸またはトリフルオロ酢酸が好ましい 。 チャートＤは、１個の炭素のメチレンスペーサー(Ｉ、Ｘ1＝-ＣＨ2-)によって イソクロマン核に結合したアミドおよびエステルの調製を記載している。酢酸パ ラジウム(ＩＩ)、ヨウ化銅(Ｉ)およびトリエチルアミン存在下にて、アリール臭 化物(ＶＩ)をトリメチルシリルアセチレンで処理して、アセチレンイソクロマン (ＸＩＩＩ)を得る。アセチレンイソクロマン(ＸＩＩＩ)と、ジシクロヘキシルボ ランのごときジアルキルボランとを反応させ、つづいて塩基性過酸化水素を用い る酸化仕上げ処理を行って、カルボン酸(ＸＩＶ、Ｑ1-3＝Ｈ)を得、これから、 当業者に知られている標準的な技術によって、広汎性のエステル(ＸＩＶ)または アミド(ＸＶ)を誘導することができる。 チャートＥは、飽和(Ｉ、Ｘ1＝-ＣＨ2ＣＨ2-)または不飽和(Ｉ、Ｘ1＝-ＣＨ＝ ＣＨ-)のいずれであってもよい２個の炭素のスペーサーによってイソクロマン核 に結合したアミドおよびエステルの調製を記載している。ジメチルホルムアミド のごとき有機溶媒中、１,３-ビスジフェニルホスフィノプロパンおよびジイソプ ロピルアミンと共に、パラジウム触媒、好ましくは酢酸パラジウム(ＩＩ)存在下 にて、臭化物(ＶＩ)をアクリル酸エステルで処理して(ＸＶＩ)を得る。当業者に 知られている標準的な技術によって(ＸＶＩ)を水素化して、飽和種(ＸＶＩＩ)を 得る。同様にして、ジメチルホルムアミドのごとき有機溶媒中、１,３-ビスジフ ェニルホスフィノプロパンおよびジイソプロピルアミンと共に、パラジウム触媒 、好ましくは酢酸パラジウム(ＩＩ)存在下にて、臭化物(ＶＩ)をアクリルアミド で 処理して(ＸＶＩＩＩ)を得る。当業者に知られている標準的な技術によって(Ｘ ＶＩＩＩ)を水素化して、飽和種(ＸＩＸ)を得る。 チャートＦは、３個の炭素のメチレンスペーサー(Ｉ、Ｘ1＝-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2 -)によってイソクロマン核に結合したアミドおよびエステルの調製を記載してい る。カルボン酸(Ｘ、Ｑ1-3＝Ｈ)を２当量のプロピルリチウムで処理してブチロ フェノン(ＸＸ)を得る。１当量の元素硫黄およびモルホリンを含むモルホリン中 のブチロフェノン(ＸＸ)の溶液を１０-２０時間加熱還流して、チオラクタムを 得る(ＸＸＩ、Org．Reactions，VolIII，第２章，pp83，1946，John Wiley & So ns，New Yorkを参照されたし)。当業者に知られている技術を用いて、チオラク タム(ＸＸＩ)を希塩酸で加水分解してカルボン酸(ＸＸＩＩ、Ｑ1-3＝Ｈ)を得、 これから、当業者によく知られた方法を用いて、エステル(ＸＸＩＩ)およびアミ ド(ＸＸＩＩＩ)を容易に得ることができる。 チャートＧは、酸、エステル、ケトンまたはオキシムのごとき６-アシル置換 基を有するイソクロマンの調製を記載している。アリール臭化物(ＶＩ)の金属- ハロゲン交換によってアリール-リチウム試薬が生成し、これを二酸化炭素でク エンチして、カルボン酸(Ｘ、Ｑ1-3＝Ｈ)を得ることができる。アルコール存在 下にてアリール臭化物(ＩＶ)をパラジウム-仲介カルボニル化し、文献によく説 明されている条件を介して、対応するエステル(Ｘ)を生成する。同様にして、エ ノール-エーテルを用いた(ＶＩ)のパラジウム仲介-交差カップリングにより、エ ノール-エーテル中間体の標準的な酸加水分解後に、ケトン(ＸＸＩＶ)が生成す る。別法として、カルボン酸(Ｘ、Ｑ1-3＝Ｈ)を２当量のアルキルリチウム試薬 で処理して、対応するケトン(ＸＸＩＶ)を生成することもできる。溶媒としての トルエンと水除去用のディーンスターク装置とを用いて、該ケトン(ＸＸＩＶ)を ヒドロキシルアミンまたはいずれかの容易に入手可能なＯ-置換ヒドロキシルア ミンのいずれかで縮合して、所望のオキシム(ＸＸＶ)を得る。 チャートＨは、スルホンアミド(ＸＸＶＩＩ)およびスルホン(ＸＸＩＸ)の調製 を記載している。アリール臭化物(ＶＩ)をｔ-ブチルリチウムで処理して金属-ハ ロゲン交換を起こさせ、得られたアリールリチウムを二酸化硫黄でクエンチし て、リチウム塩(ＸＸＶＩ)を得ることができる。ついで、この塩を五塩化リンで 処理し、得られた塩化スルホニルを適当なアミンと混合して対応するスルホンア ミド(ＸＸＶＩＩ)を生成する。別法として、アリール臭化物(ＶＩ)を前記のごと くアリールリチウム種に変換し、適当なジスルフィドでクエンチして、スルフィ ド(ＸＸＶＩＩＩ)を得ることもできる。ついで、このスルフィドを、標準的な方 法およびｍ-クロロ過安息香酸のごとき酸化剤を用いて酸化し、スルホン(ＸＸＩ Ｘ)を得る。 チャートＩは、１、２または３個の炭素原子のメチレン鎖でイソクロマン核に 結合したスルホン基を含むスルホン(ＸＸＸＩＶ)の調製を記載している。チャー トＩないしＮにおいて、図示する官能基中に存在するエクストラ炭素原子(Ｘ1リ ンカーの一部分となる)は「ｎ」＝０-２となることを要し、これは１,６-二置換 イソクロマン(Ｉ)中のｎ1に対応する。該カルボン酸(ＸＸＸ)は、よく知られた 技術および水素化アルミニウムリチウムまたはボランのごとき試薬を用いて、第 一級アルコール(ＸＸＸＩ)に還元することができる。該アルコール(ＸＸＸＩ)は 、よく知られた技術、ならびに三ホウ化リンまたは四臭化炭素およびトリフェニ ルホスフィンのごとき試薬を用いて、対応する臭化物(ＸＸＸＩＩ)に変換するこ とができる。該臭化物(ＸＸＸＩＩ)を用い、当業者に知られている技術を用いて チオールをアルキル化し、スルフィド(ＸＸＸＩＩＩ)を得ることができる。該ス ルフィド(ＸＸＸＩＩＩ)は標準的な酸化技術、ならびに、四酸化オスミウムおよ びＮ-メチルモルホリンＮ-オキシドのごとき試薬を用いることによって、スルホ ン(ＸＸＸＩＶ)に酸化することができる。 チャートＪは、１、２または３個の炭素原子のメチレン鎖でイソクロマン核に 結合したスルホンアミド基を含むスルホンアミド(ＸＸＸＶＩＩ)の調製を記載し ている。該臭化物(ＸＸＸＩＩ)を、還流１０％水酸化ナトリウム水溶液中の亜硫 酸ナトリウムで処理して、スルホン酸塩(ＸＸＸＶ)を得ることができる。該スル ホン酸塩は、五塩化リンおよびオキシ塩化リンを用いて、塩化スルホニル(ＸＸ ＸＶＩ)に変換する。(ＸＸＸＶＩ)をアミン(ＮＱ1-1Ｑ1-2)で処理してスルホン アミド(ＸＸＸＶＩＩ)を得る。 チャートＫは、１、２または３個の炭素原子のメチレン鎖でイソクロマン核に 結合した置換イミダゾールおよびトリアゾールの調製を記載している。チャート Ｋにおいて、置換基中の「Ｘ」が窒素である場合には該置換基はトリアゾールで あって、「Ｘ」が炭素原子である場合には該置換基はイミダゾールである。これ らの化合物は、適当なイミダゾールまたはトリアゾールを臭化物(ＸＸＸＩＩ)で アルキル化することによって得る。該イミダゾールおよびトリアゾールは、市販 されているか、または当業者に知られている技術を用いて化学文献に記載されて いるごとく調製し得るかのいずれかである。この様式において、化合物(ＸＸＸ ＶＩＩＩ)を得る。 チャートＬは、１、２または３個の炭素原子のメチレン鎖でイソクロマン核に 結合したオキサジアゾール(ＸＬ)の調製を記載している。必須のオキシムアミド は、J．Med．Chem．，36，1529(1993)に開示されている方法に従い、メタノール 中の塩酸ヒドロキシルアミンおよび金属ナトリウムを用いて、対応するニトリル から調製する。該ニトリルは、市販されているか、または当業者に知られている 技術を用いて化学文献に記載されているごとく容易に調製し得る。該オキシムア ミドを水素化ナトリウムまたは金属ナトリウムのいずれかで処理し、ついで、J ．Med．Chem．，36，1529(1993)に開示されている方法に従ってエステル(ＸＸＸ ＩＸ)でさらに処理して、複素環生成物(ＸＬ)を得る。 チャートＭは、１、２または３個の炭素原子のメチレン鎖でイソクロマン核に 結合した一-(ＸＬＩＩ)または二-置換テトラゾール(ＸＬＩＩＩ)の調製を記載し ている。当業者に知られているシアン化物置換反応を介して、臭化物(ＸＸＸＩ Ｉ)を対応するニトリル(ＸＬＩ)に変換する。ついで、J．Med．Chem．，38，179 9(1995)に開示されている方法に従って、Ｎ-メチル-２-ピロリジノンのごとき溶 媒中のアジ化ナトリウムの作用によって、これらのニトリルを一置換テトラゾー ル(ＸＬＩＩ)に変換する。標準的なアルキル化反応(Ｒ-Ｘ、アセトニトリル、ト リエチルアミン)によって、一-置換テトラゾールを二-置換テトラゾールに変換 する。 チャートＮは、１、２または３個の炭素原子のメチレン鎖でイソクロマン核に 結合した異性体トリアゾール(ＸＬＩＩＩ)および(ＸＬＩＶ)の調製を記載してい る。J．Med．Chem．，38，1799(1995)に開示されている方法に従ってエタノール 性塩酸の作用によって該ニトリル(ＸＬＩ)をイミドエステル(ＸＬＩＩ)に変換す ることができる。この同一方法に従って、エタノールのごとき溶媒中、アルキル ヒドラジン(市販されているか、または文献公知の方法によって調製した)で(Ｘ ＬＩＩ)を処理し、つづいてギ酸で処理して(ＸＬＩＩＩ)および(ＸＬＩＶ)の混 合物を得る。この混合物は、クロマトグラフィーまたは結晶化のごとき標準的な 研究室技術によってその成分に分離することができる。 チャートＯは、当業者に知られている方法を用いた第一級カルボキシアミド( ＶＩＩ)から置換トリアゾールおよびオキサジアゾールの調製を記載している(例 えば、J．Org．Chem．，44，4160-4164(1979)を参照されたし)。(Ｏ-２)中の「 Ｘ」が窒素である場合には、生成物はトリアゾールである。(Ｏ-２)中の「Ｘ」 が酸素である場合には、生成物はオキサジアゾールである。トルエンのごとき非 極性、高沸点の溶媒中、５０-１００℃にて、アミド(ＶＩＩ)をジメチルアミド アセタールで処理して、中間体(Ｏ-１)を得る。ついで、酸性条件(通常、酢酸) 下、室温(２０-２５℃)にて、この中間体をヒドラジン、１-置換ヒドラジン、ヒ ドロキシルアミン、またはＮ-置換ヒドロキシルアミンのいずれかと反応させて 、示した生成物(Ｏ-２)を得る。 チャートＰは、当業者に知られている方法を用いた対応するプロパルギルアミ ド(Ｐ-１)から一-置換オキサゾール誘導体(Ｐ-２)の調製を記載している(例えば 、J．Med．Chem．，36，1529(1993)を参照されたし)。還流酢酸中にて、(Ｐ-１) を酢酸第二水銀で処理すると、図示するオキサゾール(Ｐ-２)が生成する。 チャートＱは、Ｒ1が当該ピペラジンのアニリン窒素に対してオルトまたはパ ラの電子吸引置換基である、ピペラジン(Ｑ-３)の合成を開示している。 フッ素または臭素原子が電子吸引置換基に対してオルトまたはパラにあるアミ ン(Ｑ-１)およびハロゲン化アリール(Ｑ-２)を、溶媒なしか、または水、ＤＭＦ 、ジメチルアセトアミドのごとき極性溶媒中で、あるいは(過剰量の(Ｑ-１)また はジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム他のいずれかの)塩基を含むかか る 他の溶媒中、高温(６０-２００℃)にて加熱し、ピペラジン(Ｑ-３)を得る。 チャートＲは、ピペラジン(Ｒ-３)の合成を開示している。水素と、炭素パラ ジウム、ラネーニッケル、塩化第一スズなどのごとき触媒とを用いて、ニトロア リール(Ｒ-１)をアニリン(Ｒ-２)に還元する。別法として、(Ｒ-２)は購入する こともできる。ついで、ＴＨＦ、トルエン、エチレングリコールまたはクロロベ ンゼンのごとき溶媒中にて、アニリン(Ｒ-２)を、添加塩基を含むか、含まない ビス(２-ハロエチル)アミン塩酸塩と共に(約８０ないし約１６５℃にて)加熱し て、ピペラジン(Ｒ-３)を得る。 チャートＳは、本特許において特許請求する化合物を調製するのに有用な、重 要な中間体の調製を図示している。ヒドロキシアミド(Ｓ-３)は、(チャートＢに 図示したものと同一の)パラジウム仲介アミド化反応を介してか、またはエステ ル(Ｓ-２)の中間体生成(intermediacy)を介してかのいずれかで直接的に、ヒド ロキシ臭化物(Ｓ-１；チャートＴを参照されたし)から簡便に調製する。このエ ステルは、すでに記載したものと同様に、当業者に知られているパラジウム-ベ ースのカルボニル化反応を介して、(Ｓ-１)から容易に合成する。(Ｓ-２)からア ミド(Ｓ-３)への変換は、J．Org．Chem．，52，2033-2036(1987)に記載されてい るものとある程度同様にして、適当なアミン試薬を含有するアルコール溶液(典 型的にはメタノール)で(Ｓ-２)を処理することによって行う。この反応は室温( ２０-２５℃)、または好ましくは５０-１００℃にて行うことができる。 チャートＴは、本特許において特許請求する化合物への２つの重要な別のアプ ローチを図示している。標準的な還元条件および試薬(好ましくはボラン)を用い て前記の酸(ＩＶ)を還元して、第一級アルコール(Ｓ-１)を得る。ついで、チャ ートＳに記載されているごとく、この化合物をヒドロキシアミド(Ｓ-３)へ変換 する。標準的な化学成分置換(chemical transformation)によって、このヒドロ キシルアミドをアルキル化剤(Ｔ-２、典型的なＸはメシラートまたは臭化物)に 変換し、これを用いて、適当な４-アリールピペラジンまたは４-アリールピペリ ジンをアルキル化して、最終化合物(ＩＸ)を得る。別法として、標準的な化学成 分置換によって、ヒドロキシ臭化物(Ｓ-１)をアルキル化剤(Ｔ-１、典型的なＸ は メシラートまたは臭化物)に変換し、これを用いて、適当な４-アリールピペラジ ンまたは４-アリールピペリジンをアルキル化して、臭化物(ＶＩ)を得る。つい で、以前に図示したごとく、これらの臭化物を最終化合物(ＩＸ)に変換する。 チャートＵは、チャートＣ中の(ＸＩ)であるキラル臭素酸からチャートＴ中の (Ｓ-３)であるアミドアルコール(Ｕ-５)への変換を開示している。当業者に知ら れている方法を用いて、該ブロモ酸(Ｕ-１)をブロモエステル(Ｕ-２)にアルキル 化する。一例として、ＴＨＦのごとき溶媒中、該ブロモ酸(Ｕ-１)を１,１'-カル ボニルジイミダゾールで処理して活性化エステルを形成させ、つづいてアルコー ルで処理してブロモエステル(Ｕ-２)を形成させる。ついで、(Ｖ-１)から(Ｖ-２ )への変換についてチャートＶに論じた条件下にて、ブロモエステル(Ｕ-２)を処 理して、アミドエステル(Ｕ-３)を得る。(Ｕ-３)のアミド基も加水分解しないよ うに注意を払いつつ、アミドエステル(Ｕ-３)を水性塩基で加水分解し、つづい て水性酸で処理して、酸アミド(Ｕ-４)を得る。ついで、この酸アミド(Ｕ-４)を 、溶媒としてのＴＨＦ中のボランまたはボラン-メチルスルフィドのごとき還元 剤で処理して、アミドアルコール(Ｕ-５)を得る。 チャートＶは、エステル(Ｖ-１)からジアミド(Ｖ-４)への変換の方法を開示し ている。エステル(Ｖ-１)は、チャートＴに論じた方法によって、ブロモイソク ロマン(Ｔ-１)およびピペラジン(Ｑ-３)、チャートＱから調製する。チャートＢ に関して論じたごとく、酢酸パラジウム(ＩＩ)と、ビス(ジフェニルホスフィノ) プロパン、ジイソプロピルエチルアミン、一酸化炭素およびメチルアミンのごと き共触媒とを用いて、エステル(Ｖ-１)をアミドエステル(Ｖ-２)に変換する。変 換用の溶媒は、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルホルムアミドおよび アセトニトリルから選択し得るが、メチルアミンガスを用いる場合にはジメチル アセトアミドおよびＮ-メチルホルムアミドが好ましい。好ましい温度は、５０ ないし１２０℃である。水性塩基を用い、つづいて酸中和して、アミドエステル (Ｖ-２)を対応するアミド酸(Ｖ-３)にさらに変換して、(Ｖ-３)またはその塩を 得る。エステルがtert-ブチルエステルである場合には、エーテルまたは酢酸エ チルのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸または塩酸を用いて、アミドエステル( Ｖ -２)を対応するアミド酸(Ｖ-３)に変換する。ついで、このアミド酸(Ｖ-３)を縮 合剤およびアミンで処理し、チャートＷに関して論じるごとき当業者に知られて いる方法を用いて、対応するジアミド(Ｖ-４)を得る。 チャートＷは、ヒドロキサム酸誘導体(Ｗ-７)および(Ｗ-８)の合成を開示して いる。これらの化合物は、チャートＡおよびＢのプロセスによっても調製される 。エステルアルコール(Ｓ-２)、チャートＳのアルコール基を、塩基性条件に対 して安定であるジヒドロピラニル基のごとき適当な保護基で保護して、テトラヒ ドロピラニルエーテル(Ｗ-２)を得る。ついで、このエーテル(Ｗ-２)のエステル 基を水性塩基で加水分解し、ついで(保護基を除去しないように)注意深く酸性化 してカルボン酸(Ｗ-３)を得る。ついで、Ｏ-アルキル、Ｎ-アルキルヒドロキシ ルアミン(それ自体はSulskyら，Tet．Lett，30，31-34(1989)の方法によって調 製した)のごときアミン存在下、ジクロロメタンまたはＤＭＦのごとき溶媒、お よびトリエチルアミンのごとき塩基中にて、このカルボン酸(Ｗ-３)を、カルボ ニルジイミダゾール、ジエチルシアノホスホネート、ジシクロヘキシルカルボジ イミドのごとき縮合剤または他の適当な縮合剤(例えば、Major Methods of Pept ide Bond Formation，Volume One of The Peptides：Analysis，Synthesis，Bio logy，E．Gross and J．Meienhofer編，Academic Press)で処理して、ヒドロキ サム酸エーテル(Ｗ-４)を得る。ついで、John Wiley and Sonsから発行されてい るTheodora W．GreeneによるProtective Groupes in Organic Synthesisに見出 されるもののごとき方法を用いて、そのヒドロキサム酸エーテル(Ｗ-４)を脱保 護して、ヒドロキサム酸アルコール(Ｗ-５)を得る。ついで、メシラート、トシ ラートまたは塩化物、臭化物もしくはヨウ化物のごとき、当業者に知られている 多種の方法のうちの１つによって、ヒドロキサム酸エーテル(Ｗ-５)のヒドロキ シル基を遊離基に変換してヒドロキサム酸(Ｗ-６)を得；ついで、このヒドロキ サム酸(Ｗ-６)をチャートＱのピペラジン(Ｑ-３)またはチャートＲのピペラジン (Ｒ-３)あるいは市販アミンのごときアミンにカップリングして、ヒドロキサム 酸アミン(Ｗ-７)を得る。炭素パラジウムまたは当業者に知られているかかる他 の方法によって、該ヒドロキサム酸アミン(Ｗ-７)を、アルキル-１がベンジルの ごと き保護基であるヒドロキサム酸アミン(Ｗ-８)にさらに変換し得る。 チャートＸは、カルバメート(Ｘ-６)の合成を開示している。チャートＡの３- ブロモフェネタノール(ＩＩ)から対応するイソクロマンエステル(ＩＩＩ)への成 分置換と同様にして、フェノール／アニリン(Ｘ-１)をジエトキシプロプリオン 酸アルキル(alkyl diethoxyproprionate)と反応させて、フェノール／アニリン エステル(Ｘ-２)を得る。水性塩基につづく水性酸によって、フェノール／アニ リンエステル(Ｘ-２)をフェノール／アニリン酸(Ｘ-３)に加水分解する。ついで 、チャートＷに論じたもののごとき方法を用いて、該フェノール／アニリン酸( Ｘ-３)をチャートＱのピペラジン(Ｑ-３)もしくはチャートＲの(Ｒ-３)、または 市販のアミンで縮合して、フェノール／アニリンアミド(Ｘ-４)を得る。ついで 、ＴＨＦのごとき溶媒中、ボランもしくはボラン-メチルスルフィドのごとき還 元剤で、該フェノール／アニリンアミド(Ｘ-４)をフェノール／アニリンアミン( Ｘ-５)に還元する。ついで、フェノール／アニリンアミン(Ｘ-５)を、溶媒とし てのジクロロメタンまたはＴＨＦ中にて、１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウン デク-７-エン(ＤＢＵ)もしくは水素化ナトリウムまたは他のかかる塩基、および イソシアネートと反応させて、カルバメート／尿素(Ｘ-６)を得る。 チャートＹは、フェノール(Ｙ-１)で出発するラセミ体(Ｙ-５)の合成を開示し ている。ジクロロメタンまたはニトロメタンのごとき溶媒中、トリフッ化ホウ素 エーテル和物または四塩化チタンのごときルイス酸存在下にて、該フェノール( Ｙ-１)をクロロプロピオンアルデヒドジエチルアセタールと反応させて、クロロ フェノール(Ｙ-２)を得る。ついで、ジクロロメタンのごとき溶媒中、所望によ り４-ジメチルアミノピリジンのごとき触媒を添加してもよいトリエチルアミン のごとき塩基存在下にて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはＮ-フェ ニルトリフルオロメタンスルホンイミドを用いて、クロロフェノール(Ｙ-２)の フェノールを遊離基に変換して、トリフラート(Ｙ-３)を得る。ついで、チャー トＷに関して論じたごとき酢酸パラジウム(ＩＩ)、共触媒、ジイソプロピルエチ ルアミン、一酸化炭素およびメチルアミンを用いて、このトリフラート(Ｙ-３) をアミド塩化物(Ｙ-４)に変換する。変換用の溶媒には、ＤＭＦ、ジメチルアセ ト アミド、Ｎ-メチルホルムアミドおよびアセトニトリルが包含されるが、メチル アミンガスを用いる場合には、ジメチルアセトアミドおよびＮ-メチルホルムア ミドが好ましい。好ましい温度は、約５０℃ないし約１２０℃である。ついで、 ピペラジン(Ｑ-３)もしくは(Ｒ-３)または市販のアミン、トリエチルアミンもし くはジイソプロピルエチルアミンのごとき塩基、ならびにエチレングリコール、 ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルのごとき溶媒存在下、アミド塩化物(Ｙ-４ )を６０-１１０℃にて撹拌して、アミドアミン(Ｙ-５)を得る。 チャートＺは、多種のアニリンベースの誘導体(Ｚ-２)、(Ｚ-３)、(Ｚ-４)、( Ｚ-５)、(Ｚ-６)および(Ｚ-７)の調製を記載している。これらの化合物は、アニ リン(Ｚ-１)の標準的な誘導化から生じ、それ自体は、アジ化ジフェニルホスホ リルの付加(通常はＴＨＦ中、-７８℃)につづいて水素化ビス(２-メトキシエト キシ)アルミニウムで還元した後に金属-ハロゲン交換(典型的には、ｎ-ブチルリ チウムまたはｔ-ブチルリチウムのいずれかを用いる)を介して臭化物(ＶＩ)から 調製する。(ＶＩ)から(Ｚ-１)へのこの変換は、公知の化学にそっくりと従う(Te trahedron Letters，25，429-432(1984)およびJ.Am．Chem．Soc．，94,6203-620 5(1972)を参照されたし)。(Ｚ-１)を誘導体(Ｚ-２)-(Ｚ-７)へ変換する反応は、 当業者に知られている標準的な成分置換であり、以前に記載したアリル化(典型 的には酸塩化物または無水物を用いる)、メシル化、および標準的なラクタム還 元が包含される。 チャートＡＡは、１-炭素ホモログ化イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＡＡ -５)の調製を図示している。該配列には、アルキルリチウム試薬(典型的にはｔ- ブチルリチウム)を用いた臭化物(ＶＩ)の金属-ハロゲン交換につづいて、ＤＭＦ を用いて得られたアニオンをクエンチしてアルデヒド(ＡＡ-１)を得ることが含 まれる。(ＴＨＦ中の水素化ホウ素ナトリウムのごとき)標準的な試薬を用いてこ のアルデヒドを還元し、塩化メタンスルホニルで活性化し、得られたメシラート をシアン化アニオンで置換することによって、得られたアルコール(ＡＡ-２)を ニトリル(ＡＡ-３)に変換する。ニトリルの加水分解は、炭酸カリウム存在下、 ３０％過酸化水素を含むＤＭＦ中の(ＡＡ-３)の溶液で処理し、その反応混合物 を室温(２０-２５℃)にて２０時間撹拌することによって行う。得られたアミド( ＡＡ-４)は、以前に記載したごとく置換アミド(ＡＡ-５)に変換する。 チャートＢＢは、以前に記載した標準的なアミド還元条件(典型的には、ＴＨ Ｆ中のボランまたは水素化アルミニウムリチウムのいずれかを用いる)を用いた 、対応するアミド(ＢＢ-１)の還元による(ＢＢ-２)のごとき鎖化(tethered)アミ ンの調製に関する一般化された方法を図示している。 チャートＣＣは、これらの分子のアリールピペラジン部上の官能基(すなわち Ｒ１およびＲ２)を他の官能基に成分置換し得ることを図示している。図示され ているのは、対応するフェノール(ＣＣ-２)を得るための、アリール-エーテル( ＣＣ-１)の標準的な加水分解脱ベンジル化である。標準的な方法によるフェノー ル(ＣＣ-２)から対応するトリフルオロメタンスルホン酸(ＣＣ-３)への変換は、 (ＣＣ-２)のごときフェノールの典型的な誘導化の代表的なものである。トリフ ラート(ＣＣ-３)の多種の誘導体への変換は、パラジウム-仲介カップリングによ って行うことができる。例えば、エノール-エーテルで(ＣＣ-３)をカップリング して、ケトン-置換アリール誘導体を得る。これらの反応は、典型的には、高温( ５０-１２０℃)にて、酢酸パラジウム(ＩＩ)、１,３-ビス(ジフェニルホスフィ ノ)プロパン、およびトリエチルアミンを用いて、ＤＭＦまたはアセトニトリル 中で行う。 チャートＤＤは、イソクロマン-６-トリアゾール(ＤＤ-４)およびイソクロマ ン-６-オキサジアゾール(ＤＤ-６)の別の調製を図示している。以前に記載した アミド(ＤＤ-１)の第一級アルコールは、標準的な技術、好ましくはベンジルエ ーテル(Ｐ＝-ＣＨ2-フェニル)によって保護する。この物質をチャートＯに記載 されているごときアミドアセタールと反応させて、チャートＯに記載されている ごとく、得られた中間体(ＤＤ-２)をヒドラジン、置換ヒドラジン、ヒドロキシ ルアミン、またはＮ-置換ヒドロキシルアミンで処理して、トリアゾール(ＤＤ- ３)またはオキサジアゾール(ＤＤ-５)を生成する。保護基「Ｐ」を標準的な条件 (典型的には、パラジウムまたは白金のごとき遷移金属触媒を用いた水素化分解) を用いて除去し、得られたアルコールを(通常、スルホン酸エステルまたはハロ ゲ ン化物として)活性化し、チャートＴに以前に記載したごとき適当なアリールピ ペラジンと反応させる。 １,６-二置換イソクロマン(Ｉ)については、n1は０または１であることが好ま しく；n1は０であることがより好ましい。Ｒ1は-Ｏ-Ｒ1-1、-ＣＦ3、-ＣＯ-Ｎ( Ｒ1-1)2、-ＣＯ-Ｒ1-1であることが好ましく、Ｒ1-1はＣ1-Ｃ3アルキルであるこ とが好ましい。Ｒ2は-Ｈであることが好ましい。Ｑ1は-ＣＯ-ＮＱ1-1Ｑ1-2、-Ｓ Ｏ2-ＮＱ1-1Ｑ1-2および-ＮＱ1-1Ｑ1-2よりなる群から選択されることが好まし く；Ｑ1は-ＣＯ-ＮＱ1-1Ｑ1-2であることがより好ましい。 芳香族二環式アミン(ＡＢＡ)については、Ｗ1は窒素(-Ｎ-)であることが好ま しく、Ｒ1またはＲ2のうちの１つは-Ｈであることが好ましい。Ｑ1は(Ａ)-ＣＯ- ＮＱ1-1Ｑ1-2であることが、Ｑ1-1は-Ｈであることが、Ｑ1-2は-ＣＨ3(Ｃ1アル キル)であることが好ましい。 １,６-二置換イソクロマン(Ｉ)および芳香族二環式アミン(ＡＢＡ)は不斉中心 を含んでおり、従って、２つのエナンチオマー：一方は(-)である「Ｓ」であり 、他方は(＋)である「Ｒ」である、を生成する。いくつかの場合においては、( ＋)および(−)の両方のエナンチオマーが、光学的に不純な(ラセミ体、±)混合 物と同様に有用である。したがって、それらは、分離することなくラセミ形態で 用い得る。しかしながら、エナンチオマーのうちの１種を用いることが望ましい 場合には、光学的に不純な混合物または中間体を、当業者に知られている手段に よって分割することができる。チャートＣに記載したリパーゼ法を用いてラセミ 中間体(ＩＩ)を分割するのが好ましいが、別法として、当業者に知られている化 学方法を用いることもできる(例えば、Optical Resolution Procedures for Che mical Compounds，Vol 1，Amines and Related Compounds，Paul Newman，Optic al Resolution Information Center，Manhattan College，Riverdale，NY，1047 1，1978を参照されたし)。光学的に不純な混合物は、キラル固定相上のクロマト グラフィー技術を用いて分割することもできる（Chromatographic Enantiosepar a-tion，第２版，John Wiley & Sons，NY，1992を参照されたし）。ついで、こ れらの光学的に純粋な化合物を、ラセミ混合物と同様に用いる。１,６-二置換イ ソ クロマン(Ｉ)芳香族二環式アミン(ＡＢＡ)なる語を本特許出願において用いる場 合、両方のエナンチオマーならびにその光学的に不純な形態をいい、またそれを 包含し、その最も一般的なものはラセミ混合物(±、ｄｌ)である。 いくつかの１,６-二置換イソクロマン(Ｉ)および芳香族二環式アミン(ＡＢＡ) は２個の不斉中心を含んでおり、したがって、エナンチオマーの２種のジアステ レオマー対：１つはＳＳ，ＲＲであって、他方はＳＲ，ＲＳ、を生成する４種の 立体異性体(ＳＳ、ＲＲ、ＳＲ、ＲＳ)が存在する。エナンチオマーのジアステレ オマー対は、当業者に知られている手段によって容易に分離することができる。 １,６-二置換イソクロマン(Ｉ)および芳香族二環式アミン(ＡＢＡ)なる語を本特 許出願において用いる場合、すべての４種のエナンチオマー、ならびにそれらの 光学的に不純な形を包含し、その最も一般的なものはラセミ混合物(±)である。 １,６-二置換イソクロマン(Ｉ)および芳香族二環式アミン(ＡＢＡ)はアミンで あって、それ自体が、十分に強い酸と反応した場合には酸付加塩を形成する。医 薬上許容される塩とは、無機酸および有機酸の両方の塩を包含する。医薬上許容 される塩は、常にではないが時として、対応する遊離アミンよりも好ましい。な ぜならば、それが、より水溶性および結晶性の高い化合物を生成するからである 。好ましい医薬上許容される塩には、以下の酸：メタンスルホン酸、塩酸、臭化 水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイ ン酸、ＣＨ3-(ＣＨ2)n-ＣＯＯＨ(ここにｎは０ないし４)、ＨＯＯＣ-(ＣＨ2)n- ＣＯＯＨ(ここにｎは前記定義に同じ)、の塩が包含される。 本発明の１,６-二置換イソクロマン(Ｉ)および芳香族二環式アミン(ＡＢＡ)は 、選択的な薬理学的特性を有しており、血管性頭痛、特に片頭痛および群発性頭 痛を患うヒトを治療するのに有用である。また、１,６-二置換イソクロマン(Ｉ) および芳香族二環式アミン(ＡＢＡ)は、鎮痛剤としても有用である。 臨床的な実践においては、本発明の１,６-二置換イソクロマン(Ｉ)および芳香 族二環式アミン(ＡＢＡ)は、１または２種以上の医薬上許容される担体と合わせ て、遊離塩基または医薬上許容される酸付加塩のいずれかとして、有効成分を含 有する医薬組成物の形態で、通常、経口、鼻腔、直腸、膣内または注射によって 投与されるであろう。１,６-二置換イソクロマン(Ｉ)および芳香族二環式アミン (ＡＢＡ)は経口または鼻腔のいずれかで投与することが好ましい。 片頭痛または群発性頭痛の臨床治療、および鎮痛剤としての痛みの治療には、 １,６-二置換イソクロマン(Ｉ)および芳香族二環式アミン(ＡＢＡ)の適当な日用 量は、経口または鼻腔適用用の約０.００５ないし約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましく は約０.１ないし約３０ｍｇ／ｋｇであり、非経口適用用には約０.０５ないし約 １０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０３ないし約３ｍｇ／ｋｇである。臨床にお いて治療すべき患者への使用および投与は、当業者であれば容易に明らかとなる であろう。 正確な投与量および投与頻度は、用いる特定の１,６-二置換イソクロマン(Ｉ) または芳香族二環式アミン(ＡＢＡ)、治療すべき特定の状態、治療すべき状態の 重度、特定の患者の年齢、体重、一般的身体状態、当業者によく知られている考 慮され得る個人の他の薬物療法に依存し、患者の１,６-二置換イソクロマン(Ｉ) および／または芳香族二環式アミン(ＡＢＡ)の血中レベルまたは濃度を測定し、 および／または治療すべき特定の条件に対する患者の応答性を測定することによ ってより正確に測定することができる。 定義および約束 以下の定義および説明は、明細書および請求の範囲を包含する本書類全体を通 して用いる用語に関するものである。 Ｉ．式の約束および変数の定義 明細書および請求の範囲中の種々の化合物または分子フラグメントを表す化学 式は、表して定義する構造特徴に加えて、変数置換基を含有し得る。これらの変 数置換基は、文字または文字につづく数字、例えば、「Ｚ1」または「Ｒi」によ って定義され、ここにｉは整数である。これらの変数置換基は一価または二価で あり、すなわち、それらは１本または二本の化学結合によって式に結合する基を 表す。例えば、基Ｚ1とは、式ＣＨ3-Ｃ(＝Ｚ1)Ｈに結合する場合には二価変数を 表すであろう。基ＲiおよびＲjは、式ＣＨ3-ＣＨ2-(Ｒi)(Ｒj)-Ｈに結合した場 合には一価変数置換基を表すであろう。上記のごとく化学式が線状で描かれてい る場合には、括弧内に含まれる変数置換基は括弧内に囲まれている変数置換基の すぐ左側の原子に結合している。２または３以上の連続する変数置換基が括弧内 に囲まれている場合には、各連続する変数置換基は括弧内に囲まれていない左側 の直前の原子に結合している。したがって、前記式中、ＲiおよびＲjは両方とも 前の炭素原子に結合している。 線状で描かれている化学式またはその一部分は直鎖中の原子を表している。「 -」なる記号は、一般的に鎖中の２個の原子間の結合を表している。したがって 、ＣＨ3-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ(Ｒi)-ＣＨ3とは、２-置換-１-メトキシプロパン化合物 を表している。同様の様式で、「＝」なる記号は二重結合、例えば、ＣＨ2＝Ｃ( Ｒi)-Ｏ-ＣＨ3を表し、「≡」なる記号は三重結合、例えば、ＨＣ≡Ｃ-ＣＨ(Ｒi )-ＣＨ2-ＣＨ3を表している。カルボニル基は２つの方法：-ＣＯ-または-Ｃ(＝ Ｏ)-、のうちのいずれか１つによって表されるが、その単純性から前者が好まし い。 環状(環)化合物または分子フラグメントの化学式も、線状様式で表される。か くして、化合物４-クロロ-２-メチルピリジンは、アスタリスク(＊)で印を付け た原子が互いに結合して環を形成するという約束で、Ｎ＊＝Ｃ(ＣＨ3)-ＣＨ＝Ｃ Ｃｌ-ＣＨ＝Ｃ＊Ｈによって線状様式で表すことができる。同様に、環状分子フ ラグメント、４-(エチル)-１-ピペラジニルは、-Ｎ＊-(ＣＨ2)2-Ｎ(Ｃ2Ｈ5)-Ｃ Ｈ2-Ｃ＊Ｈ2によって表すことができる。 本明細書中のいずれかの化合物に関する剛直環状(環)構造は、当該剛直環状化 合物の各炭素原子に結合した置換基について環面に対しての方向を規定する。環 状系の一部分である炭素原子に結合した２個の置換基を有する飽和化合物、-Ｃ( Ｘ1)(Ｘ2)-については、当該２個の置換基は環に対してアキシアルまたはエクア トリアルのいずれかの位置で存在し得、このアキシアル／エクアトリアルの間で 変化し得る。しかしながら、環に対する２個の置換基の位置、および互いの位置 は固定されたままである。ある時点で、いずれかの置換基が面の上側または下側 (アキシアル)というよりも環の面中(エクアトリアル)に存在し得るが、１個の 置換基は常にもう１個の置換基の上側に存在する。かかる化合物を描いている化 学構造式において、もう１個の置換基(Ｘ2)の「下側」に存在する置換基(Ｘ1)は 、アルファ(α)立体配置で存在すると定義され、炭素原子に結合する破線、ダッ シュ線または点線、すなわち「---」または「...」なる記号によって同定される 。もう１個の置換基(Ｘ1)の「上側」に結合する対応する置換基(Ｘ2)は、ベータ (β)立体配置で存在すると定義され、該炭素原子に結合する直線によって示され る。 変数置換基が二価である場合には、原子価は変数の定義の中で一緒にするか、 別々とするか、またはその両方とすることができる。例えば、-Ｃ(＝Ｒ1)-とし て炭素原子に結合する変数Ｒiは二価となり得、オキソまたはケト(したがって、 カルボニル基(-ＣＯ-)を形成するか、または２個の別々に結合した一価変数置換 基α-Ｒi-jおよびβ-Ｒi-kとして)と定義される。二価変数Ｒiが２個の一価変数 置換基よりなると定義される場合には、約束を用いて該二価変数が「α-Ｒi-j： β-Ｒi-k」またはそのいくつかの変数の形態であると定義される。かかる場合に おいては、α-Ｒi-jおよびβ-Ｒi-kの両方が炭素原子に結合して、-Ｃ(α-Ｒi-j )(β-Ｒi-k)-となる。例えば、二価変数Ｒ6、-Ｃ(＝Ｒ6)-が２個の一価変数置換 基よりなると定義される場合には、該２個の一価変数置換基はα-Ｒ6-1:β-Ｒ6- 2 、・・・・α-Ｒ6-9:β-Ｒ6-10他となって、-Ｃ(α-Ｒ6-1)(β-Ｒ6-2)-、・・・・-Ｃ( α-Ｒ6-9)(β-Ｒ6-10)-他となる。同様にして、二価変数Ｒ11、-Ｃ(＝Ｒ11)-に ついては、２個の一価変数置換基はα-Ｒ11-1：β-Ｒ11-2である。(例えば、環 中に炭素-炭素二重結合が存在することによって)分離したαおよびβ方向が存在 する環置換基、および、環の一部分ではない炭素原子に結合した置換基について は、上記の約束がなお用いられるが、αおよびβの記号は省略される。 二価変数を２個の分離した一価変数置換基として定義し得るのと同様に、２個 の分離した一価変数置換基は一緒になって二価変数を形成すると定義し得る。例 えば、式-Ｃ1(Ｒi)Ｈ-Ｃ2(Ｒj)Ｈ-(Ｃ1およびＣ2は、各々、第一および第二炭素 原子を軌道的に定義する)においては、ＲiおよびＲjは一緒になって、(１)Ｃ1と Ｃ2との間の第二の結合を、または(２)オキサ(-Ｏ-)のごとき二価の基を形成す ると定義し得、それによって該式はエポキシドを記載している。ＲiおよびＲjが 一緒になって、基-Ｘ-Ｙ-のごときより複雑な基を形成する場合には、該基の方 向は上記式中のＣ1がＸに結合し、Ｃ2がＹに結合するようなものである。したが って、約束によって、「...ＲiおよびＲjは一緒になって-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-ＣＯ- を形成し...」なる句は、カルボニルがＣ2に結合したラクトンを意味している。 しかしながら、「...ＲjおよびＲiは一緒になって-ＣＯ-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-を形成 し...」と記載されている場合には、約束はカルボニルがＣ1に結合したラクトン を意味している。 変数置換基の炭素原子含量は、２つの方法のうちの１つで示される。第一の方 法は、「Ｃ1-Ｃ4」のごとき変数の全体名に対する接頭辞を用い、ここにおいて 「１」および「４」の両方は、各々、変数中の炭素原子の最小数および最大数を 表す整数である。該接頭辞は、スペースによって変数から離される。例えば、「 Ｃ1-Ｃ4アルキル」とは、(特に示さない限りは、それらの異性体形を包含する) １ないし４個の炭素原子のアルキルを表している。単一の接頭辞が示されている 場合には、該接頭辞は、定義する変数の全体の炭素原子含量を示している。した がって、Ｃ2-Ｃ4アルコキシカルボニルとは、基ＣＨ3-(ＣＨ2)n-Ｏ-ＣＯ-を記載 しており、ここにｎは０、１または２である。第二の方法によれば、定義の各部 分のみの炭素含量は、括弧内に記号「Ｃi-Ｃj」が囲まれていることによって別 々に示され、定義すべき定義部分の直前(介在するスペースなしで)にそれが置か れている。この任意の約束によれば、(Ｃ1-Ｃ3)アルコキシカルボニルは、Ｃ2- Ｃ4アルコキシカルボニルと同一の意味を有する。なぜならば、「Ｃ1-Ｃ3」とは アルコキシ基の炭素原子含量のみを示すからである。同様にして、Ｃ2-Ｃ6アル コキシアルキルおよび(Ｃ1-Ｃ3)アルコキシ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルは、両方とも、２ ないし６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル基を定義するが、これらの２つ の定義は異なる。なぜならば、前者の定義がアルコキシまたはアルキル部分のい ずれかが単独で４または５個の炭素原子を含むことを許容するのに対して、後者 の定義はこれらの基のいずれかが３個の炭素原子となることに制限する。 請求の範囲がかなり複雑な(環状)置換基を含む場合には、フレーズの最後に、 その特定の置換基を命名し／示す記載が括弧内に示されており、これは、その特 定の置換基の化学構造式も記載しているチャートのうちの１つの中の同一の命名 ／記号に対応している。 命名法についての陳述 本発明の化合物を命名する幾つかの方法が存在するが、化合物内の二環式基に ついて「イソクロマン」または「３,４-ジヒドロ-１Ｈ-２-ベンゾピラン」なる 語を使用する点において原則的に異なる。例えば、実施例６の化合物についての １つの名称は、(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-[４-(アミノカルボニル)フェニル]-１-ピ ペラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミドまたは(Ｓ)-( -)-１-(ベンズアミド-４-イル)-４-[２-(６-メチルアミノカルボニルイソクロマ ン-１-イル)エチルピペラジンである。もう１つの名称は、(Ｓ)-１-[２-[４-[４ -(アミノカルボニル)フェニル]-１-ピペラジニル]エチル]-３,４-ジヒドロ-Ｎ- メチル-１Ｈ-２-ベンゾピラン-６-カルボキシアミドである。 ＩＩ．定義 すべての温度は℃である。 ＴＬＣとは、薄層クロマトグラフィーをいう。 ＨＰＬＣとは、高速液体クロマトグラフィーをいう。 ＴＨＦとは、テトラヒドロフランをいう。 ＤＭＦとは、ジメチルホルムアミドをいう。 ＤＭＳＯとは、ジメチルスルフォキシドをいう。 ＬＤＡとは、リチウムジイソプロピルアミドをいう。 ｐ-ＴＳＡとは、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物をいう。 ＴＥＡとは、トリエチルアミンをいう。 ＢＯＣとは、１,１-ジメチルエトキシカルボニルまたはtert-ブトキシカルボ ニル、-ＣＯ-Ｏ-Ｃ(ＣＨ3)3をいう。 ＤＭＡＰとは、ジメチルアミノピリジン、(ＣＨ3)2Ｎ-ピリジン-１-イルをい う。 ＴＦＡとは、トリフルオロ酢酸、ＣＦ3-ＣＯＯＨをいう。 セーラインとは、飽和塩化ナトリウム水溶液をいう。 クロマトグラフィー(カラムおよびフラッシュクロマトグラフィー)とは、(支 持体；溶出液)として表される化合物の精製／分離手段をいう。適当な画分をプ ールし、それを濃縮して所望の化合物(群)を得ることは理解される。 ＩＲとは、赤外分光分析をいう。 ＣＭＲとはＣ-１３磁気共鳴分光分析をいい、化学シフトはＴＭＳから下流の ｐｐｍ(δ)で報告する。 ＮＭＲとは核(プロトン)磁気共鳴分光分析をいい、化学シフトはトリメチルシ ランから下流のｐｐｍ(δ)で報告する。 -φとはフェニル(Ｃ6Ｈ5)をいう。 [α]Dとは、ナトリウムＤ線(５８９Ａ)での２５°における偏光面が回旋され た角度（比旋光度）をいう。 ＭＳとは、ｍ／ｅまたは質量／電荷単位として表される質量分析をいう。 ［Ｍ＋Ｈ］+とは、親＋水素原子の陽イオンをいう。ＥＩとは電子衝撃をいう 。ＣＩとは化学イオン化をいう。ＦＡＢとは高速原子衝撃をいう。 ＨＲＭＳとは、高分解能質量分析をいう。 エーテルとはジエチルエーテルをいう。 医薬上許容される塩とは、薬理学的／毒素学的な見地から患者に許容され、組 成物、処方、安定性、患者の許容性および生物学的利用能に関して物理学／化学 的な見地から製薬化学者に許容される特性および／または物質をいう。 溶媒対が用いられる場合には、用いる溶媒の比は容量／容量(ｖ／ｖ)である。 医薬上許容されるアニオン塩には、メシラート、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、 硝酸塩、クエン酸塩、ＣＨ3-(ＣＨ2)n1-ＣＯＯ-1(ここにｎは０ないし４)、-1Ｏ ＯＣ-(ＣＨ2)n1-ＣＯＯ-1(ここにｎは前記定義に同じ)、-1ＯＯＣ-ＣＨ＝ＣＨ- ＣＯＯ-1、φ-ＣＯＯ-1が包含される。 実施例 さらに説明しなくとも、当業者であれば、前記の説明を用いて本発明をその最 大限の範囲で実施することができると考えられる。以下に説明する例は、本発明 の種々の化合物をいかにして調製するか、および／または、本発明の種々のプロ セスをいかにして行うかを説明するものであって、単なる代表例にすぎず、いか なる場合においても前記の開示に限定されるものではない。当業者であれば、反 応物および反応条件の両方としての方法ならびに技術から適当な変形を容易に認 識するであろう。 調製例１ ４-(ピペラジン-１-イル)ベンズアミド ４-フルオロベンズアミド(２.４５ｇ、１７.６ミリモル)、ピペラジン(７.５ ６ｇ、８７.９ミリモル)および水(１０ｍｌ)の混合物を１００℃にて２４時間撹 拌した。冷却した後に、固形物を収集し、水およびトルエンで洗浄し、ついで、 減圧下にて乾燥して標題化合物を得た。 融点＝２４０-２４８℃； ２０５にてＭＳ(Ｍ／Ｚ)； NMR(DMSO-d6)2.59，2.80，3.14，6.90，7.02，7.72および7.73δ 調製例２ Ｎ-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン 回転バーを備えた１００ｍｌのフラスコに、４-ブロモベンゾトリフルオライ ド(１９.７０ｇ、０.０８８ミリモル)およびピペラジン(３７.７１ｇ、０.４３ ８モル)を満たした。その反応物を１３０℃に加熱した。４８時間後に、その混 合物は多量の沈殿を含み、それを２０-２５℃に冷却した。冷却の間に、その反 応混合物を水酸化ナトリウム(３Ｎ、２００ｍｌ)で希釈して、さらなる量の沈殿 を得、これを酢酸エチル(２００ｍｌ)で２回抽出した。水性塩基を添加する前に 反応混合物を２０-２５℃に放冷した場合には、その反応物はさらなる操作を困 難とする固形塊となった。合した有機物をセーライン(３００ｍｌ)で１回洗浄し 、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して生成物を得た。ヘキサンから 再 結晶化させて標題化合物を得た。 融点８７-８９℃(文献(lit.)８６-８８℃)； Ｒf＝０.２０(メタノール／ジクロロメタン、７／９３) 実施例１ (Ｓ)-(-)-１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-アミノカルボニル イソクロマン-１-イル)-エチルピペラジンとしても知られている (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチ ル]-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(ＶＩＩ) 工程１：(６-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸エチル(ＩＩＩ) アルゴン下、ジクロロメタン(３７ｍｌ)中の３-ブロモフェネチルアルコール( ＩＩ、１４.８ｇ)の混合物を氷浴で０℃に冷却した。３,３-ジエトキシプロピオ ン酸エチル(９０％、１９.１ｍｌ)を注射器を介して添加した。四塩化チタン溶 液(塩化メチレン中の１Ｍ、２３６ｍｌ)をカニューレを介して添加漏斗に添加し 、１時間にわたって反応混合物に半滴下した。ついで、その反応物を１８時間加 熱還流し、その後に、希塩酸(１Ｎ)およびセーライン(１／２)の混合液にそれを 注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾 過し、濃縮した。その濃縮物をクロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸エチル／ ヘキサン、１０／９０)によって精製して、(６-ブロモイソクロマン-１-イル)酢 酸エチル(ＩＩＩ)を得た。 Ｒf＝0.40(酢酸エチル／ヘキサン、２５／７５)； IR(ニート)1736，1483，1374，1288，1280，1183，1163，1110，1050，1037cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.30，7.28，6.92，5.17，4.20，4.10，3.79，3.01-2.91 ，2.87-2.65および1.28δ； CMR(75MHz，CDCl3)170.7，136.0，135.5，131.6，129.1，126.0，120.2，62.6 ，60.5，41.3，28.3および13.9δ； HRMS C13H15O3Brとして 計算値＝298.0205； 実測値＝298.0204 工程２：(Ｒ)-(＋)-エチル(６-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸(ＸＩＩ) および(Ｓ)-(-)-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸(ＸＩ) (６-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸エチル(ＩＩＩ、工程１、２９.４９ｇ) 、Amano P-30リパーゼ(１５ｇ、ロット番号LPSARO1520、活性＝32,600 u/g)、およ びｐＨ７緩衝液(５９０ｍｌ)を合した。その反応物を激しく撹拌し、以下のとお り加水分解し、つづいてＨＰＬＣに付した。アリコット１００μｌを、塩酸(１ 滴)を含む視界明瞭なバイアルに添加した。ついで、酢酸エチル(１.５ｍｌ)をそ のバイアルに添加し、内容物をよく混合した。得られた混合物をセライトを通し て濾過し、ＨＰＬＣ(μBondapak C18 3.9mm×30cm逆相カラム、１５分間にわた る８５／１５までの１０％アセトニトリル／９０％リン酸緩衝液(４ｌの水、５. ２２ｇのリン酸二水素ナトリウム(水和物)、０.７６ｍｌのリン酸)勾配、ついで その比のアイソクラティック、２ｍｌ／分、ディテクター２１５ｎｍ)によって アッセイした((ＸＩ)Ｒt＝１０.５分、(ＸＩＩ)Ｒt＝１３.５分)。反応が５０％ 変換点に達したら、それを濾過し、その濾液を水、希塩酸(１Ｎ)および酢酸エチ ルで順次数回濯いだ。濾液を合し、酢酸エチルで(２回)抽出した。合した有機抽 出物を等量の飽和炭酸ナトリウム水溶液(３×)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾 燥し、濾過し、濃縮してエナンチオマーリッチな(ＸＩＩ)を得た。飽和炭酸ナト リウム水溶液洗液を濃塩酸で酸性化し、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸ナトリ ウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して(ＸＩ)を得た。その酸(ＸＩ)を以下のとおり にしてエナンチオマー純度についてアッセイした。ＴＨＦ(０.５ｍｌ)中の酸(Ｘ Ｉ、１５ｍｇ)の混合物を、-５℃ないし２０-２５℃のボラン-ＴＨＦ錯体(ＴＨ Ｆ中の１Ｍ、０.１２ｍｌ)で１８時間にわたって還元した。その反応物を０℃に 冷却し、メタノール(０.１ｍｌ)でクエンチし、ついで２０-２５℃に温め、塩酸 (１Ｎ、０.４ｍｌ)をピペットを介して添加した。ついで、その反応物を１０分 間加熱還流し、その時点で揮発物を減圧下にて除去し、残渣を酢酸エチルと飽和 炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させた。その有機相を分離し、マグネシウム 上で乾燥 し、濾過し、濃縮した。その残渣を計量し、ヘキサン中のイソプロパノールの溶 液(７％)で１０ｍｇ／ｍｌの濃度に希釈した。その混合物を、Chiracel OJカラ ム(ヘキサン／イソプロパノール ９０／１０を用いて１５分間、１ｍｌ／分、 ついで８０／２０を用いてさらに１０分間、２ｍｌ／分、波長２５４ｎｍ)上で アッセイした((Ｓ)-アルコール Ｒt＝１２.４６分、(Ｒ)-アルコールＲt＝１０. ４６分)。エステル(ＸＩＩ)は、加水分解後に同様にして分析することができる （赤外を参照されたし）。要すれば、ＨＰＬＣ分析によって示された場合には、 エナンチオマーリッチなエステルをもう１サイクルの酵素加水分解に再度付すこ とができた。このようにして、(Ｒ)-(＋)-エチル(６-ブロモイソクロマン-１-イ ル)酢酸(ＸＩＩ)を得た(９６％ｅｅ)。 Ｒf＝0.40(酢酸エチル／ヘキサン、２５／７５)； [α]D＋７２°(ｃ＝０.３８３、エタノール)； IR(ニート)1736，1483，1374，1288，1280，1183，1163，1110，1050，1037cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.30，7.28，6.92，5.17，4.20，4.10，3.79，3.01-2.91 ，2.87-2.65および1.28； CMR(75MHz，CDCl3)170.7，136.0，135.5，131.6，129.1，126.0，120.2，62.6 ，60.5，41.3，28.3，13.9； HRMS C13H15O3Brとして 計算値＝298.0205； 実測値＝298.0206 また、(Ｓ)-(-)-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸(ＸＩ)も得た(９９%ee) 。 融点＝160-161℃； Ｒf＝起源(酢酸エチル／ヘキサン、２５／７５)； [α]D＝-９０°(ｃ＝１、エタノール)； IR(ニート)1711，1482，1428，1406，1330，1297，1111，1101，1003，971cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.30，6.92，5.17，4.18-4.11，3.86-3.78および3.04-2.6 9； CMR(75MHz，CDCl3)175.7，136.2，135.1，132.0，129.6，126.2，120.8， 72.4，63.1，45.5，41.1および28.5δ 工程３：(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４- (４−メトキシフェニル)-ピペラジン(Ｓ)-(Ｖ) (Ｓ)-(-)-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸(ＸＩ、工程２、３ｇ)、Ｎ-( ４-メトキシフェニル)ピペラジン(２.３４ｇ)およびジクロロメタン(２０ｍｌ) を合し、これを０℃に冷却した。ジエチルシアノホスフェート(２.０ｍｌ)およ びトリエチルアミン(１.７ｍｌ)を各々注射器を介して添加した。氷浴を外し、 その混合物を２０-２５℃にて１８時間撹拌した。その反応混合物を減圧下にて 濃縮して粗製物質を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸エチル／ ヘキサン、６０-８０／４０-２０)に付して、(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソ クロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-メトキシフェニル)-ピペラジン(Ｓ)-(Ｖ)( 酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化後)を得た。 融点＝１２２-１２３℃； Ｒf＝０.２６(酢酸エチル／ヘキサン、７０／３０)； [α]D＝-８６°(ｃ＝０.９９、エタノール)； IR(ペースト)1639，1512，1446，1439，1249，1214，1112，1030，1028，820cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.32-7.26，7.00，6.88，5.27，4.16-4.07，3.89，3.80-3 .60，3.77，3.05，2.97-2.90，2.76および2.65δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.9，154.3，145.2，136.5，136.2，131.7，129.3，126. 4，120.3，118.8，114.4，73.4，63.4，55.5，51.3，50.7，46.1，41.9，39.9お よび28.7δ 工程４：(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４- (４-メトキシフェニル)-ピペラジン(Ｓ)-(ＶＩ) ＴＨＦ(８４ｍｌ)中の(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)ア セチル]-４-(４-メトキシフェニル)-ピペラジン((Ｓ)-(Ｖ)、工程３、３.７ｇ) を０℃に冷却し、ボラン-ＴＨＦ錯体(ＴＨＦ中の１Ｍ、２５ｍｌ)の混合物を注 射器を介して添加した。氷浴を除去し、その混合物を１８時間加熱還流した。そ の反応物を０℃に冷却し、希塩酸(１Ｎ、１００ｍｌ)で徐々にクエンチし、さら に１.５時間還流した。その混合物を２０-２５℃に冷却し、減圧下にて溶媒を除 去し、その水性残渣をセーラインで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１４ に塩基性化した。その混合物をジクロロメタンで抽出し、合した有機相を硫酸ナ トリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。その濃縮物を、酢酸エチル／ヘキサン から再結晶化させることによって精製して、(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソク ロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メトキシフェニル)-ピペラジン(Ｓ)-(ＶＩ)を 得た。 融点＝８５-８６℃； Ｒf＝0.23(酢酸エチル)； [α]D-４８°(ｃ＝０.７３、エタノール)； IR(ニート)1518，1479，1266，1250，1155，1140，1112，1103，1041，818cm-1； 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.29，7.27，6.97，6.85，4.78，4.14-4.07，3.76-3.6 9，3.76，3.10，2.95，2.70-2.50，2.13および2.02δ； CMR(75MHz，CDCl3)153.5，145.5，136.8，136.0，131.4，129.0，126.3，119. 7,117.9，114.2，74.1，62.5，55.3，54.4，53.3，50.4，32.9および26.6δ； HRMS C22H27N2O2Br1として 計算値＝430.1256； 実測値＝430.1270 工程５：(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(ＶＩＩ) (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン１-イル)エチル]-４-(４-メトキシ フェニル)-ピペラジン((Ｓ)-(ＶＩ)、工程４、３６４ｍｇ)、酢酸パラジウム(Ｉ Ｉ)(９８％、９.７ｍｇ)および１,３-ビス-ジフェニルホスフィノプロパン(９７ ％、２２ｍｇ)。一酸化炭素雰囲気をバイアル中に確立し、ついでＤＭＦ(２ｍｌ )、１,１,１,３,３,３-ヘキサメチルジシラザン(９８％、１.２５ｍｌ)および ジイソプロピルエチルアミン(０.２９ｍｌ)を注射器を介してその反応容器に導 入した。その混合物を１００℃に１８時間加熱した。２０-２５℃に冷却した後 に、その反応物を２相に分離した。その反応混合物を希塩酸(１Ｎ)に注ぎ、エー テルで２回洗浄した。その酸性溶液を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢 酸エチルで３回抽出した。その酢酸エチル相を合し、濃縮した。この残渣をクロ マトグラフィー(シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン、５／９５)によって 精製して(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル ]-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(ＶＩＩ)を得た。 融点＝186-187℃； Ｒf＝0.27(メタノール／酢酸エチル、１０／９０)； [α]D-５３°(ｃ＝０.９２、塩化メチレン／メタノール(１／１))； IR(ペースト)3366，3198，1628，1642，1602，1514，1437，1245，1109および815c m-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.61-7.58，7.18，6.85，5.90，4.86，4.18-4.11，3.80-3 .72，3.76，3.10，2.99，2.73，2.66-2.49，2.15および2.04δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.7，153.5，145.4，142.0，134.3，131.0，127.9，124. 8，124.6，117.8，114.1，74.2，62.6，55.2，54.3，53.2，50.3，32.8，28.7お よび27.2δ； HRMS C23H29N3O3として 計算値＝395.2209； 実測値＝395.2227 実施例２ (Ｒ)-(＋)-１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-アミノカルボニル イソクロマン-１-イル)-エチルピペラジンとしても知られている (Ｒ)-(＋)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｒ)-(ＶＩＩ) 工程１：(Ｒ)-(＋)-６-(ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸(Ｒ)-ＩＶ 水酸化リチウムの混合物(３Ｍ、１５０ｍｌ)を、ＴＨＦ(１５０ｍｌ)中の (Ｒ)-(＋)-エチル(６-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸(ＸＩＩ、実施例１-工 程２、１３.３ｇ)に添加し、その混合物を２０-２５℃にて１８時間撹拌した。 減圧下にて揮発溶媒を除去し、その残渣を希塩酸でｐＨ＝１に酸性化した。得ら れた混合物を塩化メチレンで抽出し、合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し 、濾過し、濃縮した。その濃縮物をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶化させ て(Ｒ)-(＋)-６-(ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸(Ｒ)-ＩＶを得た。 融点＝160-161℃； Ｒf＝起原(酢酸エチル／ヘキサン、２５／７５)； [α]D＝＋８３°(ｃ＝０.９９、エタノール)； IR(ニート)1711，1482，1428，1406，1330，1297，1111，1101，1003および971cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.30，6.92，5.17，4.18-4.11，3.86-3.78および3.04-2.6 9δ； CMR(75MHz，CDCl3)175.7，136.2，135.1，132.0，129.6，126.2，120.8，72.4 ，63.1，45.5，41.1および28.5δ 工程２：(Ｒ)-(＋)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]- ４-(４-メトキシフェニル)-ピペラジン(Ｒ)-(Ｖ) (Ｒ)-(＋)-６-(ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸((実施例２-工程１、(Ｒ)-( ＩＶ)))で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１-工程３の一般的な方 法に従って粗製生成物を得、これを、最初に、６０-８０％酢酸エチル／ヘキサ ンの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ついで得られ た固形物を再結晶化(酢酸エチル／ヘキサン)させて、(Ｒ)-(＋)-１-[２-(６-ブ ロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-メトキシフェニル)-ピペラジン( Ｒ)-(Ｖ)を得た。 融点＝122-123℃； Ｒf＝0.26(酢酸エチル／ヘキサン、７０／３０)； [αD]＝＋８９°(ｃ＝１.００、エタノール)； IR(ペースト)1639，1512，1446，1439，1249，1214，1112，1030，1028および820c m-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.32-7.26，7.0，6.88，5.27，4.16-4.07，3.89，3.80-3. 60，3.77，3.05，2.97-2.90，2.76および2.65δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.9，154.3，145.2，136.5，136.2，131.7，129.3，126. 4，120.3，118.8，114.4，73.4，63.4，55.5，51.3，50.7，46.1，41.9，39.9お よび28.7δ 工程３：(Ｒ)-(＋)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４- (４-メトキシフェニル)-ピペラジン(Ｒ)-(ＶＩ) (Ｒ)-(＋)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-メト キシフェニル)-ピペラジン(Ｒ)-(Ｖ)((実施例２-工程２))で出発する以外は重要 でない変形を施し、実施例１、工程４の一般的な方法に従って、(Ｒ)-(＋)-１-[ ２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メトキシフェニル)-ピペ ラジン(Ｒ)-(ＶＩ)を得た。 融点＝85-86℃； Ｒf＝0.23(酢酸エチル)； [α]D＝＋４７°(ｃ＝０.９４、エタノール)； IR(ニート)1518，1479，1266，1250，1155，1140，1112，1103，1041および818cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.29，7.27，6.97，6.85，4.78，4.14-4.07，3.76-3.69， 3.76，3.10，2.95，2.70-2.50，2.13および2.02δ； CMR(75MHz，CDCl3)153.5，145.5，136.8，136.0，131.4，129.0，126.3，119. 7，117.9，114.2，74.1，62.5，55.3，54.4，53.3，50.4，32.9および28.6； HRMS C22H27N2O2Br1として 計算値＝430.1256； 実測値＝430.1274 工程４：(Ｒ)-(＋)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｒ)-(ＶＩＩ) (Ｒ)-(＋)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メトキ シフェニル)-ピペラジン(Ｒ)-(ＶＩ)(実施例２-工程３)で出発する以外は重要で ない変形を施し、実施例１-工程５の一般的な方法に従って粗製物質を得、これ をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、５０ｇ；メタノール／酢酸エチ ル、５／９５)によって精製して、(Ｒ)-(＋)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル )-１-ピペラジニル]エチル]-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｒ)-(ＶＩＩ) を得た。 融点＝187-187.5℃； Ｒf＝0.27(メタノール／酢酸エチル、１０／９０)； [α]D＝＋５２°(ｃ＝０.９２、塩化メチレン／メタノール、１／１)； IR(ペースト)3366，3198，1628，1642，1602，1514，1437，1245，1109および815c m-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.61-7.58，7.18，6.85，5.90，4.86，4.18-4.11，3.80-3 .72，3.76，3.10，2.99，2.73，2.66-2.49，2.15および2.04δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.7，153.5，145.4，142.0，134.3，131.0，127.9，124. 8，124.6，117.8，114.1，74.2，62.6，55.2，54.3，53.2，50.3，32.8，28.7お よび27.2δ； HRMS C23H29N3O3として 計算値＝395.2209； 実測値＝395.2208 実施例３ (Ｓ)-(-)-１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-メチルアミノカル ボニルイソクロマン-１-イル)-エチル]ピペラジンとしても知られて いる(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(ＩＸ) 工程１：(Ｓ)-(-)-Ｎ,Ｎ-ジ-ｔ-ブチルオキシカルボニル-１-[２-[４-(４- メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-イソクロマン-６-カル ボキシアミド(Ｓ)-(ＶＩＩＩ) ジクロロメタン(２０ｍｌ)中の(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)- １-ピペラジニル]エチル]-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(ＶＩＩ)(実 施例１-工程５、０.７１ｇ)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(０.８６ｇ)および ４-ジメチルアミノピリジン(０.０２ｇ)の混合物を、アルゴン下、２０-２５℃ にて撹拌した。７２時間後に、その反応物を減圧下にて濃縮し、その生成物をカ ラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで出発し て、漸次１００％酢酸エチルまでの勾配溶出を用いる)によって精製して、(Ｓ)- (-)-Ｎ,Ｎ-ジ-ｔ-ブチルオキシカルボニル-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)- １-ピペラジニル]エチル]-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(ＶＩＩＩ) を得た。 [α]D＝-３２°(ｃ＝０.７２０１、エタノール)； HRMS C33H45N3O7として 計算値＝595.3257 実測値＝595.3282 工程２：(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(ＩＸ) 密閉性チューブ中、ジクロロメタン(１８ｍｌ)中の(Ｓ)-(-)-Ｎ,Ｎ-ジ-ｔ-ブ チルオキシカルボニル-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エ チル]-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(ＶＩＩＩ)(１.０９ｇ)の混合物 を、アセトンおよび二酸化炭素を用いて窒素下にて冷却した。ついで、その冷却 チューブに縮合メチルアミン(過剰量；典型的には５０当量)を入れ、その後にチ ューブを密閉し、放置して室温に温めた。室温にて１６時間撹拌した後に、チュ ーブの内容物を減圧下にて濃縮し、得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフ ィー(シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン(５／９５)を用いる)によって精 製して、(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル ]- Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(ＩＸ)を得た。 [α]D＝-５１°(ｃ＝０.９９５３、メタノール／ジクロロメタン、１／１)； 元素分析 C24H31N3O3として； 計算値；C，70.39；H，7.63；N，10.26 実測値；C，70.16；H，7.84；N，10.27 実施例４ (Ｒ)-(＋)-１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-メチルアミノカル ボニルイソクロマン-１-イル)-エチルピペラジンとしても知られてい る(Ｒ)-(＋)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｒ)-(ＩＸ) 工程１：(Ｒ)-(＋)-Ｎ,Ｎ-ジ-ｔ-ブチルオキシカルボニル-１-[２-[４-(４- メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-イソクロマン-６-カル ボキシアミド(Ｒ)-(ＶＩＩＩ) (Ｒ)-(＋)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-イ ソクロマン-６-カルボキシアミド((Ｒ)-(ＶＩＩ)、実施例２-工程４、０.６０ｇ )で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例３-工程１の一般的な方法に従 って(Ｒ)-(＋)-Ｎ,Ｎ-ジ-ｔ-ブチルオキシカルボニル-１-[２-[４-(４-メトキシ フェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｒ)-( ＶＩＩＩ)を得、これを次工程に直接用いた。 工程２：(Ｒ)-(＋)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｒ)-(ＩＸ) (Ｒ)-(＋)-Ｎ,Ｎ-ジ-ｔ-ブチルオキシカルボニル-１-[２-[４-(４-メトキシフ ェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｒ)-(Ｖ ＩＩＩ)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例３-工程２の一般的な方 法に従って(Ｒ)-(＋)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エ チル]-Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｒ)-(ＩＸ)を得た。 [α]D＝＋４８°(ｃ＝０.９７４５、メタノール／ジクロロメタン、１／１)； HRMS C24H31N3O3として 計算値＝409.2365； 実測値＝409.2391 実施例５ (Ｓ)-(-)-１-(４-トリフルオロメチルフェニル)-４-[２-(６-メチル アミノカルボニルイソクロマン-１-イル)-エチルピペラジンとしても 知られている(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-トリフルオロメチルフェニ ル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキ シアミド(Ｓ)-(ＩＸ) 工程１：(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]- ４-(４-トリフルオロメチルフェニル)-ピペラジン(Ｓ)-(Ｖ) (Ｓ)-(-)-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸(実施例１、ＸＩ、５４２ｍ ｇ、２.０ミリモル)、ジクロロメタン１０ｍｌ、１-(４-トリフルオロメチル)ピ ペラジン(５０７ｍｇ、３.３ミリモル)およびジエチルシアノホスホネート(０. ３３ｍｌ、２.２ミリモル)を合し、０℃に冷却し、視覚的な変化を伴うことなく トリエチルアミン(０.４２ｍｌ、０.３０ミリモル)で処理し、つづいて２０-２ ５℃に温めた。１６時間後に、その反応混合物を濃縮した。その濃縮物をシリカ ゲル(２３０-４００)５８ｇ上のＬＣに付して酢酸エチル／ヘキサン(４０／６０ )で溶出することによって精製して、(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン- １-イル)アセチル]-４-(４-トリフルオロメチルフェニル)-ピペラジン(Ｓ)-(Ｖ) を得た。 Ｒf＝0.25(酢酸エチル／ヘキサン、４０／６０) 工程２：(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４- (４-トリフルオロメチルフェニル)-ピペラジン(Ｓ)-(ＶＩ) (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-トリフ ルオロメチルフェニル)-ピペラジン(Ｓ)-(Ｖ)(工程１、８７６ｍｇ、１.８ミリ モル)および新たに蒸留したテトラヒドロフラン１８.０ｍｌを合し、０℃に冷却 した。その混合物を、泡立てつつ、テトラヒドロフラン中のボランの１Ｍ溶液( ５.４ｍｌ、５.４ミリモル)で滴下処理した。その反応物を２０-２５℃に１６時 間温めた。この時点で、その反応物を還流コンデンサを備えた容器中にて１Ｍ塩 酸(６.０ｍｌ)で処理し、１時間加熱還流した。減圧下にて揮発物を除去しつつ 、その反応物を２０-２５℃に冷却した。得られた水性残渣を水(３０ｍｌ)で希 釈し、ｐＨ＞１０に調整し、酢酸エチル(３０ｍｌ)で２回抽出した。合した有機 抽出物をセーライン(３０ｍｌ)で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾 過し、濃縮した。その濃縮物を、シリカゲル(２３０-４００)４３ｇ上のＬＣに 付し、酢酸エチル／ヘキサン(４０／６０)で溶出することによって精製して、( Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-トリフルオ ロメチルフェニル)-ピペラジン(Ｓ)-(ＶＩ)を得た。 融点＝104-105℃； Ｒf＝0.30(酢酸エチル／ヘキサン、４０／６０) 工程３：(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-トリフルオロメチルフェニル)-１- ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミ ド(Ｓ)-(ＩＸ) (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-トリフル オロメチルフェニル)-ピペラジン(Ｓ)-(ＶＩ)(工程２、７０３ｍｇ、１.５ミリ モル)、酢酸パラジウム(ＩＩ)(１７ｍｇ、０.０７５ミリモル)、１,３-ビス(ジ フェニルホスフィノ)プロパン(３７ｍｇ、０.０９ミリモル)、ジメチルホルムア ミド３.０ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン(０.５２ｍｌ、３.０ミリモル)、 およびＮ-メチルホルムアミド(１.８ｍｌ、３０ミリモル)を合し、一酸化炭素／ ハウス-バキューム(house vacuum)での置換を６回行い、つづいて１２０℃に加 熱した。１６時間後に、その混合物を２０-２５℃に冷却し、１Ｍ塩酸２５ｍｌ で処理し、１０分間撹拌した。この酸性溶液をｐＨ１２に調整し、酢酸エチル( ２０ｍｌ)で３回抽出した。合した有機抽出物をセーライン(３０ｍｌ)で１回洗 浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。その濃縮物をシリカゲ ル (２３０-４００)３３ｇ上のＬＣに付し、アセトン／ヘキサン(４０／６０)で溶 出することによって精製して、(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-トリフルオロメチルフ ェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミ ド(Ｓ)-(ＩＸ)を得た。 融点＝169-170℃； Ｒf＝0.30(アセトン／ヘキサン、４０／６０) 実施例６ (Ｓ)-(-)-１-(ベンズアミド-４-イル)-４-[２-(６-メチルアミノカル ボニルイソクロマン-１-イル)エチルピペラジンとしても知られてい る(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-[４-(アミノカルボニル)フェニル]-１-ピペ ラジニル]エチル-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｒ)- (ＩＸ) 工程１．(Ｓ)-(-)-２-(６-ブロモイソクロマン-２-イル)エチルアルコール (Ｓ)-(-)-２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸(ＸＩ)(実施例１-工程２ 、１６.２７ｇ、６０ミリモル)およびテトラヒドロフラン１００ｍｌを合した。 この混合物を、水浴で２０-２５℃に維持しつつ、ボラン-メチルスルフィドの１ ０Ｍ溶液(１８.０ｍｌ、０.１８モル)で処理した。１時間後に、この反応混合物 を０℃に冷却し、メタノール１６０ｍｌで徐々にクエンチした。迅速かつ突然の 水素の発生のまでには、ほぼ１-２分間の誘導時間があることには注意を要する 。その混合物を２０-２５℃に温め、減圧下にて揮発物を除去した。得られた固 形物を１Ｍ水酸化ナトリウム(１５０ｍｌ)で希釈し、酢酸エチル(１００ｍｌ)で ３回抽出した。合した有機抽出物をセーライン(１００ｍｌ)で１回洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して固形物を得た。この物質を酢酸エチ ル／ヘキサンから再結晶化させて(Ｓ)-(-)-２-(６-ブロモイソクロマン-２-イル )エチルアルコール(Ｓ-１)を得た。 融点９５-９６℃； Ｒf＝0.28(アセトン／ヘキサン、３０／７０) 工程２．(Ｓ)-(-)-６-ブロモ-１-(ブロモエチル)イソクロマン (Ｓ)-(-)-２-(６-ブロモイソクロマン-２-イル)エチルアルコール(Ｓ-１)(工 程１、１４.０ｇ、５４ミリモル)およびジクロロメタン９１ｍｌを合した。得ら れた混合物をテトラヒドロフラン２５ｍｌで処理した。その懸濁液を四臭化炭素 (２２.６ｇ、６８ミリモル)で処理し、０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン( ２１.４ｇ、８２ミリモル)で少量づつ段階的に処理した。得られた混合物を２０ -２５℃に３時間温め、つづいて減圧下にて濃縮して固形物を得た。母液ととも に酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化することによって酸化トリフェニルホスフ ィンを除去して、固形物を得た。この物質をシリカゲル７０ｇに吸収させ、シリ カゲル(２３０-４００)７００ｇ上のＬＣに付し、酢酸エチル／ヘキサン(５／９ ５)で溶出することによって精製して、(Ｓ)-(-)-６-ブロモ-１-(ブロモエチル) イソクロマン(ＩＶ)を得た。 Ｒf＝0.47(１０％アセトン／ヘキサン) 工程３．(Ｓ)-(-)-４-[４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]- １-ピペラジニル]ベンズアミド (Ｓ)-(-)-６-ブロモ-１-(ブロモエチル)イソクロマン(ＩＶ)(工程２、１７.２ ２ｇ、５３.８ミリモル)、４-(ピペラジン-１-イル)ベンズアミド(調製例１)１ ４.３６ｇ(６７.０ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン１０.４３ｇ(８０. ７ミリモル)、およびエチレングリコール１２５ｍｌの混合物を８５-９０℃にて 一晩加熱した。冷却した後に、水(３００ｍｌ)を添加し、生じた固形物を濾過に よって収集した。そのケーキを水(合計約２００ｍｌとなる)で、ついでトルエン (合計約２００ｍｌとなる)で３回洗浄した。ついで、その濾過ケーキを減圧下に て乾燥した。乾燥した後に、その粗製生成物をメタノール／ジクロロメタン中で スラリー化し、シリカゲルを添加して混合物を吸収させた。溶媒を除去した後に 、ジクロロメタン／メタノール(９５／５)で平衡化させたシリカゲルカラムの頂 部に、シリカゲルスラリーを注いだ。溶出はジクロロメタン／メタノール(９５ ／５)で開始し、ついでジクロロメタン／メタノール(９２／８)に交換して、(Ｓ )- (-)-４-[４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-１-ピペラジニル]ベ ンズアミド(ＶＩ)を溶出し、適当な画分をプールし濃縮した後に固形物を得た。 工程４．(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-[４-(アミノカルボニル)フェニル]-１- ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマニル-６-カルボキシアミ ド (Ｓ)-(-)-４-[４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-１-ピペラジ ニル]ベンズアミド(ＶＩ)(工程３、３.３４ｇ、７.５２ミリモル)を乾燥ＤＭＦ ５５ｍｌ中にスラリー化し、(アルゴンに放出する)ハウスバキュームを用いて脱 気した。(ＤＭＦさらなる１０ｍｌを用いてフラスコを濯ぎつつ)酢酸パラジウム (０.０８４ｇ、０.３７６ミリモル)および１,３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プ ロパン(０.２３２ｇ、０.５６４ミリモル)を含有する３口丸底フラスコにそのス ラリーを移し、そのフラスコを油浴中に置いた。ジイソプロピルエチルアミン( ２.６ｍｌ、１５.３ミリモル)を添加し、その混合物を再度軽く脱気し、アルゴ ンに放出させた。浴の温度を６０℃に上昇させつつ、その混合物表面に一酸化炭 素を吹き込んだ。温度が上昇するにつれて混合物が均一となり、ついで、注射器 先端を溶液表面の僅かに下側に置いた。一酸化炭素を溶液に数分間バブリングし た後に、メチルアミンガスを溶液にバブリングした。一酸化炭素およびメチルア ミンの添加は、６時間、または出発物質が消費されるまで続け、その後に混合物 を冷却し、減圧下にてＤＭＦを除去した。その残渣をシリカゲルカラムに適用し 、低極性の不純物が溶出されるまでメタノール／ジクロロメタン(８／９２)で溶 出した。ついで、溶出液をメタノール／ジクロロメタン(１０／９０)にスイッチ し、(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-[４-(アミノカルボニル)フェニル]-１-ピペラジニル] エチル]-Ｎ-メチルイソクロマニル-６-カルボキシアミド(ＩＸ)を、適当な画分 をプールし、メタノール／ジクロロメタンから結晶化させた後に得た。 融点231.5-232.5℃ 実施例７ １-[２-[４-(４-メチルフェニル)-１-ピペラジニル]エチル-イソクロ マン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ) 工程１．６-ブロモイソクロマン-１-イル-酢酸(ＩＶ) ラセミ６-ブロモイソクロマン-１-イル-酢酸エチル(ＩＩＩ)を用いる以外は重 要でない変形を施し、実施例２、工程１の一般的な方法に従って６-ブロモイソ クロマン-１-イル-酢酸(ＩＶ)を得た。 融点１６０-１６１℃； NMR(300MHz，CDCl3)7.30，6.92，5.17，4.18-4.11，3.86-3.78および3.04-2.6 9δ 工程２．１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-メチル フェニル)-ピペラジン(Ｖ) ラセミ６-ブロモイソクロマン-１-イル酢酸(ＩＶ)および４-メチルフェニルピ ペラジンを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工程３の一般的な方 法に従って、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル８０ｇ；酢酸エチル／ ヘキサン、５０／５０)に付した後に、１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル )アセチル]-４-(４-メチルフェニル)-ピペラジン(Ｖ)を得た。 Ｒf＝0.20(酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０)； IR(ニート)1642，1515，1481，1462，1443，1234，1208，1107，1031および813cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.30，7.09，7.01，6.84，5.26，4.13-4.07，3.95-3.87， 3.82-3.60，3.12，3.05-2.89，2.77，2.65および2.28δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.2，148.3，136.5，136.8，131.7，129.6，129.2，126. 3，121.2，116.8，73.3，63.3，60.2，48.7，45.9，41.7，39.8，26.6および20. 3δ 工程３．１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-メチルフ ェニル)-ピペラジン(ＶＩ) １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-メチルフェニル) - ピペラジン(Ｖ)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１、工程４の一 般的な方法に従って１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４- メチルフェニル)ピペラジン(ＶＩ)を得た。 Ｒf＝0.21(酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０)； IR(ニート)2941，2925，2818，1515，1481，1379，1239，1143，1111および813cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.32-7.26，7.07，6.97，6.84，4.78，4.14-3.07，3.78-3 .69，3.16，2.94，2.7-2.48，2.26，2.15-1.90δ； CMR(75MHz，CDCl3)149.0，136.9，136.1，131.4，129.4，129.0，128.9，126. 3，119.8，116.1，74.1，62.6，54.4，53.2，49.5，33.0，28.6および20.2δ 工程４．１-[２-[４-(４-メチルフェニル)-１-ピペラジニル]エチル-イソクロ マン-６-カルボキシアミド(ＩＸ) １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-メチルフェニル)- ピペラジン(ＶＩ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工程５の一 般的な方法に従って、１-[２-[４-(４-メチルフェニル)-１-ピペラジニル]エチ ルイソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ)を得た。 Ｒf＝０.２(メタノール／酢酸エチル、１０／９０)； IR(ペ-スト)3373，3180，1647，1623，1571，1520，1406，1242，1111および817c m-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.59，7.18，7.07，6.84，6.05，4.86，4.13，3.77，3.17 ，3.00，2.76-2.45，2.26，2.14および2.02δ； HRMS C23H29N3O2として 計算値＝379.2260； 実測値＝379.2269 実施例８ １-[２-[４-(４-クロロフェニル)-１-ピペラジニル]エチル-イソクロ マン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ) 工程１．１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-クロロ フェニル)ピペラジン(Ｖ) ラセミ６-ブロモイソクロマン-１-イル-酢酸(ＩＶ)および４-クロロフェニル ピペラジンを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工程３の一般的な 方法に従って、１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-メ チルフェニル)-ピペラジン(Ｖ)を得た。 Ｒf＝0.20(酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０)； IR(ペースト)1642，1594，1496，1482，1443，1275，1232，1107，1030および821c m-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.32-7.21，7.01，6.84，5.26，4.11，3.94，3.79-3.60， 3.14，3.09-2.89，2.77および2.65δ； CMR(75MHz，CDCl3)178.1，148.5，136.0，131.8，129.1，128.8，125.8，125. 0，120.0，117.5，73.0，63.2，49.7，49.2，55.0，41.9，39.6および28.5δ 工程２．１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-クロロフ ェニル)ピペラジン(ＶＩ) 1-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-クロロフェニル)- ピペラジン(Ｖ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工程４の一般 的な方法に従って、１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４- クロロフェニル)ピペラジン(ＶＩ)を得た。 融点＝94-96℃； Ｒf＝0.22(酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０)； IR(ペースト)1500，1483，1448，1248，1242，1152，1144，1113，1102および815c m-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.32-7.26，7.19，6.97，6.83，4.78，4.14-4.07，3.78-3 .69，3.16，3.00-2.90，2.7-2.48および2.15-1.90δ； CMR(75MHz，CDCl3)149.6，137.1，136.0，131.4，129.1，128.7，126.3，124. 6，120.0，116.9，74.0，62.6，54.3，53.3，53.0，48.9，33.0および28.6δ 工程３．１-[２-[４-(４-クロロフェニル)-１-ピペラジニル]エチルイソクロ マン-６-カルボキシアミド(ＩＸ) １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-クロロフェニル)- ピペラジン(ＶＩ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工程５の一 般的な方法に従って１-[２-[４-(４-クロロフェニル)-１-ピペラジニル]エチル イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ)を得た。 融点＝169-171℃； Ｒf＝0.22(メタノール／酢酸エチル、１０／９０)； IR(ペースト)3365，1649，1661，1623，1500，1403，1241，1112，1096および821c m-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.59，7.18，6.84，6.05，4.88，4.15，3.77，3.17，3.00 ，2.76-2.45，2.14および2.02δ 実施例９ １-[２-[４-(４-フェニルメチルオキシフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ) 工程１．１-(４-フェニルメチルオキシフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロ マン-１-イル)アセチル]ピペラジン(Ｖ) ラセミ６-ブロモイソクロマン-１-イル酢酸(ＩＶ)および４-フェニルメチルオ キシピペラジンを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工程３の一般 的な方法に従って１-(４-フェニルメチルオキシフェニル)-４-[２-(６-ブロモイ ソクロマン-1-イル)アセチル]ピペラジン(Ｖ)を得た。 Ｒf＝0.47(酢酸エチル)； IR(ペースト)1510，1481，1463，1453，1445，1239，1231，1101および1027cm-1; NMR(300MHz，CDCl3)7.43-7.25，7.00，5.27，5.02，4.23-4.06，3.93-3.87， 3.80-3.59，3.06，2.98-2.89，2.76および2.65δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.9，153.4，145.3，137.1，136.4，136.2，131.6，129. 3，128.4，127.8，127.3，126.4，120.2，118.6，115.5，73.3，70.3，63.4，51 .1，50.5，46.0，41.8，39.8および28.7δ 工程２．１-(４-フェニルメチルオキシフェニル)-4-[２-(６-ブロモイソクロ マン-1-イル)-エチル]ピペラジン(ＶＩ) １-(４-フェニルメチルオキシフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１- イル)アセチル]ピペラジン(Ｖ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１ 、工程４の一般的な方法に従って、１-(４-フェニルメチルオキシフェニル)-４- [２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]ピペラジン(ＶＩ)を得た。 融点＝87-90℃； Ｒf＝0.43(酢酸エチル)； IR(ニート)1578，1517，1452，1258，1153，1113，1054，1049，818および737cm- 1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.43-7.26(m，7H，芳香族Ｈ)，6.97(d，1H，J=8.2Hz，芳 香族Ｈ)，6.90(ブロードなベースを有するs，4H，芳香族Ｈ)，5.01(s，2H，PhC- H2)，4.77(dのm，1H，J=5.5Hz，PhC-H)，4.14-4.07(m，1H)，3.74(tのd，1H，Ja =3.9Hz，Jb=9.4Hz)，3.11(t，4H，J=4.9Hz，４本のpip-H)，2.95(m，1H)，2.7-2 .54(幾つかのm，7H)，2.11(m，1H，pipCH-H)，2.02(m，1H，pipCH-H)δ； CMR(75MHz，CDCl3)153.0，145.1，137.4，137.1，136.3，131.6，128.5，127. 8，126.5，120.0，118.0，115.6，74.3，70.5，62.8，54.6，53.5，50.5，33.1 および28.9δ 工程３．１-[２-[４-(４-フェニルメチルオキシフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ) １-(４-フェニルメチルオキシフェニル)-４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１- イル)-エチル]ピペラジン(ＶＩ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例 １、工程５の一般的な方法に従って１-[２-[４-(４-フェニルメチルオキシフェ ニル)-１-ピペラジニル]エチル]-イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ)を 得た。 IR(ペースト)3368，3178，1647，1623，1611，1570，1515，1334，124.6および111 1cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.58(m，2H，芳香族Ｈ)，7.43-7.30(m，5H，芳香族Ｈ)，7 .15(d，1H，J=8.4Hz，芳香族Ｈ)，6.90(s，4H，芳香族Ｈ)，6.20-5.80(２本のブ ロードなs，C(O)N-H2)，5.0(s，2H，PhC-H2-O)，4.87(dのm，1H，J=5.8Hz)，4.1 8-4.10(m，1H)，3.81-3.73(m，1H),3.10(t，4H，J=4.8Hz，４本のpip-H)，3.0(m ，1H)，2.75(m，1H)，2.650-2.54(m，6H)，2.15(m，1H)，2.05(m，1H)δ； CMR(75MHz，CDCl3)169.0，152.9，145.8，142.3，137.3，134.5，131.3，128. 5，128.1，127.8，127.4，125.0，124.9，118.0，115.5，74.5，70.4，62.8，54 .6，53.4，50.4，33.1および29.0δ 実施例１０ １-[２-[４-(４-ブトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル] イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ) 工程１．１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-ブトキ シフェニル)-ピペラジン(Ｖ) ラセミ６-ブロモイソクロマン-１-イル-酢酸(ＩＶ)および４-ブトキシフェニ ルピペラジンを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工程３の一般的 な方法に従って１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-ブ トキシフェニル)-ピペラジン(Ｖ)を得た。 Ｒf＝０.２４(酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０)； IR(ペースト)1640，1513，1482，1441，1422，1245，1232，1103，1031，829cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.29，7.00，6.90，5.26，4.13-4.07，3.92，3.93-3.87， 3.80-3.60，3.06，2.98-2.89，2.76，2.65，1.74，1.48，0.96δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.8，153.8，145.0，136.4，136.2，131.6，129.3，126. 3，120.2，118.7，115.1，73.3，67.9，63.3，51.2，50.7，46.1，41.8， 39.8，31.3，28.7，19.1，17.3および13.7δ 工程２．１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-ブトキシ フェニル)-ピペラジン(ＶＩ) １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-ブトキシフェニ ル)-ピペラジン(Ｖ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工程４の 一般的な方法に従って１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４ -ブトキシフェニル)ピペラジン(ＶＩ)を得た。 Ｒf＝0.43(酢酸エチル)； IR(ニート)2957，2931，2872，1511，1481，1261，1243，1233，1112，1057cm-1; NMR(300MHz，CDCl3)7.32(d，2H，J=8.3Hz，芳香族Ｈ)，7.06(d，1H，J=8.3Hz ，芳香族Ｈ)，6.85(q，4H，J=9.7Hz，芳香族Ｈ)，4.80(dのm，1H，J=6.1Hz)，4. 13-4.08(m，1H)，3.98-3.89(m，3H)，3.71(tのd，1H，Ja=3.7Hz，Jb=13.7Hz)，3 .28(ブロードなs，4H)，3.10-2.72(ブロードなm，7H)，2.65(dのm．1H，J=16.5H z)，2.40(m，1H)，2.22(m，1H)，1.74(クインテット，2H，J=6.6Hz)，1.46(ゼク ステット，2H，J=7.3Hz)，1.25(t，2H，J=7.0Hz)，0.96(t，3H，J=7.3Hz)δ； HRMS C25H33N2O2Br1として 計算値＝473.1804； 実測値＝473.1796 工程３．１-[２-[４-(４-ブトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソク ロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ) １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-ブトキシフェニル )-ピペラジン(ＶＩ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工程５の 一般的な方法に従って、１-[２-[４-(４-ブトキシフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ)を得た。 Ｒf＝0.18(メタノール／酢酸エチル、１０／９０)； IR(ペースト)3364，2820，1647，1624，1570，1517，1413，1260，1245，1111 cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.60(m，2H，芳香族Ｈ)，7.18(d，1H，J=8.5Hz，芳香族Ｈ )，6.86(q，4H，J=9.2Hz，芳香族Ｈ)，6.20-5.80(２本のブロードなシングレッ ト，C(O)N-H2)，4.85(dのm，1H，J=18Hz)，4.15(m，1H)，3.90(t，2H，J=6.5Hz ，-O-C-H2-CH2CH2Me)，3.77(m，1H)，3.10(t，4H，J=4.8Hz，４本のpip-H)，2.9 6(m，1H)，2.80-2.50(m，6H)，2.15(m，1H)，2.05(m，1H)，1.74(クインテット ，2H，J=6.8Hz，-OCH2C-H2-CH2Me)，1.48(クインテット，2H，J=7.5Hz，-OCH2C- H2C-H2-Me)，0.96(t，3H，J=7.3Hz，-OCH2CH2CH2C-H3)δ； CMR(75MHz，CDCl3)169.1，160.8，153.4，145.6，142.4，134.6，131.3，130. 3，128.2，127.6，125.1，125.0，118.1，115.1，74.5，68.1，62.9，54.7，53. 5，50.6，41.4，33.2，31.5，29.0，19.3および13.9δ； HRMS C26H35N3O3として 計算値＝437.2678； 実測値＝437.2678 実施例１１ １-[２-[４-(４-ジエチルアミノフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]イソクロマン-6-カルボキシアミド(ＶＩＩ) 工程１．１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-ジエチ ルアミノフェニル)-ピペラジン(Ｖ) ラセミ６-ブロモイソクロマン-１-イルー酢酸(ＩＶ)および４-ジエチルアミノ フェニルピペラジンを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工程３の 一般的な方法に従って１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-( ４-ジエチルアミノフェニル)ピペラジン(Ｖ)を得た。 Ｒf＝０.２１(アセトン／ヘキサン、３０／７０)； IR(マル)1633，1518，1482，1446，1423，1261，1232，1196，1109，809cm-1； 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.32-7.26(m，2H，芳香族Ｈ)，7.0(d，1H，J=8.2Hz， 芳香族Ｈ)，6.88(d，2H，J=9.0Hz，芳香族Ｈ)，6.68(d，2H，J=9.0Hz，芳香族Ｈ )，5.27(dのm，1H，J=5.9Hz，ArC-H)，4.16-4.07(m，1H)，3.89(m，1H)，3.76(m ， 2H)，3.64(m，2H)，3.28(q，4H，J=7.1Hz，２本のPhNC-H2)，2.98(m，5H)，2.76 (dのd，1H，Ja=3.7Hz，Jb=14.9Hz)，2.65(dのm，1H，J=16.4Hz)，1.12(t，6H，J =7.0Hz，２本のNCH2C-H3)δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.8，143.2，141.6，136.4，136.2，131.6，129.2，126. 3，120.2，119.2，113.7，73.3，63.3，51.6，46.1，44.6，41.9，39.8，33.1， 28.6および12.4δ 工程２．１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-ジエチル アミノフェニル)-ピペラジン(ＶＩ) １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-ジエチルアミノ フェニル)ピペラジン(Ｖ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工 程４の一般的な方法に従って１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル] -４-(４-ジエチルアミノフェニル)ピペラジン(ＶＩ)を得た。 Ｒf＝0.26(酢酸エチル)； IR(ニート)2931，2965，2814，1516，1374，1262，1232，1144，1109，813cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.3-7.26(m，2H，芳香族Ｈ)，6.98(d，1H，J=8.2Hz，芳香 族Ｈ)，6.88(d，2H，J=9.0Hz，芳香族Ｈ)，6.68(d，2H，J=9.0Hz，芳香族Ｈ)，4 .77(dのm，1H，J=5.9Hz，ArC-H)，4.14-4.07(m，1H)，3.74(tのd，1H，Ja=3.9Hz ，Jb=9.3Hz)，3.26(q，4H，J=7.1Hz，２本のPhNC-H2)，3.08(t，4H，J=4.8Hz， 本のpip-H)，2.95(m，1H)，2.70-2.53(m，7H)，2.11(m，1H，pipCH-H)，2.00(m ，1H，pipCH-H)，1.11(t，6H，J=7.0Hz，２本のNCH2C-H3)δ； HRMS C25H34N3O1Br1・0.152C4H8O2として 計算値＝472.1964； 実測値＝472.1956 工程３．１-[２-[４-(４-ジエチルアミノフェニル)-１-ピペラジニル]エチ ル]-イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ) １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-ジエチルアミノフ ェニル)ピペラジン(ＶＩ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工 程５の一般的な方法に従って、１-[２-[４-(４-ジエチルアミノフェニル)-１-ピ ペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ)を得た。 Ｒf＝0.25(メタノール／酢酸エチル、１０／９０)； NMR(300MHz，CDCl3)7.59，7.18，6.87，6.68，6.1，5.7，4.87，4.13，3.78， 3.26，3.06，2.78-2.57，2.17，2.05および1.11δ； 実施例１２ １-[２-[４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ) 工程１．１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(３-トリフ ルオロメチルフェニル)-ピペラジン(Ｖ) ラセミ６-ブロモイソクロマン-１-イル-酢酸(ＩＶ)および３-トリフルオロメ チルフェニルピペラジンを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工程 ３の一般的な方法に従って１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]- ４-(３-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン(Ｖ)を得た。 Ｒf＝0.30(酢酸エチル／ヘキサン、４０／６０)； IR(液体)1643，1610，1592，1496，1482，1448，1374，1351，1320，1309，12 82，1233，1164，1121，1076cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.34(m，3H，芳香族)，7.08(m，4H，芳香族)，5.25(brdd ，1H，J=5.6Hz，メチン)，4.11(m，1H，OCH2a)，3.94(m，1H，O=C-N-CH2a)，3.8 0-3.65(m，4H，O=C-N-CH2bcd，OCH2b)，3.23(m，4H，Ph-NCH2a)，2.95(m，2H，P h-CH2a＆N-CO-CH2a)，2.78(dd，1H，J=14.8Hz＆J=3.7Hz，N-CO-CH2b)，2.66(bd ，1H，J=16.4Hz，Ph-CH2b)δ； CMR(75MHz，ＣＤＣｌ3)169.2，151.1，136.4，136.3，131.8，131.4，129.7， 129.5，126.5，126.0，122.4，120.5，119.2，116.6，112.7，73.6，63.6，49.2 ，48.8，45.8，41.6，40.0および28.8δ； MS(EI，m/z)=482 工程２．１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(３-トリフル オロメチルフェニル)-ピペラジン(ＶＩ) １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(３-トリフルオロメ チルフェニル)ピペラジン(Ｖ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１ 、工程４の一般的な方法に従って生成物を得た。この物質をＬＣ(シリカゲル、 ２３０-４００、１４２ｇ；酢酸エチル／ヘキサン、３０／７０)によって精製し て、１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(３-トリフルオロメ チルフェニル)ピペラジン(ＶＩ)を得た。 Ｒf＝0.40(酢酸エチル／ヘキサン、４０／６０)； IR(液体)2824，1610，1496，1481，1449，1357，1319，1293，1239，1164，11 23，1076，993，949および695cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.32(m，3H，芳香族)，7.07(m，3H，芳香族)，6.97(d，1H ，J=8.2Hz，芳香族)，4.79(brdd，1H，J=5.7Hz，メチン)，4.11(m，1H，OCH2a) ，3.73(m，1H，OCH2b)，3.23(t，4H，J=5.0Hz，Ph-NCH2s)，2.93(m，1H，Ph-CH2 a )，2.58(m，7H，Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2＆Ph-CH2b)，2.00(m，1H，C(H)-CH2b)δ ； CMR(75MHz，CDCl3)151.4，137.0，136.3，131.7，131.4(qrt，JCF＝36Hz)，12 9.5，129.3，126.5，126.2，120.0，118.6，115.7(d，JCF=4Hz)，112.1(d，JCF= 4Hz)，74.2，62.9，54.5，53.2，48.7，33.2，28.9δ； MS(EI，m/z)=468 工程３．１-[２-[４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ) １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(３-トリフルオロメチ ルフェニル)ピペラジン(ＶＩ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１ 、工程５の一般的な方法に従って生成物を得た。この物質をＬＣ(シリカゲル(２ ３０-４００)１２０ｇ；アセトン／ヘキサン、５０／５０)によって精製して１- [２-[４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソクロ マン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ)を得た。この物質を酢酸エチル／ヘキサンか ら再 結晶化させて１-[２-[４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ)を得た。 融点＝129-131℃； Ｒf＝0.22(アセトン／ヘキサン、５０／５０)； IR(ペースト)3383，1647，1618，1606，1567，1407，1359，1322，1312，1287，11 61，1139，1115，1098，952cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.60，7.33，7.18，7.07，6.00，4.88，4.14，3.77，3.24 ，3.01，2.78-2.48，2.01δ； CMR(75MHz，CDCl3)169.1，151.4，142.4，134.6，131.5(qrt，JCF=32Hz)，131 .4，129.5，128.2，125.1，125.0，122.5，118.6，115.8(d，JCF=4Hz)，112.1(d ，JCF=4Hz)，74.4，63.0，54.5，53.2，48.7，33.2，29.1δ； HRMS(EI)C23H26F3N3O2として 訃算値=433.1977； 実測値＝433.1979 実施例１３ １-[２-[４-(４-メチルスルホニルフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ) 工程１．１-[2-(6-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-メチル スルホニルフェニル)-ピペラジン(Ｖ) ラセミ６-ブロモイソクロマン-１-イル-酢酸(ＩＶ)および４-メチルスルホニ ルフェニルピペラジンを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工程３ の一般的な方法に従って生成物を得た。この物質をＬＣ(シリカゲル(２３０-４ ００)１５０ｇ；酢酸エチル)によって精製して、１-[２-(６-ブロモイソクロマ ン-１-イル)アセチル]-４-(４-メチルスルホニルフェニル)ピペラジン(Ｖ)を得 た。 Ｒf＝0.30(酢酸エチル)； IR(ペースト)1639，1593，1508，1481，1405，1295，1239，1145，1105，1096，10 27，1000，958，825，779cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.77(d，2H，J=8.9Hz，芳香族)，7.28(m，2H，芳香族)，7 .00(d，1H，J=8.2Hz，芳香族)，6.91(d，2H，J=9.0Hz，芳香族)，5.24(brdd，1H ，J=5.7Hz，メチン)，4.10(m，1H，OCH2a)，3.94(m，1H，O=C-N-CH2a)，3.78-3. 60(m，4H，O=C-N-CH2bcd)，3.38(m，4H，Ph-N-CH2s)，3.00-2.88(m，5H，Ph-CH2 a ，CH3，N-C=O-CH2a)，2.78(dd，1H，J=14.7Hz＆3.6Hz，N-C=O-CH2h)，2.65(brd d，1H，J=16.4Hz，Ph-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)169.3，153.9，136.3，131.8，129.5，129.2，126.4，120. 5,114.1，73.7，63.6，47.5，47.2，45.5，44.9，41.3，40.0および28.8δ； HRMS(EI)C22H25BrN2O4Sとして 計算値＝492.0719； 実測値＝492.0714 工程２：１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-１-エチル]-４-(４- メチルスルホニルフェニル)ピペラジン(ＶＩ) １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-メチルスルホニ ルフェニル)ピペラジン(Ｖ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、 工程４の一般的な方法に従って、１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-１- エチル]-４-(４-メチルスルホニルフェニル)ピペラジン(ＶＩ)を得た。 Ｒf＝0.26(酢酸エチル)； IR(ペースト)3586，1592，1507，1481，1424，1405，1296，1249，1145，1109，10 95，1004，956，822，779cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.75(d，2H，J=9.0Hz，芳香族)，7.27(m，2H，芳香族)，6 .95(d，1H，J=8.3Hz，芳香族)，6.90(d，2H，J=9.0Hz，芳香族)，4.78(brdd，1H ，J=5.7Hz，メチン)，4.10(m，1H，OCH2a)，3.74(m，1H，OCH2b)，3.35(t，4H， J=5.0Hz，Ph-N-CH2s)，3.00(s，3H，CH3)，2.94(m，1H，Ph-CH2a)，2.54(m，7H ，Ph-NC(H2)-CH2a-NCH2 & Ph-CH2b)，2.09(m，1H，C(H)-CH2a)，2.01(m，1H，C( H)-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)154.3，136.9，136.4，131.7，129.3，129.1，128.6， 126.4，120.1，113.8，74.1，62.9，54.4，52.9，47.3，45.0，33.1および28.9 δ； HRMS(EI)C22H27BrN2O3Sとして 計算値=480.0906； 実測値=480.0903 工程３：１-[２-[４-(４-メチルスルホニルフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ) １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-１-エチル]-４-(４-メチルスルホ ニルフェニル)ピペラジン(ＶＩ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例 １、工程５の一般的な方法に従って生成物を得た。この物質をＬＣ(シリカゲル( ２３０-４００メッシュ)７５ｇ；メタノール／ジクロロメタン、５／９５)によ って精製して、１-[２-[４-(４-メチルスルホニルフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ)を得た。 融点＝217-219℃； Ｒf＝0.17(メタノール／ジクロロメタン、５／９５)； IR(ペースト)3433，1668，1619，1587，1568，1507，1288，1140，1115，1105，10 95，1023，998，812，780cm-1； NMR(300MHz，DMSO-d6)7.90(brds，1H，NH)，7.66(m，4H，芳香族)，7.28(d，2 H，J=8.0Hz，芳香族 & NH)，7.06(d，2H，J=9.1Hz，芳香族)，4.79(brdd，1H，J =6.5Hz，メチン)，4.08(m，1H，OCH2a)，3.67(m，1H，OCH2b)，3.32(t，4H，J=4 .0Hz，Ph-N-CH2s)，3.08(s，3H，CH3)，2.88(m，1H，Ph-CH2a)，2.71(dm，1H，J =16.4Hz，Ph-CH2b)，2.53(m，5H，Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2a)，2.37(m，1H，NCH2b) ，2.13(m，1H，C(H)-CH2a)，1.98(m，1H，C(H)-CH2b)δ； CMR(75MHz，DMSO-d6)168.2，154.3，141.8，134.1，132.6，129.0，128.9，12 8.5，125.6，125.2，114.0，74.1，62.7，54.6，53.0，47.2，44.7，32.9および 29.0δ； HRMS(FAB)C23H29N3O4S+H1として 計算値=444.1957； 実測値=444.1959 実施例１４ (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-トリフルオロメチルフェニル)-１- ピペラジニル]エチル]-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)- (ＶＩＩ) (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-１-エチル]-４-(４-トリ フルオロメチルフェニル)ピペラジン(ＶＩ、実施例５、工程２、１３.１５ｇ、 ２８.０ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工程５の一 般的な方法に従って生成物を得た。この物質をＬＣ(シリカゲル(２３０-４００ メッシュ)７８０ｇ；メタノール／ジクロロメタン、５／９５)によって精製して 粗製生成物を得、これをメタノール／酢酸エチルから再結晶化させて(Ｓ)-(-)- １-[２-[４-(４-トリフルオロメチルフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソク ロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(ＶＩＩ)を得た。 融点＝166-168℃； Ｒf＝0.20(メタノール／ジクロロメタン、５／９５)； [α]D＝-５０°(ｃ＝０.８５３３、メタノール)； IR(ペースト)3365，3203，1654，1619，1337，1317，1243，1164，1149，1138，11 22，1114，1107，1074，825cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.57(m，2H，芳香族)，7.24(d，2H，J=8.7Hz，芳香族)，7 .14(d，1H，J=7.8Hz，芳香族)，6.87(d，2H，J=8.7Hz，芳香族)，4.83(brdd，1H ，J=5.8Hz，メチン)，4.10(m，1H，OCH2a)，3.73(m，1H，OCH2b)，3.25(t，4H， J=4.9Hz，Ph-N-CH2s)，2.97(m，1H，Ph-CH2a)，2.68-2.45(m，7H，Ph-NC(H2)-CH2 s-NCH2s，Ph-CH2b)，2.13(m，1H，C(H)-CH2a)，2.02(m，1H，C(H)-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)169.6，153.2，142.1，134.5，131.3，128.2，126.5，126. 3(d，JCF=4Hz)，125.0(d，JCF=4Hz)，122.9，120.2(qrt，JCF=33Hz)，114.5，74 .4，63.0，54.5，47.8，32.8および29.0δ； HRMS(EI)C23H26F3N3O2として 計算値=433.1977； 実測値=433.1978 実施例１５ １-[２-[４-(４-エトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]- Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ) 工程１．１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル）アセチル]-４-(４-エトキ シフェニル)-ピペラジン(Ｖ) ラセミ体６-ブロモイソクロマン-１-イル-酢酸(ＩＶ)および４-エトキシフェ ニルピペラジンを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工程３の一般 的な方法に従って１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４- エトキシフェニル)-ピペラジン(Ｖ)を得た。 Ｒf＝0.46(酢酸エチル／ヘキサン、７０／３０)； IR(ニート)1641，1511，1480，1463，1443，1278，1243，1231，1108，1049cm-1; NMR(300MHz，CDCl3)7.28(m，2H，芳香族 H)，7.0(d，1H，J=8.2Hz，芳香族 H) ，6.86(d，4H，J=8.2Hz，芳香族 H)，5.25(dのm，1H，J=6.5Hz，PhC-H)，4.11(m ，1H)，3.99(q，2H，J=7.0Hz，Proc-H2)，3.89(m，1H)，3.80-3.59(m，4H)，3.0 5(t，4H，J=5.0Hz)，3.03-2.89(m，2H)，2.77(dのd，1H，Ja=3.6Hz，Jb=14.9Hz) ，2.66(dのm，1H，J=16.4Hz)，1.39(t，3H，J=7.0Hz，PhOCH2C-H3)δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.9，153.6，145.0，136.4，136.2，131.6，129.3，126. 4，120.2，118.7，115.1，73.3，63.7，63.55，63.47，63.4，51.2，50.7，46.0 ，41.8，39.8，28.7，14.8δ； HRMS C23H27N2O3Brとして 計算値=458.1205； 実測値=458.1217 工程２．１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-エトキシ フェニル)-ピペラジン(ＶＩ) １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル）アセチル]-４-(４-エトキシフェニ ル)-ピペラジン(Ｖ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工程４の 一般的な方法に従って１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４ -エトキシフェニル)ピペラジン(ＶＩ)を得た。 Ｒf＝0.56(酢酸エチル／ｎ-ヘキサン、７０／３０)； IR(ニート)2850，2810，1512，1482，1251，1231，1153，1108，1048，826cm-； NMR(300MHz，CDCl3)7.29(d，1H，J=8.3Hz，芳香族 H)，7.27(s，1H，芳香族 H )，6.97(d，1H，J=8.3Hz，芳香族 H)，6.85(q，4H，J=9.7Hz，芳香族 H's)，4.7 8(dのm，1H，J=6.1Hz)，4.14-4.07(m，1H)，3.97(q，2H，J=7.0Hz，PhOC-H2)，3 .76-3.69(m，1H)，3.10(t，4H，J=4.9Hz，four of pip-H)，2.95(m，1H)，2.70- 2.50(m's，7H，２本のpip-H，２本のPhCH-HおよびNCH-H)，2.13(m，1H，PhCHCH- H)，2.02(m，1H，PhCHCH-H)，1.38(t，3H，J=6.9Hz，PhOCH2C-H3)δ； CMR(75MHz，CDCl3)153.1，145.6，137.1，136.3，131.6，129.3，126.5，1120 .0，118.1，115.2，74.3，62.8，55.6，53.5，50.6，33.2，28.9，15.0δ 工程３．１-[２-[４-(４-エトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ- メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ) １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-エトキシフェニル) -ピペラジン(ＶＩ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例５、工程３の 一般的な方法に従って１-[２-[４-(４-エトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エ チル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ)を得た。 融点＝148-149℃； Ｒf＝0.22(メタノール／塩化メチレン、５／９５) IR(ペースト)3334，1633，1536，1515，1310，1245，1237，1146，1108，1050cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.54(s，2H，芳香族 H's)，7.15(d，1H，J=8.5Hz，芳香族 H)，6.85(dのd，4H，Ja=9.2Hz，ル=19.2Hz，4本の芳香族 H's)，6.15(ブロード なd，1H，C(O)N-H)，4.85(dのm，1H，J=6.0Hz，PhC-H)，4.13(m，1H,PhCH2CH-H) ，3.97(q，2H，J=7Hz，PhOC-H2)，3.77(m，1H，PhCH2CH-H)，3.10(t，4H，J=4.8 Hz，4本のpip-H)，3.00(d，3H，J=4.9Hz，C(O)NHC-H3)，3.00(m，1H， NCH-H)，2.76-2.45(数本のm's，7H，4本のpip-H，2本のPhCH-H，およびNCH-H)， 2.14(m，1H，PhCHCH-H)，2.02(m，1H，PhCHCH-H)，1.37(t，3H，J=7.0Hz，PhOCH2 C-H3)δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.0，153.1，145.6，141.6，134.5，132.7，127.7，126. 3，125.0，124.4，118.1，115.2，74.5，63.8，62.9，54.7，53.5，50.6，33.2, 29.1，26.8および15.0δ 実施例１６ １-[２-[４-(４-プロポキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]- Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ) 工程１．１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-プロポ キシフェニル)-ピペラジン(Ｖ) ラセミ体６-ブロモイソクロマン-１-イル-酢酸(ＩＶ)およびｐ-プロポキシフ ェニルピペラジンを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工程３の一 般的な方法に従って１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４ -プロポキシフェニル)-ピペラジン(Ｖ)を得た。 Ｒf＝0.50(酢酸エチル／ヘキサン、７０／３０)； IR(ニート)1641，1511，1481，1464，1443，1278，1242，1230，1108，825cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.28(m，2H，芳香族 H's)，7.0(d，1H，J=8.2Hz，芳香族 H)，6.87(d，4H，J=8.2Hz，芳香族 H's)，5.25(dのm，1H，J=6.5Hz，PhC-H)，4. 11(m，1H)，3.87(t，2H，J=7.0Hz，Proc-H2)，3.86(m，1H)，3.80-3.59(m，4H) ，3.05(t，4H，J=5.0Hz)，3.03-2.89(m's，2H)，2.77(d of d，1H，Ja=3.6Hz，J b=14.9Hz)，2.66(dのm，1H，J=16.4Hz)，1.78(ゼクステット，2H，J=7.0Hz，PhO CH2C-H2)，1.02(t，3H，J=7.0Hz，PhOCH2CH2C-H3)δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.9，153.6，145.0，136.4，136.2，131.6，129.3，126. 4，118.7，115.1，69.8，63.4，41.8，39.8，28.7，22.5および10.4δ； HRMS C24H29N2O3Brとして 計算値=472.1362； 実測値=472.1356 工程２．１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-プロポキ シフェニル)-ピペラジン(ＶＩ) １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-プロポキシフェ ニル)-ピペラジン(Ｖ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工程４ の一般的な方法に従って１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４- (４-プロポキシフェニル)ピペラジン(ＶＩ)を得た。 Ｒf＝0.52(酢酸エチル／ヘキサン、７０／３０)； IR(ペースト)1516，1448，1261，1244，1196，1131，1117，1103，1005，985cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.29(d，1H，J=8.3Hz，芳香族 H)，7.27(s，1H，芳香族 H )，6.97(d，1H，J=8.3Hz，芳香族 H)，6.85(q，4H，J=9.7Hz，芳香族 H'a)，4.7 8(dのm，1H，J=6.0Hz，PhC^H)，4.13(m，1H，PhCH2CH-H)，3.87(t，2H，J=6.6Hz ，PhOC-H2)，3.77(m，1H，PhCH2CH-H)，3.10(t，4.13J=4.8Hz，4本のpip-H)，3. 00(m，1H，NCH-H)，2.76-2.45(幾つかのm's，7H，４本のpip-H，およびNCH-H)， 2.14(m，1H，PhCH2CH-H)，2.02(m，1H，PhCHCH-H)，1.77(ゼクステット，2H，J= 6.9Hz，PhCH2CH-H2)，1.01(t，3H，J=7.6Hz，PhOCH2CH2C-H3)δ； CMR(75MHz，CDCl3)153.2，145.4，136.8，136.2，131.5，129.2，126.4，119. 9，118.1，115.0，69.8，62.7，54.5，53.3，50.4，32.9，28.7，22.6，10.4δ ； HRMS C24H31N2O2Br1として 計算値=458.1561； 実測値=458.1569 工程３．１-[２-[４-(４-プロポキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]- Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ) １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-プロポキシフェニ ル)-ピペラジン(ＶＩ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例５、工程３ の一般的な方法に従って生成物を得た。熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶 化させて１-[２-[４-(４-プロポキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メ チルイソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ)を得た。 Ｒf＝0.20(メタノール／塩化メチレン、５／９５)； IR(ペースト)3296，1635，1569，1559，1553，1512，1289，1251，1242，1109cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.54(s，2H，芳香族 H's)，7.15(d，1H，J=8.5Hz，芳香族 H)，6.85(dのd，4H，Ja=9.2Hz，Jb=19.2Hz，4本の芳香族 H's)，6.15(ブロード なd，1H，C(O)N-H)，4.85(dのm，1H，J=6.0Hz，PhC-H)，4.13(m，1H，PhCH2CH-H )，3.86(t，2H，J=6.6Hz，PhOC-H2)，3.77(m，1H，PhCH2CH-H)，3.10(t，4H，J= 4.8Hz，4本のpip-H)，3.00(d，3H，J=4.9Hz，C(O)NHC-H3)，3.00(m，1H，NCH-H) ，2.76-2.45(いくつかのm's，7H，4本のpip-H，2本のPhCH-H，およびNCH-H)，2. 14(m，1H，PhCHCH-H)，2.02(m，1H，PhCHCH-H)，1.77(ゼクステット，2H，J=6.9 Hz，PhOCH2C-H2)，1.01(t，3H，J=7.4Hz，PhOCH2CH2C-H3)δ； CMR(75MHz，CDCl3)167.9，153.2，145.4，141.5，134.3，132.5，127.5，124. 9，124.3，118.0，115.0，69.8，54.5，53.4，50.5，33.0，30.5，28.9，26.7， 22.5および10.4δ 実施例１７ (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-トリフルオロメトキシフェニル)-１- ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド (ＩＸ) 工程１．(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４- (４-トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジン(Ｓ)-(Ｖ) ４-トリフルオロメトキシフェニルピペラジンを用いる以外は重要でない変形 を施し、実施例１、工程３の一般的な方法に従って(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモ イソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-トリフルオロメトキシフェニル）ピペ ラジン(Ｓ)-(Ｖ)を得た。 [α]D＝-７０°(ｃ＝０.６８、エタノール)； Ｒf＝0.52(酢酸エチル／ヘキサン、７０／３０)； IR(ニート)1641，1511，1482，1465，1445，1266，1232，1244，1160，1108cm-1; NMR(300MHz，CDCl3)7.28(m，2H，芳香族 H's)，7.14(d，2H，J=8.9Hz，芳香族 H's)，7.0(d，1H，J=8.2Hz，芳香族 H)，6.87(d，2H，J=8.9Hz，芳香族 H's)， 5.25(dのm，1H，J=6.5Hz，PhC-H)，4.11(m，1H)，3.92(m，1H)，3.75(m，4H)，3 .16(t，4H，J=5.0Hz)，3.03-2.89(m's，2H)，2.77(dのd，Ja=3.6Hz，Jb=14.9Hz) ，2.66(dのm，1H，J=16.4Hz)δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.9，149.8，136.9，136.4，131.6，129.3，126.3，122. 0，120.7，117.1，73.4，63.4，49.8，48.2，45.8，42.0，39.8，28.7δ； HRMS C22H22N2F2O3Brとして 計算値=498.0766； 実測値=498.0764 工程２．(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４- (４-トリフルオロメトキシフェニル)-ピペラジン(Ｓ)-(ＶＩ) (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-トリフ ルオロメトキシフェニル)ピペラジン(Ｓ)-(Ｖ)を用いる以外は重要でない変形を 施し、実施例１、工程４の一般的な方法に従って(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイ ソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-トリフルオロメトキシフェニル)ピペラジ ン(Ｓ)-(ＶＩ)を得た。 Ｒf＝0.54(酢酸エチル／ヘキサン、７０／３０)； [α]D＝-４２°(ｃ＝１.１、エタノール)； IR(ニート)2825，1513，1281，1263，1240，1204，1184，1157，1112，1106cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.29(d，1H，J=8.3Hz，芳香族H)，7.27(s，1H，芳香族H) ，7.11(d，2H，J=9Hz，芳香族H's)，6.97(d，1H，J=8.2Hz，芳香族H)，6.87(q， 2H，J=9.1Hz，two 芳香族H's)，4.78(dのm，1H，J=6.0Hz，PhC-H)，4.11(m，1H ，PhCH2CH-H)，3.75(m，1H，PhCH2CH-H)，3.18(t，4H，J=4.8Hz，4本のpip-H)， 3.00(m，1H，NCH-H)，2.76-2.45(幾つかのm's，7H，４本のpip-H，２本のPhCH-H ，およびNCH-H)，2.14(m，1H，PhCHCH-H)，2.02(m，1H，PhCHCH-H)δ； CMR(75MHz，CDCl3)15.0，136.5，135.5，131.5，129.2，126.3，121.9，120.1 ，116.4，74.1，62.7，54.9，53.1，49.1，33.0および27.7δ； HRMS C22H24N2O2F3Br1(+1)として 計算値=486.0954； 実測値=486.0956 工程３．(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-トリフルオロメトキシフェニル)-１- ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド (Ｓ)-(ＩＸ) (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-トリフ ルオロメトキシフェニル)ピペラジン(Ｓ)-(ＶＩ)を用いる以外は重要でない変形 を施し、実施例５、工程３の一般的な方法に従って生成物を得た。熱酢酸エチル およびヘキサンから再結晶化させて、(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-トリフルオロメ トキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボ キシアミド(Ｓ)-(ＩＸ)を得た。 Ｒf＝0.20(メタノール／塩化メチレン、５／９５)； IR(ペースト)1636，1614，1572，1551，1513，1450，1270，1238，1157，1107cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.54(s,2H，芳香族H's)，7.15(d，1H，J=8.6Hz，芳香族H) ，7.11(d，2H，J=8.9Hz，2本の芳香族H's)，6.87(q，2H，J=8.9Hz，2本の芳香族 H’s)，6.19(ブロードなd，1H，C(O)N-H)，4.86(dのm，1H，J=6.0Hz，PhC-H)，4 .13(m，1H，PhCH2CH-H)，3.77(m，1H，PhCH2CH-H)，3.18(t，4H，J=4.8Hz,4本の pip-H)，3.00(d，3H，J=4.9Hz，C(O)NHC-H3)，3.00(m，1H，NCH-H)，2.76-2.45( 幾つかのm's，7H，4本のpip-H，2本のPhCH-H，およびNCH-H)，2.14(m，1H，PhCH CH-H)，2.02(m，1H，PhCHCH-H)δ； CMR(75MHz，CDCl3)167.8，149.8，144.7，141.3，134.3，132.6，127.5， 124.8，124.3，121.8，116.5，86.2，74.3，62.8，54.54，53.4，48.9，32.9，2 8.9および26.7δ； HRMS C24HN3O3F3として 計算値=463.2083； 実測値=463.2086 実施例１８ (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-エチルフェニル)-１-ピペラジニル］ エチル]-Ｎ-メチル-イソクロマン-6-カルボキシアミド(Ｓ)-(ＩＸ) 工程１．(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４- (４-エチルフェニル)-ピペラジン(Ｓ)-(Ｖ) ４-エチルフェニルピペラジンを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例 １、工程３の一般的な方法に従って(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン- １-イル)アセチル]-４-(４-エチルフェニル)ピペラジン(Ｓ)-(Ｖ)を得た。 Ｒf＝0.70(酢酸エチル／ヘキサン、７０／３０)； [α]D＝-８１°(ｃ＝０.７、エタノール)； IR(ニート)1640，1614，1516，1482，1462，1444，1428，1232，1108および826cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.27(m，2H，芳香族H's)，7.11(d，2H，J=8.4Hz，芳香族H 's)，7.0(d，1H，J=8.2Hz，芳香族H)，6.86(d，2H，J=8.2Hz，芳香族H's)，5.25 (dのm，1H，J-6.5Hz，PhC-H)，4.08(m，1H)，3.80-3.59(m，4H)，3.11(t，4H，J =5.0Hz)，3.03-2.89(m's，2H)，2.77(dのd，1H，Ja=3.6Hz，Jb=14.9Hz)，2.66(m ，1H)，2.57(q，2H，J=7.6Hz，PhC-H2)，1.20(t，3H，J=7.6Hz，PhCH2C-H3)δ； CMR(75MHz，CDCl3)169.0，149.0，136.5，136.3，131.8，129.4，128.4，128. 6，126.5，120.4，116.9，73.5，63.5，50.3，49.8，46.1，41.9，39.9，28.8， 27.9および15.7δ 工程２．(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４- (４-エチルフェニル)-ピペラジン(Ｓ)-(ＶＩ) (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル）アセチル]-４-(４-エチ ルフェニル)-ピペラジン(Ｓ)-(Ｖ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施 例１、工程４の一般的な方法に従って(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン -１-イル)-エチル]-４-(４-エチルフェニル)-ピペラジン(Ｓ)-(ＶＩ)を得た。 Ｒf＝0.61(酢酸エチル／ヘキサン、３０／７０)； IR(ペースト)2960，2926，2819，1516，1481，1379，1237，1143，1111および822c m-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.29(d，1H，J=8.3Hz，芳香族H)，7.27(s，1H，芳香族H) ，7.09(d，2H，J=8.6Hz，芳香族H's)，6.98(d，1H，J=8.2Hz，芳香族H)，6.87(d ，2H，J=8.6Hz，芳香族H's)，4.77(m of d，1H，J=6.0Hz，PhC-H)，4.13(m，1H ，PhCH2CH-H)，3.75(m，1H，PhCH2CH-H)，3.17(t，4H，４本のpip-H)，3.00(m， 1H，NCH-H)，2.70-2.53(幾つかのm's，9H，pip-H，２本のPhCH-H，PhC-H2，およ びNCH-H)，2.14(m，1H，PhCHCH-H)，2.02(m，1H，PhCHCH-H)，1.20(t，3H，J=7. 6Hz，PhCH2C-H3)δ； CMR(75MHz，CDCl3)149.4，137.1，136.3，135.6，131.6，129.3，129.3，128. 4，126.5，120.0，116.3，74.3，62.8，54.7，53.5，49.6，33.2，30.3，28.9， 27.8および15.7δ； HRMS C23H29N2O1Br1として 計算値=430.1444； 実測値=430.1443 工程３．(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-エチルフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(ＩＸ) (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-エチル フェニル)-ピペラジン(Ｓ)-(ＶＩ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施 例５、工程３の一般的な方法に従って所望の生成物を得た。熱酢酸エチルおよび ヘキサンから再結晶化させて、(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-エチルフェニル)-１- ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(Ｉ Ｘ)を得た。 融点＝138-140℃； Ｒf＝0.28(メタノール／塩化メチレン、５／９５)； [α]D＝-５０°(ｃ＝０.９３、メタノール／塩化メチレン、５０／５０)； IR(ペースト)3321，1635，1614，1539，1518，1405，1312，1238，1107および822c m-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.54(s，2H，芳香族H's)，7.15(d，1H，J=8.6Hz，芳香族H )，7.09(d，2H，J=8.5Hz，2本の芳香族H's)，6.86(d，2H，J=8.5Hz，2本の芳香 族H's)，6.14(ブロードなd，1H，C(O)N-H)，4.86(dのm，1H，J=6.0Hz，PhC-H)， 4.13(m，1H，PhCH2CH-H)，3.77(m，1H，PhCH2CH-H)，3.17(t，4H，J=4.8Hz，4本 のpip-H)，3.00(d，3H，J=4.9Hz，C(O)NHC-H3)，3.00(m，1H，NCH-H)，2.76-2.4 5(幾つかのm's，9H，4本のpip-H，2本のPhCH-H，PhC-H2，およびNCH-H)，2.14(m ，1H，PhCHCH-H)，2.02(m，1H，PhCHCH-H)，1.20(t，3H，J=7.6Hz，PhCH2C-H3) δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.0，149.3，141.6，135.7，134.5，132.7，128.4，127. 7，125.0，124.4，116.3，62.9，54.7，49.6，33.1，29.1，27.3，26.8および15 .7δ； HRMS C25H33N3O3として 計算値=407.2573； 実測値=407.2581 実施例１９ (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-エトキシフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(ＩＸ) 工程１．(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４- (４-エトキシフェニル)-ピペラジン(Ｓ)-(Ｖ) ４-エトキシフェニルピペラジンを用いる以外は重要でない変形を施し、実施 例１、工程３の一般的な方法に従って(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン -１-イル)アセチル]-４-(４-エトキシフェニル)ピペラジン(Ｓ)-(Ｖ)を得た。 Ｒf＝0.60(酢酸エチル／ヘキサン、７０／３０)； [α]D＝-７８°(ｃ＝０.８２、エタノール)； IR(ニート)1627，1515，1478，1441，1429，1250，1230，1102，1031および821cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.28(m，2H，芳香族H's)，7.0(d，1H，J=8.2Hz，芳香族H) ，6.86(d，4H，J=8.2Hz，芳香族H's)，5.25(dのm，1H，J-6.5Hz，PhC-H)，4.11( m，1H)，3.99(q，2H，J=7.0Hz，PhOC-H2)，3.89(m，1H)，3.80-3.59(m，4H)，3. 05(t，4H，J=5.0Hz)，3.03-2.89(m's，2H)，2.77(dのd 1H，Ja=3.6Hz，Jb=14.9H z)，2.66(dのm，1H，J=16.4Hz)，1.39(t，J=7.0Hz，PhCH2C-H3)δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.9，153.5，145.2，136.3，136.2，131.6，129.3，126. 4，118.7，115.1，73.3，63.7，63.4，51.2，50.7，46,1 41.9，39.8，28.7およ び14.8δ； HRMS C23H27N2O3Brとして 計算値=458.1205； 実測値=458.1203 工程２．(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４- (４-エトキシフェニル)-ピペラジン(Ｓ)-(ＶＩ) (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-エトキ シフェニル)ピペラジン(Ｓ)-(Ｖ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例 １、工程４の一般的な方法に従って(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン- １-イル)-エチル]-４-(４-エトキシフェニル)-ピペラジン(Ｓ)-(ＶＩ)を得た。 融点＝85-87℃； Ｒf＝0.28(酢酸エチル／ｎ-ヘキサン、３０／７０)； [α]D＝-４６°(ｃ＝０.６０、エタノール)； IR(ニート)1516，1476，1261，1246，1196，1130，1117，1104，1060および932cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.29(d，1H，J=8.3Hz，芳香族H)，7.27(s，1H，芳香族H) ， 6.97(d，1H，J=8.3Hz，芳香族H)，6.85(q，4H，J=9.7Hz，芳香族H's)，4.78(dの m，1H，J=6.1Hz)，4.14-4.07(m，1H)，3.97(q，2H，J=7.0Hz，PhOC-H2)，3.76-3 .69(m，1H)，3.10(t，4H,J=4.9Hz，4本のpip-H)，2.95(m，1H)，2.70-2.50(m's ，7H，4本のpip-H，2本のPhCH-H，およびNCH-H)，2.13(m，1H，PhCHCH-H)，2.02 (m，1H，PhCHCH-H)，1.38(t，3H，J=6.9Hz，PhOCH2C-H3)δ； CMR(75MHz，CDCl3)153.1，145.6，137.1，136.3，131.6，129.3，126.5，120. 0，118.1，115.2，74.3，62.8，55.6，53.5，50.6，33.2，28.9および15.0δ 工程３．(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-エトキシフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(ＩＸ) (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-エトキ シフェニル)ピペラジン(Ｓ)-(ＶＩ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施 例５、工程３の一般的な方法に従って(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-エトキシフェニ ル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド( Ｓ)-(ＩＸ)を得た。熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化させて精製生成物 を得た。 融点＝156-157℃； Ｒf＝0.20(メタノール／塩化メチレン、５／９５)； [α]D＝-４８°(ｃ＝０.９４、メタノール／塩化メチレン、５０／５０)； IR(ペースト)3334，1633，1536，1515，1310，1245，1237，1146，1108および1050 cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.54(s，2H，芳香族H's)，7.15(d，1H，J=8.5Hz，芳香族H )，6.85(dのd，4H，Ja=9.2Hz，Jb=19.2Hz，４本の芳香族H's)，6.15(ブロードな d，1H，C(O)N-H)，4.85(dのm，1H，J=6.0Hz，PhC-H)，4.13(m，1H，PhCH2CH-H) ，3.97(q，2H，J=7Hz，PhOC-H2)，3.10(t，4H，J=4.8Hz，4本のpip-H)，3.00(d ，3H，J=4.9Hz，C(O)NHC-H3)，3.00(m，1H，NCH-H)，2.76-2.45(幾つかのm's，7 H，4本のpip-H，2本のPhCH-H，およびNCH-H)，2.14(m，1H，PhCHCH-H)，2.02(m ，1H，PhCHCH-H)，1.37(t，3H，J=7.0Hz，PhOCH2C-H3)δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.0，153.1，145.6，141.6，134.5，132.7，127.7，126. 3，125.0，124.4，118.1，115.2，74.5，63.8，62.9，54.7，53.5，50.6，33.2 ，29.1，26.8および15.0δ； HRMS C25H33N3O3として 計算値=423.2522； 実測値=423.2518 実施例２０ (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-フェニルメチルオキシフェニル)-１- ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド (Ｓ)-(ＩＸ) 工程１．(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４- (４-フェニルメチルオキシフェニル)ピペラジン(Ｓ)-(Ｖ) ４-フェニルメチルオキシフェニルピペラジン(３.３８ｇ、１２.６ミリモル) を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工程３の一般的な方法に従っ て生成物を得た。この物質を単一シリカゲル・カートリッジ上のＨＰＬＣに付し 、酢酸エチル／ヘキサン(７０／３０)で溶出することによって精製して、(Ｓ)-( -)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-フェニルメチル オキシフェニル)ピペラジン(Ｓ)-(Ｖ)を得た。 Ｒf＝0.30(酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０)； [α]D＝-３４°(ｃ＝０.５０、メタノール)； NMR(300MHz，CDCl3)7.35(m，7H，芳香族)，6.96(d，1H，J=8.2Hz，芳香族)，6 .90(m，4H，芳香族)，5.26(brdd，1H，J=5.4Hz，メチン)，5.02(s，2H，Ph-CH2-O) ，4.09(m，1H，OCH2a)，3.89(m，1H，O-C-N-CH2a)，3.81-3.64(m，4H，OCH2b，O =C-N-CH2bcd)，3.05(m，4H，Ph-N-CH2s)，3.00-2.89(m，2H，Ph-CH2a & N-C=O-C H2a)，2.76(dd，1H，J=14.9Hz & 3.6Hz，N-C=O-CH2b)，2.66(brdd，1H，J=16.4H z，Ph-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)169.0，153.6，145.5，137.3，136.6，131.8，129.4，128. 6，127.9，127.5，126.5，120.4，118.8，115.7，76.7，73.5，70.5，63.5， 51.3，50.7，46.2，42.0，40.0および28.8δ 工程２．(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４- (４-フェニルメチルオキシフェニル)ピペラジン(Ｓ)-(ＶＩ) (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-フェニ ルメチルオキシフェニル)ピペラジン(Ｖ、５.９６ｇ、１１.４ミリモル)を用い る以外は重要でない変形を施し、実施例１、工程４の一般的な方法に従って(Ｓ) -(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-フェニルメチ ルオキシフェニル)ピペラジン(Ｓ)-(ＶＩ)を得た。 Ｒf＝0.40(酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０)； [α]D＝-６３°(ｃ＝０.９２５、メタノール)； NMR(300MHz，CDCl3)7.27(m，7H，芳香族)，6.91(d，1H，J=8.3Hz，芳香族)，6 .83(s，4H，芳香族)，4.94(s，4H，Ph-CH2-O)，4.73(brdd，J=5.7Hz，メチン)， 4.03(m，1H，OCH2a)，3.67(m，1H，OCH2b)，3.05(t，4H，J=4.8Hz，Ph-NCH2s)， 2.88(m，1H，Ph-CH2a)，2.60(m，7H，Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2 & Ph-CH2b)，2.05(m ，1H，C(H)-CH2a)，1.97(m，1H，C(H)-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)153.1，145.8，137.4，136.9，136.3，131.7，129.3，128. 5，127.9，127.5，126.5，120.1，118.2，115.6，70.5，62.9，54.6，53.4，50. 4，32.9および28.9δ 工程３．(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-フェニルメチルオキシフェニル)-１- ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミ ド(Ｓ)-(ＩＸ) (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-フェニ ルメチルオキシフェニル)ピペラジン(Ｓ)-(ＶＩ)(５.０８ｇ、１１.４ミリモル) を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例５、工程３の一般的な方法に従っ て生成物を得た。この物質をＬＣ(シリカゲル(２３０-４００メッシュ)２７０ｇ ；酢酸エチル)によって精製し、酢酸エチルから再結晶化させて(Ｓ)-(-)-１-[２ - ［４-(４-フェニルメチルオキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチル -イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(ＩＸ)を得た。 融点＝164-167℃； Ｒf＝0.40(メタノール／酢酸エチル、５／９５)； [α]D＝-４０°(ｃ＝０.９３２３、メタノール)； IR(ペースト)3302，1639，1544，1515，1498，1314，1291，1272，1252，1153，11 38，1111，818，735および695cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.53(m，2H，芳香族)，7.54(m，2H，芳香族)，7.43-7.23( m，5H，芳香族)，7.14(d，1H，J=8.6Hz，芳香族)，6.89(s，4H，芳香族)，6.19( brdm，1H，NH)，5.01(s，2H，PhO-CH2)，4.86(brdd，1H，J=5.9Hz，メチン)，4. 14(m，1H，OCH2a)，3.76(m，1H，OCH2b)，3.10(t，4H，J=4.8Hz，Ph-N-CH2s)，3 .00(d，4H，J=4.8Hz，N-CH3 & Ph-CH2a)，2.76-2.49(m，7H，Ph-NC(H2)-CH2s)， 3.00(d，4H，J=4.8Hz，N-CH3 & Ph-CH2a)，2.76-2.49(m，7H，Ph-NC(H2)-CH2s-N CH2s，Ph-CH2b)，2.14(m，1H，C(H)-CH2a)，2.04(m，1H，C(H)-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.0，153.0，145.9，141.6，137.4，134.5，132.7，128. 5，127.9，127.7，127.5，125.0，124.4，118.0，115.6，74.5，70.5，63.0，54 .7，53.5，50.5，33.2，29.1および26.9δ； MS(EI，m/z)=485； HRMS(EI)C30N35N3O3として 計算値=485.2678； 実測値=485.2675 実施例２１ (Ｒ)-(＋)-１-[２-[４-(４-エトキシフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｒ)-(ＩＸ) 工程１．(Ｒ)-(＋)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４- (４-エトキシフェニル)-ピペラジン(Ｒ)-(Ｖ) ４-エトキシフェニルピペラジンを用いる以外は重要でない変形を施し、実施 例２、工程２の一般的な方法に従って(Ｒ)-(＋)-１-[２-(６-ブロモイソクロマ ン-１-イル)アセチル]-４-(４-エトキシフェニル)-ピペラジン(Ｒ)-(Ｖ)を得た 。 Ｒf＝0.60(酢酸エチル／ヘキサン、７０／３０)； [α]D＝＋７６°(ｃ＝０.７１、エタノール)； IR(ニート)1626，1515，1478，1442，1249，1246，1230，1102，1030および821cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.28(m，2H，芳香族H's)，7.0(d，1H，J=8.2Hz，芳香族H) ，6.86(d，4H，芳香族H's)，5.25(dのm，1H，J=6.5Hz，PhC-H)，4.11(m，1H)，3 .99(q，2H，J=7.0Hz，PhOC-H2)，3.89(m，1H)，3.80-3.59(m，4H)，3.05(t，4H ，J=5.0Hz)，3.03-2.89(m's，2H)，2.77(dのd，1H，Ja=3.6Hz，Jb=14.9Hz)，2.6 6(dのm，1H，J=16.4Hz)，1.39(t，3H，J=7.0Hz，PhCH2C-H3)δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.9，153.6，145.0，136.4，136.2，131.6，129.3，126. 4，120.2，118.7，115.1，73.3，63.7，63.55，63.47，51.2，50.7，46.0，41.8 ，39.8，28.7および14.8δ； HRMS C23H27N2O3Br(Br 81イオンでの)として 計算値=460.1185； 実測値=460.1179 工程２．(Ｒ)-(＋)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]- ４-(４-エトキシフェニル)-ピペラジン(Ｒ)-(ＶＩ) (Ｒ)-(＋)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-エト キシフェニル)ピペラジン(Ｒ)-(Ｖ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施 例２、工程３の一般的な方法に従って(Ｒ)-(＋)-１-[２-(６-ブロモイソクロマ ン-１-イル)-エチル]-４-(４-エトキシフェニル)-ピペラジン(Ｒ)-(ＶＩ)を得た 。 Ｒf＝0.25(酢酸エチル／ｎ-ヘキサン、３０／７０)； [α]D＝＋４３°(ｃ＝０.７３、エタノール)； IR(ニート)2820，1511，1478，1446，1250，1116，1108，1047および825cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.29(d，1H，J=8.3Hz，芳香族H)，7.27((s，1H，芳香族H) ，6.97(d，1H，J=8.3Hz，芳香族H)，6.85(q，4H，J=9.7Hz，芳香族H's)，4.78(d の m，1H，J=6.1Hz)，4.14-4.07(m，1H)，3.97(q，2H，J=7.0Hz，PhOC-H2)，3.76-3 .69(m，1H)，3.10(t，4H，J=4.9Hz，4本のpip-H)，2.95(m，1H)，2.70-2.50(m's ，7H，4本のpip-H，2本のPhCH-H，およびNCH-H)，2.13(m，1H，PhCHCH-H)，2.02 (m，1H，PhCHCH-H)，1.38(t，3H，J=6.9Hz，PhOCH2C-H3)δ； CMR(75MHz，CDCl3)153.1，145.6，137.1，136.3，131.6，129.3，126.5，120. 0，118.1，115.2，74.3，62.8，55.6，53.5，50.6，33.2，28.9および15.0δ； HRMS C23H29N2O2Br1として 計算値=444.1413； 実測値=444.1413. 工程３．(Ｒ)-(＋)−１-[２-[４-(４-エトキシフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｒ-ＩＸ) (Ｒ)-(＋)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-エトキ シフェニル)ピペラジン(Ｒ-ＶＩ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例 ５、工程３の一般的な方法に従って(Ｒ)-(＋)-１-[２-[４-(４-エトキシフェニ ル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｒ -ＩＸ)を得た。 Ｒf＝0.20(メタノール／塩化メチレン、５／９５)； [α]D＝＋４９°(ｃ＝０.９３、メタノール／塩化メチレン、５０／５０)； IR(ペースト)3334，1633，1536，1515，1310，1245，1237，1146，1108および1050 cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.54(s，2H，芳香族H's)，7.15(d，1H，J=8.5Hz，芳香族H )，6.85(dのd，4H，Ja=9.2Hz，Jb=19.2Hz，芳香族H's)，6.15(ブロードなd，1H ，C(O)-N-H)0 4.85(dのm，1H，J=6.0Hz，PhCH-H)，4.13(m，1H，Ph-CH2CH-H)，3 .97(q，2H，J=7.0Hz，PhOC-H2)，3.77(m，1H，PhCH2CH-H)，3.10(t，4H，J=4.8H z，4本のpip-H)，3.00(d，3H，J=4.9Hz，C(O)NHC-H3)，3.00(m，1H，NCH-H)，2. 76-2.45(幾つかのm's，7H，4本のpip-H，2本のPhCH-H，およびNCH-H)，2.14 (m，1H，PhCHCH-H)，2.02(m，1H，PhCHCH-H)，1.37(t，3H，J=7.0Hz,PhOCH2C-H3 )δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.0，153.1，145.6，141.6，134.5，132.7，127.7，126. 3，125.0，124.4，118.1，115.2，74.5，63.8，62.9，54.7，53.5，50.6，33.2 ，29.1，26.8および15.0δ； HRMS C25H33N3O3として 計算値=423.2522； 実測値=423.2516 実施例２２ １-[２-[４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ) 工程１．１-[２-[４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-Ｎ,Ｎ-ジ-ｔ-ブチルオキシカルボニルイソクロマン-６-カル ボキシアミド(ＶＩＩＩ) １-[２-[４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-イ ソクロマン-６-カルボキシアミドを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例 ３、工程１の一般的な方法に従って粗製生成物を得た。この物質をＬＣ(シリカ ゲル(２３０-４００メッシュ)６０ｇ；アセトン／ヘキサン、２５／７５)によっ て精製して１-[２-[４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１-ピペラジニル]エ チル]-Ｎ,Ｎ-ジ-ｔ-ブチルオキシカルボニルイソクロマン-６-カルボキシアミド (ＶＩＩＩ)を得た。 Ｒf=0.37(アセトン／ヘキサン、２５／７５) 工程２．１-[２-[４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-Ｎ-メチル-イソクロマン-６−カルボキシアミド(ＩＸ) １-[２-[４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ, Ｎ-ジ-ｔ-ブチルオキシカルボニルイソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩＩ 、１.１３ｇ、１.８ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例３ 、 工程２の一般的な方法に従って粗製生成物を得た。この物質をＬＣ(シリカゲル( ２３０-４００メッシュ)６６ｇ；アセトン／ヘキサン、５０／５０)によって精 製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させて１-[２-[４-(３-トリフルオロ メチルフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボ キシアミド(ＩＸ)を得た。 融点＝142-143℃； Ｒf＝0.33(アセトン／ヘキサン、５０／５０)； IR(ペースト)3307，1637，1612，1606，1558，1443，1311，1290，1247，1151，11 36，1122，1109，1099および951 cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.55(m，2H，芳香族)，7.33(t，1H，J=8.0Hz，芳香族)，7 .12(d，1H，J=8.6Hz，芳香族)，7.06(m，4H，芳香族)，6.14(brdm，1H，NH)，4. 87(brdd，1H，J=5.9Hz，メチン)，4.14(m，1H，OCH2a)，3.76(m，1H，OCH2b)，3 .24(t，4H，J=5.0Hz，Ph-N-CH2s)，3.00(d，4H，J=4.9Hz，N-CH3Ph-CH2a)，2.76 -2.48(m，7H，Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s，Ph-CH2b)，2.15(m，1H，C(H)-CH2a)，2.0 5(m，1H，C(H)-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.0，151.4，141.6，134.5，132.7，131.4(qrt，JCF=32H z)，129.5，127.7，125.0，124.4，118.6，115.7(d，JCF=4Hz)，112.1，(d，JCF =4Hz)，74.4，63.0，54.6，53.2，48.7，33.2，29.1および26.9δ； HRMS C24H28F3N3O2として 計算値=447.2133； 実測値=447.2132 実施例２３ １-[２-[４-(４-メチルスルホニルフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ) 工程１．１-[２-[４-(４-メチルスルホニルフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-Ｎ,Ｎ-ジ-ｔ-ブチルオキシカルボニルイソクロマン-６- カルボキシアミド(ＶＩＩＩ) １-[２-[４-(４-メチルスルホニルフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-イソ クロマン-６-カルボキシアミド(８２５ｍｇ、１.９ミリモル)を用いる以外は重 要でない変形を施し、実施例３、工程１の一般的な方法に従って粗製生成物を得 た。この物質をＬＣ(シリカゲル(２３０-４００メッシュ)５８ｇ；アセトン／ヘ キサン、４５／５５)によって精製して１-[２-[４-(４-メチルスルホニルフェニ ル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ,Ｎ-ジ-ｔ-ブチルオキシカルボニルイソクロマ ン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩＩ)を得た。 Ｒf＝0.20(アセトン／ヘキサン、４０／６０) 工程２．１-[２-[４-(４-メチルスルホニルフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ) １-[２-[４-(４-メチルスルホニルフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ,Ｎ -ジ-ｔ-ブチルオキシカルボニルイソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩＩ、 ６５０ｍｇ、１.０ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例３、 工程２の一般的な方法に従って粗製生成物を得た。この物質をＬＣ(シリカゲル( ２３０-４００メッシュ)７１ｇ；メタノール／ジクロロメタン、５／９５)によ って精製して１-[２-[４-(４-メチルスルホニルフェニル)-１-ピペラジニル]エ チル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ)を得た。 Ｒf＝0.30(メタノール／ジクロロメタン、５／９５)； IR(ペースト)1645，1612，1593，1571，1545，1508，1496，1409，1296，1249，11 45，1106，1095，957および780 cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.73(d，2H，J=8.9Hz，芳香族)，7.55(m，2H，芳香族)，7 .15(d，1H，J=7.9Hz，芳香族)，6.91(d，1H，J=8.9Hz，芳香族)，6.14(brdd，1H ，J=4.4Hz，NH)，4.86(brdd，J=4.9Hz，Ph-N-CH2s)，2.99(brds，7H，N-CH3，OC H3，Ph-CH2a)，2.75-2.46(m，7H，Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s，Ph-CH2b)，2.14(m，1 H，C(H)-CH2a)，2.02(m，1H，C(H)-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)167.9，154.3，141.4，134.5，132.7，129.1，128.6，127. 7，124.9，124.5，113.8，74.3，63.0，54.5，52.9，47.3，45.0，33.1，29.1お よび26.8δ； HRMS(EI)C24H31N3O4Ｓとして 計算値=457.2035； 実測値=457.2032 カールフィッシャー；水＝0.87%； 溶解溶媒＝0.53%酢酸エチルおよび0.34%ヘキサン 実施例２４ １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル] イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ) 工程１．１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-メトキ シフェニル)-ピペラジン(Ｖ) ラセミ体６-ブロモイソクロマン-１-イル-酢酸(ＩＶ)および４-メトキシフェ ニルピペラジンを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工程３の一般 的な方法に従って１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４- メトキシフェニル)-ピペラジン(Ｖ)を得た。 Ｒf＝0.26(酢酸エチル／ヘキサン、７０／３０)； IR(ペースト)1639，1512，1446，1439，1249，1214，1112，1030，1028および820c m-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.32-7.26(m，2H，芳香族H's)，7.0(d，1H，J=8.2Hz，芳 香族H)，6.88(d，4H，芳香族H's)，5.27(dのm，1H，J=5.9Hz，ArC-H)，4.16-4.0 7(m，1H)，3.89(m，1H)，3.80-3.60(m，4H)，3.77(s，3H，-OC-H3)，3.05(m，4H ，4本のpip-H)，2.97-2.90(m，2H)，2.76(dのd 1H，Ja=3.7Hz，Jb=14.9Hz)，2.6 5(ｄのm，1H，J=16.4Hz)δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.9，154.3，145.2，136.5，136.2，131.7，129.3，126. 4，120.3，118.8，114.4，73.4，63.4，55.5，51.3，50.7，46.1，41.9，39.9， 28.7δ 工程２．１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メトキシ フェニル)-ピペラジン(ＶＩ) １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-メトキシフェニ ル)-ピペラジン(Ｖ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工程４の 一般的な方法に従って１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４ -メトキシフェニル)-ピペラジン(ＶＩ)を得た。 Ｒf＝0.23(酢酸エチル)； IR(ニート)1518，1479，1266，1250，1155，1140，1112，1103，1041および818cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.29(d，1H，J=8.3Hz，芳香族H)，7.27(s，1H，芳香族H) ，6.97(d，1H，J=8.3Hz，芳香族H)，6.85(q，4H，J=9.7Hz，芳香族H's)，4.78(m のd，1H，J=6.1Hz)，4.14-4.07(m，1H)，3.76-3.69(m，1H)，3.76(s，3H，-OC-H3 )，3.10(t，4H，J=4.9Hz，4本のpip-H)，2.95(m，1H)，2.70-2.50(m's，7H)，2 .13(m's，1H，pipCH-H)，2.02(m，1H，pipCH-H)δ； CMR(75MHz，CDCl3)153.3，145.5，136.8，136.0，131.4，129.0，126.3，119. 7，117.9，114.2，74.1，62.5，55.3，54.4，53.3，50.4，32.9および28.6δ 工程３．１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]- イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ) １００ｍｌの乾燥した丸底フラスコにＴＨＦ(１８ｍｌ)を満たし、ドライアイ ス／アセトン浴で-７８℃に冷却した。ヘキサン中のｔ-ブチルリチウム(１.７Ｍ 、５.４ｍｌ、９.２ミリモル)を一度に添加した。５分間撹拌した後に、ＴＨＦ( ２０ｍｌ)中の混合物１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-[４- メトキシフェニル]ピペラジン(ＶＩ)をカニューレを介して添加した。-７８℃に て１５分間撹拌した後に、イソシアン酸トリメチルシリル(０.８８ｍｌ、６.５ ５ミリモル)およびジオキサン(３.５２ｍｌ)を各々注射器を介して添加した。１ ５分間撹拌した後に、冷却浴を除去し、その反応物を２０-２５℃にて１.５時間 撹拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、減圧下 にて揮発物を除去し、その残渣を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。その 粗製塩基性溶液を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を合し、硫酸ナトリウム で 乾燥し、濾過し、濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(シ リカゲル２５ｇ；０-１０％メタノール／酢酸エチルの勾配を用いる)によって精 製して、１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-イソク ロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ)を得た。 融点＝180-182℃； Ｒf＝0.27(メタノール／酢酸エチル、１０／９０)； IR(ペースト)3366，3198，1628，1642，1602，1514，1437，1245，1109および815c m-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.61-7.58(m，2H，芳香族H's)，7.18(d，1H，J=8.6Hz，芳 香族H)，6.85(q，4H，J=9.2Hz，芳香族H's)，5.90(非常にブロードなd，2H，C(O )N-H2)，4.86(dのm，1H，J=5.8Hz，PhC-H)，4.18-4.11(m，1H)，3.80-3.72(m，1 H)，3.76(s，3H，PhOC-H3)，3.10(t，4H，J=4.8Hz，４本のpip-H)，2.99(m，1H) ，2.73(dのm，1H，J=16.4Hz)，2.66-2.49(m's，6H)，2.15(m，1H，pipCH-H)，2. 04(m，1H，pipCH-H)δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.7，153.5，145.4，142.0，134.3，131.0，127.9，124. 8，124.6，117.8，114.1，74.2，62.6，55.2，54.3，53.2，50.3，32.8，28.7お よび27.2δ； HRMS C23H29N3O3として 実測値=395.2209； 計算値=395.2219 実施例２５ １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]- Ｎ-プロピル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ) 工程１．１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]- Ｎ,Ｎ-ｔ-ブチルオキシカルボニルイソクロマン-６-カルボキシアミ ド(ＶＩＩＩ) １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-イソクロマン- ６-カルボキシアミド(ＶＩＩ、実施例２４)で出発する以外は重要でない変形を 施し、実施例３、工程１の一般的な方法に従って１-[２-[４-(４-メトキシフェ ニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ,Ｎ-ジ-ｔ-ブチルオキシカルボニルイソクロ マン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩＩ)を得た。 工程２．１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ- プロピル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ) 撹拌バーを備えた１００ｍｌのオーブン乾燥回収フラスコに１-[２-[４-(４- メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ,Ｎ-ジ-ｔ-ブチルオキシカルボ ニルイソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩＩ、５６６ｍｇ、０.９５ミリモ ル)およびジクロロメタン２０ｍｌを満たした。この混合物をプロピルアミン(０ .７８ｍｌ、９.５ミリモル)で処理した。１６時間後に、減圧下にて揮発物を除 去して粗製生成物を得た。この物質をＬＣ(シリカゲル(２３０-４００メッシュ) ３０ｇ；メタノール／酢酸エチル、５／９５)によって精製して１-[２-[４-(４- メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-プロピルイソクロマン-６-カ ルボキシアミド(ＩＸ)を得た。 融点＝147-149℃； Ｒf＝0.37(メタノール／酢酸エチル、５／９５)； IR(ペースト)3302，2815，1639，1539，1515，1320，1310，1293，1278，1247，11 53，1112，1107，1041 824cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.54(m，2H，芳香族)，7.16(d，1H，J=8.6Hz，芳香族)，6 .87(m，4H，芳香族)，6.16(brdt，1H，NH)，4.87(brdd，1H，J=6.0Hz，メチン) ，4.14(m，1H，OCH2a)，3.76(m，4H，OCH3 & OCH2b)，3.42(qrt，2H，J=6.3Hz， N(H)-CH2)，3.10(t，4H，J=4.8Hz，Ph-N-CH2s)，3.00(m，1H，Ph-CH2a)，2.77-2 .53(m，7H，Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s，Ph-CH2b)，2.17(m，1H，C(H)-CH2a)，2.05( m，1H，C(H)-CH2b)，1.63(sxt，2H，J=7.4Hz，C(H3)-CH2)，0.98(t，3H，J=7.4H z，CH3-C(H2)δ； CMR(75MHz，CDCl3)167.1，153.6，145.5，141.3，134.3，132.7，127.4，124. 8，124.2，117.9，114.2，74.3，62.8，55.4，54.5，53.3，50.4，41.5， 33.0，28.9，22.8および11.3 δ； MS(EI，m/s)=437 実施例２６ １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]- Ｎ-アリル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ) アリルアミン(０.６９ｍｌ、９.１ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を 施し、実施例２５、工程２の一般的な方法に従って粗製生成物を得た。この物質 をＬＣ(シリカゲル(２３０-４００メッシュ)３０ｇ；メタノール／酢酸エチル、 ３／９７)によって精製して生成物を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結 晶化させた。 融点＝146-148℃； Ｒf＝0.34(メタノール／酢酸エチル、５／９５)； IR(ペースト)3295，2814，1640，1536，1515，1494，1443，1310，1281，1246，11 48，1107，1037，923および823cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.57，7.17，6.85，6.20，5.92，5.26，5.19，4.87，4.08 ，3.76，3.11，3.01，2.78-2.50，2.18および2.05δ； CMR(75MHz，CDCl3)167.1，153.8，145.7，141.8，134.6，134.2，132.5，127. 8，125.1，124.5，118.2，116.8，114.4，74.6，63.0，55.6，54.7，53.5，50.7 ，42.5，33.2および29.1δ； MS(EI，m/z)=435； HRMS(EI)C26H33N3O3として 計算値=435.2522； 実測値=435.2516 実施例２７ １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]- Ｎ-エチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ) でエチルアミン(ほぼ２ｍｌ、０℃にて縮合)を用いる以外は重要でない変形を施 し、実施例２５、工程２の一般的な方法に従って粗製生成物を得た。この物質を ＬＣ(シリカゲル(２３０-４００メッシュ)３０ｇ；メタノール／酢酸エチル、５ ／９５)によって精製して生成物を得た。この物質を酢酸エチル／ヘキサンでト リチュレートして１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル] -Ｎ-エチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ)を得た。 融点＝127-129℃； Ｒf＝0.30(メタノール／酢酸エチル、５／９５)； IR(ペースト)3308，2815，1640，1540，1514，1442，1359，1312，1298，1283，12 46，1149，1112，1037および826cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.55(m，2H，芳香族)，7.16(d，1H，J=8.6Hz，芳香族)，6 .87(m，4H，芳香族)，6.12(brdt，1H，NH)，4.87(brdd，1H，J=8.1Hz，メチン) ，4.15(m，10CH2a)，3.77(m，4H，OCH3 & OCH2b)，3.49(qt．2H，J=7.2Hz，N(H) -CH2)，3.11(t，4H，J=4.8Hz，Ph-N-CH2s)，3.00(m，1H，Ph-CH2a)，2.77-2.50( m，7H，Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s，CH-C(H2)δ； CMR(75MHz，CDCl3)166.9，153.4，145.5，141.2，134.1，132.5，127.3，124. 7，124.1，117.8，114.1，74.2，62.6，55.2，54.3，53.2，50.3，34.6，32.9， 28.7および14.6δ； MS(EI，m/z)=423 実施例２８ １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]- Ｎ-プロパルギル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ) プロパルギルアミン(１.６ｍｌ、２３ミリモル)を用いる以外は重要でない変 形を施し、実施例２５、工程２の一般的な方法に従って粗製生成物を得た。この 物質をシリカゲル(２３０-４００メッシュ)７５ｇ上のＬＣによって精製し、酢 酸エチルで溶出して生成物を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させ て１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-プロパルギ ル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ)を得た。 融点＝162-164℃； Ｒf＝0.40(メタノール／酢酸エチル、５／９５)； IR(ペースト)3287，1643，1636，1611，1536，1515，1495，1443，1303，1283，12 46，1147，1107，1033および822cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.57(m，2H，芳香族)，7.17(d，1H，J=8.6Hz，芳香族)，6 .85(m，4H，芳香族)，6.35(brdt，1H，NH)，4.88(brdd，1H，J=8.0Hz，メチン) ，4.25(dd，2H，J=5.2Hz & J=2.5Hz，N(H)-CH2)，4.12(m，1H，OCH2a)，3.76(m ，4H，OCH3 & OCH2b)，3.10(t，4H，J=4.8Hz，Ph-N-CH2s)，3.01(m，1H，Ph-CH2 a)，2.78-2.50(m,7H,Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s，Ph-CH2b)，2.29(t，1H，J=2.5Hz， アルキン)，2.18(m，1H，C(H)-CH2a)，2.05(m，1H，C(H)-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)166.7，153.6，145.5，142.0，134.4，131.6，127.6，124. 9，124.4，118.0，114.2，79.3，74.3，71.8，62.7，55.4，54.5，53.3，50.4， 33.0，29.66および28.8δ； MS(EI，m/z)=433.2367 実施例２９ １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]- Ｎ-(４-メトキシフェニルメチル)-イソクロマン-６-カルボキシアミ ド(ＩＸ) ４-メトキシフェニルメチルアミン(１.２ｍｌ、９.２ミリモル)を用いる以外 は重要でない変形を施し、実施例２５、工程２の一般的な方法に従って粗製生成 物を得た。その粗製物をシリカゲル６７ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーに 付し、メタノール／酢酸エチルで溶出することによって精製して、１-[２-[４-( ４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-(４-メトキシフェニルメチ ル)イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ)を得た。 融点＝162-163℃； Ｒf＝0.40(メタノール／酢酸エチル、１０／９０)； [α]D＝-４０°(ｃ＝０.９８、エタノール)； IR(ペースト)3306，1642，1540，1515，1313，1251，1244，1235，1110，1036cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.57(m，2H，芳香族H's)，7.28(d，2H，J=8.7Hz，芳香族 H)，7.16(d，2H，芳香族H)，6.92-6.82(m's，6H，芳香族H's)，6.27(m，1H，C(O )N-H)，4.86(dのm，1H，J=5.8Hz，PhC-H)，4.18-4.11(m，1H)，3.80(s，3H，PhO C-H3)，3.80-3.72(m，1H)，3.76(s，3H，PhOC-H3)，3.10(t，4H，J=4.8Hz，4本 のpip-H)，2.99(m，1H)，2.73(dのm，1H)，J=16.4Hz)，2.66-2.49(m's，6H)，2. 15(m，1H，pipCH-H)，2.04(m，1H，pipCH-H)δ； CMR(75MHz，CDCl3)166.9，145.7，141.7，134.5，132.4，130.2，129.3，127. 7，125.0，124.5，118.2，114.4，114.2，74.5，62.9，55.5，55.3，54.6，53.5 ，50.6，43.6，33.1，29.0δ； HRMS C31H37N3O4として 計算値=515.2784； 実測値=515.2806 実施例３０ １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]- Ｎ-フェニルメチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ) クライゼン型コンデンサー、水冷コンデンサーおよびホースアダプターを備え たオーブン乾燥１５ｍｌマイクロバイアルに、１-(２-(６-ブロモイソクロマン- １-イル)-エチル)-４-(メトキシフェニル)-ピペラジン(ＶＩ、６４６ｍｇ、１. ５ミリモル)、酢酸パラジウム(ＩＩ)(９８％、１７.２ｍｇ、０.０７５ミリモル )および１,３-ビス-ジフェニルホスフィノプロパン(９７％、３８.３ｍｇ、０. ０９ミリモル)を満たした。該バイアル中に一酸化炭素雰囲気を確立した。その 反応容器に、ＤＭＦ(３.７５ｍｌ)、フェニルメチルアミン(１.１５ｍｌ、１０. ５ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(０.５２ｍｌ、３ミリモル)を注 射器を介して導入した。その混合物を１００℃にて１０時間にわたって加熱した 。２０-２５℃に冷却した後に、それを２相分離させた。その反応混合物を酢酸 エチルに注入した。その混合物を水酸化ナトリウム水溶液(１Ｎ)で１回洗浄した 。ついで、その有機相を減圧下にて濃縮して過剰量の溶媒および反応物を除去し て粗製生成物を得、これをシリカゲル１００ｇ上のフラッシュクロマトグラフィ ーに付し、酢酸エチルで溶出することによって精製して１-[２-[４-(４-メトキ シ フェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-フェニルメチルイソクロマン-６-カル ボキシアミド(ＩＸ)を得た。 融点＝153.0-153.5℃； Ｒf＝0.25(メタノール／酢酸エチル、１０／９０)； IR(ペースト)3263，2819，1640，1543，1513，1245，1234，1112，1039および826c m-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.58(d，2H，J=6.9Hz，芳香族H's)，7.36-7.28(m's，5H， 芳香族H's)，7.16(d，1H，J=8.7Hz，芳香族H)，6.85(q，4H，J=9.2Hz，芳香族H' s)，6.42(t，1H，C(O)N-H)，4.86(dのm，1H，J=5.8Hz，PhC-H)，4.64(d，2H，J= 5.7Hz，PhC-H2)，4.17-4.10(m，1H)，3.80-3.72(m，1H)，3.76(s，3H，PhOC-H3) ，3.10(t，4H，J=4.8Hz，4本のpip-H)，2.99，2.73(dのm，1H，J=16.4Hz)，2.66 -2.49(m's，6H)，2.15(m，1H，pipCH-H)，2.04(m，1H，pipCH-H)δ； CMR(75MHz，CDCl3)189.7，167.1，153.8，145.7，141.8，138.2，134.5，132. 4，128.8，127.9，127.8，127.6，125.1，124.6，74.5，62.9，55.6，54.6，53. 5，50.6，44.1，33.1，29.0δ； HRMS C30H35N3O3として 計算値=485.2678； 実測値=485.2664 実施例３１ １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]- Ｎ-ブチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ) ｎ-ブチルアミン(１.０４ｍｌ、１０.５ミリモル)を用いる以外は重要でない 変形を施し、実施例３０の一般的な方法に従って粗製生成物を得、これをシリカ ゲル１００ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する ことによって精製して生成物を得、これを熱酢酸エチルから再結晶化させて標題 化合物を得た。 融点＝158.5-159.5℃； Ｒf＝0.28(酢酸エチル)； IR(ペースト)3301，2816，1637，1537，1515，1444，1308，1111および823 cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)5.53，7.16，6.87，6.10，4.85，3.80-3.67，3.76，3.45 ，3.11，3.10，2.73，2.66-2.49，2.15，2.04，1.59，1.43，0.96δ； CMR(75MHz，CDCl3)167.3，15438，145.7，141.5，134.5，132.9，127.6，125. 0，124.4，118.2，114.4，74.5，63.0，55.6，54.7，53.5，50.6，40.0，39.8， 33.2，31.8，29.1，20.2，13.8δ. 実施例３２ １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]- Ｎ-[(Ｒ)-α-メチルフェニルメチル]-イソクロマン-６-カルボキシ アミド(ＩＸ) (Ｒ)-(＋)-α-メチルフェニルメチルアミン(９８％、０.９０ｍｌ、７ミリモ ル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例３０の一般的な方法に従って 粗製生成物を得、これをシリカゲル１００ｇ上のフラッシュクロマトグラフィー に付し、酢酸エチル中の０-４％メタノールの勾配で溶出することによって精製 した。その生成物を熱塩化メチレン／酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて、 １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-[(Ｒ)-α-メ チルフェニルメチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ)をジアステレオ マー混合物として得た。 融点＝140.5-141.0℃； Ｒf＝0.28(酢酸エチル)； [α]D＋２５°(ｃ＝０.９４、エタノール）； IR(ペースト)3310，1636，1530，1514，1495，1275，1148，1110，700cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.58(d，2H，J=6.9Hz，芳香族H's)，7.41-7.28(m's，5H， 芳香族H's)，7.16(d，1H，J=8.7Hz，芳香族H)，6.85(q，4H，J=9.2Hz，芳香族H' s)，6.29(d，1H，J=7.8Hz，C(O)N-H)，5.34(クインテット，1H，J=7.2Hz，PhC-H )，4.86(dのm，1H，J=5.8Hz，PhC-H)，4.17-4.10(m，1H)，3.80-3.72(m，1H)，3 .76(s，3H，PhOC-H3)，3.10(t，4H，J=4.8Hz，four of pip-H)，2.99(m，1H)，2 .73 (dのm，1H，J=16.4Hz)，2.66-2.49(m's，6H)，2.15(m，1H，pipCH-H)，2.04(m， 1H，pipCH-H)，1.61(d，3H，J=6.9Hz，PhC(H)C-H3)δ； CMR(75MHz，CDCl3)166.2，153.7，145.7，143.0，141.7，134.5，132.6，128. 7，127.6，127.4，126.2，125.0，124.5，118.1，114.4，74.5，62.9，55.5，54 .6，53.4，50.5，49.1，33.1，29.0，21.6δ 実施例３３ １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]- Ｎ-[(Ｓ)-α-メチルフェニルメチル]イソクロマン-６-カルボキシア ミド(ＩＸ) (Ｓ)-(-)-α-メチルフェニルメチルアミン(９８％、０.９０ｍｌ、７ミリモル )を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例３０の一般的な方法に従って粗 製生成物を得、これをシリカゲル１００ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーに 付し、酢酸エチル中の０-７％メタノールの勾配で溶出することによって精製し た。その生成物を熱塩化メチレン／酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させて、 １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-[(Ｓ)-α-メ チルフェニルメチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ)をジアステレオ マー混合物として得た。 融点＝141.0-141.5℃； Ｒf＝0.28(酢酸エチル)； [α]D-２４°(ｃ＝０.２８、エタノール)； IR(ペースト)3310，1636，1530，1514，1495，1275，1148，1110，700cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.58(d，2H，J=6.9Hz，芳香族H's)，7.41-7.28(m's，5H， 芳香族H's)，7.16(d，1H，J=8.7Hz，芳香族H)，6.85(q，4H，J=9.2Hz，芳香族H' s)，6.29(d，1H，J=7.8Hz，C(O)N-H)，5.34(クインテット，1H，J=7.2Hz，PhC-H )，4.86(dのm，1H，J=5.8Hz，PhC-H)，4.17-4.10(m，1H)，3.80-3.72(m，1H)，3 .76(s，3H，PhOC-H3)，3.10(t，4H，J=4.8Hz，4本のpip-H)，2.99(m，1H)，2.73 (dのm，1H，J=16.4Hz)，2.66-2.49(m's，6H)，2.15(m's，1H，pipCH-H)，2.04(m ，1H，pipCH-H)，1.61(d，3H，J=6.9Hz，PhC(H)C-H3)δ； CMR(75MHz，CDCl3)166.2，153.7，145.7，143.0，141.7，134.5，132.6，128. 7，127.6，127.4，126.2，125.0，124.5，1181，114.4，74.5，62.9，55.5，54. 6，53.4，50.5，49.1，33.1，29.0，21.6δ 実施例３４ １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]- Ｎ-フェニル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ) アニリン(０.６４ｍｌ、７ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、 実施例３０の一般的な方法に従って粗製生成物を得、これをシリカゲル(２３０- ４００メッシュ)２９ｇ上のＬＣに付し、酢酸エチル／ヘキサン(７５／２５)で 溶出することによって精製し、１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジ ニル]エチル]-Ｎ-フェニル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ)を得た。 Ｒf＝0.25(酢酸エチル／ヘキサン、７５／２５)； IR(ペースト)2817，1652，1599，1531，1513，1442，1320，1298，1246，1145，11 12，1038，823，754，693cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.87(s，1H，NH)，7.63(m，4H，芳香族)，7.37(t，2H，J= 7.7Hz，芳香族)，7.21(d，1H，J=7.9Hz，芳香族)，7.18(t，1H，J=6.3Hz，芳香 族)，6.85(m，4H，芳香族)，4.86(brdd，1H，J=6.0Hz，メチン)，4.15(m，1H，O CH2a)，3.76(m，4H，OCH3 & OCH2b)，3.11(t，4H，J=4.9Hz，Ph-N-CH2s)，3.00( m，1H，Ph-CH2a)，2.70-2.50(m，7H，Ph-NC(H2)-CH2s，Ph-CH2b)，2.15(m，1H， C(H)-CH2a)，2.05(m，1H，C(H)-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)165.5，153.8，145.7，142.2，137.9，134.8，133.0，129. 1，127.8，125.3，124.6，124.5，120.2，118.2，114.4，74.5，62.9，55.6，54 .7，53.5，60.6，33.2，29.1δ 実施例３５ １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]- Ｎ-フェニルメチル-Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド (ＩＸ) フェニルメチルメチルアミン(１.４ｍｌ、１０.５ミリモル)を用いる以外は重 要でない変形を施し、実施例３０の一般的な方法に従って粗製生成物を得、これ をシリカゲル(２３０-４００メッシュ)７７ｇ上のＬＣに付し、アセトン／ヘキ サン(４０／６０)から徐々に上昇するアセトン／ヘキサン(６０／４０)で溶出す ることによって精製して生成物を得た。この物質をエーテル中に溶解し、塩酸ガ スで処理すると固形物を形成した。 遊離塩 Ｒf＝0.30(アセトン／ヘキサン、４０／６０)； 二塩IR(ペースト)3423，2352，2192，1627，1513，1495，1400，1331，1310，1294 ，1259，1193，1106，1073，1028cm-1；遊離塩基のNMR(300MHz，CDCl3)7.26(m， 8H，芳香族)，6.84(m，4H，芳香族)，4.84(bs，1H，メチン)，4.75(bs，1H，Ph- CH2a-N)，4.54(m，1H，Ph-CH2b-N)，4.12(m，1H，OCH2a)，3.76(m，4H，OCH3 & OCH2b)，3.08(t，4H，J=4.7Hz，Ph-N-CH2s)，3.02-2.88(m，4H，NCH3 & Ph-CH2a )，2.64(m，7H，Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s，Ph-CH2b)，2.15(m，1H，C(H)-CH2a)，2 .05(m，1H，C(H)-CH2b)δ； HRMS(EI)C31N37N3O3として 計算値=499.2835； 実測値=499.2842 実施例３６ １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]- Ｎ,Ｎ-ジメチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ) 撹拌バーおよび添加漏斗を備えた焦炎乾燥した５０ｍｌフラスコに、新たに蒸 留したテトラヒドロフラン(６ｍｌ)を満たし、-７８℃に冷却し、tert-ブチルリ チウム(３.０ｍｌ、５.０ミリモル)の１.７Ｍ溶液で処理した。得られた混合物 を１-(２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル)-４-(４-メトキシフェニル )ピペラジン(ＶＩ、１.０８ｇ、２.５ミリモル)およびテトラヒドロフラン(５０ ７ｍｇ、３.３ミリモル)７ｍｌの溶液で１０分間にわたって滴下処理した。アリ ールリチウムを１０分間撹拌し、二酸化炭素(十分に乾燥した)で処理した。さら に１０分後に、カルボン酸アリールをガス添加を中止して２０-２５℃に温めた 。その混合物を、豊富にガスを発生しつつ、ジメチルホルムアミド(２滴)、つ づいて塩化オキサリル(０.３３ｍｌ、３.７５ミリモル)で処理すると、色が暗色 になった。４５分後に、その混合物をジメチルアミンガスで処理した。２０分後 に、アミン添加を中止し、その反応混合物を５Ｍ水酸化ナトリウム４０ｍｌで希 釈し、酢酸エチル(４０ｍｌ)で２回抽出した。合した有機物をセーライン(３０ ｍｌ)で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して生成物を 得、これをシリカゲル(２３０-４００メッシュ)６３ｇ上のＬＣに付し、アセト ン／ヘキサン(５０／５０)で溶出することによって精製して、１-[２-[４-(４- メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ,Ｎ-ジメチルイソクロマン-６- カルボキシアミド(ＩＸ)を得た。 融点＝94-96℃； Ｒf＝0.31(アセトン／ヘキサン、５０／５０)； IR(ペースト)2808，2792，1624，1610，1513，1488，1444，1414，1275，1253，12 31，1152，1109，1036，833cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.19(m，2H，芳香族)，7.12(d，1H，J=7.9Hz，芳香族)，6 .85(m，4H，芳香族)，4.85(brdd，1H，J=6.0Hz，メチン)，4.13(m，1H，OCH2a) ，3.76(m，4H，OCH3 & OCH2b)，3.13-3.00(m，11H，NCH3s，Ph-NCH2s，Ph-CH2a) ，2.65(m，7H，Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2 & Ph-CH2b)，2.17(m，1H，C(H)-CH2a)，2. 05(m，1H，C(H)-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)171.2，153.5，145.5，139.4，134.2，134.0，127.5，124. 6，124.4，117.9，114.2，74.3，62.7，55.3，54.5，53.3，50.4，39.4，35.1， 33.0，28.8δ； HRMS(EI)C25H33N3O3として 計算値=423.2522； 実測値=423.2520 実施例３７ １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]- Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ) メチルアミンを用い、他の試薬の量を同じに維持する以外は重要でない変形を 施し、実施例３６の一般的な方法に従って１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)- １-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ) を得、これを酢酸エチルから再結晶化させて標題化合物を得た。 融点＝174-176℃； Ｒf＝0.40(メタノール／ジクロロメタン、５／９５)； IR(ペースト)3270，1639，1543，1515，1418，1319，1260，1248，1235，1152，11 41，1112，1037，832および820cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.53(m，2H，芳香族)，7.16(d，1H，J=8.6Hz，芳香族)，6 .87(m，4H，芳香族)，6.19(brdm，1H，NH)，4.86(brdd，1H，J=5.9Hz，メチン) ，4.14(m，1H，OCH2a)，3.76(m，4H，OCH3 & OCH2b)，3.10(t，4H，J=4.8Hz，Ph -N-CH2s)，3.00(d，4H，N-CH3 & Ph-CH2a)，2.77-2.49(m，7H，Ph-NC(H2)-CH2s- NCH2s，Ph-CH2b)，2.14(m，1H，C(H)-CH2a)，2.05(m，1H，C(H)-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.0，153.8，145.7，141.6，134.5，132.7，127.7，125. 0，124.4，118.2，114.4，74.5，62.9，55.6，54.6，53.5，50.6，33.1，29.1， 26.8δ； HRMS(EI)C24H31N3O3として 計算値=409.2365； 実測値=409.2366 実施例３８ １-[２-[４-(４-クロロフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]- Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ) １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-クロロフェニル)- ピペラジン(ＶＩ、実施例８、工程２、１８８ｍｇ、０.４３ミリモル)およびメ チルアミンを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例３６の一般的な方法に 従って生成物を得、これをシリカゲル(２３０-４００メッシュ)１０ｇ上のＬＣ に付し、４０％アセトン／ヘキサンで溶出することによって精製して、１-[２-[ ４-(４-クロロフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６- カルボキシアミド(ＩＸ)を得た。 融点158-160℃； Ｒf＝0.21(４０％アセトン／ヘキサン)； IR(ペースト)3319，3263，1639，1613，1597，1571，1545，1497，1334，1314，12 39，1150，1139，1109，816cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.54(brds，2H，芳香族)，7.16(m，3H，芳香族)，6.84(d ，2H，J=9.0Hz，芳香族)，6.21(brdm，1H，NH)，4.86(brdd，1H，J=6.0Hz，メチ ン)，4.12(m，1H，OCH2a)，3.77(m，1H，OCH2b)，3.17(t，4H，J=4.8Hz，Ph-N-C H2s)，3.00(d，4H，J=4.9Hz，N-CH3 & Ph-CH2a)，2.77-2.45(m，7H，Ph-NC(H2)- CH2s-NCH2s，Ph-CH2b)，2.18(m，1H,C(H)-CH2a)，2.05(m，1H,C(H)-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)167.7，149.7，141.3，134.2，132.4，128.7，127.4，124. 7，124.2，124.1，116.9，74.2，62.7，54.3，53.0，48.9，32.9，28.8，26.6δ ； HRMS(EI)C23H28CIN3O2として 計算値=413.1870； 実測値=413.1867 実施例３９ １-[２-[４-(４-クロロフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]- Ｎ,Ｎ-ジメチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ) １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-クロロフェニル)- ピペラジン(ＶＩ、実施例８、工程２、１８８ｍｇ、０.４３ミリモル)およびジ メチルアミンを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例３６の一般的な方法 に従って１-[２-[４-(４-クロロフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ,Ｎ-ジ メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ)５０ｍｇ(２７％)を生成物とし て得た。この物質を塩酸ガスで二塩酸塩に変換し、再結晶化させた。 融点＝119-122℃； Ｒf＝0.41(４０％アセトン／ヘキサン)； 二塩IR(ペースト)3411，2507，2421，2336，1628，1570，1496，1397，1334，1286 ，1263，1170，1110，1095，1057cm-1； 遊離塩基のNMR(300MHz，CDCl3)7.20(m，4H，芳香族)，7.12(d，1H，J=7.9Hz， 芳香族)，6.83(d，2H，J=9.1Hz，芳香族)，4.85(brdd，1H，J=6.0Hz，メチン)， 4.13(m，1H，OCH2a)，3.76(m，1H，OCH2b)，3.18(t，4H，J=4.9Hz，Ph-NCH2s)， 3.10-3.00(m，7H，NCH3 & Ph-C2Ha)，2.60(m，7H，Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s，Ph-C H2b)，2.14(m，1H，C(H)-CH2a)，2.02(m，1H，C(H)-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)171.3，149.7，139.3，134.3，134.1，128.8，127.5，124. 7，124.5，124.3，117.0，74.3，62.8，54.4，53.0，48.9，38.4，35.2，32.9， 28.8δ； HRMS(EI)C24H30ClN3O2として 計算値=427.2026； 実測値=427.2020 実施例４０ １-[２-[４-フェニルピペラジニル]エチル]イソクロマン-６- カルボキシアミド(ＶＩＩ) 工程１．１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-フェニル ピペラジン(Ｖ) ラセミ体６-ブロモイソクロマン-１-イル-酢酸(ＩＶ、実施例７、工程１)およ びＮ-フェニルピペラジンを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工 程３の一般的な方法に従って1-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル] -４-フェニルピペラジン(Ｖ)を得た。 Ｒf＝0.20(４０％酢酸エチル／ヘキサン)； IR(ペースト)1641，1599，1495，1485，1442，1406，1329，1278，1232，1171，11 56，1107，1027，760，694cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.29(m，4H，芳香族)，7.00(d，1H，J=8.2Hz，芳香族)，6 .91(m，3H，芳香族)，5.26(brdd，1H，J=5.8Hz，メチン)，4.11(m，1H，OCH2a) ，3.91(dt，1H，J=13.6Hz & J=5.1Hz，O=C-N-CH2a)，3.72(m，4H，O=C-N-CH2bcd ，OCH2b)，3.18(t，4H，J=4.9Hz，Ph-NCH2s)，2.95(m，2H，Ph-CH2a & N-CO-CH2 a)，2.76(dd，1H，J=14.8Hz & J=3.7Hz，N-CO-CH2b)，2.65(bd，1H，J=16.4Hz， Ph-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.8，150.7，136.2，136.1，131.5，129.6，129.0，126. 2，120.2，120.1，116.3，73.2，63.3，49.5，49.0，45.8，41.6，39.7，28.5δ ； HRMS(EI)C21H23BrN2O2として 計算値=414.0943； 実測値=414.0937 工程２．１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-フェニル ピペラジン(ＶＩ) １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル）アセチル]-４-フェニルピペラジン (Ｖ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工程４の一般的な方法に 従って１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-フェニルピペラジ ン(ＶＩ)を得、これをエーテル(３０ｍｌ)中に溶解し、塩酸ガスで処理した。こ の粗製塩を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させた。 融点＝241-242℃； Ｒf＝0.25(４０％酢酸エチル／ヘキサン)； 二塩IR(ペースト)2532，2510，2482，2348，2205，1596，1494，1425，1407，1112 ，1100，980，884，764，694cm-1； 遊離塩基のNMR(300MHz，CDCl3)7.26(m，4H，芳香族)，6.94(m，3H，芳香族)， 6.85(t，1H，J=7.3Hz，芳香族)，4.78(brdd．1H，J=5.8Hz，メチン)，4.11(m，1 H，OCH2a)，3.74(m，1H，OCH2b)，3.20(t，4H，J=4.9Hz，Ph-NCH2s)，2.93(m，1 H，Ph-CH2a)，2.65(m，7H，Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s & Ph-CH2b)，2.09(m，1H，C( H)-CH2a)，2.00(m，1H，C(H)-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)151.8，137.8，136.3，131.6，129.3，129.1，126.5，120. 0，119.6，116.0，74.3，62.8，54.6，53.4，49.1，33.2，28.8δ； MS(ET，m/z)=400 工程３．１-[２-[４-フェニルピペラジニル]エチル]-イソクロマン-６- カルボキシアミド(ＶＩＩ) 撹拌バーおよび添加漏斗を備えた焦炎乾燥した１０ｍｌのフラスコに、新たに 蒸留したテトラヒドロフラン(２ｍｌ)を満たし、-７８℃に冷却し、tert-ブチル リチウム溶液(１.７Ｍ、１.３ｍｌ、２.３ミリモル)で処理した。得られた混合 物を５分間撹拌し、テトラヒドロフラン６ｍｌ中の１-[２-(６-ブロモイソクロ マン-１-イル)-エチル]-４-フェニルピペラジン溶液(ＶＩ、４３１ｍｇ、１.１ ミリモル)で滴下処理した。アリールリチウムを１０分間撹拌し、カニューレを 介して、新たに蒸留したトリメチルシリルイソシアネート（０.２２ｍｌ、１.６ ミリモル)およびテトラヒドロフラン２ｍｌを含む、-７８℃に冷却した撹拌バー を備えた焦炎乾燥した２５ｍｌのフラスコに添加した。得られた混合物を２０- ２５℃に２時間温め、飽和塩化アンモニウム２５ｍｌで希釈し、減圧下にて揮発 物を除去し、ｐＨ＝１３に調整し、酢酸エチル(３５ｍｌ)で２回抽出した。合し た有機抽出物をセーライン(２５ｍｌ)で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥 し、濾過し、濃縮した。この物質をシリカゲル(２３０-４００メッシュ)２７ｇ に付し、５％メタノール／酢酸エチルで溶出することによって精製して、 １-[２-[４-フェニルピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド( ＶＩＩ)を得た。 IR(ペースト)3350，3189，3057，1663，1600，1570，1503，1496，1427，1336，12 38，1143，1110，760，692cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.599(m，2H，芳香族)，7.26(t，2H，J=8.2Hz，芳香族)， 7.18(d，1H，J=8.5Hz，芳香族)，6.93(d，2H，J=7.9Hz，芳香族)，6.85(t，1H， J=7.2Hz，芳香族)，6.10(brds，1H，NH)，5.75(brds，1H，NH)，4.88(brdd，1H ，J=5.9Hz，メチン)，4.15(m，1H，OCH2a)，3.77(m，1H，OCH2b)，3.21(t，4H， J=4.9Hz，Ph-N-CH2s)，3.02(m，1H，Ph-CH2a)，2.79-2.50(m，7H，Ph-NC(H2)-CH2 s-NCH2s，Ph-CH2b)，2.16(m，1H，C(H)-CH2a)，2.05(m，1H，C(H)-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)169.0，151.3，142.4，134.6，131.3，129.1，128.2，125. 1，124.9，119.7，116.0，74.5，62.9，54.6，53.4，49.1，33.1，29.0δ； HRMS(EI)C22H27N3O2として 計算値=365.2103； 実測値=365.2108 実施例４１ １-[２-[４-(３,４-ジクロロフェニル)-１-ピペラジニル]エチル] イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ) 工程１．１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(３,４- ジクロロフェニル)-ピペラジン(Ｖ) ラセミ体６-ブロモイソクロマン-１-イル-酢酸(ＩＶ、実施例７、工程１)およ び３,４-ジクロロフェニルピペラジンを用いる以外は重要でない変形を施し、実 施例１、工程３の一般的な方法に従って１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イ ル)アセチル]-４-(３,４-ジクロロフェニル)ピペラジン(Ｖ)を得た。 IR(ペースト)1640，1592，1482，1448，1406，1275，1234，1206，1140，1107cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.332-7.26(m，3H，芳香族H's)，7.01(d，1H，J=8.2Hz， 芳香族H)，6.96(d，1H，J=2.8Hz，芳香族H)，6.74(dのd，1H，Ja=2.8Hz，Jb=8.9 Hz，芳香族H)，5.24(dのm，1H，J=9.6Hz)，4.11(m，1H)，3.94(m，1H)，3.79-3. 60(m's，4H)，3.16(m，4H)，3.09-2.89(m，2H)，2.77(d of d，1H，Ja=3.6Hz，J b=14.8Hz)，2.65(d，1H，J=10.3Hz)δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.0，150.1，136.2，132.8，131.7，130.5，129.4，126. 4，123.0，120.8，117.7，115.7，73.5，63.5，48.5，47.9，45.2，41.5，39.9 ，28.7δ 工程２．１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(３,４- ジクロロフェニル)-ピペラジン(ＶＩ) １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(３,４-ジクロロフェ ニル)-ピペラジン(Ｖ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工程４ の一般的な方法に従って１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４- (３,４-ジクロロフェニル)-ピペラジン(ＶＩ)を用いる以外は重要でない変形を 施し、実施例１、工程４の一般的な方法に従って、シリカゲル１００ｇ上のフラ ッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中の４０から５０％酢酸エチルの勾 配で溶出した後に１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(３,４ -ジクロロフェニル)-ピペラジン(ＶＩ)を得た。 Ｒf＝0.25(酢酸エチル／ヘキサン、２５／７５)； IR(ニート)2825，1593，1483，1467，1455，1449，1380，1239，1142，1111cm-1; NMR(300MHz，CDCl3)7.32-7.24(m，2H，芳香族H's)，6.98(m，2H，芳香族H)，6 .73(dのd，1H，Ja=2.9Hz，Jb=8.9Hz，芳香族H's)，4.78(dのm，1H，J=5.8Hz)，4 .12(m，1H)，3.73(m，1H)，3.16(t，4H，J=5.0Hz)，3.00-2.90(m，1H)，2.7-2.4 8(m，7H)，2.12(m，1H)，2.02(m，1H)δ； CMR(75MHz，CDCl3)150.2，137.1，136.0，132.2，131.4，130.1，129.0，126. 2，121.68，120.0，116.9，114.9，73.9，62.6，54.2，52.8，48.4，32.9，28.6 δ； HRMSC21H23N2O1Br1Cl2として 計算値=468.0371； 実測値=418.0363 工程３．１-[２-[４-(３,４-ジクロロフェニル)-１−ピペラジニル]エチル] イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ) １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(３,４-ジクロロフェ ニル)ピペラジン(ＶＩ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例４０、工 程３の一般的な方法に従って１-[２-[４-(３,４-ジクロロフェニル)-１-ピペラ ジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ)を得た。 Ｒf＝0.13(酢酸エチル)； NMR(300MHz，CDCl3)7.59(m，2H，芳香族H's)，7.24(m，3H，芳香族H's)，6.94 および5.74(2本のd，1H，およびH)，5..90(ブロードなd，2H，PhC(O)N-H2)，4.8 7(dのm，J=6.0Hz，PhC-H)，4.15(m，1H，PhCH2CH-H)，3.77(m，1H，PhCH2CH- H)，3.18(t，4H，J=4.8Hz，4本のpip-H)，3.00(m，1H，NCH-H)，2.76-2.45(幾つ かのm's，7H，4本のpip-H，2本のPhCH-H，およびNCH-H)，2.15(m，1H，PhCHCH-H )，2.03(m，1H，PhCHCH-H)δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.3，152.0，142.7，135.2，133.0，130.7，129.0，125. 0，117.5，115.0，74.8，63.0，54.5，53.0，48.6，33.0，28.8δ； HRMS C22H25N3F1O2として 計算値=433.1324； 実測値=433.1325 実施例４２ １-[２-[４-(４-フルオロフェニル)-１-ピペラジニル]エチル] イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ) 工程１．１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-フルオ ロフェニル)ピペラジン(Ｖ) ラセミ体６-ブロモイソクロマン-１-イル-酸(ＩＶ、実施例７、工程１)および ４-フルオロフェニルピペラジンを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例 １、工程３の一般的な方法に従って１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)ア セチル]-４-[４-フルオロフェニル]ピペラジン(Ｖ)を得た。 IR(ニート)1641，1510，1482，1462，1444，1278，1232，1107，827，817cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.32-7.26(m，2H，芳香族H's)，6.99(m，3H，芳香族H's) ，6.92-6.86(m，2H，芳香族H's)，5.26(dのm，1H，J=9.6Hz)，4.11(m，1H)，3.9 4(m，1H)，3.79-3.60(m's，1H)，3.79-3.60(m's，4H)，3.08(m，4H)，2.99-2.89 (m，2H)，2.77(dのd，1H，Ja=3.6Hz，Jb=14.8Hz)，2.65(d，1H，J=10.3Hz)δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.0，147.2，136.2，131.7，129.2，126.2，120.2，118. 3，118.2，115.6，115.3，73.2，63.3，50.6，50.1，45.2，41.5，39.7，28.5δ ； HRMS C21H22N2O2FBrとして 計算値=432.0843； 実測値=432.0849 工程２．１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-フルオロ フェニル)ピペラジン(ＶＩ) １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-フルオロフェニ ル)-ピペラジン(Ｖ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工程４の 一般的な方法に従って、シリカゲル１００ｇ上にフラッシュクロマトグラフィー に付し、ヘキサン中の４０から５０％酢酸エチルの勾配で溶出した後に、 １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル）エチル]-４-(４-フルオロフェニル) ピペラジン(ＶＩ)を得た。 Ｒf＝0.26(ヘキサン中の２５％酢酸エチル)； IR(ニート)2952，2820，1510，1481，1456，1379，1235，1144，1109，817cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.31-7.26(m，2H，芳香族H's)，6.98-6.85(m，5H，芳香族 H's)，4.78(dのm，1H，J=5.8Hz)，4.14-4.07(m，1H)，3.78-3.698(m，1H)，3.16 (t，4H，J=5.0Hz)，3.00-2.90(m，1H)，2.7-2.48(m，7H)，2.12(m，1H)δ； CMR(75MHz，CDCl3)158.3，156.2，148.2，137.3，136.9，131.7，129.3，126. 5，117.8，117.7，115.6，115.4，74.3，62.8，54.6，53.4，50.2，33.2，28.9 δ； HRMS C21H24N2O1F1として 計算値=418.1056； 実測値=418.1057 工程３．１-[２-[４-(４-フルオロフェニル)-１-ピペラジニル]エチル] イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ) １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-フルオロフェニル) -ピペラジン(ＶＩ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例４０、工程３ の一般的な方法に従って１-[２-[４-(４-フルオロフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ)を得た。 Ｒf＝0.09(酢酸エチル)； NMR(300MHz，CDCl3)7.59(m，2H，芳香族H's)，7.17(m，1H，芳香族H)，6.87(m ，4H，芳香族H's)，6.21(ブロードなs，2H，PhC(O)N-H2)，4.87(dのm，1H，J=6. 0Hz，PhC-H)，4.15(m 1H，PhCH2CH-H)，3.77(m 1H，PhCH2CH-H)，3.13(t，4H，J =4.8Hz，4本のpip-H)，3.00(m，1H，NCH-H)，2.76-2.45(幾つかのm's，7H，4本 のpip-H，2本のPhCH-H，およびNCH-N)，2.15(m，1H，PhCHCH-H)，2.03(m，1H，P hCHCH-H)δ； CMR(75MHz，CDCl3)169.1，158.3，155.5，147.5，142.0，134.4，131.2，128. 0，124.9，124.8，117.6，117.5，115.4，115.1，74.3，62.7，54.4，53.1，49. 9，32.8，28.8δ； HRMS C22H26N3F1O2として 計算値=383.2009； 実測値=383.2010 実施例４３ １-[２-[４-(３-エトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル] イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ) 工程１．１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(３-エトキ シフェニル)ピペラジン(Ｖ) ラセミ６-ブロモイソクロマン-１-イル-酢酸(ＩＶ、実施例７、工程１)および ３-エトキシフェニルピペラジンを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例 １、工程３の一般的な方法に従って、シリカゲル２００ｇ上のフラッシュクロマ トグラフィーに付し、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出した後に、１-[２-( ６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(３-エトキシフェニル)ピペラジ ン(Ｖ)を得た。 Ｒf＝0.28(ヘキサン中の５０％酢酸エチル)； IR(ニート)1641，1501，1480，1445，1241，1225，1108，1040，1031，748cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.32-7.26(m，2H，芳香族H's)，7.03-6.98(m，2H，芳香族 H's)，6.94-6.86(m，3H，芳香族H's)，5.28(dのm，1H，J=7.4Hz)，4.16-4.05(m ，4H)，3.98-3.91(m，1H)，3.83-3.65(m，4H)，3.08-2.91(m，6H)，2.80-2.64 (m，2H)，1.46(t，3H，J=6.9Hz，-CH3)δ； CMR(75MHz，CDCl3)178.5，152.0，140.0，157.0，156.5，131.7，129.4，126. 5，123.3，121.0，118.4，112.5，73.4，63.6，63.5，60.0，51.0，50.5，46.4 ，42.2，40.0，28.8，14.9δ； HRMS C23H27N2O3Br1として 計算値=458.1205； 実測値=458.1215 工程２．１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(３-エトキシ フェニル)ピペラジン(ＶＩ) １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(３-エトキシフェニ ル)-ピペラジン(Ｖ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１、工程４の 一般的な方法に従って、シリカゲル１００ｇ上のフラッシュクロマトグラフィー に付し、ヘキサン中の４０％から５０％酢酸エチルの勾配で溶出した後に、１-[ ２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(３-エトキシフェニル)ピペラ ジン(ＶＩ)を得た。 Ｒf＝0.30(ヘキサン中の５０％酢酸エチル)； IR(ニート)2816，1501，1480，1448，1240，1143，1124，1046，1110，748cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.31-7.26(m，2H，芳香族H's)，7.00-6.90(m，4H，芳香族 H's)，6.85-6.83(m，1H，芳香族H)，4.78(dのm，J=5.9Hz，1H)，4.14-4.03(m，3 H)，3.78-3.70(m，1H)，3.13(ブロードな幾つかの4H)，3.00-2.90(m，1H)，2.69 -2.52(m，7H)，2.13(m，1H)，1.99(m，1H)，1.45(t，3H，J-7.0Hz)δ； CMR(75MHz，CDCl3)151.37，141.19，137.0，136.1，131.5，129.1，126.4，12 2.5，120.8，119.8，117.9，112.2，74.2，63.4，62.6，54.6，53.5，50.4，33. 0，28.7，14.8δ； HRMS C23H29N2O2Br1として 計算値=444.1413； 実測値=444.1400 工程３．１-[２-[４-(３-エトキシフェニル)−1-ピペラジニル]エチル] イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ) １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(３-エトキシフェニル) -ピペラジン(ＶＩ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例３６の一般的 な方法に従って生成物を得、これをエーテル性塩酸を用いて塩酸塩に変換して、 １-[２-[４-(３-エトキシフェニル)-１−ピペラジニル]エチル]-イソクロマン- ６-カルボキシアミド(ＶＩＩ)を得た。 融点＝208-210℃； Ｒf＝0.14(酢酸エチル中の１０％メタノール)； IR(ペースト)2417，2365，1611，1520，1489，1476，1448，1260，1121，152cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.60(m，2H，芳香族H's)，7.18(d，1H，J=8.5Hz，芳香族H )，6.94(m，3H，芳香族H's)，6.84(dのm，1H，J=8.2Hz，芳香族H)，6.00(ブロー ドなd，2H，Ph(O)N-H2)，4.86(dのm，1H，J=6.0Hz，PhC-H)，4.13(m，1H，PhCH2 CH-H)，4.06(q，2H，J=6.9Hz，Proc-H2)，3.77(m，1H，PhCH2CH-H)，3.13(ブロ ードなs，4H，4本のpip-H)，3.00(m，1H，NCH-H)，2.76-2.45(幾つかのm's，7H ，4本のpip-H，2本のPhCH-H，およびNCH-H)，2.16(m，1H，PhCHCH-H)，2.02(m， 1H，PhCHCH-H)，1.45(t，3H，J=7.0Hz，PhOCH2C0H3)δ； CMR(75MHz，CDCl3)151.2，142.0，141.2，134.1，131.3，147.6，125.0，124. 9，121.2，117.9，112.2，74.1，63.0，62.8，54.8，53.3，50.3，32.5，31.5， 27.2，22.2，14.5δ； HRMS C24H31N3O3として 計算値=409.2365； 実測値=409.2364 実施例４４ (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペリジニル] エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(ＩＸ) 工程１．(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４- (４-メトキシフェニル)-ピペラジン(Ｓ)-(Ｖ) ４-メトキシフェニルピペリジン(４２１ｍｇ、２.２ミリモル)を用いる以外は 重要でない変形を施し、実施例１、工程３の一般的な方法に従って粗製生成物を 得、これをシリカゲル(２３０-４００メッシュ)５３ｇ上のＬＣに付し、４０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによって精製して(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブ ロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペリジン(S) -(Ｖ)を得た。 Ｒf＝0.26(５０％酢酸エチル／ヘキサン)； [α]D-８６(ｃ＝０.４８７５、メタノール)； IR(液体)2933，1638，1612，1513，1481，1463，1446，1283，1268，1247，11 79，1106，1036，1005，830cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.28(m，2H，芳香族)，7.11(dd，2H，J=8.6Hz & J=3.6Hz ，芳香族)，7.03(m，1H，芳香族)，6.85(d，2H，J=8.6Hz，芳香族)，5.29(brds ，1H，O-CH)，4.85(m，1H，Ph-CH)，4.10(m，2H，OCH2a & O=C-N-CH2a)，3.79(m ，4H，OCH3 & OCH2b)，3.15-2.66(m，7H，O=C-N-CH2bcd，Ph-CH2a，N-CO-CH2s， Ph-CH2b)，1.90-1.50(m，4H，Ph-C(H)-CH2s)δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.9，168.8，158.2，137.5，136.8，136.3，131.7，129. 4，127.6，126.6，126.3，120.3，114.0，73.5，63.4，55.3，46.8，41.9，40.2 ，40.0，34.2，33.2，33.0，28.9δ 工程２．(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４- (４-メトキシフェニル)-ピペリジン(Ｓ)-(ＶＩ) (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル]-４-(４-メトキ シフェニル)ピペリジン(Ｓ)-(Ｖ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例 １、工程４の一般的な方法に従って生成物を得、これをシリカゲル(２３０-４０ ０メッシュ)４７ｇ上のＬＣに付し、７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するこ とによって精製して、(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチ ル]-４-(４-メトキシフェニル)-ピペリジン(Ｓ)-(ＶＩ)を得た。 Ｒf＝0.28(７５％酢酸エチル／ヘキサン)； [α]D＝-４６(ｃ＝０.６６７７、メタノール)； IR(液体)2932，2847，2832，2805，1513，1481，1466，1378，1274，1247，11 79，1127，1109，1039，828cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.29(m，2H，芳香族)，7.14(d，2H，J=8.6Hz，芳香族)，6 .97(d，1H，J=8.2Hz，芳香族)，6.83(d，2H，J=8.7Hz，芳香族)，4.77(brdd，1H ，J=5.7Hz，メチン)，4.10(m，1H，OCH2a)，3.78(s，3H，OCH3)，3.71(m，1H，O CH2b)，3.04(m，2H，NCH2ab)，2.95(m，1H，Ph-CH2a)，2.70-2.40(m，4H,Ph-CH ，NCH2cd，Ph-CH2b)，2.04(m，4H，I-H(H)-CH2s，NCH2ef)，1.79(m，4H，Ph-C(H )-CH2s)δ； CMR(75MHz，CDCl3)1588.2，140.3，137.5，136.4，136.2，131.7，129.5，127 .7，126.6，120.2，113.9，74.2，63.1，55.3，54.8，54.5，53.9，41.1，32.5 ，32.0，28.8δ； HRMS(EI)C23H28BrNO2として 計算値=429.1304； 実測値=429.1286 工程３．(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペリジニル] エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(ＩＸ) (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メトキシ フェニル)ピペリジン(Ｓ)-(ＶＩ)(４４５ｍｇ、１.０３ミリモル)を用いる以外 は重要でない変形を施し、実施例５、工程３の一般的な方法に従って生成物を得 、これをシリカゲル(２３０-４００メッシュ)２４ｇ上のＬＣに付し、７５％ア セトン／ヘキサンで溶出することによって精製して(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-メ トキシフェニル)-１-ピペリジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボ キシアミド(Ｓ)-(ＩＸ)を得た。 Ｒf＝0.36(７５％アセトン／ヘキサン)； IR(液体)3291，2934，1636，1612，1571，1551，1514，1496，1467，1315，12 93，1247，1179，1109，1036cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.54(m，2H，芳香族)，7.116(m，3H，芳香族)，6.84(d，2 H，J=8.7Hz，芳香族)，6.20(brdm，1H，NH)，4.85(m，1H，O-CH)，4.13(m，1H， OCH2a)，3.78(m，4H，OCH3 & OCH2b)，3.00(m，6H，Ph-CH2a，NCH3，Ph-CH2b，P h-CH)，2.77-2.40(m，4H，N-CH2s)，2.10-1.94(m，4H，N-CH2s & O-C(H)-CH2s) ，1.80(m，4H，Ph-C(H)-CH2s)δ； HRMS(EI)C25H32N2O3として 計算値=408.2413； 実測値=408.2414 実施例４５ (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-トリフルオロメチルフェニル)-１- ピペラジニル]エチル]-Ｎ,Ｎ-ジメチルイソクロマン-６-カルボキシ アミド(Ｓ)-(ＩＸ) (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-１-エチル]-４-(４-トリ フルオロメチルフェニル)ピペラジン(Ｓ)-(ＶＩ)(実施例５、工程２、２１.１７ ｇ、４５.１ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例６、工程４ の一般的な方法に従って生成物を得、これをシリカゲル(２３０-４００メッシュ )７８０ｇ上のＬＣに付し、３％-５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するこ とによって精製して(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-トリフルオロメチルフェニル)-１ -ピペラジニル]エチル]-Ｎ,Ｎ-ジメチルイソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ) -(ＩＸ)を得た。 融点＝149-151℃； Ｒf＝0.34(５％メタノール／ジクロロメタン)； [α]D＝-４６°(ｃ＝０.９８８、メタノール)； IR(ペースト)1627，1617，1527，1414，1337，1315，1294，1241，1160，1152，11 43，1135，1107，1072，824cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.46(d，2H，J=8.7Hz，芳香族)，7.20(m，2H，芳香族)， 7.11(d，1H，J=7.9Hz，芳香族)，6.90(d，2H，J=8.7Hz，芳香族)，4.85(brdd，1 H，J=5.9Hz，メチン)，4.12(m，1H，OCH2a)，3.75(m，1H，OCH2b)，3.28(t，4H ，J=5.0Hz，Ph-N-CH2s)，3.09(brds，3H，NCH3)，2.99(brds，4H，NCH3& Ph-CH2 a)，2.74-2.48(m，7H，Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s，Ph-CH2b)，2.12(m，1H，C(H)-CH2 a)，2.04(m，1H，C(H)-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)171.4，153.3，139.5，134.5，134.3，127.7，126.6，126. 3(d，JCF=4Hz)，126.2，124.8，124.6，120.4(qrt，JCF=33Hz)，114.4，74.4，6 3.0，54.6，53.1，48.0，39.6，35.4，33.2，29.0δ； MS(EI，m/z)=461 実施例４６ １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-[６-(５-メトキシオキサゾー ル-２-イル)イソクロマン-１-イル]エチル]ピペラジン(Ｐ-２) 撹拌バーおよび還流コンデンサーを備えたオーブン乾燥した２５ｍｌのフラス コに、１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル-Ｎ-プロパ ルギルイソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ、実施例２８、４３３ｍｇ、１. ０ミリモル)および酢酸第二水銀(１９ｍｇ、０.０６ミリモル)を満たした。その 混合物を酢酸１２ｍｌで希釈し、加熱還流した。３時間後に、その反応物を２０ -２５℃に冷却し、減圧下にて揮発物を除去し、残渣を１Ｍ水酸化ナトリウム３ ５ｍｌで希釈し、酢酸エチル(３０ｍｌ)で２回抽出した。合した有機抽出物をセ ーライン(２０ｍｌ)で１回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮 した。この物質を同一の０.２５ミリモルスケールの反応物からの粗製物質と合 し、シリカゲル(２３０-４００メッシュ)４１ｇ上のＬＣに付し、２５％アセト ン／ヘキサンで溶出することによって精製して、１-(４-メトキシフェニル)-４- [２-[６-(５-メチルオキサゾール-２-イル)イソクロマン-１-イル]エチル]ピペ ラジン(Ｐ-２)を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させた。 融点＝129-130℃； Ｒf＝0.40(５０％アセトン／ヘキサン) 実施例４７ １-[２-(６-アミノイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-メトキ シフェニル)-ピペラジン(Ｚ-１) アルゴン雰囲気下の、オーブン乾燥した１０ｍｌの二口丸底フラスコに、ＴＨ Ｆ(２ｍｌ)中の１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-メト キシフェニル)ピペラジン(ＶＩ、４０６ｍｇ、０.９４ミリモル)の溶液を満たし た。その混合物を-７８℃に冷却し、ｔ-ブチルリチウム(ペンタン中の１.７Ｍ、 １.０８１ｍｌ、１.８３ミリモル)を滴下した。-７８℃にて１５分間撹拌した後 に、カニューレを介してアリールリチウムを-７８℃のＴＨＦ(９ｍｌ)中のジフ ェニルホスホリルアジド(９８％、０.１８８ｍｌ、０.８５ミリモル)の溶液に滴 下した。その反応混合物を-７８℃に２時間維持し、ついで４０分間にわたって- ２０℃に温め、ついで-７８℃に再冷却した。水素化ビス(２-メトキシエトキシ) アルミニウムナトリウム(トルエン中の３.４Ｍ、１.１１ｍｌ、３.７７ミリモル )を注射器を介して徐々に添加した。反応物を０℃に温めると、窒素の沸騰(effe rvescence)が認められた。その反応混合物を０℃にて２時間、ついで２０-２５ ℃にて３０分間撹拌した。０℃に冷却した後に、その反応物を水で非常にゆっく りとクエンチした。沸騰が引いた後に、その粗製物を２０-２５℃に温め、ガラ スフリット上で濾過するか、あるいは別法として、濾液中にＴＬＣによってもは や生成物が認められなくなるまで水および酢酸エチルで洗浄してもよい。合した 濾液を分離漏斗に移し、塩化ナトリウムで塩析し、振盪し、層を分離させた。そ の有機層を１％水酸化ナトリウム水溶液で１回、セーラインで１回洗浄し、硫酸 ナトリウム上で感想し、濾過し、濃縮した。シリカゲル２０ｇ上のフラッシュク ロマトグラフィーに２回付して塩化メチレン中の５％メタノールで溶出した後に 、１-[２-(６-アミノイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-メトキシフェニル )ピペラジン(Ｚ-１)を得た。 Ｒf＝0.18(塩化メチレン中の５％メタノール)； IR(ニート)2951，2828，1625，1511，1456，1262，1244，1104，1037，824cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)6.85(m，5H，芳香族H's)，6.53(dのd，1H，Ja=2.4Hz，Jb= 8.2Hz，芳香族H)，6.43(d，1H，J=2.2Hz，芳香族H)，4.75(dのm，1H，J=5.8 Hz，PhC-H)，4.09(m，1H，PhCH2CH-H)，3.76(s，3H，OC-H3)，3.71(m，1H,PhCH2 CH-H)，3.57(ブロードなs，2H，N-H2)，3.11(t，4H，J=4.9Hz，4本のpip-H)，2. 89(m，1H，PhCH-H)，2.60(m's，7H，PhCH-H，NC-H2および4本のpip-H)，2.10(m' s，1H，PhCHCH-H)，2.00(m，1H，PhCH-H)δ； CMR(75MHz，CDCl3)153.8，145.7，144.6，134.9，129.6，128.2，125.7，120. 2，118.2，115.5，114.9，114.4，113.6，74.6，63.2，55.6，54.9，53.5，50.6 ，33.3，29.2δ； HRMS C22H29N3O2として 計算値=367.2260； 実測値=367.2255 実施例４８ (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-アミノイソクロマンイソクロマン１-イル)- エチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(Ｓ)-(Ｚ-１) (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-メトキ シフェニル)ピペラジン(Ｓ)-(ＶＩ)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施 例４７の一般的な方法に従って(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-アミノイソクロマン-１-イ ル)-エチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(Ｓ)-(Ｚ-１)を得た。 Ｒf＝0.18(塩化メチレン中の５％メタノール)； [α]D＝-５３°(ｃ＝１.０４、エタノール)； IR(ニート)2951，2828，2819，1625，1511，1262，1244，1104，1037，824cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)6.85(m，5H，芳香族H's)，6.53(dのd，1H，Ja=2.4Hz，Jb= 8.2Hz，芳香族H)，6.43(d，1H，J=2.2Hz，芳香族H)，4.75(dのm，1H，J=5.8Hz， PhC-H)，4.09(m 1H，PhCH2CH-H)，3.76(s，3H，OC-H3)，3.71(m 1H，PhCH2CH-H) ，3.57(ブロードなs，2H，N-H2)，3.11(t，4H，J=4.9Hz，4本のpip-H)，2.89(m ，1H，PhCH-H)，2.60(m's，7H，PhCH-H，NC-H2および4本のpip-H)，2.10(m，1H ，PhCHCH-H)，2.00(m，1H，PhCHCH-H)δ； CMR(75MHz，CDCl3)153.8，145.7，144.6，134.9，129.6，128.2，125.7， 120.2，118.2，115.5，114.9，114.4，113.6，74.6，63.2，55.6，54.9，53.5， 50.6，33.3，29.2δ； HRMS C22H29N3O2として 計算値=367.2260； 実測値=367.2258 実施例４９ (Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル) ピペラジン-１-イル]エチル]-６-イル]ホルムアミド(Ｓ)-(Ｚ-２) 無水酢酸(０.３２ｍｌ、３.４３ミリモル)を０℃に冷却した。その無水酢酸に ９８％ギ酸(０.２０ｍｌ、５.２ミリモル)を滴下することによって酢酸ギ酸無水 物を生成した。その混合物を５５℃に２時間加熱し、ついで０℃に冷却した。注 射器を介してＴＨＦ(１ｍｌ)を滴下し、つづいてＴＨＦ(２ｍｌ)中の(Ｓ)-(-)- １-[２-(６-アミノイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-メトキシフェニル) ピペラジン(Ｓ)-(Ｚ-１)の溶液(６００ｍｇ、１.６３ミリモル)を滴下した。そ の反応物を２０-２５℃に温め、３時間撹拌した。その反応物を濃縮し、フラッ シュクロマトグラフィーによって精製して(Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[ ４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチル]-６-イル]ホルムアミド( Ｓ)-(Ｚ-２)を得た。 Ｒf＝0.20(塩化メチレン中の５％メタノール)； IR(ペースト)1692,1616，1539，1512，1306，1292，1266，1245，1107，825cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)8.65(d，1/2H(rotomer)，J=11.4Hz，NC(O)-H)，8.36(d，1 /2 H(rotomer)，J=1.7Hz，NC(O)-H)，7.91(broadd，1/2H(rotomer)，J=11.4Hz， N-H)，7.43(ブロードなs，1/2H(rotomer)，N-H)，7.24(m，1H，芳香族H)，7.07( dのd，1H，Ja=8.4Hz，Jb=10.9Hz，芳香族H)，6.84(qおよびm，5H，J=9.2Hz，芳 香族H's)，4.80(dのm，1H，J=5.8Hz，PhC-H)，4.10(m，1H，PhCH2CH-H)，3.76(s ，3H，OC-H3)，3.71(m，1H，PhCH2CH-H)，3.11(t，4H，J=4.9Hz，4本のpip-H)， 2.95(m，1H，PhCH-H)，2.60(m's，7H，PhCH-H，NC-H2および４本のpip-H)， 2.18(m，1H，PhCHCH-H)，2.06(m，1H，PhCHCH-H)δ； HRMS C23H29N3O3として 計算値=395.2209； 実測値=395.2210 実施例５０ (Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル) ピペラジン-１-イル]エチル]-６-イル]アセトアミド(Ｓ)-(Ｚ-２) ２５ｍｌの丸底フラスコに、(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-アミノイソクロマン-１-イ ル)-エチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(Ｓ)-(Ｚ-１)(２００ｍｇ、 ０.５４ミリモル)および４-ジメチルアミノピリジン(６.７ｍｇ、０.０５４ミリ モル)を満たした。注射器を介して塩化メチレン(７ｍｌ)を添加し、その反応容 器を０℃に冷却した。ついで、各々注射器を介してトリエチルアミン(０.１１４ ｍｌ、０.８２ミリモル)および塩化アセチル(０.０４２ｍｌ，０.６０ミリモル) を添加した。１５分後に氷浴を除去し、その反応物を２０-２５℃にて１.５時間 撹拌した。ついで、その反応物を０.５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液と塩化メチレ ンとの間に分配させた。層を分離させ、その水性部を塩化メチレンでさらに１回 抽出した。その有機物を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。そ の濃縮物をシリカゲル１７ｇ上のクロマトグラフィーに付し、塩化メチレンで溶 出して(Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)ピペラジ ン-１-イル]エチル]-６-イル]アセトアミド(Ｓ)-(Ｚ-２)を得た。 Ｒf＝0.18(塩化メチレン中の５％メタノール)； [α]D-４４°(ｃ＝０.９３)(塩化メチレン中の５０％エタノール)； IR(ペースト)1667，1615，1599，1546，1512，1421，1333，1312，1247，1036cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.35，7.21，7.04，6.80，4.80，4.10，3.76，3.71，3.11 ，2.95，2.60，2.16，2.10，2.02δ； CMR(75MHz，CDCl3)168.3，153.8，145.7，136.0，134.9，134.1，125.3，120. 1，118.2，118.0，114.5，74.5，63.1，55.6，54.8，53.5，50.6，33.2， 29.2，24.6δ； HRMS C24H31N3O3として 計算値=409.2365； 実測値=409.2358 実施例５１ (Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル) ピペラジン-１-イル]エチル]-６-イル]ベンズアミド(Ｓ)-(Ｚ-２) 塩化ベンジルを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例５０の一般的な方 法に従って(Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)ピペ ラジン-１-イル]エチル]-６-イル]ベンズアミド(Ｓ)-(Ｚ-２)を得た。 Ｒf＝0.30(塩化メチレン中の５％メタノール)； [α]D＝-４０°(ｃ＝１.０、塩化メチレン中の５０％エタノール)； IR(ペースト)3282，1651，1516，1505，1339，1312，1280，1244，1108，694cm-1 ； NMR(300MHz．CDCl3)，7.86(d．2H．T=6.8Hz．芳香族H's)，7.80(ブロードなs ，1H，PhN-H)，7.50(m，4H，芳香族H's)，7.36(d，1H，J=8.3Hz，芳香族H)，7.1 0(d，1H，J=8.3Hz，芳香族H)，6.86(q，4H，J=9.2Hz，芳香族H's)，4.84(dのm， 1H，J=5.8Hz，PhC-H)，4.13(m，1H，PhCH2CH-H)，3.76(s，3H，OC-H3)，3.76(m ，1H，PhCH2CH-H)，3.12(t，4H，J=4.6Hz，4本のpip-H)，2.99(m，1H，PhCH-H) ，2.68(m's，7H，PhCH-H，NC-H2および4本のpip-H)，2.10(m，1H，PhCHCH-H)，2 .02(m，1H，PhCHCH-H)δ； HRMS C29H33N3O3として 計算値=471.2522； 実測値=471.2525 実施例５２ (Ｓ)-(-)-Ｎ-イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル) ピペラジン-１-イル]エチル]-６-イル]プロピオンアミド(Ｓ)- (Ｚ-２) 塩化プロピオニルを用いる以外は重要でな変形を施し、実施例５０の一般的な 方法に従って(Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)ピ ペラジン-１-イル]エチル]-６-イル]プロピオンアミド(Ｓ)-(Ｚ-２)を得た。 Ｒf＝0.22(塩化メチレン中の５％メタノール)； [α]D＝-４４°(ｃ＝０.９７、塩化メチレン中の５０％エタノール)； IR(ペースト)3306，1659，1590，1515，1421，1214，1110，1036，821cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.76(s，1H，芳香族H)，7.36(ブロードなs，1H，PhN-H)， 7.24(d，1H，J=8.3Hz，芳香族H)，7.00(d，1H，J=8.3Hz，芳香族H)，6.80(q，4H ，J=9.2Hz，芳香族H's)，4.77(dのm，1H，J=5.8Hz，PhC-H)，4.06(m，1H，PhCH2 CH-H)，3.76(s，3H，OC-H3)，3.71(m，1H，PhCH2CH-H)，3.07(t，4H，J=4.9Hz， 4本のpip-H)，2.85(m，1H，PhCH-H)，2.60(m's，7H，PhCH-H，NC-H2および4本の pip-H)，2.33(q，2H，J=7.5Hz，PhNHC(O)C-H2)，2.14(m，1H，PhCHCH-H)，2.00( m，1H，PhCHCH-H)，1.19(t，3H，J=7.5Hz，PhNHC(O)CH2C-H3)δ； CMR(75MHz，CDCl3)172.5，153.7，145.8，136.3，134.7，133.8，125.2，120. 2，118.1，114.5，74.4，63.0，55.6，54.8，53.5，50.6，33.3，30.6，29.2お よび9.8δ 実施例５３ (Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル) ピペラジン-１-イル]エチル]-６-イル]アセトアミド(Ｓ)-(Ｚ-２) 塩化アクリルを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例５０の一般的な方 法に従って(Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)ピペ ラジン-１-イル]エチル]-６-イル]アセトアミド(Ｓ)-(Ｚ-２)を得た。 Ｒf＝0.22(塩化メチレン中の５％メタノール)； [α]D＝-４０°(ｃ＝０.７９、塩化メチレン中の５０％エタノール)； IR(ペースト)3266，1661，1592，1536，1512，1422，1244，1218，1109，822cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.46(ブロードなs，1H，PhN-H)，7.26(s，1H，芳香族H)， 7.06(d，1H，J=8.4Hz，芳香族H)，6.85(q，4H，J=9.2Hz，芳香族H's)，6.43(dの d， 1H，Ja=1.3Hz，Jb=16.8Hz，１本のacry-H)，6.23(m，1H，１本のacry-H)，5.76( dのd，1H，Ja=1.3Hz，Jb=10Hz，１本のacry-H)，4.81(m of d，1H，J=5.8Hz，Ph C-H)，4.11(m，1H，PhCH2CH-H)，3.76(s，3H，OC-H3)，3.75(m，1H，PhCH2CH-H) ，3.11(t，4H，J=4.9Hz，４本のpip-H)，2.96(m，1H，PhCH-H)，2.60(m's，7H， PhCH-H，NC-H2および４本のpip-H)，2.14(m，1H，PhCHCH-H)，2.03(m，1H，PhCH CH-H)δ； CMR(75MHz，CDCl3)163.5，153.8，145.8，135.9，134.9，134.4，131.1，127. 9，125.4，120.2，118.2，118.0，114.4，74.5，63.0，55.6，54.8，53.5，50.6 ，33.2，29.2δ； HRMS C25H31N3O3として 計算値=421.2365； 実測値=421.2358 実施例５４ (Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル) ピペラジン-１-イル]エチル]-６-イル]イソブチルアミド(Ｓ)- (Ｚ-２) 塩化ｉ-ブチリルを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例５０の一般的 な方法に従って(Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル) ピペラジン-１-イル]エチル]-６-イル]イソブチルアミド(Ｓ)-(Ｚ-２)を得た。 Ｒf＝0.27(塩化メチレン中の５％メタノール)； [α]D＝-４２°(ｃ＝０.９４、塩化メチレン中の５０％エタノール)； IR(ペースト)3289，1660，1589，1524，1515，1451，1422，1243，1109，822cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.43(s，1H，芳香族H)，7.23(d，1H，J=8.4Hz，芳香族H) ，7.13(ブロードなs，1H，PhN-H)，7.04(d，1H，J=8.3Hz，芳香族H)，6.84(q，4 H，J=9.2Hz，芳香族H's)，4.80(dのm，1H，J=5.8Hz，PhC-H)，4.10(m,1H，PhCH2 CH-H)，3.76(s，3H，OC-H3)，3.71(m，1H，PhCH2CH-H)，3.10(t，4H，J=4.9Hz， ４本のpip-H)，2.96(m，1H，PhCH-H)，2.60(m's，8H，PhCH-H，NC-H2，PhNHC(O) C-H お よび４本のpip-H)，2.14(m，1H，PhCHCH-H)，2.00(m，1H，PhCHCH-H)，1.24(d， 6H，J=6.9Hz，２本のPhNHC(O)CHMeC-H3)δ； CMR(75MHz，CDCl3)175.2，153.8，145.8，136.2，134.9，133.9，125.3，120. 0，118.2，117.8，114.4，74.5，63.1，60.8，55.6，54.8，53.5，50.6，36.7， 33.2，29.3，19.6δ； HRMS C26H35N3O3として 計算値=437.2678； 実測値=437.2680 実施例５５ (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-エチルアミノイソクロマン-１-イル)- エチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(Ｓ)-(Ｚ-４) (Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン- １-イル]エチル]-６-イル]アセトアミド(Ｓ)-(Ｚ-２)(実施例５０)を基質として 用いる以外は重要でない変形を施し、実施例５、工程２の一般的な方法に従って (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-エチルアミノイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-メ トキシフェニル)ピペラジン(Ｓ)-(Ｚ-４)を得た。 Ｒf＝0.32(塩化メチレン中の５％メタノール)； [α]D＝-４６°(ｃ＝０.５４、塩化メチレン中の５０％エタノール)； IR(ニート)2953，2825，2819，1616，1512，1268，1244，1147，1104，824cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)6.86(m，5H，芳香族H's)，6.47(dのd，1H，Ja=2.4Hz，Jb= 8.2Hz，芳香族H)，6.34(d，1H，J=2.2Hz，芳香族H)，4.76(dのm，1H，J=5.8Hz， PhC-H)，4.09(m，1H，PhCH2CH-H)，3.76(s，3H，OC-H3)，3.71(m，1H，PhCH2CH- H)，3.13(tおよびq重複，6H，４本のpip-H，およびPhNC-H2)，2.91(m，1H，PhCH -H)，2.62(m's，7H，PhCH-H，NC-H2および４本のpip-H)，2.10(m，1H，PhCHCH-H )，2.00(m，1H，PhCHCH-H)，1.25(t，3H，J=7.1Hz，PhNHCH2C-H3)δ； CMR(75MHz，CDCl3)153.8，146.8，145.8，134.8，126.8，125.6，118.2，114. 4，112.2，111.6，74.6，63.4，55.6，54.9，53.5，50.5，38.6，33.3，29.5，1 5.0δ； HRMS C24H33N3O2として 計算値=395.2573； 実測値=395.2573 実施例５６ (Ｓ)-(-)-１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-プロピルアミノ イソクロマン-１-イル)-エチル]ピペラジン(Ｓ)-(Ｚ-４) (Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン- １-イル]エチル]-６-イル]プロピオンアミド(Ｓ)-(Ｚ-２)(実施例ＭＤＥ４５)を 基質として用いる以外は重要でない変形を施し、実施例５、工程２の一般的な方 法に従って(Ｓ)-(-)-１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-プロピルアミノイ ソクロマン-１-イル)-エチル]ピペラジン(Ｓ)-(Ｚ-４)を得た。 Ｒf＝0.52(ヘキサン中の５０％アセトン)； [α]D＝-４１°(ｃ＝０.６９、塩化メチレン中の５０％エタノール)； IR(ニート)2812，2804，1614，1514，1271，1254，1247，1105，1034，830cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)6.86(m，5H，芳香族H's)，6.47(d of d 1H，Ja=2.4Hz，Jb =8.2Hz，芳香族H)，6.34(d 1H，J=2.2Hz，芳香族H)，4.76(dのm，1H，J=5.8Hz， PhC-H)，4.09(m，1H，PhCH2CH-H)，3.76(s，3H，OC-H3)，3.71(m，1H，PhCH2CH- H)，3.54(ブロードなs，1H，PhN-H)，3.09(tおよびq重複，6H，4本のpip-H，お よびPhNC-H2)，2.91(m，1H，PhCH-H)，2.62(m's，7H，PhCH-H，NC-H2および４本 のpip-H)，2.10(m，1H，PhCHCH-H)，2.00，1.63，1.25δ； HRMS C25H35N3O2として 計算値=409.2729； 実測値=409.2722 実施例５７ (Ｓ)-(-)-１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-メチルアミノ イソクロマン-１-イル)-エチル]ピペラジン(Ｓ)-(Ｚ-４) 無水酢酸(０.３２ｍｌ、３.４３ミリモル)を０℃に冷却した。その無水酢酸に ９８％ギ酸(０.２０ｍｌ、５.２ミリモル)を滴下することによって酢酸ギ酸無水 物を生成した。その混合物を５５℃に２時間加熱し、ついでエチレングリコール ／二酸化炭素浴で-１５℃に冷却した。注射器を介してＴＨＦ(１０ｍｌ)を添加 し、つづいてＴＨＦ(１０ｍｌ)中の(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-アミノイソクロマン- １-イル)-エチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(Ｓ)-(Ｚ-１)(実施例４ ８、１.９９ｇ、５.４１ミリモル)の溶液を添加した。その反応物を-１５℃にて ２時間撹拌した。その反応物を２０-２５℃に温め、減圧下にて揮発物を蒸発さ せると黄色油性物が残った。還流コンデンサを備えた２５０ｍｌの丸底フラスコ にＴＨＦ(３０ｍｌ)中の粗製物の溶液を満たした。その混合物を０℃に冷却し、 メチルスルフィドホウ素錯体(１０Ｍ、１.７３ｍｌ、１７.３ミリモル)を注射器 を介して徐々に添加した。ついで、蒸発が止んだら氷浴を除去した。ついで、そ の混合物を３時間温和に加熱還流し、ついで２０-２５℃にて３日間撹拌した。 その反応物を０℃に冷却し、メタノール(３０ｍｌ)を滴下し(蒸発)、ついで２０ -２５℃にて１時間撹拌し、つづいて２時間還流した。２０-２５℃に冷却した後 に、減圧下にて揮発物を除去し、水性残渣を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化 し、酢酸エチル８０ｍｌで３回抽出した。有機抽出物を合し、硫酸ナトリウムで 乾燥し、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。その粗製物質をフラッシュクロマ トグラフィーに付し、ヘキサン中の２５％アセトンで溶出することによって精製 して(Ｓ)-(-)-１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-メチルアミノイソクロマ ン-１-イル)-エチル]ピペラジン(Ｓ)-(Ｚ-４)を得た。 IR(ニート)2933，2831，2817，1616，1513，1275，1246，1107，1038，826cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)6.86(m，5H，芳香族H's)，6.47(dのd，1H，Ja=2.4Hz，Jb= 8.2Hz，芳香族H)，6.35(d，1H，J=2.2Hz，芳香族H)，4.76(dのm，1H，J=5.8Hz， PhC-H)，4.09(m，1H，PhCH2CH-H)，3.76(s，3H，OC-H3)，3.71(m，1H，PhCH2CH- H)，3.58(ブロードなs，1H，N-H)，3.11(t，4H，４本のpip-H)，2.92(m，1H，Ph CH-H)，2.82(s，3H，NHC-H3)，2.62(m's，7H，PhCH-H，NC-H2および４本のpip-H )，2.10(m，1H，PhCHCH-H)，2.00(m，1H，PhCHCH-H)δ； CMR(75MHz，CDCl3)153.8，147.7，145.8，134.8，126.9，125.5，118.2，114. 4，111.8，111.3，74.364，63.3，55.6，54.9，53.5，53.4，50.6，33.4， 30.9，29.5δ； HRMS C23H31N3O2として 計算値=381.2416； 実測値=381.2415 実施例５８ (Ｓ)-(-)-１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-ジメチルアミノ イソクロマン-１-イル)-エチル]ピペラジン(Ｓ)-(Ｚ-７) 実施例５７に記載した調製物から(Ｓ)-(-)-１-(４-メトキシフェニル)-４-[２ -(６-ジメチルアミノイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(Ｓ)-(Ｚ-７)も 単離した。 Ｒf＝0.22(アセトン／ヘキサン、２５／７５)； NMR(300MHz，CDCl3)6.99-6.81(m's，5H，芳香族H's)，6.62(dのd，1H，Ja=2.4 Hz，Jb=8.2Hz，芳香族H)，6.46(d，1H，J=2.2Hz，芳香族H)，4.78(dのm，1H，J= 5.8Hz，PhC-H)，4.10(m，1H，PhCH2CH-H)，3.76(s，3H，OC-H3)，3.71(m，1H，P hCH2CH-H)，3.11(q，4H，4本のpip-H)，2.95(m，1H，PhCH-H)，2.92(s，6H，２ 本のNC-H3)，2.62(m's，7H，PhCH-H，NC-H2および４本のpip-H)，2.10(m，1H，P hCHCH-H)，2.00(m，1H，PhCHCH-H)δ； CMR(75MHz，CDCl3)153.8，149.2，145.8，134.6，126.3，125.4，118.1，114. 4，112.5，112.1，111.4，74.6，63.4，55.6，55.0，53.5，50.6，46.8，40.7， 33.4，29.7δ 実施例５９ (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-エチルメチルアミノイソクロマン-１-イル)- エチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(Ｓ)-(Ｚ-７) 実施例５７に記載した調製物から(Ｓ)-(-)-１-[２-(６-エチルメチルアミノイ ソクロマン-１-イル)一エチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(Ｓ)-(Ｚ- ７)も単離した。 Ｒf＝0.22(アセトン／ヘキサン、２５／７５)； [α]D＝-５４°(ｃ＝０.８３、エタノール／塩化メチレン、５０／５０)； IR(ペースト)2815，1611，1515，1256，1245，1236，1107，1095，1037および824c m-1； NMR(300MHz，CDCl3)6.97-6.81，6.59，6.42，4.77，4.10，3.76，3.71，3.37 ，3.11，2.95，2.88，2.62，2.10，2.00および1.11δ； CMR(75MHz，CDCl3)153.8，147.6，145.8，134.6，125.7，125.5，118.1，114. 4，112.1，111.0，74.7，63.5，55.6，55.0，53.5，50.6，46.8，37.5，33.5，2 9.7および11.3δ 実施例６０ (Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル) ピペラジン-１-イル]エチル]-６-イル]-Ｎ-メチルアセトアミド (Ｓ)-(Ｚ-５) (Ｓ)-(-)-１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-メチルアミノイソクロマン- １-イル)エチル]ピペラジン(Ｓ)-(Ｚ-４)を用いる以外は重要でない変形を施し 、実施例５０の一般的な方法に従って標題化合物を得た。 Ｒf＝0.26(メタノール／塩化メチレン、５／９５)； [α]D＝-３８°(ｃ＝０.６９、エタノール／塩化メチレン(５０／５０))； IR(ペースト)1669，1661，1513，1448，1445，1275，1248，1109，1036および826c m-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.13，6.98，6.86，4.83，4.13，3.76，3.23，3.10，2.97 ，2.61，2.14，2.02および1.87δ； CMR(75MHz，CDCl3)170.6，153.8，145.7，142.7，137.8，135.7，127.2，126. 1，124.8，118.2，114.4，74.5，62.8，61.2，55.6，54.8，53.5，50.7，37.2， 33.3，29.0および22.5δ 実施例６１ (Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル) ピペラジン-１-イル]エチル]-６-イル]-Ｎ-メチルイソブチルアミド (Ｓ)-(Ｚ-５) (Ｓ)-(-)-１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-メチルアミノイソクロマン- １-イル)-エチル]ピペラジン(Ｓ)-(Ｚ-４)を用いる以外は重要でない変形を施し 、実施例５４の一般的な方法に従って(Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[４-( ４-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチル]-６-イル]-Ｎ-メチルイソブ チルアミド(Ｓ)-(Ｚ-５)を得た。 Ｒf＝0.33(塩化メチレン中の５％メタノール)； [α]D＝-３４°(ｃ＝０.８０、塩化メチレン中の５０％エタノール)； IR(ペースト)2962，1658，1512，1468，1457，1386，1245，1109，1038，825cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.13(d，1H，J=8.2Hz，芳香族H)，6.98(d，1H，J=8.2Hz， 芳香族H)，6.86(mおよびq，5H，J=9.2Hz，芳香族H's)，4.83(dのm，1H，J=5.8Hz ，PhC-H)，4.13(m，1H，PhCH2CH-H)，3.76(s，3H，OC-H3)，3.76(m,1H，PhCH2CH -H)，3.22(s，3H，NC-H3)，3.10(t，4H，J=4.6Hz，４本のpip-H)，2.97(m，1H， PhCH-H)，2.61(m's，8H，NC(O)CMe2-H，NC-H2および４本のpip-H)，2.14(m，1H ，PhCHCH-H)，2.02(m，1H，PhCHCH-H)，1.03(d，6H，J=6.5Hz，２本のNC(O)CHC- H3)δ； CMR(75MHz，CDCl3)177.4，153.8，145.7，142.4，137.8，135.7，127.4，126. 1，125.0，118.2，114.5，74.5，62.8，55.6，54.8，53.5，50.7，37.5，33.3， 31.0，29.0，19.8δ； HRMS C27H37N3O3として 計算値=451.2835； 実測値=451.2827 実施例６２ (Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル) ピペラジン-１-イル]エチル]-６-イル]-メタンスルホンアミド (Ｓ)-(Ｚ-３) (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-アミノイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-メトキ シフェニル)-ピペラジン(Ｓ)-(Ｚ-１)(２００ｍｇ、０.５４ミリモル)および４- ジメチルアミノピリジン(６.７ｍｇ、０.０５４ミリモル)を混合した。注射器を 介してピリジン(２ｍｌ)を添加し、その混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスル ホニル(０.０４５ｍｌ、０.６０ミリモル)を導入した。１５分後に氷浴を除去し 、その反応物を２０-２５℃にて１.５時間撹拌した。その反応物を水で希釈し、 酢酸エチルで２回抽出した。その有機物を合し、飽和硫酸銅水溶液、ついで水で １回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。その濃縮物をシ リカゲル２５ｇ上のクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中の５０％アセトンで 溶出して(Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)ピペラ ジン-１-イル]エチル]-６-イル]-メタンスルホンアミド(Ｓ)-(Ｚ-３)を得た。 Ｒf＝0.21(塩化メチレン中の５％メタノール)； [α]D＝-４３°(ｃ＝０.８９、塩化メチレン中の５０％エタノール)； IR(ペースト)1512，1339，1319，1295，1244，1152，1106，1037，973,826cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.05(m's，3H，芳香族H's)，6.87(q，4H，J=9.0Hz，芳香 族H's)，4.80(dのm，1H，J=5.8Hz，PhC-H)，4.11(m，1H，PhCH2CH-H)，3.76(s， 3H，OC-H3)，3.71(m，1H，PhCH2CH-H)，3.10(t，4H，J=4.6Hz，４本のpip-H)，3 .0(s，3H，NHSO2C-H3)，2.95(m，1H，PhCH-H)，2.60(m's，7H，PhCH-H，NC-H2お よび４本のpip-H)，2.11(m，1H，PhCHCH-H)，2.01(m，1H，PhCHCH-H)δ； CMR(75MHz，CDCl3)153.8，145.7，135.8，135.6，134.8，126.1，121.2，119. 0，118.2，114.5，74.4，62.9，55.6，54.8，53.5，50.6，39.4，33.2，29.1δ ； HRMS C23H31N3O4S1として 計算値=445.2035； 実測値=445.2031 実施例６３ (Ｓ)-(-)-６-アミノ-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)ピペラジ ン-１-イル]エチル]イソクロマン，メチル尿素(Ｓ)-(Ｘ-６) (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-アミノイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-メトキ シフェニル)ピペラジン(Ｓ)-(Ｚ-１)(３６７ｍｇ、１.０ミリモル)をアセトニト リル(４ｍｌ)に添加した。イソシアン酸メチル(０.０９１ｍｌ、１.５３ミリモ ル)を注射器を介して徐々に添加した。さらなるアセトニトリル(７ｍｌ)を添加 し、その反応物を２０-２５℃にて３時間撹拌した。沈殿を濾過し、酢酸エチル およびヘキサンで順次洗浄して粗製生成物を得、これをフラッシュクロマトグラ フィーに付し、塩化メチレン中の５％メタノールで溶出することによって精製し て(Ｓ)-(-)-６-アミノ-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-イル]エチル]イ ソクロマン，メチル尿素(Ｓ)-(Ｘ-６)を得た。 Ｒf＝0.07(塩化メチレン中の５％メタノール)； [α]D＝-４３°(ｃ＝０.７５、塩化メチレン中の５０％メタノール)； IR(ペースト)3312，1645，1614，1597，1567，1512，1421，1310，1244，1109cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.11(s，1H，芳香族H)，7.02(m，2H，芳香族H's)，6.84(q およびm，5H，J=9.2Hz，およびH's)，5.09(dのm，1H，J=5.5Hz，C(O)NMe-H)，4. 77(dのm，1H，J=5.8Hz，PhC-H)，4.07(m，1H，PhCH2CH-H)，3.76(s，3H,OC-H3) ，3.71(m，1H，PhCH2CH-H)，3.09(t，4H，J=4.9Hz，４本のpip-H)，2.90(m，1H ，PhCH-H)，2.79(d，3H，J=4.7Hz，C(O)NHC-H3)，2.60(m's，7H，PhCH-H，NC-H2 および４本のpip-H)，2.10(m，1H，PhCHCH-H)，2.02(m，1H，PhCHCH-H)δ； CMR(75MHz，CDCl3)156.8，153.8，145.7，136.8，135.0，133.5，125.5，121. 2，119.1，118.2，114.5，74.5，63.1，55.6，54.8，53.5，50.6，33.2，29.2， 27.0δ； HRMS C24H32N4O3として 計算値=424.2474； 実測値=42473 実施例６４ (Ｓ)-(-)-６-アミノ-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル) ピペラジン-１-イル]エチル]イソクロマン，ｔ-ブチルカルバメート (Ｓ)-(Ｘ-６) (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-アミノイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-メトキ シフェニル)ピペラジン(Ｓ)-(Ｚ-１、２００ｍｇ、０.５４ミリモル)およびヘキ サメチルジシラザンナトリウム(２００ｍｇ、１.０９ミリモル)を混合した。注 射器を介してＴＨＦ(２ｍｌ)を添加し、その反応物を１５分間撹拌した。ジ-ｔ- ブチルピロカーボネート(１０８ｍｇ、０.５０ミリモル)をＴＨＦ(２ｍｌ)中の 溶液として添加した。その混合物を２０-２５℃にて２０時間撹拌した。その反 応物を水(４０ｍｌ)中に注入した。減圧下にて揮発物を除去し、その水性残渣を 酢酸エチル(２×５０ｍｌ)で抽出した。有機物を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し 、濾過し、濃縮した。その濃縮物をシリカゲル３０ｇ上のクロマトグラフィーに 付し、塩化メチレン中の５％メタノールで溶出して(Ｓ)-(-)-６-アミノ-１-[２- [４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチル]イソクロマン，ｔ-ブチ ルカルバメート(Ｓ)-(Ｘ-６)を得た。 Ｒf＝0.38(塩化メチレン中の５％メタノール)； [α]D＝-３９°(ｃ＝０.６５、塩化メチレン中の５０％エタノール)； IR(ペースト)1694，1522，1515，1423，1367，1286，1243，1167，1109，1058cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.24(s，1H，芳香族H)，7.02(m，2H，芳香族H's)，6.86(q ，4H，J=9.0Hz，芳香族H's)，6.44(ブロードなs，1H，N-H)，4.79(dのm，1H，J= 5.8Hz，PhC-H)，4.10(m，1H，PhCH2CH-H)，3.76(s，3H，OC-H2)，3.71(m，1H，P hCH2CH-H)，3.10(t，1H，J=4.6Hz，four pip-H)，2.94(m，1H，PhCH-H)，2.60(m 's，7H，PhCH-H，NC-H2および４本のpip-H)，2.11(m，1H，PhCHCH-H)，2.01(m， 1H，PhCHCH-H)，1.52(s，9H，３本のCC-H3)δ； CMR(75MHz，CDCl3)153.8，152.8，145.8，136.5，134.8，132.8，125.3，118. 6，118.2，116.8，114.4，80.6，63.1，61.1，55.6，54.8，53.5，50.6，33.3， 29.3，28.4δ 実施例６５ １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-メチルアミノメチルイソク ロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＢＢ-２) １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチル-イ ソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ、実施例３７)を用いる以外は重要でない 変形を施し、実施例１、工程４の一般的な方法に従って粗製生成物を得た。この 物質をシリカゲル(２３０-４００メッシュ)１３ｇ上のＬＣに付し、メタノール ／ジクロロメタン中の５％３Ｍアンモニアで溶出することによって精製して１-( ４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-メチルアミノメチルイソクロマン-１-イル) エチル]ピペラジン(ＢＢ-２)を得た。 融点＝74-76℃； Ｒf＝0.36(メタノール／ジクロロメタン中の５％ ３Ｍ ＮＨ3)； IR(ペースト)2788，1512，1291，1276，1253，1232，1180，1151，1132，1107，10 51，1035，1012，927，831cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.08(m，3H，芳香族)，6.85(m，4H，芳香族)，4.85(brdd ，1H，J=6.0Hz，メチン)，4.15(m，1H，OCH2a)，3.77(m，7H，OCH3 & OCH2b)，3 .71(s，2H，Ph-CH2-N)，3.11(t，4H，J=4.9Hz，Ph-N-CH2s)，2.97(m，1H，Ph-CH2 a)，2.72-2.50(m，7H，Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s，Ph-CH2b)，2.46(s，3H，NCH2) ，2.14(m，1H，C(H)-CH2a)，2.04(m，1H，C(H)-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)153.6，145.6，137.9，136.7，133.9，128.5，126.0，124. 7，118.0，114.3，74.5，63.0，55.6，55.4，54.7，50.5，35.9，33.2，29.0δ ； HRMS(EI)C24H33N3O2として 計算値=395.2573； 実測値=395.2573 実施例６６ １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-ジメチルアミノメチルイソ クロマン-１-イル)エチル]ピペラジン(ＢＢ-２) １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ,Ｎ-ジメチ ルイソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ、実施例３６)を用いる以外は重要で ない変形を施し、実施例１、工程４の一般的な方法に従って粗製生成物を得、こ れをシリカゲル(２３０-４００メッシュ)１３ｇ上のＬＣに付し、１００％ジク ロロメタンからメタノール／ジクロロメタン中の５％ ３Ｍアンモニアまで徐々 に極性が上昇する溶液で溶出することによって精製して、１-(４-メトキシフェ ニル)-４-[２-(６-ジメチルアミノメチルイソクロマン-１-イル)エチル]ピペラ ジン(ＢＢ-２)を得た。 融点＝95-98℃； Ｒf＝0.33(メタノール／ジクロロメタン中の５％ ３Ｍアンモニア)； IR(ペースト)2809，2791，2770，2762，15125，1442，1277，1253，1232，1179，1 150，1107，1045，1037，832cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.07(m，3H，芳香族)，6.87(m，4H，OC-H3 & OCH2b)，3.4 0(s，2H，Ph-CH2-N)，3.11(t，4H，J=4.9Hz，Ph-NCH2s)，2.97(m，1H，Ph-CH2a) ，2.65(m，7H，Ph-NC(H2)-NCH2 & Ph-CH2b)，2.26(s，6H，NCH3s)，2.18(m，1H ，C(H)-CH2a)，2.05(m，1H，C(H)-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)153.8,145.8，137.0，136.6，133.9，129.5，127.1，124.6 ，118.2，114.4，74.6，64.0，63.3，55.6，54.9，53.5，50.6，45.3，33.3，29 .1δ； HRMS(EI)C25H35N3O2として 計算値=409.2729； 実測値=409.2733 実施例６７ １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]- イソクロマン-６-カルボン酸エチルエステル(Ｘ) 撹拌バー、還流コンデンサおよび３ウエイアダプターを備えたオーブン乾燥し た１０ｍｌのフラスコに、１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４ -(４-メトキシフェニル)-ピペラジン(ＶＩ、実施例２４、工程２、４３１ｍｇ、 １.０ミリモル)、酢酸パラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、０.０５ミリモル)、１,３- ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(２５ｍｇ、０.０６ミリモル)、ジメチル ホルムアミド２.５ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン(０.３５ｍｌ、２.０ミリ モル)、およびエタノール(１.２ｍｌ、２０ミリモル)を満たした。得られた混合 物を一酸化炭素／減圧下にて６回パージし、つづいて１００℃に加熱した。１８ 時間後に、その混合物を２０-２５℃に冷却し、高真空下にて濃縮し、１Ｍ 水酸 化ナトリウム２０ｍｌで希釈し、酢酸エチル(２０ｍｌ)で２回抽出した。合した 有機物をセーライン(２０ｍｌ)で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾 過し、濃縮して生成物を得た。この物質をシリカゲル(２３０-４００メッシュ) ２２ｇ上のＬＣに付し、３０％アセトン／ヘキサンで溶出することによって精製 して１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-イソクロマ ン-６-カルボン酸エチルエステル(Ｘ)を得た。 融点＝117-119℃； Ｒf＝0.45(３５％アセトン／ヘキサン)； IR(ペースト)1712，1513，1422，1286，1260，1246，1187，1145，1140，1108，10 53，1037，1023，818，767cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.84(d，1H，J=8.2Hz，芳香族)，7.80(s，1H，芳香族)，7 .17(d，1H，J=8.1Hz，芳香族)，6.85(m，4H，芳香族)，4.85(brdd，1H，J=6.0Hz ，メチン)，4.36(qrt，2H，J=7.1Hz，CO2CH2)，4.15(m，1H，OCH2a)，3.76(m，4 H，OCH3 & OCH2b)，3.10(t，4H，J=4.7Hz，Ph-N-CH2s)，3.00(m，1H，Ph-CH2a) ，2.79-2.50(m，7H，Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s，Ph-CH2b)，2.15(m，1H,C(H)-CH2a) ，2.06(m，1H，C(H)-CH2b)，1.39(t，3H，J=7.1Hz，C(H2)-CH3δ； CMR(75MHz，CDCl3)166.2，153.5，145.4，142.9，133.9，129.8，128.2，126. 9，124.5，117.8，114.1，74.3，62.6，60.6，55.2，54.3，53.2，50.3，32.8， 28.7，14.0δ 実施例６８ ６-アセチル-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニ ル]エチル]-イソクロマン塩酸塩(ＸＸＩＶ) 撹拌バーおよび還流コンデンサを備えたオーブン乾燥した１０ｍｌのフラスコ に、１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メトキシフェニ ル)-ピペラジン(ＶＩ、実施例２４、工程２、４３１ｍｇ、１.０ミリモル)、酢 酸パラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、０.０５ミリモル)、１,３-ビス(ジフェニルホス フィノ)プロパン(２５ｍｇ、０.０６ミリモル)、酢酸チタン(ＩＩ)(２９０ｍｇ 、１.１ミリモル)、ジメチルホルムアミド３.０ｍｌ、トリエチルアミン(０.２ ８ ｍｌ、２.０ミリモル)およびビニルブチルエーテル(０.６５ｍｌ、５.０ミリモ ル)を満たした。その混合物を１００℃に加熱し、２０時間後にその混合物を２ ０-２５℃に冷却し、塩酸(１Ｍ、６ｍｌ)で処理し、１時間撹拌した。その混合 物を高真空下にて濃縮し、５Ｍ水酸化ナトリウム２０ｍｌで希釈し、酢酸エチル (２０ｍｌ)で２回抽出した。合した有機物をセーライン(２０ｍｌ)で１回洗浄し 、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この物質をシリカゲル(２ ３０-４００メッシュ)２７ｇ上のＬＣに付し、２５％アセトン／ヘキサンで溶出 することによって精製した。この物質を酢酸エチル／メタノールの混合物に溶解 し、塩酸ガスで処理して固形物を形成させ、これを酢酸エチル／メタノールから 再結晶化させて６-アセチル-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニ ル]エチル]-イソクロマン塩酸塩(ＸＸＩＶ)を得た。 融点＝195-197℃； Ｒf＝0.15(３０％アセトン／ヘキサン)； 二塩IR(ペースト)2560，2516，2487，2462，1675，1511，1444，1425，1359，1290 ，1265，1245，1113，1035，837cm-1； 遊離塩基のNMR(300MHz，CDCl3)7.78(d，1H，J=8.1Hz，芳香族)，7.72(s，1H， 芳香族)，7.20(d，1H，J=8.1Hz，芳香族)，6.87(m，4H，芳香族)，4.89(brdd，1 H，J=6.0Hz，メチン)，4.15(m，1H，OCH2a)，3.76(m，4H，OCH2 & OCH2b)，3.11 (t，1H，J=4.8Hz，Ph-N-CH2s)，3.00(m，1H，Ph-CH2a)，2.80-2.55(m，10H，Ph- NC(H2)-CH2s-NCH2s，Ph-CH2b，COCH3)，2.15(m，1H，C(H)-CH2a)，2.06(m，1H， C(H)-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)197.8，153.7，145.6，143.5，135.2，134.4，128.9，126. 1，125.0，118.1，14.3，74.5，62.9，55.5，54.6，53.4，50.5，33.0，29.0，2 6.5δ； HRMS(EI)C24H30N2O3として 計算値=394.2256； 実測値=394.2262 実施例６９ ６-ホルミル-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニ ル]エチル]-イソクロマン(ＡＡ-１) １-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メトキシフェニル) ピペラジン(ＶＩ、実施例２４、工程２、２.８０ｇ、６.５ミリモル)および新た に蒸留したテトラヒドロフラン(１６ｍｌ)を混合し、つづいて-７８℃に冷却し た。その混合物をtert-ブチルリチウム(７.７ｍｌ、１３.０ミリモル)の１.７Ｍ 溶液で処理した。１５分後に、アリールリチウムをジメチルホルムアミド(１.０ ｍｌ、１３ミリモル)で処理した。その反応物を１.５時間にわたって２０-２５ ℃に温め、ついで水７５ｍｌで希釈し、酢酸エチル(７５ｍｌ)で２回抽出した。 合した有機物をセーライン(５０ｍｌ)で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥 し、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。この物質をシリカゲル(２３０-４００ メッシュ)１６０ｇ上のＬＣに付し、３０％アセトン／ヘキサンで溶出すること によって精製して６-ホルミル-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジ ニル]エチル]-イソクロマン(ＡＡ-１)を得た。 Ｒf＝0.28(３０％アセトン／ヘキサン)； IR(液体)2949，2819，1698，1608，1512，1464，1456，1291，1285，1244，11 43，1124，1110，1038，824cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)9.97(s，1H，J=7.7Hz，芳香族)，6.85(m，4H，芳香族)，4 .90(brdd，1H，J=6.0Hz，メチン)，4.16(m，1H，OCH2a)，3.76(m，4H，OCH3 & O CH2b)，3.10(t，5H，J=5.0Hz，Ph-N-CH2s & Ph-CH2a)，2.83-2.50(m，7H，Ph-NC (H2)-CH2s-NCH2s，Ph-CH2b)，2.16(m，1H，C(H)-CH2a)，2.07(m，1H，C(H)-CH2b )δ； CMR(75MHz，CDCl3)192.0，153.8，145.7，145.2，135.0，134.7，130.4，127. 4，125.6，118.2，114.4，74.6，62.8，55.6，54.6，53.5，50.6，33.1，29.0δ ； HRMS(EI)C23H28N2O3として 実測値=380.2100； 計算値=380.2098 実施例７ ２-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン- １-イル]エチル]-６-イル]アセトアミド(ＡＡ-４) 工程１．１-[２-(６-ヒドロキシメチルイソクロマン-１-イル)-エチル]- ４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＡＡ-２) ６-ホルミル-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イ ソクロマン(ＡＡ-１、実施例７１、２.５１ｇ、６．６ミリモル)およびメタノー ル２５ｍｌを混合し、つづいて０℃に冷却した。その混合物を単一部の水素化ホ ウ素ナトリウム(５００ｍｇ、１３.２ミリモル)で処理した。その反応物を２時 間にわたって２０-２５℃に温め、水７５ｍｌで希釈し、酢酸エチル(７５ｍｌ) で２回抽出した。合した有機物をセーライン(５０ｍｌ)で１回洗浄し、硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この物質をシリカゲル(２３０-４００ メッシュ)１３０ｇ上のＬＣに付し、メタノール／ジクロロメタン(５／９５)で 溶出することによって精製して１-[２-(６-ヒドロキシメチルイソクロマン-１- イル)エチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(ＡＡ-２)を得た。 Ｒf＝0.15(３５％アセトン／ヘキサン)； IR(ペースト)1513，1445，1428，1292，1279，1248，1186，1152，1140，1107，10 57，1034，1011，9528，826cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.17(d，1H，J=8.0Hz，芳香族)，7.09(m，2H，芳香族)，6 .86(m，4H,芳香族)，4.82(brdd，1H，J=6.3Hz，メチン)，4.64(s，2H，Ph-CH-O) ，4.12(m，1H，OCH2a)，3.76(m，4H，OCH3 & OCH2b)，3.10(t，4H，J=4.8Hz，Ph -N-CH2s)，2.97(m，1H，Ph-CH2a)，2.72-2.50(m，7H，Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s，P h-CH2b)，2.10(m，2H，C(H)-CH2s)δ； MS(EI，m/z)=382 工程２．１-[２-(６-シアノメチルイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４- メトキシフェニル)-ピペラジン(ＡＡ-３) １-[２-(６-ヒドロキシメチルイソクロマン-１-イル）一エチル]-４-(４-メト キ シフェニル)ピペラジン(ＡＡ-２、２.３３ｇ、６.１ミリモル)、ジクロロメタン ６１ｍｌおよびトリエチルアミン(１.３ｍｌ、９.１ミリモル)を混合し、つづい て０℃に冷却した。その混合物を塩化メタンスルホニル(０.５２ミリモル、６. ７ミリモル)で処理した。その反応物を１.５時間にわたって２０-２５℃に温め 、減圧下にて濃縮した。その粗製メシラートをジメチルスルフォキシド３１ｍｌ で希釈し、シアン化ナトリウム(８９６ｍｇ、１８.６ミリモル)で処理した。こ の混合物を６０℃に加熱した。２時間後に、高真空下にて揮発物を除去し、得ら れた残渣を水１００ｍｌで希釈し、酢酸エチル(７５ｍｌ)で２回抽出した。合し た有機物をセーライン(７５ｍｌ)で１回抽出し、硫酸マグネシウム上で感想し、 濾過し、濃縮した。この物質をシリカゲル(２３０-４００メッシュ)８８ｇ上の ＬＣに付し、３５％アセトン／ヘキサンで溶出することによって精製して１-[２ -(６-シアノメチルイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メトキシフェニル)ピ ペラジン(ＡＡ-３)を得た。 融点＝118-119℃； Ｒf＝0.36(３５％アセトン／ヘキサン)； IR(ペースト)2810，2790，1512，1444，1275，1253，1232，1182，1151，1111，11 07，1058，1051，1031および831cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.10(m，3H，芳香族），6.87(m，4H，芳香族)，4.82(brdd ，1H，J=6.3Hz，メチン)，4.14(m，1H，OCH2a)，3.76(m，4H，OCH3 & OCH2b)，3 .74(s，2H，NC-CH2)，3.11(t，4H，J=4.8Hz，Ph-N-CH2s)，2.98(m，1H，Ph-CH2a )，2.73-2.50(m，7H，Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s，Ph-CH2b)，2.18(m，1H，C(H)-CH2 a)，2.04(m，1H，C(H)-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)153.8，145.8，138.1，135.1，128.4，127.9，125.8，125. 6，118.2，117.9，114.3，74.4，62.9，55.6，54.7，53.5，50.6，33.3，29.0， 23.2δ； MS(EI，m/z)=391 工程３．２-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン- １-イル]エチル]-６-イル]アセトアミド(ＡＡ-４) １-[２-(６-シアノメチルイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(４-メトキシフ ェニル)ピペラジン(ＡＡ-３、７８５ｍｇ、２.０ミリモル)、ジメチルホルムア ミド５.０ｍｌおよび炭酸カリウム(３９ｍｇ、０.２８ミリモル)を混合物した。 その混合物を３０％過酸化水素溶液(０.２４ｍｌ、２.３ミリモル)で処理した。 ２０時間後に、その反応物をジクロロメタン１００ｍｌで希釈し、水(２０ｍｌ) で１回、セーライン(２０ｍｌ)で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾 過し、濃縮した。この物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させて２-[イソ クロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチル]-６- イル]アセトアミド(ＡＡ-４)を得た。 融点＝159-161℃； Ｒf＝0.15(５％メタノール／ジクロロメタン)； IR(ペースト)3381，3208，2791，1658，1633，1513，1444，1293，1275，1255，12 31，1150，1108，1032，833cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.09(s，2H，芳香族)，7.02(s，1H，芳香族)，6.86(m，4H ，芳香族)，5.59(brds，1H，NH)，5.43(brds，1H，NH)，4.81(brdd，1H，J=6.0H z，メチン)，4.12(m，1H，OCH2a)，3.76(m，4H，OCH3 & OCH2b)，3.53(s，2H，O =C-CH2)，3.10(t，4H，J=4.9Hz，Ph-N-CH2s)，2.96(m，1H，Ph-CH2a)，2.72-2.5 6(m，7H，Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s，Ph-CH2b)，2.13(m，1H，C(H)-CH2a)，2.03(m ，1H，C(H)-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)173.4，153.8，145.7，137.4，134.7，132.8，129.8，127. 2，125.4，118.1，114.4，74.5，55.6，54.8，53.5，50.6，42.8，33.2，29.0δ ； MS(EI，m/z)=409 実施例７１ ２-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン- １-イル]エチル]-６-イル]-Ｎ-メチルアセトアミド(ＡＡ-５) ２-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エ チル]-６-イル]アセトアミド(ＡＡ-４、４４６ｍｇ、１.０９ミリモル)を用いる 以外は重要でない変形を施し、実施例３、工程１の一般的な方法に従って粗製生 成物を得た。この物質をシリカゲル(２３０-４００メッシュ)４０ｇ上のＬＣに 付し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによって精製して２-[イソク ロマン-１-[２-[４-(４−メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチル]-６-イ ル]-Ｎ,Ｎ-ジ-ｔ-ブチルオキシカルボニルアセトアミドを得た。 Ｒf＝0.45(６０％酢酸エチル／ヘキサン) この物質を、重要でない変形を施した実施例３、工程２の一般的な方法に従っ てメチルアミンと反応させて所望の生成物を得、これをシリカゲル(２３０-４０ ０メッシュ)１３ｇ上のＬＣに付し、６０％アセトン／ヘキサンで溶出すること によって精製して２-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)ピペラ ジン-１-イル]エチル]-６-イル]-Ｎ-メチルアセトアミド(ＡＡ-５)を得た。 融点＝147-148℃； Ｒf＝0.20(５０％アセトン／ヘキサン)； IR(ペースト)3309，1652，1550，1515，1442，1426，1412，1354，1251，1228，11 53，1147，1114，1036，826cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.09(m，1H，NH)，4.83(brdd，1H，J=6.0Hz，メチン)，4. 15(m，1H，OCH2a)，3.77(m，4H，OCH3 & OCH2b)，3.53(s，2H，O=C-CH2)，3.12( t，4H，J=4.8Hz，Ph-N-CH2s)，2.95(m，1H，Ph-CH2a)，2.77(d，3H，J=4.9Hz，N CH3)，2.72-2.56(m，7H，Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s，Ph-CH2b)，2.15(m，1H，C(H)- CH2a)，2.04(m，1H，C(H)-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)171.6，153.8，145.7，137.3，134.7，132.9，130.0，127. 3，125.4，118.2，114.4，74.5，63.0，55.6，54.9，53.6，50.6，43.3，33.3， 29.0，26.5δ； MS(EI，m/z)=423 実施例７２ １-[２-[４-(４-ヒドロキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]- イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＣＣ-２) １-[２-[４-(４-フェニルメチルオキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イ ソクロマン-６-カルボキシアミド(ＣＣ-Ｌ実施例９、０.４２ミリモル、２００ ｍｇ)、炭素パラジウム(１０％、２０ｍｇ)、エタノール(５ｍｌ)および塩化メ チレン(２ｍｌ)を合した。４日後に出発物質が消費された。その反応混合物をセ ライト床上で濾過し、別保としてエタノール、メタノール、塩化メチレンおよび 酢酸エチルで数回濯いでもよい。濾液を合し、濃縮した。その粗製物質を幾分か のメタノールを含む熱エタノールから再結晶化させて１-[２-[４-(４-ヒドロキ シフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＣＣ -２)を得た。 IR(ペースト)3300，3255，3206，1672，1615，1513，1444，1426，1366，1256cm-1 ； NMR(300MHz，DMSO)7.85(d，1H，J=8.2Hz，芳香族H)，7.82(s，1H，芳香族H)， 7.43(d，1H，J=8.2Hz，芳香族H)，6.96(d，2H，J=8.8Hz，芳香族H's)，6.81(d， 2H，J=8.8Hz，芳香族H's)，5.00(ブロードなd，1H)，4.18(m，2H)，3.85(m，1H) ，3.68(m，4H)，3.46-3.0(幾つかのブロードなm，6H)，2.85(ブロードなd，2H， J=16Hz)，2.37(ブロードなm，1H)δ； HRMS C22H27N3O3として 計算値=382.2131； 実測値=382.2136 実施例７３ (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-ヒドロキシフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド (Ｓ)-(ＣＣ-２) パールフラスコに、(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-フェニルメチルオキシフェニル )-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)- (ＣＣ-１、実施例２０)、メタノール５０ｍｌ、テトラヒドロフラン２５ｍｌお よび炭素１０％パラジウム(２００ｍｇ)を満たした。得られた黒色懸濁液を４０ psi水素下に置き、振盪した。６０時間後に、圧を２７psiに落とし、その反応混 合物をセライトを通して濾過し、濃縮した。その濃縮物をメタノール／酢酸エチ ルから再結晶化させて(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-ヒドロキシフェニル)-１-ピペ ラジニル]エチル]-Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(ＣＣ-２ )を得た。 融点＝154-162℃； Ｒf＝0.11(５％メタノール／酢酸エチル)； [α]D＝-５３°(ｃ＝０.９６８１、メタノール)； IR(ペースト)3350，3200，3174，2811，1642，1573，1542，1517，1300，1271，12 48，1243，1232，1104，825cm-1； NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H，OH)，8.37(brdd，1H，J=4.6Hz，NH)，7. 61(m，3H，芳香族)，7.27(d，1H，J=8.1Hz，芳香族)，6.76(d，2H，J=8.9Hz，芳 香族)，6.63(d，2H，J=8.9Hz，芳香族)，4.78(brdd，1H，J=6.0Hz，メチン)，4. 03(m，1H，OCH2a)，3.68(m，1H，OCH2b)，2.93(m，4H，Ph-N-CH2s)，2.76(d，4H ，J=4.5Hz，N-CH3 & Ph-CH2a)，2.49(m，6H，Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s)，2.35(m， 1H，Ph-CH2b)，2.15(m，1H，C(H)-CH2a)，1.85(m，1H，C(H)-CH2b)δ； CMR(75MHz，DMSO-d6)166.4，150.8，144.2，141.2，133.7，132.3，127.5，12 4.8，124.6，117.6，115.4，73.6，62.2，54.2，53.1，50.0，32.5，28.5，26.2 δ； HRMS(EI)C23H29N3O3として 計算値=395.2209； 実測値=395.2212 カールフィッシャー 水＝4.28％ 実施例７４ (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-トリフルオロメタンスルホニルオキシ フェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチル-イソクロマン-６- カルボキシアミド(Ｓ)-(ＣＣ-３) (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-ヒドロキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ -メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(ＣＣ-２、９５９ｍｇ、 ２.４ミリも)、ジクロロメタン２４ｍｌ、およびＮ-フェニルトリフルオロメタ ン-スルホンイミド(９１０ｍｇ、２.５ミリモル)を混合した。その混合物を０℃ に冷却し、トリエチルアミン(０.５１ｍｌ、３.６ミリモル)で処理したが、目視 し得る変化は起こらなかった。１６時間後に、その混合物を１Ｍ水酸化ナトリウ ム７５ｍｌで希釈し、ジクロロメタン(７５ｍｌ)で２回抽出した。合した有機物 をセーライン(５０ｍｌ)で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、 濃縮した。この物質をシリカゲル(２３０-４００メッシュ)８８ｇ上のＬＣに付 し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出することによって精製して(Ｓ)-(-)- １-[２-[４-(４-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)-１-ピペラジニ ル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(ＣＣ-３)を得た 。 Ｒf＝0.34(５％メタノール／ジクロロメタン)； [α]D＝-３９°(ｃ＝０.９４４７、メタノール)； IR(ペースト)1641，1571，1548，1505，1417，1310，1297，1240，1210，1209，11 41，1110，885，826，609cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.55(m，2H，芳香族)，7.14(m，3H，芳香族)，6.87(d，2H ，J=9.4Hz，芳香族)，6.18(brdd，1H，J=4.6Hz，NH)，4.85(brdd，1H,J=5.8Hz， メチン)，4.13(m，1H，OCH2a)，3.75(m，1H，OCH2b)，3.22(t，4H，J=4.9Hz，Ph -N-CH2s)，3.00(d，4H，J=4.9Hz,N-CH3＆Ph-CH2a），2.75-2.49(m，7H，Ph-NC(H2 )-CH2s-NCH2s，Ph-CH2b)，2.15(m，1H，C(H)-CH2a),2.04(m，1H，C(H)-CH2b)δ ； CMR(75MHz，CDCl3)168.0，150.9，142.1，141.5，134.5，132.7，127.7，125. 0，124.5，121.9，116.3，74.4，63.0，54.5，53.2，48.7，33.2，29.1，26.9δ ； HRMS(FAB)C24H28F3N3O5S+H1として 計算値=528.1780； 実測値=528.1791 実施例７５ (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-アセチルフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(ＩＸ) (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)-１ -ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(Ｃ Ｃ-３、５２７ｍｇ、１.０ミリモル)、酢酸パラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、０.０ ５ミリモル)、１,３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(２５ｍｇ、０.０６ ミリモル)、ジメチルホルムアミド３.５ｍｌ、トリエチルアミン(０.２８ｍｌ、 ２.０ミリモル)およびブチルビニルエーテル(０.６５ｍｌ、５.０ミリモル)を合 した。得られた混合物を５０℃に加熱した。１６時間後に、その反応物を２０- ２５℃に冷却し、１Ｍ塩酸８ｍｌで処理し、１時間撹拌した。この酸性混合物を 減圧下にて濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウム１５ｍｌで希釈し、ジクロロメタン( ２５ｍｌ)で２回抽出した。この合した有機物をセーライン(１５ｍｌ)で１回洗 浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この物質をシリカゲル (２３０-４００メッシュ)３６ｇ上のＬＣに付し、５０％アセトン／ヘキサンで 溶出することによって精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させる際に( Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４−アセチルフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メ チルイソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(ＣＣ-４)を得た。 融点156-157℃； Ｒf＝0.20(５０％アセトン／ヘキサン)； [α]D＝-４１°(ｃ＝０.８４８１、メタノール)； IR(ペースト)3331，1662，1598，1570，1550，1519，1427，1415，1311，1284，12 39，1196，1150，1107，609cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.85(d，2H，J=8.9Hz，芳香族)，7.55(m，2H，芳香族)，7 .14(d，1107，J=8.5Hz，芳香族)，6.84(d，2H，J=8.9Hz，芳香族)，6.24(brdd， 1H，J=4.6Hz，NH)，4.86(brdd，1H，J=5.8Hz，メチン)，4.12(m，1H，OCH2a)，3 .76(m，1H，OCH2b)，3.35(t，4H，J=5.0Hz，Ph-N-CH2s)，3.00(d，4H，J=4.9Hz ，N-CH3 & Ph-CH2a)，2.75-2.53(m，7H，Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s & Ph-CH2b)，2. 50(s，3H，O=C-CH3)，2.16(m，1H，C(H)-CH2a)，2.02(m，1H，C(H)-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)196.6，168.0，154.2，141.5，134.5，132.7，130.4，127. 7，127.6，125.0，124.5，113.4，74.4，63.0，54.5，53.0，47.3，33.2，2 9.1，26.9，26.1δ； HRMS(EI)C25H31N3O3として 計算値=421.2365； 実測値=421.2365 実施例７６ (Ｓ)-(-)-３-[イソクロマン-１-[２-[４-(４−メトキシフェニル) ピペラジン-１-イル]エチル]-６-イル]-Ｎ,Ｎ-ジメチルアクリルアミ ド(Ｓ)-(ＸＶＩＩＩ) (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-メトキ シフェニル)-ピペラジン(Ｓ)-(ＶＩ)(４３１.１ｍｇ、１.０ミリモル)、酢酸パ ラジウム(ＩＩ)(９８％、１１.４ｍｇ、０.０５ミリモル)および１,３-ビス-ジ フェニルホスフィノプロパン(９７％、２４.７ｍｇ、０.０６ミリモル)を合した 。アルゴン雰囲気を確立した。注射器を介して、その反応溶液にＤＭＦ(４.１ｍ ｌ)、ジメチルアクリルアミド(０.７２ｍｌ、７.０ミリモル)、およびジイソプ ロピルエチルアミン(０.３５ｍｌ、２.０ミリモル)を導入した。その今後部うつ を１８時間にわたって１００℃に加熱した。２０-２５℃に冷却した後に、その 反応物を水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機物 を合し、濃縮した。残存するＤＭＦを高真空下にて除去した。その粗製物質をシ リカゲル８０ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中の５ %メタノールで溶出することによって精製して固形物を得、これを熱酢酸エチル ／ヘキサンから再結晶化させて(Ｓ)-(-)-３-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メ トキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチル]-６-イル]-Ｎ,Ｎ-ジメチルアクリ ルアミド(Ｓ)-(ＸＶＩＩＩ)を得た。 融点＝120-121℃； Ｒf＝0.30(塩化メチレン中の５％メタノール)； NMR(300MHz，CDCl3)7.62(d，1H，J=15.4Hz，芳香族H)，7.34(d，1H，J=8.0Hz ，芳香族H)，7.10(d，1H，J=8.0Hz，芳香族H)，6.85(dおよびmのd，各々、4Hお よび1H，Ja=9.1Hz，Jb=21.4Hz，芳香族H's)，4.83(dのm，1H，J=6.0Hz，PhC-H) ， 4.13(m，1H，PhCH2CH-H)，3.75(m，1H，PhCH2CH-H)，3.75(s，3H，PhOC-H3)，3. 17(s，3H，NMeC-H3)，3.10(tおよびs,各々、4Hおよび3H，J=4.8Hz，４本のpip-H および1本のNMeC-H3)，2.94(m，1H，NCH-H)，2.76-2.45(幾つかのm's，7H，４本 のpip-H，２本のPhCH-H，およびNCH-H)，2.14(m，1H，PhCHCH-H)，2.02(m，1H， PhCHCH-H)δ； CMR(75MHz，CDCl3)166.7，153.8，145.7，142.0，139.8，134.5，133.5，128. 3，125.5，125.2，118.1，117.1，114.4，74.6，63.0，55.6，54.8，53.5，50.6 ，37.4，35.9，33.2および29.1δ 実施例７７ (Ｓ)-(-)-１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-[６-(１,２,４- トリアゾール-３-イル)-イソクロマン-１-イル]エチル]ピペラジン (Ｓ)-(Ｏ-２) 工程１．(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-Ｎ-ジメチルアミノメチレンイソクロマン-６-カルボキシア ミド(Ｓ)-(Ｏ-１) (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４−メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソ クロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(ＶＩＩ、３９５.５ｍｇ、１ミリモル)およ びＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(９４％、０.３４ｍｌ、２. ４ミリモル)およびトルエン(１ｍｌ)を合した。その反応混合物を９０℃に１.５ 時間加熱した。２０-２５℃に冷却した後に、減圧下にて揮発物を除去した。粗 製物質をシリカゲル９０ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、塩化メチ レン中の５％メタノールで溶出することによって精製して(Ｓ)-(-)-１-[２-[４- (４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-ジメチルアミノメチレン イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(Ｏ-１)を得た。 融点＝134-135.5℃； Ｒf＝0.28(塩化メチレン中の５％メタノール)； [α]D＝-４７°(ｃ＝０.９６、エタノール中の５０％塩化メチレン)； IR(ペースト)1647，1608，1593，1446，1417，1329，1259，1247，1108cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)8.63(s，1H，NMe2C-H)，8.07(d，1H，J=8.1Hz，芳香族H) ，8.02(s，1H，芳香族H)，7.14(d，1H，J=8.0Hz，芳香族H)，6.85(dのd，4H，Ja =9.2Ha，Jb=21.6Hz，芳香族H's)，4.88(dのm，1H，J=5.1Hz，PhC-H)，4.13(m，1 H，PhCH2CH-H)，3.76(m，1H，PhCH2CH-H)，3.75(s，3H，OCH3)，3.21(s，3H，NM eC-H3)，3.18(s，3H，NMeC-H3)，3.10(t，4H，J=4.9Hz，４本のpip-H)，2.98(m ，1H，PhCH-H)，2.76(dのm，1H，J=16Hz，PhCH-H)，2.60(m's，6H，NC-H2および 4本のpip-H)，2.15(m，1H，PhCHCH-H)，2.05(m，1H，PhCHCH-H)δ； CMR(75MHz，CDCl3)177.6，160.8，153.7，145.8，142.0，134.9，133.7，130. 3，127.6，124.5，118.1，114.4，74.8，63.1，55.6，54.7，53.5，50.6，41.4 ，35.3，33.2および29.2δ 工程２．(Ｓ)-(-)-１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-[６-(１,２,４- トリアゾール-３-イル)イソクロマン-１-イル]エチル]ピペラジン (Ｓ)-(Ｏ-２) (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ- ジメチルアミノメチレンイソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(Ｏ-１、２０ ８ｍｇ、０.４６ミリモル)および氷酢酸(１ｍｌ)をアルゴン下にて合した。激し く撹拌しつつ、注射器を介してヒドラジン一水和物(０.０４５ｍｌ、０.９２ミ リモル)を滴下した。それを２０-２５℃にて２４時間撹拌した。その反応混合物 を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と塩化メチレンとの間に分配させた 。その有機物を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。その濃縮物 をシリカゲル６ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中の ５％メタノールで溶出することによって精製して(Ｓ)-(-)-１-(４-メトキシフェ ニル)-４-[２-[６-(１,２,４-トリアゾール-３-イル)イソクロマン-１-イル]エ チル]ピペラジン(Ｓ)-(Ｏ-２)を得た。 融点＝195.5-196℃； Ｒf＝0.11(塩化メチレン中の５％メタノール)； NMR(300MHz，CDCl3)8.18(s，1H，トリアゾールC-H)，7.81(d，1H，J=7.7Hz， 芳香族H)，7.8(s，1H，芳香族H)，7.15(d，1H，J=8.0Hz，芳香族H)，6.85(dのd ，4H，Ja=9.2Hz，Jb=21.6Hz，芳香族H's)，4.87(dのm，1H，J=5.1Hz，PhC-H)，4 .13(m，1H，PhCH2CH-H)，3.76(m，1H，PhCH2CH-H)，3.75(s，3H，OCH3)，3.12(t ，4H，J=4.9Hz，４本のpip-H)，2.98(m，1H，PhCH-H)，2.76-2.59(幾つかのm's ，7H，PhCH-H，N-CH2および４本のpip-H)，2.15(m，1H，PhCHCH-H)，2.05(m，1H ，PhCHCH-H)δ； CMR(75MHz，CDCl3)159.4，153.9，146.9，145.6，139.8，134.7，127.3，127. 0，125.3，124.2，118.2，114.5，63.1，55.6，54.7，53.4，50.6，33.0，29.0 δ 実施例７８ (Ｓ)-(-)-１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-[６-(２-メチル- １,２,４-トリアゾール-３-イル)-イソクロマン-１−イル]エチル] ピペラジン(Ｓ)-(Ｏ-２) メチルヒドラジンを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例７７、工程２ の一般的な方法に従って(Ｓ)-(-)-１-(４−メトキシフェニル)-４-[２-[６-(２- メチル-１,２,４-トリアゾール-３-イル)イソクロマン-１-イル]エチル]ピペラ ジン(Ｓ)-(Ｏ-２)を得た。 Ｒf＝0.17(塩化メチレン中の５％メタノール)； NMR(300MHz，CDCl3)8.04，7.47，7.46，7.24，6.85，4.89，4.16，3.99，3.80 ，3.75，3.10，2.98，2.77，2.67-2.59，2.18，2.07δ；CMR(75MHz，CDCl3)154. 4，153.8，150.7，145.7，140.4，134.9，129.3，126.2，125.9，125.3，118.1 ，114.4，74.5，62.9，55.6，54.7，53.5，50.6，37.0，33.2，29.0δ 実施例７９ (Ｓ)-(-)-１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-[６-(２-フェニルメ チル-１,２,４-トリアゾール-３-イル)イソクロマン-１-イル]エチ ル]ピペラジン(Ｓ)-(Ｏ-２) フェニルメチルヒドラジンを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例７７ 、工程２の一般的な方法に従って(Ｓ)-(-)-１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-[ ６-(２-フェニルメチル-１,２,４-トリアゾール-３-イル)イソクロマン-１- イル]エチル]ピペラジン(Ｓ)-(Ｏ-３)を得た。 Ｒf＝0.28(塩化メチレン中の５％メタノール)； NMR(300MHz，CDCl3)8.01(s，1H，トリアゾールC-H)，7.37-7.30(m's，5H，芳 香族H's)，7.19-7.15(m's，3H，芳香族H's)，6.85(dのd，4H，Ja=9.2Hz，Jb=21. 6Hz，芳香族H's)，5.43(s，2H，PhC-H2)，4.87(dのm，1H，J=5.1Hz，PhC-H)，4. 14(m，1H，PhCH2CH-H)，3.79(m，1H，PhCH2CH-H)，3.78(s，3H，OCH3)，3.10(t ，4H，４本のpip-H)，2.97(m，1H，PhCH-H)，2.73-2.52(幾つかのm's，7H，PhCH -H，N-CH2および４本のpip-H)，2.16(m，1H，PhCHCH-H)，2.05(m，1H，PhCHCH-H )δ； CMR(75MHz，CDCl3)155.0，153.8，151.3，145.7，140.5，135.9，134.9，129. 4，129.0，128.1，126.9，126.2，125.8，125.3，118.2，1144.4，74.4，62.9， 55.6，54.7，53.5，52.8，50.6，33.2，29.0δ 実施例８０ (Ｓ)-(-)-１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-[６-(１,２,４-トリ アジアゾール-５-イル)-イソクロマン-１-イル]エチル]ピペラジン (Ｓ)-(Ｏ-２) ５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(０.２４ｍｌ、１.２ミリモル)、７０％酢酸(１. ２ｍｌ)および(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-Ｎ-ジメチルアミノメチレンイソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-( Ｏ-ｌ、実施例７７、工程１、４５０.６ｍｇ、１.０ミリモル)の混合物中の塩酸 ヒドロキシルアミン(８３.４ｍｇ、１.２ミリモル)を一度に添加した。その混合 物を２０-２５℃にて合計７０分間撹拌した。その反応物を水で希釈し、飽和重 炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを８に上昇させた。その水性混合物を塩化メチレン で２回抽出した。有機物を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。 この物質(Ｒf＝０.１８(塩化メチレン中の５％メタノール))を、無水酢酸(２ｍ ｌ)および無水ｐ-ジオキサン(２ｍｌ)の混合物に溶解した。アルゴン雰囲気を確 立し、その反応物を９０℃に２時間加熱した。２０-２５℃に冷却した後に、そ の反応物を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを８に上昇させた。 その水性混合物を塩化メチレンで２回抽出した。有機物を合し、硫酸ナトリウム で乾燥し、濾過し、濃縮した。その濃縮物をシリカゲル５０ｇ上のフラッシュク ロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中の４％メタノールで溶出することによ って精製して(Ｓ)-(-)-１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-[６-(１,２,４-オキ サジアゾール-５-イル)イソクロマン-１-イル]エチル]ピペラジン(Ｓ)-(Ｏ-２) を得た。 融点＝126-127℃； Ｒf＝0.36(塩化メチレン中の５％メタノール)； NMR(300MHz，CDCl3)8.47(s，1H，オキサジアゾールC-H)，7.95(d，1H，J=8.1H z，芳香族H)，7.92(s，1H，芳香族H)，7.28(d，1H，J=8.1Hz，芳香族H)，6.86(d のd，4H，Ja=9.1Hz，Jb=21.2Hz，芳香族H's)，4.90(sのm，1H，J=5.1Hz，PhC-H) ，4.17(m，1H，PhCH2CH-H)，3.81(m，1H，PhCH2CH-H)，3.76(s，3H，OCH3)，3.1 1(t，4H，J=4.9Hz，４本のpip-H)，3.03(m，1H，PhCH-H)，2.80(dのm，1H，J=16 .4Hz，PhCH-H)，2.66-2.51(幾つかのm's，6H，N-CH2および４本のpip-H)，2.18( m，1H，PhCHCH-H)，2.07(m，1H，PhCHCH-H)δ； CMR(75MHz，CDCl3)175.3，157.8，153.8，145.7，143.6，135.3，128.7，125. 8，125.7，122.0，118.2，114.4，74.5，62.8，55.6，54.6，53.5，50.6，33.1 ，29.0δ 実施例８１ (Ｓ)-(-)-Ｎ-メチル-１-[２-[４-(４-プロピオニルフェニル-１- ピペラジニル)エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)- (ＩＸ) 工程１．(Ｓ)-(-)-６-ブロモ-１-(２−ヒドロキシエチル)イソクロマン (Ｓ)-(Ｓ-１) (Ｓ)-(-)-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸(Ｓ)-(ＸＩ、実施例１、工程 ２、１６.２７ｇ、６０ミリモル)およびテトラヒドロフラン１００ｍｌを合した 。この混合物を、水浴で２０-２５℃に維持しつつ、ボラン-メチルスルフィド( １８.０ｍｌ、０.１８モル)の１０Ｍ溶液で処理した。１時間後に、この混合物 を ０℃に冷却し、メタノール１６０ｍｌで徐々にクエンチした。注記：迅速かつ突 然の水素が発生する前に約１-２分間の導入時間を置く。その混合物を２０-２５ ℃に温め、減圧下にて揮発物を除去する。得られた混合物を１Ｍ水酸化ナトリウ ム(１５０ｍｌ)で希釈し、酢酸エチル(１００ｍｌ)で３回抽出した。合した有機 物をセーライン(１００ｍｌ)で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過 し、濃縮した。この物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させて(Ｓ)-(-)- ６-ブロモ-１-(２-ヒドロキシエチル)-イソクロマン(Ｓ)-(Ｓ-１)を得た。 Ｒf＝0.28(３０％アセトン／ヘキサン)； [α]D＝-１０７°(ｃ＝０.４０９、メタノール)； IR(ペースト)3237，3022，1482，1422，1326，1277，1114，1053，1026，972，905 ，894，880，816，788cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.28(m，2H，芳香族)，6.92(d，1H，J=8.2Hz，芳香族)，4 .92(brdd，1H，J=6.8Hz，メチン)，4.15(m，1H，OCH2a)，3.81(t，2H，J=5.5Hz ，HO-CH2)，3.74(m，1H，OCH2b)，3.00(m，1H，Ph-CH2a)，2.66(dt，1H，J=16.4 Hz & J=3.1Hz，Ph-CH2b)，2.45(brds，1H，HO)，2.18(m，1H，C(H)-CH2a)，2.02 (m，1H，C(H)-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)136.5，136.1，131.8，129.4，126.3，120.2，75.9，63.4 ，60.8，37.5，28.8δ； MS(EI，m/z)=256 工程２．(Ｓ)-(-)-１-(２-ヒドロキシエチル)イソクロマン-６-カルボン酸 メチルエステル(Ｓ)-(Ｓ-２) (Ｓ)-(-)-６-ブロモ-１-(２-ヒドロキシエチル)イソクロマン(Ｓ)-(Ｓ-１、５ .１４ｇ、２０.０ミリモル)、酢酸パラジウム(ＩＩ)(２２５ｍｇ、１.０ミリモ ル)、１,３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(４９５ｍｇ、１.２ミリモル) 、ジメチルホルムアミド４０.０ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン(１０.５ｍ ｌ、６０.０ミリモル)、およびメタノール(１６ｍｌ、０.４０ミリモル)を合し た。得られた混合物を一酸化炭素／減圧下にて６回パージし、つづいて迅速に７ ５℃ に加熱した。その反応混合物を１９時間撹拌した。この時点で、混合物を２０- ２５℃に冷却し、水２００ｍｌで希釈し、ジクロロメタン(２００ｍｌ)で２回抽 出した。合した有機物を水(１００ｍｌ)で１回、セーライン(１００ｍｌ)で１回 洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この物質をシリカゲ ル(２３０-４００メッシュ)３００ｇ上のＬＣに付し、５０％酢酸エチル／ヘキ サンで溶出することによって精製して(Ｓ)-(-)-１-(２-ヒドロキシエチル)イソ クロマン-６-カルボン酸メチルエステル(Ｓ)-(Ｓ-２)を得た。 融点＝56-58℃； Ｒf＝0.23(５０％酢酸エチル／ヘキサン)； [α]D＝-１１４°(ｃ＝０.８７７３、メタノール)； IR(ペースト)3407，3336，1718，1434，1418，1296，1274，1261，1250，1195，11 12，1055，1022，997，754cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.79(m，2H，芳香族)，7.11(d，1H，J=8.0Hz，芳香族)，4 .97(brdd，1H，J=6.8Hz，メチン)，4.15(m，1H，OCH2a)，3.88(s，3H，CH3)，3. 82(t，2H，J=5.5Hz，HO-CH2)，3.75(m，1H，OCH2b)，3.01(m，1H，Ph-CH2a)，2. 71(dt，2H，J=16.8Hz & J=3.3Hz，Ph-CH2b & HO)，2.21(m，1H，C(H)-CH2a)，2. 03(m，1H，C(H)-CH2b)δ； CMR(75MHz，CDCl3)166.9，142.8，134.1，130.3，128.3，127.4，124.8，75.8 ，63.4，60.6，52.1，37.6，28.9δ 工程３．(Ｓ)-(-)-１-(２-ヒドロキシエチル)-Ｎ-メチルイソクロマン-６- カルボキシアミド(Ｓ)-(Ｓ-３) (Ｓ)-(-)-１-(２-ヒドロキシエチル)イソクロマン-６-カルボン酸メチルエス テル(Ｓ)-(Ｓ-２、４７３ｍｇ、２.０ミリモル)およびメタノール中の６Ｍメチ ルアミン８.０ｍｌを合した。反応容器をテフロン製スクリュキャップで密閉し 、その混合物を７５℃に加熱した。２０時間後に、その反応混合物を２０-２５ ℃に冷却し、減圧下にて濃縮し、ヘキサンでトリチュレートして(Ｓ)-(-)-１-( ２-ヒドロキシエチル)-Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(Ｓ- ３) を得た。 融点＝99-101℃； Ｒf＝0.20(５％メタノール／ジクロロメタン)； [α]D＝-１１９°(ｃ＝０.８６７４、メタノール)； IR(ペースト)3350，3274，1648，1614，1572，1564，1422，1336，1320，1156，11 07，1078，1058，1045，718cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.53(m，2H，芳香族)，7.08(d，1H，J=8.7Hz，芳香族)，6 .32(brds，1H，NH)，4.97(brdd，1H，J=6.7Hz，メチン)，4.16(m，1H，OCH2a)， 3.82(t，2H，J=5.4Hz，HO-CH2)，3.74(m，1H，OCH2b)，3.02(d，4H，J=4.9Hz，N CH3 & Ph-CH2a)，2.71(dt，2H，J=16.4Hz & J=3.2Hz，Ph-CH2b & HO)，2.21(m， 1H，C(H)-CH2a)，2.03(m，1H，C(H)-CH2b)δ 工程４．(Ｓ)-(-)-１-(２-メタンスルホニルオキシエチル)-Ｎ-メチルイソク ロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(Ｔ-２) (Ｓ)-(-)-１-(２-ヒドロキシエチル)-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシ アミド(Ｓ)-(Ｓ-３、３８３ｍｇ、１.６ミリモル)、ジクロロメタン１６ｍｌお よびトリエチルアミン(０.３４ｍｌ、２.４ミリモル)を合し、つづいて０℃に冷 却した。その混合物を塩化メタンスルホニル(０.１５ｍｌ、１.９５ミリモル)で 処理した。１５分後に、その反応物をジクロロメタン１０ｍｌで希釈し、水１５ ｍｌで１回、セーライン１５ｍｌで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾 過し、濃縮して(Ｓ)-(-)-１-(２-メタンスルホニルオキシエチル)-Ｎ-メチル-イ ソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(Ｔ-２)を得た。 Ｒf＝0.35(６０％アセトン／ヘキサン)； NMR(300MHz，CDCl3)7.53(m，2H，芳香族)，7.11(d，1H，J=7.9Hz，芳香族)，6 .23(brds，1H，NH)，4.90(brdd，1H，J=7.4Hz，メチン)，4.46(m，1H，OCH2a)， 4.34(m，1H，MsO-CH2a)，4.12(m，1H，MsO-CH2b)，3.76(m，1H，OCH2b)，2.42(m ，1H，C(H)-CH2a)，2.14(m，1H，C(H)-CH2b)δ 工程５．(Ｓ)-(-)-Ｎ-メチル-１-[２-[４-(４-プロピオニルフェニル)-１- ピペラジニル]エチル]-イソクロマン-６-カルボキシアミド (Ｓ)-(ＩＸ) アセトニトリル(７.５ｍｌ)中の(Ｓ)-(-)-１-(２-メタンスルホニルオキシエ チル)-Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(Ｔ-２、５０９ｍｇ 、１.５ミリモル)、４'-ピペラジノプロピオフェノン(３９３ｍｇ、１.８ミリモ ル)、および炭酸カリウム(６２２ｍｇ、４.５ミリモル)の混合物を一晩５０℃に 加熱し、ついでさらに５時間還流した。ついで、その反応混合物を２０-２５° に冷却し、残渣に濃縮して、それを水とジクロロメタンとの間に分配させた。そ の水性層をジクロロメタンでさらに２回抽出し、合した有機層を水で１回、セー ラインで１回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この物 質をシリカゲル(２３０-４００メッシュ)３６ｇ上のＬＣに付し、６０％アセト ン／ヘキサンで溶出することによって精製した。この物質をメタノール／酢酸エ チルから再結晶化させて(Ｓ)-(-)-Ｎ-メチル-１-[２-[４-(４-プロピオニルフェ ニル)-１-ピペラジニル]エチル]-イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(ＩＸ )を得た。 融点＝160-161℃； Ｒf＝0.20(６０％アセトン／ヘキサン)； IR(ペースト)3274，1669，1640，1607，1543，1522，1415，1407，1315，1233，12 00，1156，1142，1111，798cm-1； NMR(300MHz，CDCl3)7.87(d，2H，J=9.0Hz，芳香族)，7.55(m，2H，芳香族)，7 .14(d，1H，J=8.6Hz，芳香族)，6.85(d，2H，J=9.0Hz，芳香族)，6.24(brdd，1H ，J=4.6Hz，NH)，4.86(brdd，1H，J=5.7Hz，メチン)，4.13(m，1H，OCH2a)，3.7 6(m，1H，OCH2b)，3.34(t，4H，J=5.0Hz，Ph-N-CH2s)，3.00(d，4H，J=4.9Hz，N -CH3 & Ph-CH2a)，2.90(qrt，2H，J=7.4Hz，O=C-CH2)，2.75-2.46(m，7H，Ph-NC (H2)-CH2s-NCH2s & Ph-CH2b)，2.14(m，1H，C(H)-CH2a)，2.02(m，1H，C(H)-CH2 b)，1.19(t，3H，J=7.4Hz，C(H2)-CH3)δ； CMR(75MHz，CDCl3)199.3，168.0，154.1，141.5，134.5，132.7，130.0， 127.2，127.7，127.3，125.0，124.5，113.5，74.4，63.0，54.5，53.0，47.4， 33.2，31.2，29.1，26.8，8.9δ； MS(EI，m/z)=435 実施例８２ (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-トリフルオロアセチルフェニル)-１- ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド (Ｓ)-(ＩＸ) ４'-ピペラジノトリフルオロメチルフェノン(５０４ｍｇ、１.９５ミリモル) を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例８１、工程５の一般的な方法に従 って粗製精製物を得た。この物質をシリカゲル(２３０-４００メッシュ)５９ｇ 上のＬＣに付し、５０％アセトン／ヘキサンで溶出することによって精製して( Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-トリフルオロアセチルフェニル)-１-ピペラジニル]エ チル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｓ)-(ＩＸ)を得た。 Ｒf＝0.20(６０％アセトン／ヘキサン) 実施例８３ １-[１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチ ル]-イソクロマン-６-イル]カルボニル]ピロリジン(ＩＸ) ピロリジン(１.２６ｍｌ、１５.０ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を 施し、実施例３０の一般的な方法に従って粗製生成物を得た。この粗製物をシリ カゲル１００ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル中の５- １０％メタノールの勾配で溶出することによって生成し、精製生成物を得た。塩 化メチレンおよびヘキサンから再結晶化させて１-[１-[２-[４-(４-メトキシフ ェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-イソクロマン-６-イル]カルボニル]ピロリジ ン(ＩＸ)を得た。 融点＝156.0-156.5℃； Ｒf＝0.35(酢酸エチル中の１０％メタノール)； IR(ペースト)1615，1609，1563，1514，1441，1254，1234，1154，1106，825cm-1 ； NMR(300MHz，CDCl3)7.32(d，1H，J=8.0Hz，芳香族H)，7.29(s，1H，芳香族H) ，7.12(d，1H，J=7.9Hz，芳香族H)，6.85(q，4H，J=9.2Hz，芳香族H's)，4.85(d のm，1H，J=5.8Hz，PhC-H)，4.17-4.10(m，1H)，3.80-3.72(m，1H)，3.76(s，3H ，PhOC-H3)，3.64(t，2H，J=6.7Hz，C(O)NC-H2)，3.11(t，2H，J=6.6Hz，C(O)NC -H2)，3.11(t，4H，J=4.8Hz，４本のpip-H)，2.99(m，1H)，2.73(dのm，1H，J=1 6.4Hz)，2.66-2.49(m's，6H)，2.15(m，1H，pipCH-H),2.04(m，1H，pipCH-H)，1 .99-1.85(２本の僅かに重複するクインテット，4H，J=7.0Hz，２本のC(O)NCH2C- H2)δ； CMR(75MHz，CDCl3)169.4，153.6，145.6，139.7，135.2，134.0，127.7，124. 7，124.4，118.0，114.3，74.4，62.9，55.4，54.6，53.4，50.5，49.5，46.1， 33.0，28.9，26.3，24.3δ 実施例８４ (+／-)-１-[２-(４-フェニル-１-ピペラジニル)エチル]イソクロマ ン-６-カルボキシアミド 工程１．(+／-)-２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸 (+／-)-２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸エチル(ＩＩＩ、実施例１、 工程１；０.７７ｇ、２.５８ミリモル)、水酸化ナトリウム(２Ｎ、１.９ｍｌ)お よびエタノール(５ｍｌ)の混合物を７５分間撹拌し、その時点でエタノールを減 圧下にて除去した。数ｍｌの水をその残渣に添加し、つづいて塩酸(４Ｎ)を十分 に添加して混合物のｐＨを約２とした。その混合物をエーテルで抽出し、その有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して(+／-)-２-(６-ブロモイソクロマン -１-イル)酢酸(ＩＶ)を得た。 NMR(CDCl3)2.69-2.97，3.83，4.16，5.18，6.94および7.32δ 工程２．(+／-)-２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチルアルコール 乾燥ＴＨＦ(２０ｍｌ)中の(+／-)-２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸( ＩＶ、工程１；０.８２ｇ、３.０ミリモル)に、ボラン-メチルスルフィド(０.８ ６ｇ、９.１ミリモル)を添加した。２.５時間撹拌した後に、メタノールを添 加し、その混合物を減圧下にて濃縮した。メタノールを再度添加し、その混合物 をさらに２回濃縮した。ついで、残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶 液との間に分配させ、その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して(+／-) -２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチルアルコール(Ｓ-１)を得た。 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)，2.0，2.2，2.64，2.69，3.02，3.70-3.79，3.82-3.86，4 .15，4.92，7.28δ 工程３．(+／-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４- フェニルピペリジン 塩化メタンスルホニル(０.２２ｍｌ、２.８４ミリモル)を、(+／-)-２-(６-ブ ロモイソクロマン-１-イル)エチルアルコール(Ｓ-１、工程２；０.５９９ｇ、２ .３３ミリモル)、４-ジメチルアミノピリジン(０.０１６ｇ、０.１３１ミリモル )、ジイソプロピルエチルアミン(０.４９ｍｌ、２.８１ミリモル)および乾燥Ｔ ＨＦ(７.５ｍｌ)の氷水冷混合物に添加した。その氷水浴を除去し、その混合物 を放置して２０-２５℃に温めた。(ＴＬＣによって)メシル化が完了したら、エ チレングリコール(２.４ｍｌ)、ジイソプロピルエチルアミン(１.０ｍｌ、５.７ ミリモル)および４-フェニルピペリジン(０.４５２ｇ、２.８０ミリモル)を添加 し、その混合物を８０℃に一晩加熱した。冷却した後に、その混合物を水に注入 し、ジクロロメタンで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減 圧下にて濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール／ ジクロロメタン、２／９８)に付して(+／-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１ -イル)エチル]-４-フェニルピペラジン(ＶＩ)を得た。 NMR(CDCl3)1.85，1.99-2.17，2.46-2.60，2.65-2.71，2.95，3.09，3.74，4.1 0，4.77，6.99および7.17-7.32δ 工程４．(+／-)-１-[２-(４-フェニル-１-ピペリジニル)エチル]イソクロマ ン-６-カルボキシアミド (+／-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-フェニルピペリ ジン(ＶＩ、工程１；０.４２２ｇ、１.０５ミリモル)、ＤＭＦ(２.７ｍｌ)、１, １,１,３,３,３-ヘキサメチルジシラザン(Aldrich社製；１.６ｍｌ、７.５８ミ リモル)、ジイソプロピルエチルアミン(０.３８ｍｌ、２.１８ミリモル)、酢酸 パラジウム(ＩＩ)(０.０１２ｇ、０.０５３ミリモル)および１,３-ビス(ジフェ ニルホスフィノ)プロパン(０.０２６ｇ、０.０６４ミリモル)の混合物を減圧下 にて６回脱気し、各回に一酸化炭素に放出した。その混合物を９０℃にて一晩加 熱し、ついで冷却した混合物を塩酸(１Ｎ、１１ｍｌ)に注入し、エーテルで抽出 した。その水性層のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液で１２に調整した。ついで、 その水性層を酢酸エチルで３回抽出し、合した有機層をセーラインで洗浄し、硫 酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮した。その残渣をクロマトグラフィ ー(シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン／水酸化アンモニウム、２／９８ ／０.５)に付して(+／-)-１-[２-(４-フェニル-１-ピペリジニル)エチル]イソク ロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ)を得た。 NMR(CDCl3)1.83，1.99-2.22，2.51-2.62，2.74-2.79，2.97-3.08，3.78，4.14 ，4.87，5.63，6.05，7.19-7.33および7.59δ 実施例８５ Ｎ-メチル-１-[２-(４-フェニル-１-ピペラジニル)エチル]イソク ロマン-６-カルボキシアミド，マレイン酸塩 工程１．(+／-)-Ｎ-ビス(tert-ブチルオキシカルボニル)-１-[２-(４-フェニ ル-１-ピペリジニル)エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド (+／-)-１-[２-(４-フェニルピペリジン-１-イル）エチル]イソクロマン-６- カルボキシアミド(ＶＩＩ、実施例８４、０.２３１ｇ、０.６３４ミリモル)、４ -ジメチルアミノピリジン(０.００９８ｇ、０.０８０２ミリモル)、およびジ-te rt-ブチル二炭酸(０.３１２ｇ、１.４３ミリモル)を用いる以外は重要でない変 形を施し、実施例３、工程１の一般的な方法に従って、クロマトグラフィー(シ リカゲル；メタノール／ジクロロメタン、２／９８)に付した後に、(+／-)-Ｎ- ビス(tert-ブチルオキシカルボニル)-１-[２-(４-フェニル-１-ピペリジニル)エ チル]-イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩＩ)を得た。 NMR(CDCl3)1.39，1.84，2.00-2.20，2.44-2.63，2.71-2.81，2.94-3.15，3.78 ，4.14，4.89，7.20-7.30および7.60-7.65δ 工程２．Ｎ-メチル-１-[２-(４-フェニル-１-ピペリジニル)エチル]イソクロ マン-６-カルボキシアミドマレイン酸塩 (アルゴン雰囲気下にて)-７８℃に冷却した、(+／-)-Ｎ-ビス(tert-ブチルオ キシカルボニル)-１-[２-(４-フェニル-１-ピペリジニル)エチル]イソクロマン- ６-カルボキシアミド(ＶＩＩＩ、工程１、０.２８８ｇ、０.４９９ミリモル)お よびジクロロメタン(４ｍｌ)の混合物を含むガラス製高圧反応容器にメチルアミ ンガスを凝縮した。数ｍｌのメチルアミンを液体に凝縮し、その容器を密閉し、 撹拌しつつその混合物を放置して２０-２５℃に温めた。一晩撹拌した後に、容 器を-７８℃に再冷却し、密閉を破壊した。再度２０-２５℃に温めた後に、その 混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル； メタノール／ジクロロメタン、３／９７から５／９５)に付してＮ-メチル-１-[ ２-(４-フェニル-１-ピペリジニル)エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド( ＩＸ)を得た。 Ｎ-メチル-１-[２-(４-フェニル-１-ピペリジニル)エチル]イソクロマン-６- カルボキシアミドをジクロロメタン／メタノール中のマレイン酸(０.０３６０ｇ 、０.３１０ミリモル)で処理してＮ-メチル-１-[２-(４-フェニル-１-ピペリジ ニル)エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミドマレイン酸塩(Ｂ-ＩＸ)を得た 。 NMR(CDCl3)1.84，2.05-2.20，2.52-2.66，2.72-2.78，3.01，3.41，3.49，3.7 8，4.13，4.85，6.12，7.16-7.32および7.53δ 実施例８６ (+／-)-１-[２-[４-(２,４-ジクロロフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド 工程１．１-(２,４-ジクロロフェニル)ピペラジン １,３-ジクロロ-４-フルオロベンゼン(Ｑ-２)(４.２１ｇ、２５.５ミリモル) 、ピペラジン(Ｑ-１、１１.０ｇ、１２８ミリモル)およびジメチルアセトアミド (１ ５ｍｌ)の混合物を１６５℃に１５時間加熱し、その時点で、その混合物を冷却 し、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させた。その有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥し、高真空下にて濃縮して１-(２,４-ジクロロフェニル )ピペラジン(Ｑ-３)を得、これはさらに精製しなくとも工程２で使用するに十分 に純粋であった。 工程２．(+／-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４- (２,４-ジクロロフェニル)ピペラジン 重要でない変形を施し、実施例８４、工程３の一般的な方法に従って、(+／-) -２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチルアルコール(Ｓ-１)(実施例８４、 工程２；０.６０ｇ、２.３１ミリモル)、４-ジメチルアミノピリジン(０.０１８ ｇ、０.１４７ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(０.４９ｍｌ、２.８１ ミリモル)、塩化メタンスルホニル(０.２２ｍｌ、２.８４ミリモル)および乾燥Ｔ ＨＦ(７.５ｍｌ)をメシラート(Ｔ-１)に変換した。そのメシラートをジイソプロ ピルエチルアミン(１.０ｍｌ、５.７ミリモル)、１-(２,４-ジクロロフェニル) ピペラジン(Ｑ-３、工程１；０.６５ｇ、２.８２ミリモル)およびエチレングリ コールで処理し、クロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール／ジクロロメタ ン、２／９８)に付した後に(+／-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エ チル]-４-(２,４-ジクロロフェニル)ピペラジン(ＶＩ)を得た。 NMR(CDCl3)2.01，2.10，2.55-2.71，2.95，3.05，3.74，4.11，4.78，6.96，7 .18および7.26-7.36δ 工程３．(+／-)-１-[２-[４-(２,４-ジクロロフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド (+／-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(２,４-ジクロ ロフェニル)ピペラジン(ＶＩ、工程１；０.３７３ｇ、０.７９４ミリモル)を用 いる以外は重要でない変形を施し、実施例８４、工程４の一般的な方法に従って 、クロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン、２／９８） に付 した後に(+/-)-１-[２-[４-(２,４-ジクロロフェニル)-１-ピペラジニル]エチル ]イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ)０.０９５ｇを得た。 NMR(CDCl3)2.05，2.15，2.50-2.80，3.05，3.78，4.15，4.87，5.62，6.04，6 .96，7.19，7.35および7.60δ 実施例８７ (+／-)-Ｎ-メチル-１-[２-[４-(２,４-ジクロロフェニル)-１- ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド 工程１．(+／-)-Ｎ-ビス(tert-ブチルオキシカルボニル)-１-[２-[４-(２,４ー ジクロロフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カル ボキシアミド (+／-)-１-[２-[４-(２,４-ジクロロフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソ クロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩ、実施例８６、工程２；０.０８５４ｇ、０ .１９８ミリモル)、４-ジメチルアミノピリジン(０.００４６ｇ、０.０３７７ミ リモル)およびジ-ｔ-ブチルジカーボネート(０.０９８ｇ、０.４５０ミリモル) を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例３、工程１の一般的な方法に従っ て、クロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン、２／９８) に付した後に、(+／-)-Ｎ-ビス(tert-ブチルオキシカルボニル)-１-[２-[４-(２ ,４-ジクロロフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシ アミド(ＶＩＩＩ)を得た。 NMR(CDCl3)1.40，2.05，2.17，2.51-2.79，2.95-3.05，3.78，4.15，4.89，6. 96，7.19，7.35および7.60-7.66δ 工程２．(+／-)-Ｎ-メチル-１-[２-[４-(２,４-ジクロロフェニル)-１- ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド (+／-)-Ｎ-ビス(tert-ブチルオキシカルボニル)-１-[２-[４-(２,４-ジクロロ フェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ Ｉ、工程１；０.１０４ｇ、０.１６４ミリモル)を用いる以外は重要でない変形 を施し、実施例８５、工程２の一般的な方法に従って、クロマトグラフィー(シ リカゲル；メタノール／ジクロロメタン、１.５／９８.５から３／９７から５／ ９５)に付した後に固形物を得た。この物質をアセトニトリル／ヘキサンから結 晶化して(+／-)-Ｎ-メチル-１-[２-[４-(２,４-ジクロロフェニル)-１-ピペラジ ニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ)を得た。 IR(鉱油;最も強いピーク)1637，1478，1572，1558,1450，3289および1107cm-1 ； NMR(CDCl3)2.05，2.16，2.52-2.78，3.03，3.77，4.13，4.86，6.10，6.96，7 .17，7.36および7.54δ 実施例８８ １-[２-[４-(３-クロロ-４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド 工程１．１-(３-クロロ-４-メトキシフェニル)ピペラジン ３-クロロ-ｐ-アニシジン(Ｒ-２、０.６３３ｇ、４.００ミリモル)、ビス(２- クロロエチル)アミン塩酸塩(０.８６０ｇ、４.８０ミリモル)、炭酸カリウム(１ .１１ｇ、８.００ミリモル)およびジメチルアセトアミド(６ｍｌ)の混合物を１ ００℃にて１８時間撹拌し、ついで冷却した。その混合物をジクロロメタン、水 および重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させ、その有機層を硫酸ナトリウムで 乾燥し、濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール／ ジクロロメタン、８／９２)に付して１-(３-クロロ-４-メトキシフェニル)ピペ ラジン(Ｒ-３)を得た。 NMR(CDCl3)3.05，3.86，6.80，6.87および6.99δ 工程２．(+／-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４- (３-クロロ-４-メトキシフェニル)ピペラジン 実施例８４、工程３の一般的な方法に従って、(+／-)-２-(６-ブロモイソクロ マン-１-イル)エチルアルコール(Ｓ-１、実施例８４、工程３、０.４５０ｇ、１ .７５ミリモル)、４-ジメチルアミノピリジン(０.０１２ｇ、０.０９９０ミリモ ル)、ジイソプロピルエチルアミン(０.３２ｍｌ、１.８４ミリモル)、塩化メタ ンスルホニル(０.１４ｍｌ、１.８１ミリモル)および乾燥ＴＨＦ(５.６ｍｌ)を メシラートに変換した。さらなる部のジイソプロピルエチルアミン(０.１８ｍｌ 、１.０３ミリモル)および塩化メタンスルホニル(０.０８ｍｌ、１.０３ミリモ ル)を添加して、メシラートの形成を完了させた。ついで、そのメシラートに、 ジイソプロピルエチルアミン(０.６５ｍｌ、４.２６ミリモル)、１-(３-クロロ- ４-メトキシフェニル)ピペラジン（工程１；０.３９８ｇ、１.７５ミリモル)お よびエチレングリコール(１.８ｍｌ)を添加した。その混合物を８０℃にて３時 間、２０-２５℃にて一晩撹拌し、その後にこの混合物を再度８０℃にて４時間 加熱した。さらなる１-(３-クロロ-４-メトキシフェニル)ピペラジン(０.０４４ ３ｇ、０.１９５ミリモル)を添加し、その混合物をさらに３時間加熱した。冷却 した後に、この混合物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配 させ、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。その残渣をクロマトグ ラフィー(シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン、２／９８）に付して(+／- )-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(３-クロロ-４-メトキ シフェニル)ピペラジン(ＶＩ)を得た。 NMR(CDCl3)2.01，2.10，2.52-2.71，2.96，3.10，3.75，3.85，4.10，4.78，6 .77-6.87，6.98および7.29δ 工程３．(+／-)-１-[２-[４-(３-クロロ-４-メトキシフェニル)-１-ピペラジ ニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド (+／-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４-(３-クロロ-４- メトキシフェニル)ピペラジン(ＶＩ、工程２；０.４２０ｇ、０.９０２ミリモル) 、ＤＭＦ(２.３ｍｌ)、１,１,１,３,３,３-ヘキサメチルジシラザン(１.４ｍｌ 、６.６４ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(０.３４ｍｌ、１.９５ミリ モル)、酢酸パラジウム(ＩＩ)(０.０１１０ｇ、０.０４９ミリモル)および１,３ -ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(０.０２４ｇ、０.０５７５ミリモル)を 用いる以外は重要でない変形を施し、実施例８４、工程４の一般的な方法に従っ て、クロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン、２／９８) に付した後に(+／-)-１-[２-[４-(３-クロロ-４-メトキシフェニル)-１-ピペラ ジル] エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ)を得た。 NMR(CDCl3)2.05，2.15，2.53-2.64，2.74-2.79，3.02，3.11，3.77，3.84，4. 14，4.87，5.60，6.04，6.77-6.87，6.98，7.18および7.60δ 実施例８９ (+／-)-１-[２-[４-(３-クロロ-４-メトキシフェニル)-１- ピペラジニル]エチル-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド 工程１．(+／-)-Ｎ-ビス(tert-ブチルオキシカルボニル)-１-[２-[４-(３- クロロ-４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソクロマ ン-６-カルボキシアミド (+／-)-１-[２-[４-(３-クロロ-４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチ ル]イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ、実施例８８、工程３；０.１５ ３ｇ、０.３５５ミリモル)、４-ジメチルアミノピリジン(０.００８６ｇ、０.０ ７０４ミリモル)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(０.１８６ｇ、０.８５３ ミリモル)を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例３、工程１の一般的な 方法に従って、クロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン 、２／９８)に付した後に、(+／-)-１-[２-[４-(３-クロロ-４-メトキシフェニ ル)-１-ピペラジニル]エチル-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｖ ＩＩＩ)を得た。 NMR(CDCl3)1.39，2.03，2.14，2.48-2.64，2.73-2.80，3.00，3.11，3.78，3. 85，4.14，4.88，6.80-6.88，6.98，7.20および7.60-7.65δ 工程２．(+／-)-Ｎ-メチル-１-[２-[４-(３-クロロ-４-メトキシフェニル)- １-ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド (+／-)-Ｎ-ビス(tert-ブチルオキシカルボニル)-１-[２-[４-(３-クロロ-４- メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミ ド(ＶＩＩＩ、工程１；０.１８３ｇ、０.２９０ミリモル)を用いる以外は重要で ない変形を施し、実施例８５、工程２の一般的な方法に従ってクロマトグラフィー (シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン、２／９８）に付した後に生成物 ０.１１８ｇを得た。その生成物を酢酸エチル／メタノール／ヘキサンから結晶 化させ、ついで、酢酸エチル／ジクロロメタンから結晶化させて(+／-)-１-[２- [４-(３-クロロ-４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイ ソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ)を得た。 MS(m/z)443； IR(鉱油，最も強いピーク)1508，1642，3266，1112，1548，1274および949cm- 1 ； NMR(CDCl3)2.09，2.21，2.58-2.77，3.01，3.15，3.76，3.85，4.15，4.88，6 .12，6.77-6.88，6.98，7.17および7.54δ 実施例９０ Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-[２-４-(４-メトキシフェニル)-１- ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド 工程１．(+／-)-１-２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル-４- (４-メトキシフェニル)ピペラジン (+／-)-２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸(ＩＶ、実施例８４、工程１ ；４.６６ｇ、０.０１７２モル)、ジクロロメタン(１８ｍｌ)、ＤＭＦ(１８ｍｌ )、シアノホスホン酸ジエチル(３.４ｍｌ、０.０２２モル)、１-(４-メトキシフ ェニル)ピペラジン塩酸(Ｒ-３)(Aldrich社製；４.８７ｇ、０.０２１モル)およ びトリエチルアミン(６.５ｍｌ、０.０４７モル)の混合物を２０-２５℃にて２. ５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム(１００ｍｌ)をその混合物に添加し、そ の混合物を放置して２０分間撹拌し、その時点でそれをジクロロメタンで抽出し た。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮した。その残 渣をヘキサン(破棄)で２回洗浄し、その残渣を減圧下にて再度濃縮した。その残 渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０)に付 し、(+／-)-１-２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル-４-(４-メトキシ フェニル)ピペラジン(Ｖ)を得た。 NMR(CDCl3)2.63-2.69，2.74-2.80，2.90-3.08，3.59-3.96，4.11，5.26，6.87 ，7.01，7.31δ 工程２．(+／-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-４- メトキシフェニルピペラジン ボラン-ＴＨＦの代わりにボラン-メチルスルフィド(１４ｍｌ)を用い、(+／-) -１-２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)アセチル-４-(４-メトキシフェニル) ピペラジン(Ｖ、工程１；５.８３ｇ、０.０１３モル)を用いる以外は実施例１、 工程４の一般的な方法に従って、(+／-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イ ル)エチル]-４-メトキシフェニルピペラジン(ＶＩ)４.３３ｇを得た。 NMR(CDl3)2.00，2.12，2.49-2.71，2.95，3.10，3.75，4.11，4.78，6.87，6. 97および7.29δ 工程３．(+／-)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル ] イソクロマン-６-カルボキシアミド (+／-)-１-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル）エチル]-４-(メトキシフェ ニル)ピペラジン(ＶＩ、工程２；４.２９ｇ、９.９５ミリモル)を用いる以外は 実施例８４、工程４の一般的な方法に従って、(+／-)-１-[２-[４-(４-メトキシ フェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ )を得た。 NMR(CDCl3)2.06，2.16，2.54-2.79，2.99，3.11，3.77，4.15，4.87，5.64，6 .06，6.87，7.19および7.59δ 工程４．(+／-)-Ｎ-ビス(tert-ブチルオキシカルボニル)-１-[２-[４- (メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６- カルボキシアミド (+／-)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソク ロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩ、工程３：１.９７ｇ、４.９７ミリモル)、 ４-ジメチルアミノピリジン(０.０８１６ｇ、０.６６８ミリモル)およびジ-tert- ブチル-ジカーボネート(２.５６ｇ、０.０１１７モル)を用いて、実施例３、工 程1の一般的な方法に従って(+／-)-Ｎ-ビス(tert-ブチルオキシカルボニル)-１- [２-[４-(メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボ キシアミド(ＶＩＩＩ)を得た。 NMR(CDl3)1.39，2.03，2.15，2.53-2.78，2.99，3.11，3.77，4.13，4.88，6. 85，7.21および7.63δ 工程５．Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-１-[２-４-(４-メトキシフェニル)-１- ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド (+／-)-Ｎ-ビス(tert-ブチルオキシカルボニル)-１-[２-[４-(メトキシフェニ ル)-１-ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩＩ、工 程４；０.２１６ｇ、０.３６２ミリモル)、ジクロロメタン(７ｍｌ)およびエタ ノールアミン(０.２ｍｌ、３.３１ミリモル)の混合物を２０-２５℃にて一晩撹 拌した。ついで、その混合物を水とジクロロメタンとの間に分配させた。合した 有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮した。その残渣をクロマト グラフィー(シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン(４／９６))に付して生成 物を得、これをジクロロメタン／ヘキサン／酢酸エチルから結晶化させて、Ｎ-( ２-ヒドロキシエチル)-１-[２-４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エ チル]イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＩＸ)を得た。 MS(m/z)439； IR(鉱油)（最も強いピーク）1514，1631，1554，1031，3293，1249および1613 cm-1； NMR(CDCl3)2.05，2.15，2.51-2.78，3.01，3.11，3.63，3.77，3.85，4.13，4 .86，6.59，6.87，7.17および7.57δ 実施例９１ １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]- Ｎ-(フェニルメトキシ)イソクロマン-６-カルボキシアミド (+／-)-Ｎ-ビス(tert-ブチルオキシカルボニル)-１-[２-[４-(４-メトキシフ ェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩＩ 、EXA ret7、工程４；０.２０６ｇ、０.３４５ミリモル)、ＴＨＦ(７ｍｌ)、Ｏ- ベ ンジルヒドロキシルアミン塩酸(０.０６４５ｇ、０.４０４１ミリモル)およびジ イソプロピルエチルアミン(０.１２ｍｌ、０.６８９ミリモル)を７時間加熱還流 した。ついで、その混合物を２０-２５℃にて２日間撹拌し、その時点でさらな るＯ-ベンズヒドロキシルアミン塩酸(０.３２３ｇ、２.０３ミリモル)およびジ イソプロピルエチルアミン(０.３５ｍｌ、２.０１ミリモル)を添加した。８５- ９０℃にて一晩撹拌した後に、減圧下にて濃縮することによってＴＨＦを除去し、 その残渣をジクロロメタンと水との間に分配させた。合した有機層を硫酸ナトリ ウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮して粗製物質を得た。この物質をクロマトグラ フィー(シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン、４／９６)に付して生成物を 得、これをヘキサン／酢酸エチル／メタノールから結晶化させて標題化合物を得 た。 MS(m/z)501; NMR(CDl3)2.03，2.12，2.48-2.75，2.98，3.10，3.77，4.11，4. 84，5.05，6.86，7.14，7.41および7.43δ 実施例９２ (+／-)-１-[１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]イソクロマン-６-イル]-４-メチルピペラジン (+／-)-Ｎ-ビス(tert-ブチルオキシカルボニル)-１-[２-[４-(４-メトキシフ ェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩＩ 、EXA ret7、工程４；０.２１１ｇ、０.３５５ミリモル)、ＴＨＦ(１１ｍｌ)、 ジイソプロピルエチルアミン(０.６ｍｌ、３.４４ミリモル)および１-メチルピ ペラジン(０.４ｍｌ、３.６ミリモル)の混合物を２０-２５℃にて一週間にわた って撹拌し、その後に減圧下にてＴＨＦを除去し、その残渣をジクロロメタンと 水との間に分配させた。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に て濃縮して粗製生成物を得た。その粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲ ル；メタノール／ジクロロメタン、２／９８から４／９６)に付した。生成物を 酢酸エチルとヘキサンとの間に分配っせて標題化合物を得、一部を酢酸エチルか ら再結晶化させた。 MS(m/z)478; NMR(CDl3)2.09，2.32，2.48-2.75，2.99，3.11，3.47，3.76， 4.13，4.86，6.86および7.18δ 実施例９３ (+／-)-Ｎ-ヒドロキシ-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１- ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド (+／-)-Ｎ-ビス(tert-ブチルオキシカルボニル)-１-[２-[４-(４-メトキシフ ェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド(ＶＩＩＩ 、EXA ret7、工程４；０.２０５ｇ、０.３４４ミリモル)、ジクロロメタン(７ｍ ｌ)、Ｎ-メチルヒドロキシルアミン塩酸(０.２７１ｇ、３.２５ミリモル)および ジイソプロピルエチルアミン(０.６０ｍｌ、３.４４ミリモル)の混合物を２０- ２５℃にて一晩撹拌した。ついで、その混合物をジクロロメタンと水との間に分 配させた。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮した。そ の残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン、２／ ９８から４／９６)に付して所望の生成物を得、これをヘキサン／メタノール／ ジクロロメタン／酢酸エチルからの結晶化の際に標題化合物を得た。 MS(m／z)425； NMR(CDCl3)2.05，2.17，2.54-2.77，3.00，3.11，3.42，3.77，4.13，4.85，6 .87，7.17および7.33δ 実施例９４ (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-[４-(tert-ブチルオキシカルボニル)フェニ ル]-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキ シアミド(Ｖ-２) 工程１．４-フルオロ安息香酸，tert-ブチルエステル ＤＭＦ(１４０ｍｌ)中の４-フルオロ安息香酸(１８.７ｇ、０.１３３モル)の 溶液に、１,１-カルボニルジイミダゾール(２１.６ｇ、０.１３４モル)を添加し た。その混合物を４０℃にて１時間加熱し、その時点で、ｔ-ブタノール(２６ｍ ｌ、０.２７２モル)およびＤＢＵ(２０.５ｍｌ、０.１３７モル)を添加した。４ ０℃にて一晩撹拌した後に、冷却した混合物を酢酸エチル(１３００ｍｌ)に添加 し、塩酸(１０％、２５０ｍｌ)、つづいて水(２５０ｍｌ)、ついで炭酸カリウム (１０％、２５０ｍｌ)で洗浄した。そのエーテル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し 、減圧下にて濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸エチ ル／ヘキサン、１０／９０)に付して４-フルオロ安息香酸，tert-ブチルエステ ル(Ｑ-２)を得た； MS(m/z)196； NMR(CDCl3)1.59，7.07および7.99δ 工程２．４-(ピペラジン-１-イル)安息香酸，tert-ブチルエステル ４-フルオロ安息香酸，tert-ブチルエステル(Ｑ-２)(工程１；２０.５ｇ、０. １０５モル)、ピペラジン(５２.８ｇ、０.６１３モル)およびジメチルアセトア ミド(１２１ｍｌ)の混合物を１５０-１５１℃にて１６０分間加熱した。冷却し た後に、濾過によって固形物を取り出し、ヘキサンで洗浄した。合した濾液を高 真空下にて濃縮し、その残渣をジクロロメタンと水との間に分配させた。合した 有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮した。僅かに溶媒で湿潤し た固形物をヘキサン中にスラリー化し、固形物を収集し、ヘキサンで洗浄した。 固形物を減圧下、２０-２５℃にて乾燥してｔ-ブチル４-(ピペラジン-１-イル) 安息香酸を得た。濾液を濃縮することによってさらなる生成物を得、得られた残 渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン／水酸化ア ンモニウム、３.５／９６.５／０.５から７／９３／０.５)に付して４-(ピペラ ジン-１-イル)安息香酸，ｔ-ブチルエステル(Ｑ-３)を得た； MS(m/z)262； NMR(CDCl3)1.57，3.01，3.25，6.84および7.87δ 工程３．(Ｓ)-(-)-４-[４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]- １-ピペラジニル]安息香酸，tert-ブチルエステル(Ｖ-１) (Ｓ)-(-)-２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチルアルコール(Ｓ-１)(実 施例６、工程１；４.９５ｇ、０.０１９３モル)および４-(ピペラジン-１-イル) 安息香酸，tert-ブチルエステル(Ｑ-３)(工程２；５.４２ｇ、０.０２０６モル) を用いて重要でない変形を施し、実施例８４、工程３の一般的な方法に従って標 題化合物を得た。 MS(m/z)500； NMR(CDCl3)1.57，2.02，2.12，2.50-2.70，2.95，3.32，3.73，4.10，4.79，6 .85，6.97，7.29および7.86δ 工程４．(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-[４-(tert-ブチルオキシカルボニル) フェニル]-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６- カルボキシアミド 予め脱気し、アルゴンに放出したジメチルアセトアミド(４５ｍｌ)中の(Ｓ)-( -)-４-[４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-１-ピペラジニル]安 息香酸，tert-ブチルエステル(Ｖ-１)(工程３；２.６３ｇ、５.２５ミリモル)の 混合物を酢酸パラジウム(ＩＩ)(０.０６１６ｇ、０.２７４ミリモル)、１,３-ビ ス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(０.１６４ｇ、０.３９６ミリモル)およびジ イソプロピルエチルアミン(１.８ｍｌ、０.０１０３ミリモル)に添加した。その 混合物を、アルゴンに放出しつつ２回目の脱気を行った。その混合物に一酸化炭 素をバブリングしつつ、該混合物を６０-６５℃に加熱した。数分後に、メチル アミンもその混合物にバブリングした。６０-６５℃にて６.５時間加熱した後に 、その混合物を冷蔵庫中に一晩保存した。ついで、その混合物を珪藻土を通して 濾過し、さらなる部の酢酸パラジウム(ＩＩ)(０.０６５ｇ、０.２９０ミリモル) 、１,３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(０.１６２ｇ、０.３９２ミリモ ル)およびジイソプロピルエチルアミン(１.８ｍｌ、０.０１０３モル)を濾液に 添加し、一酸化炭素およびメチルアミンガスを添加しつつ、それを６０℃にて４ 時間加熱し、その後に混合物を冷却し、減圧下にて濃縮した。その残渣をジクロ ロメタンと水との間に分配させた。合した有機相層を水およびセーラインで洗浄 し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮した。その残渣をクロマトグラ フィー(シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン、２／９８から４／９６)に付 した。未精製画分を合し、再度クロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール／ ジクロ ロメタン、２／９８)に付して標題化合物を得た。 MS(m/z)479； NMR(CDCl3)1.56，2.03，2.16，2.48-2.79，3.01，3.32，3.76，4.14，4.86，6 .08，6.68，7.15，7.53および7.86δ 実施例９５ (+／-)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]イソクロマン-６-オール，メチルカルバメートエステル (Ｘ-６) 工程１．(+／-)-２-(６-ヒドロキシイソクロマン-１-イル)酢酸， エチルエステル ニトロメタン(５ｍｌ)中の３-ヒドロキシフェネチルアルコール(Ｘ-１)(２.９ ｇ、２１ミリモル)および３,３-ジエトキシプロピオン酸エチル(４.７５ｇ、２ ５ミリモル)の氷冷混合物に、三フッ化ボランエーテル和物(３.４４ｍｌ)を添加 した。添加が完了した(約５分)後に、その反応物をさらに６０分間撹拌した。つ いで、その混合物をジクロロメタンと塩化アンモニウム水溶液との間に分配させ た。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィ ー(シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン、１０／９０から３０／７０)に付して、 (+／-)-２-(６-ヒドロキシイソクロマン-１-イル)酢酸，エチルエステル(Ｘ-２) を得た。 NMR(CDCl3)1.28，2.6-3.0，3.79，4.09，4.21，5.07，5.19，6.60，6.67およ び6.91δ 工程２．(+／-)-２-(６-ヒドロキシイソクロマン-１-イル)酢酸 エタノール(１０-１５ｍｌ)中の(６-ヒドロキシイソクロマン-１-イル)酢酸， エチルエステル(Ｘ-２)(工程１；２.３８ｇ、１０.１ミリモル)に、水酸化ナト リウム(２Ｎ、１０ｍｌ)を添加した。その混合物を一晩撹拌し、ついで減圧下に てエタノールを除去した。ついで、得られた水性混合物を数ｍｌのセーラインで 希釈し、塩酸(３Ｎ)で酸性化し、その混合物をエチルエーテルで抽出し、濃縮し た。残存している出発物質を除去するために、残渣を重炭酸ナトリウム水溶液と ジクロロメタンとの間に分配させた。その有機相を除去し、水性層を濃塩酸で酸 性化し、ついでエーテルで抽出した。そのエーテル層を硫酸マグネシウム上で乾 燥し、濃縮した。その濃縮物をＴＨＦ／ヘキサン／ジクロロメタンから結晶化さ せて、(+／-)-２-(６-ヒドロキシイソクロマン-１-イル)酢酸(Ｘ-３)を得た。 NMR(CDCl3)2.1-3.0，3.81，4.15，5.2，6.59，6.68および6.90δ 工程３．(+／-)-１-２-(６-ヒドロキシイソクロマン-１-イル)アセチル-４- (４-メトキシフェニル)ピペラジン (+／-)-２-(６-ヒドロキシイソクロマン-１-イル)酢酸(Ｘ-３)(工程２；０.３ ６１ｇ、１.７３ミリモル)、１-(４-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸(０.４ ５８ｇ、１.７３ミリモル)、ジクロロメタン(５ｍｌ)、およびＤＭＦ(０.５ｍｌ )の混合物に、トリエチルアミン(０.８０ｍｌ、５.７２ミリモル)、ついでシア ノホスホン酸ジエチル(０.２９ミリモル、１.９１ミリモル)を添加した。５０分 間撹拌した後に、水を添加し、その混合物を１時間撹拌した。ついで、その混合 物をジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、合して重炭酸ナトリウム水溶液 で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチ ル-ジクロロメタン-メタノールから結晶化させて(+／-)-１-２-(６-ヒドロキシ イソクロマン-１-イル)アセチル-４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン(Ｘ-４) を得た。 NMR(DMSO)2.57-2.63，2.73-2.90，2.97，3.64，3.69，3.95，5.03，6.51，6.5 7，6.8-7.0および9.27δ 工程４．(+／-)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル ] イソクロマン-６-オール (+／-)-１−２-(６-ヒドロキシイソクロマン-１-イル)アセチル-４-(４-メト キシフェニル)ピペラジン(Ｘ-４)(工程３；０.３７５ｇ、０.９８ミリモル)、ボ ラン-メチルスルフィド(０.２８ｍｌ、２.９ミリモル)、およびＴＨＦ(１５ｍｌ ) の混合物を２０-２５℃にて一晩撹拌し、ついで８０℃にて２時間撹拌した。冷 却した後に、その混合物をメタノールで処理し、減圧下にて濃縮した。メタノー ルの添加および濃縮をさらに２回繰り返し、ついでその残渣を塩酸／アセトン( ４Ｎ、１／９、５ｍｌ)中で３時間撹拌した。ついで、減圧下にてアセトンを除 去し、その残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させた 。その有機層を重炭酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。その残渣をジクロロメタ ン／ヘキサンから結晶化させて(+／-)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１- ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-オール(Ｘ-５)を得た。 NMR(CDCl3)2.05，2.21，2.5-2.7，2.94，3.13，3.70，3.76，4.10，4.82，6.4 1，6.57および6.80-6.91δ 工程５．(+／-)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]イソクロマン-６-オール，メチルカルバメートエステル ジクロロメタン(２ｍｌ)中の(+／-)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１- ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-オール(Ｘ-５)(工程４；０.０６４ｇ、 ０.１７ミリモル)およびＤＢＵ(０.０３２ｇ、０.２１ミリモル)の混合物に、イ ソシアン酸メチル(０.０３１ｍｌ；０.５２ミリモル)を添加した。１.５時間撹 拌した後に、その混合物をジクロロメタンと希水酸化ナトリウムとの間に分配さ せた。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。その残渣をクロマトグ ラフィー(シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン、２／９８)に付し、エーテ ル/ヘキサンから結晶化させた後に(+／-)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)- １-ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-オール，メチルカルバメートエステ ル(Ｘ-６)を得た。 MS(m/z)425； NMR(CDCl3)2.04，2.12，2.65，2.90，3.11，3.75，3.77，4.11，4.83，4.98， 6.82-6.95および7.08δ 実施例９６ (+／-)-１-[２-[４-[４-(アミノカルボニル)フェニル]-１-ピペラ ジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド 工程１．(+／-)-１-(２-クロロエチル)イソクロマン-６-オール ニトロメタン(０.５ｍｌ)中の３-ヒドロキシフェネチルアルコール(Ｙ-１)(０ .０７４ｇ、０.５３７ミリモル)およびクロロプロピオンアルデヒドジエチルア セタール(０.１０７ｇ、０.６４ミリモル)の混合物に、三フッ化ホウ素-エーテ ル化物(０.００７ｍｌ、０.０５４ミリモル)を添加した。１００分間撹拌した後 に、水を添加し、その混合物をジクロロメタン、水およびセーラインの間に分配 させた。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をクロマトグラフ ィー(シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン、１０／９０)に付して、不純物として の少量の(+／-)-１-(２-エトキシエチル)イソクロマン-６-オールを含有する(+ ／-)-１-(２-クロロエチル)イソクロマン-６-オール(Ｙ-２)を得た。この物質は さらに精製することなく工程２に用いた。 NMR(CDCl3)2.15-2.38，2.62，2.68，2.91，3.6-3.8，4.10，4.89，5.08，6.59 ，6.68および6.95δ 工程２．(+／-)-１-(２−クロロエチル)イソクロマン-６-オール，トリフルオ ロメタンスルホネートエステル -７８℃に冷却した(+／-)-１-(２-クロロエチル)イソクロマン-６-オール(Ｙ- ２、工程１；０.０７９ｇ、０.３７１ミリモル)、トリエチルアミン(０.０４１ ３ｇ、０.４０８ミリモル)、４-ジメチルアミノピリジン(０.０００９ｇ、０.０ ０７４ミリモル)およびジクロロメタン(１ｍｌ)の混合物に、無水トリフルオロ メタンスルホン酸(０.０９６ｇ、０.４０８ミリモル)を添加した。ついで、冷却 浴を除去し、その混合物を放置して２０-２５℃に徐々に温めた。合計６０分間 撹拌した後に、その混合物をジクロロメタンと塩化アンモニウム水溶液との間に 分配させた。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をクロマトグ ラフィー(シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン、１０／９０)に付して(+／-)-１- (２-クロロエチル)イソクロマン-６-オール，トリフルオロメタンスルホン酸エ ステル(Ｙ-３)を得た。 NMR(CDCl3)2.24，2.31，2.73，2.78，3.00，3.67，3.80，4.12，4.94および7. 05-7.18δ 工程３．(+／-)-１-(２-クロロエチル)-Ｎ-メチルイソクロマン-６- カルボキシアミド ＤＭＦ(１.５ｍｌ)中の(+／-)-１-(２-クロロエチル)イソクロマン-６-オール ，トリフルオロメタンスルホン酸エステル(Ｙ-３、工程２；０.２９１ｇ)０.８ ４４ミリモル)の混合物を減圧下にて５分間脱気し、その後に酢酸パラジウム(Ｉ Ｉ)(０.０１９ｇ、０.０８４ミリモル)および１,３-ビス(ジフェニルホスフィノ )プロパン(０.５２ｇ、０.１２７ミリモル)を添加した。一酸化炭素をバブリン グし、ジイソプロピルエチルアミン(０.２９ｍｌ、１.６９ミリモル)を添加した 。ついで、メチルアミンガスをバブリングし、浴温度を５０℃に上昇させた。メ チルアミンガスおよび一酸化炭素ガスの添加を１時間続け、その時点で、さらな る酢酸パラジウム(０.０１０ｇ)および１,３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロ パン(０.０２５ｇ)を添加した。さらに４時間後に、その混合物を放置して冷却 し、ついでエーテル、塩化アンモニウムガス、セーライン-塩化アンモニウム、 およびセーラインの間に分配させた。その有機相を分離し、硫酸マグネシウム上 で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール／ジ クロロメタン、２／９８)に付して(+／-)-１-(２-クロロエチル)-Ｎ-メチルイソ クロマン-６-カルボキシアミド(Ｙ-４)を得た。 NMR(CDCl3)2.20，2.33，2.73，2.79，2.97，3.01，3.65，4.12，4.95，6.09， 7.14，7.53および7.56δ 工程４．(+／-)-１-[２-[４-[４-(アミノカルボニル)フェニル]-１-ピペラジ ニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマニル-６-カルボキシアミド (+／-)-１-(２-クロロエチル)-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド( Ｙ-４、工程３；０.０９３７ｇ、０.３６９ミリモル)、４-(ピペラジン-１-イル )ベンズアミド(Ｑ-３、調製例１、０.１１４ｇ、０.５５４ミリモル)、ジイソ プロピルエチルアミン(０.０７１６ｇ、０.５５４ミリモル)、ヨウ化ナトリウム (０.００７ｇ)およびエチレングリコール(２ｍｌ)の混合物を１００℃にて６.５ 時間加熱し、その後にさらに０.０５６ｇの４-(ピペラジン-１-イル)ベンズアミ ドを添加した。１００℃にてさらに２４時間撹拌した後に、(残存物(remainer) については週末に撹拌しつつ)その混合物を放置して冷却した。ついで、水を添 加し、その混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機抽出物を濃縮し、(水 性層をデカンテーションした)ガム状残渣を合した。合した粗製生成物をクロマ トグラフィー(シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン、６／９４)に付して(+ ／-)-１-[２-[４-[４-(アミノカルボニル)フェニル]-１-ピペラジニル]エチル]- Ｎ-メチルイソクロマニル-６-カルボキシアミド(Ｙ-５)を得た。 NMR(CDCl3)2.05，2.18，2.5-2.8，3.02，3.32，3.77，4.13，4.88，4.8-6.0， 6.12，6.89，7.16，7.54および7.72δ 実施例９７ (Ｒ)-(＋)-１-[２-[４-[４-(アミノカルボニル)フェニル]-１-ピペ ラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマニル-６-カルボキシアミド (+／-)-１-[２-[４-[４-(アミノカルボニル)フェニル]-１-ピペラジニル]エチ ル]-Ｎ-メチルイソクロマニル-６-カルボキシアミド(Ｙ-５、実施例９６)をその ＋および−エナンチオマーへの分離は、溶媒として４／４／０.０８(ｖ／ｖ)の エチルアルコール／イソプロピルアルコール／トリエチルアミンを用い、２９５ ｎｍで検出するキラル相プレパックカラム上の分取用クロマトグラフィーによっ て行った。ピーク１、(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-[４-(アミノカルボニル)フェニル]- １-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマニル-６-カルボキシアミド(実施 例６)が最初に溶出され、つづいてピーク２、(Ｒ)-(+)-１-[２-[４-[４-(アミノ カルボニル)フェニル]-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマニル-６- カルボキシアミド(Ｙ-５)が溶出された。 MS(m/z)422 実施例９８ (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-シアノフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド 工程１．１-(４-シアノフェニル)ピペラジン ４-フルオロベンゼン(Ｑ-２、０.７００ｇ、５.７８ミリモル)、ピペラジン( ２.４９ｇ、２８.９ミリモル)および水(５ｍｌ)の混合物を１００℃にて８５分 間加熱し、ついで放冷した。水(５-１０ｍｌ)を添加し、その混合物を酢酸エチ ル、重炭酸ナトリウム水溶液、およびセーライン-重炭酸ナトリウム水溶液の間 に分配させた。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して１-(４-シア ノフェニル)ピペラジン(Ｑ-３)を得た。 NMR(CDCl3)1.77，3.02，6.85および7.49δ 工程２．(Ｓ)-(-)-２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチルアルコール ボラン-メチルスルフィド(３.１ｍｌ、３３.２ミリモル)を、(Ｓ)-(-)-２-(６ -ブロモイソクロマン-１-イル)酢酸(ＸＩ、実施例１、工程２；３.０ｇ、１１ミ リモル)およびＴＨＦ(４０ｍｌ)の混合物に添加した。その結果、ガスの放散お よび僅かな発熱反応が起こった。２.５時間撹拌した後に、メタノールを徐々に 添加して過剰量のボラン-メチルスルフィドをクエンチした。ついで、その混合 物を減圧下にて濃縮し、その残渣にメタノールを添加した。その混合物を再度濃 縮し、メタノールを再度添加した。メタノールからの最後の濃縮後に、その残渣 をジクロロメタン、希塩酸、および重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させた。 その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。その残渣をクロマトグラフ ィー(シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン、４／９６)に付して、(Ｓ)-(-) -２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチルアルコール(Ｓ-１)を得た。 NMR(CDCl3)2.03，2.20，2.60-2.70，3.02，3.70-3.85，4.16，4.93，6.93およ び7.29δ 工程３．(Ｓ)-(-)-６-ブロモ-１-(２-ブロモエチル)イソクロマン トリフェニルホスフィン(９.６０ｇ、３６.６ミリモル)、四臭化炭素(６.０６ ｇ、１８.３ミリモル)およびジクロロメタン(２５ｍｌ、約２０℃に冷却して、 試薬を混合した際に起こる発熱反応を制御する)の混合物に、ジクロロメタン(２ ５ｍｌ)中の(Ｓ)-(-)-２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチルアルコール( Ｓ-１、工程２；２.３５ｇ、９.１ミリモル)を１０分間にわたって添加した。冷 却浴を除去し、その混合物を４０分間撹拌し、その時点で、もはや曇りが現れな くなるまで、ヘキサンを滴下した。その混合物を冷蔵庫中で一晩放置し、ついで 濾過によって固形物を除去した。その固形物をエーテルで洗浄し、合した濾液を 濃縮し、その残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン、 １０／９０)に付して(Ｓ)-(-)-６-ブロモ-１-(２-ブロモエチル)イソクロマン( Ｔ-１)を得た。 NMR(CDCl3)2.22-2.46，2.66，2.71，2.94，3.51，3.62，4.09，4.84，6.94お よび7.29δ 工程４．(Ｓ)-(-)-４-[４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]- １-ピペラジニル]ベンゾニトリル (Ｓ)-(-)-６-ブロモ-１-(２-ブロモエチル)イソクロマン(Ｔ-１、工程３、１. ５３ｇ、４.７９ミリモル)、１-(４-シアノフェニル)ピペラジン(Ｑ-３、工程１ 、０.９８７ｇ、５.２７ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(０.６８１ｇ 、５.２７ミリモル)、およびエチレングリコール(５ｍｌ)を９５℃にて４時間加 熱し、ついで２０-２５℃にて一晩放置した。その混合物をジクロロメタンと水 との間に分配させ、その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。その残 渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン、２／９８) に付して(Ｓ)-(-)-４-[４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-１-ピ ペラジニル]ベンゾニトリル(ＶＩ)を得た。 NMR(CDCl3)2.00，2.12，2.48-2.72，2.95，3.33，3.73，4.10，4.80，6.85，7 .38および7.49δ 工程５．(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-シアノフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド 重要でない変形を施し、実施例６、工程４の一般的な方法に従って、(Ｓ)-(-) -４-[４-[２-(６-ブロモイソクロマン-１-イル)エチル]-１-ピペラジニル]ベン ゾニトリル(ＶＩ、工程４、１.６１ｇ)を(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-シアノフェ ニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド( ＩＸ)に変換した。 IR(鉱油，最も強いピーク)1603，1635，2210，1517および1553cm-1； NMR(CDCl3)2.05，2.18，2.48-2.78，3.00，3.01，3.34，3.76，4.12，4.88，6 .08，6.85，7.15，7.49，7.53および7.54δ 実施例９９ (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-[４-(アミノカルボニル)フェニル]-１- ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチル-Ｎ-(フェニルメトキシ)イソクロマ ン-６-カルボキシアミド 工程１．(Ｓ)-(-)-１-[２-[(テトラヒドロピラン-２-イル)オキシ]エチル] イソクロマン-６-カルボン酸，メチルエステル (Ｓ)-(-)-１-(ヒドロキシエチル)イソクロマン-６-カルボン酸，メチルエステ ル(Ｓ-２、実施例８１、工程２、１.３６ｇ、５.７６ミリモル)、ジクロロメタ ン(１０ｍｌ)、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物(０.０１４２ｇ、０.０７４７ミ リモル)および３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン(１.６ｍｌ、０.０１７５モル)の混 合物を２０-２５℃にて４５分間撹拌した。ついで、その混合物を重炭酸ナトリ ウム水溶液とジクロロメタンとの間に分配させた。合した有機層を硫酸ナトリウ ム上で乾燥し、減圧下にて濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカゲ ル；酢酸エチル／ヘキサン、５／９５から１５／８５)に付して(Ｓ)-(-)-１-[２ -[(テトラヒドロピラン-２-イル)オキシ]エチル]イソクロマン-６-カルボン酸， メチルエステル(Ｗ-２)を得た。 NMR(CDCl3)1.53，1.69-1.80，2.04，2.23，2.73-2.79，2.98，3.51-4.13，4.6 0，4.92，7.18，7.80および7.83δ 工程２．(Ｓ)-(-)-１-[２-[(テトラヒドロピラン-２-イル)オキシ]エチル] イソクロマン-６-カルボン酸 (Ｓ)-(-)-１-[２-[(テトラヒドロピラン-２-イル)オキシ]エチル]イソクロマ ン-６-カルボン酸，メチルエステル(Ｗ-２、工程１、１.５５ｇ、４.８５ミリモ ル)、エタノール(１２ｍｌ)、水酸化ナトリウム(２Ｎ、３.６ｍｌ、７.２ミリモ ル)および水(１ｍｌ)の混合物を２０-２５℃にて６.５時間撹拌し、その時点で 、その混合物を冷蔵庫中に一晩保存した。ついで、その混合物を２０-２５℃に てさらに２.５時間撹拌し、ついで減圧下にて濃縮した。水(６ｍｌ)を添加し、 得られた混合物を氷／水浴中で冷却した。塩酸を用いてその混合物のｐＨをｐＨ ５に調整し、得られたスラリーをジクロロメタンで抽出した。合した有機層を硫 酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮して(Ｓ)-(-)-１-[２-[(テトラヒド ロピラン-２-イル)オキシ]エチル]イソクロマン-６-カルボン酸(Ｗ-３)を得た。 MS(m/z)=306； NMR(CDCl3)1.55，1.70-1.84，2.08，2.26，2.77-2.82，3.01，3.54，3.66-4.1 7，4.63，4.96，7.23および7.88δ 工程３．(Ｓ)-(-)-Ｎ-メチル-Ｎ-(フェニルメトキシ)-１-[２-[(テトラヒドロ ピラン-２-イル)オキシ]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド １,１'-カルボニルジイミダゾール(０.０６４ｇ、０.３９ミリモル)を、(Ｓ)- (-)-１-[２-[(テトラヒドロピラン-２-イル)オキシ]エチル]イソクロマン-６-カ ルボン酸(Ｗ-３、工程２；０.１０９ｇ、０.３５６ミリモル)およびＴＨＦ(２ｍ ｌ)に添加した。その混合物を２０-２５℃にて２時間撹拌し、ついでＮ-メチル ，Ｏ-ベンジルヒドロキシルアミン(Tetrahedron Letters，30，31-34(1989)、０ .０５４ｇ、０.３９ミリモル)を添加し、その混合物を６０℃にて一晩撹拌した 。ついで、その混合物を濃縮し、その残渣をジクロロメタン、水および重炭酸ナ トリウム水溶液の間に分配させた。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃 縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール／ジクロロメ タン、２／９８)に付して、(Ｓ)-(-)-Ｎ-メチル-Ｎ-(フェニルメトキシ)-１-[２ -[(テトラヒドロピラン-２-イル)オキシ]エチル]イソクロマン-６-カルボキシア ミド(Ｗ-４)を得た。 NMR(CDCl3)1.50-1.65，1.70-1.90，2.07，2.28，2.67，2.72，2.92，3.36，3. 53，3.66-3.95，4.02，4.11，4.62，4.69，4.92，7.07-7.14，7.30，7.36および 7.45δ 工程４．(Ｓ)-(-)-１-(２-ヒドロキシエチル)-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニルメトキ シイソクロマン-６-カルボキシアミド (Ｓ)-(-)-Ｎ-メチル-Ｎ-(フェニルメトキシ)-１-[２-[(テトラヒドロピラン- ２-イル)オキシ]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｗ-４、工程３；０ .１３１ｇ、０.３０８ミリモル)を、酢酸／ＴＨＦ／水(４／２／１.５ｍｌ)の混 合物中、２０-２５℃にて２時間撹拌し、ついで６０℃にて４時間っかうはんし 、その時点で、それを冷蔵庫中で一晩保存した。ついで、溶媒を除去し、得られ た混合物をジクロロメタンと水との間に分配させた。その有機層を硫酸ナトリウ ムで乾燥し、濃縮し、その残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール ／ジクロロメタン、２／９８)に付して粗製生成物を得た。この物質のＮＭＲは 、テトラヒドロピラニル(ＴＨＰ)-様のプロトンの存在を示したので、メタノー ル(２ｍｌ)および無水ｐ-トルエンスルホン酸(０.００６ｇ)を添加し、その混合 物を一晩撹拌した。ついで、減圧下にて溶媒を除去し、その残渣をジクロロメタ ンと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させた。その有機層を硫酸ナトリウム 上で乾燥し、濃縮して(Ｓ)-(-)-１-(２-ヒドロキシエチル)-Ｎ-メチル-Ｎ-フェ ニルメトキシイソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｗ-５)を得た。 NMR(CDCl3)2.07，2.25，2.64，2.70，3.02，3.38，3.77，3.86，4.19，5.01， 7.06，7.08，7.31，7.37および7.46δ 工程５．(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-[４-(アミノカルボニル)フェニル]-1-ピペラ ジニル]エチル]-Ｎ-メチル-Ｎ-(フェニルメトキシ)イソクロマン-６- カルボキシアミド ジクロロメタン(１.５ｍｌ)中の(Ｓ)-(-)-１-(２-ヒドロキシエチル)-Ｎ-メチ ル-Ｎ-フェニルメトキシイソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｗ-５、工程４；０ .０９９ｇ、０.２９０ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(０.０４９ｇ、 ０.３７７ミリモル)および４-ジメチルアミノピリジン(０.００１８ｇ、０.０１ ４ミリモル)の氷冷混合物に、ジクロロメタン(０.５ｍｌ)中の塩化メタンスルホ ニル(０.０４３ｇ、０.３７７ミリモル)を添加した。その混合物を１.５時間撹 拌し、ついでジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させた。そ の有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してメシラート(Ｗ-６)を得た。その メシラートに、４-(ピペラジン-１-イル)ベンズアミド(Ｑ-３、調製例１、０.０ ７１ｇ、０.３４８ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(０.０７５ｍｌ、０ .５８０ミリモル)、およびエチレングリコール(０.３ｍｌ)を添加した。少量の ジクロロメタンを用いてフラスコ側面を洗い落とした。その混合物を８５℃にて ２.５時間加熱し、ついで冷却した。水を添加し、その混合物を冷蔵庫中に一晩 放置した。ついで、その上清をデカンテーションし、残った残渣をクロマトグラ フィー(シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン、４／９６から６／９４)に付 して標題化合物を得た。 NMR(CDCl4)2.08，2.20，2.5-2.75，2.95，3.34，3.37，3.76，4.13，4.69，4. 89，5.7，6.89，7.10，7.29，7.47および7.72δ 実施例１００ (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-[４-(アミノカルボニル)フェニル]-１- ピペラジニル]エチル]-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-メチルイソクロマン-６- カルボキシアミド (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-[４-(アミノカルボニル)フェニル]-１-ピペラジニル]エ チル]-Ｎ-メチル-Ｎ-(フェニルメトキシ)イソクロマン-６-カルボキシアミド(Ｗ -７、実施例９９、工程５、０.０６７ｇ、０.１３ミリモル)、チャコール上パラ ジウム(１０％、０.００６８ｇ)およびメタノール(３ｍｌ)の混合物を、ほぼ常 圧の水素ガス下にて１時間撹拌し、その時点で酢酸エチル(１ｍｌ)を添加して出 発物質の溶解を補助した。水素雰囲気下にて撹拌を続け、８時間後に、さらなる チャコール上パラジウム(１０％、０.００６８ｇ)を添加した。出発物質が 消費されたら(約２８時間)、チャコール上パラジウムを濾去し、その濾液を濃縮 した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール／ジクロロメタ ン、８／９２から１５／８５)に付して(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-[４-(アミノカルボ ニル)フェニル]-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-メチルイソクロマ ン-６-カルボキシアミド(Ｗ-８)を得た。 NMR(DMSO)1.89，2.10，2.45，2.65-2.70，2.85，3.21，3.66，4.02，4.77，6. 90，6.98，7.22，7.36，7.41，7.68，7.72および9.94δ 実施例１０１ (+／-)-１-[２-[４-[４-(アミノスルホニル)フェニル]-１- ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド 工程１．４-(ピペラジン-１-イル)ベンゼンスルホンアミド 水(３０ｍｌ)中の４-フルオロベンゼンスルホンアミド(Ｑ-２、６.９５ｇ)お よびピペラジン(１７.１ｇ)の混合物を１００℃にて一晩撹拌した。ついで、固 形物を収集し、水およびトルエンで洗浄し、減圧下にて乾燥して４-(ピペラジン -１-イル)ベンゼンスルホンアミド(Ｑ-３)を得た。 MS(m/z)＝241； IR(鉱油，最も強いピーク)1160，822，1332，608，1593および1137 cm-1； NMR(DMSO)2.81，3.17，2.3，7.01，7.07および7.61δ 工程２．(+／-)-１-[２-[４-[４-(アミノスルホニル)フェニル]-１-ピペラジ ニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド (+／-)-１-(２−クロロエチル)-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド (Ｙ-４、実施例９６、工程３、０.０２４ｇ、０.０９５ミリモル)および４-(ピ ペラジニル-１-イル)ベンゼンスルホンアミド(Ｑ-３、工程１)を用い、重要でな い変形を施し、実施例９６の一般的な方法に従って(+／-)-１-[２-[４-[４-(ア ミノスルホニル)フェニル]-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン- ６-カルボキシアミド(Ｙ-５)を得た。 NMR(CDCl3)2.05，2.19，2.5-2.8，3.01，3.34，3.42，3.79，4.16，4.89， 6.41，6.91，7.18，7.54，7.56および7.76δ 重要でない変形を施し、実施例９４(チャートＶ)の一般的な方法に従って、生 成物に対応する反応物を用いて実施例１０２-１０４の化合物を得た： 実施例１０２ (Ｓ)-(-)-Ｎ-メチル-１-[２-[４-[４-(メチルアミノカルボニル) フェニル]-１-ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシア ミド 実施例１０３ (Ｓ)-(-)-Ｎ-メチル-１-[２-[４-[４-(ジメチルアミノカルボニ ル)フェニル]-１-ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシ アミド 実施例１０４ (Ｓ)-(-)-Ｎ-メチル-１-[２-[４-[４-(ｎ-プロピルアミノカルボ ニル)フェニル]-１-ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキ シアミド 重要でない変形を施し、実施例１００の一般的な方法に従って、生成物に対応 する反応物を用いて実施例１０５-１０８の化合物を得た： 実施例１０５ (Ｓ)-(-)-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-メチル-１-[２-[４-[４-(トリフル オロメチル)フェニル]-１-ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６- カルボキシアミド 実施例１０６ (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-クロロフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミ ド 実施例１０７ (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-シアノフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミ ド 実施例１０８ (Ｓ)-(-)-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-メチル-１-[２-[４-(４-メチルカル ボニル)フェニル]-１-ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボ キシアミド 当業者に知られている重要でない変形を施し、チャートＤＤの方法に従って実 施例１０９ないし１２０の化合物を得た。 実施例１０９ (Ｓ)-４-[４-[２-[６-(１,２,４-トリアゾール-３-イル)- イソクロマン-１-イル]エチル]-１-ピペラジニル]ベンズアミド 実施例１１０ (Ｓ)-４-[４-[２-[６-(２-メチル-１,２,４-トリアゾール-３- イル)-イソクロマン-１-イル]エチル]-１-ピペラジニル]ベンズアミ ド 実施例１１１ (Ｓ)-４-[４-[２-[６-(１,２,４-オキサジアゾール-５-イル)- イソクロマン-１-イル]エチル]-１-ピペラジニル]ベンズアミド 実施例１１２ (Ｓ)-１-[２-[６-(１,２,４-トリアゾール-３-イル)イソクロマ ン-１-イル]エチル]-４-[４-トリフルオロメチルフェニル]-ピペラジ ン 実施例１１３ (Ｓ)-１-[２-[６-(２-メチル-１,２,４-トリアゾール-３-イル) イソクロマン-１-イル]エチル]-４-[４-トリフルオロメチルフェニ ル]-ピペラジン 実施例１１４ (Ｓ)-１-[２-[６-(１,２,４-オキサジアゾール-５-イル)イソク ロマン-１-イル]エチル]-４-[４-トリフルオロメチルフェニル]-ピペ ラジン 実施例１１５ (Ｓ)-１-[４-アセチルフェニル]-４-[２-[６-(１,２,４-トリア ゾール-３-イル)イソクロマン-１-イル]エチル]ピペラジン 実施例１１６ (Ｓ)-１-[４-アセチルフェニル]-４-[２-[６-(２-メチル-１,２, ４-トリアゾール-３-イル)イソクロマン-１-イル]エチル]ピペラジン 実施例１１７ (Ｓ)-１-[４-アセチルフェニル]-４-[２-[６-(１,２,４-オキサ ジアゾール-５-イル)イソクロマン-１-イル]エチル]ピペラジン 実施例１１８ ３-[１-[２-[４-(４-アミノカルボニルフェニル)ピペラジン-１- イル]エチル]イソクロマン-６-イル]-Ｎ,Ｎ-ジメチルアクリルアミド 実施例１１９ ３-[１-[２-[４-(４-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン- １-イル]エチル]イソクロマン-６-イル]-Ｎ,Ｎ-ジメチルアクリルア ミド 実施例１２０ ３-[１-[２-[４-(４-アセチルフェニル)ピペラジン-１-イル]- エチル]イソクロマン-６-イル]-Ｎ,Ｎ-ジメチルアクリルアミド 実施例(Ｅ-＃)の式 チャートＡ チャートＢ チャートＣ チャートＤ チャートＥ チャートＦ チャートＧ チャートＨ チャートＩ チャートＪ チャートＫ チャートＬ チャートＭ チャートＮ チャートＯ チャートＰ チャートＱ チャートＲ チャートＳ チャートＴ チャートＵ チャートＶ チャートＷ チャートＸ チャートＺ チャートＡＡ チャートＢＢ チャートＣＣ チャートＤＤ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＨ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＨ 31/495 ＡＡＮ 31/495 ＡＡＮ ＡＢＳ ＡＢＳ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)： ［式中： (Ｉ)Ｗ1は窒素(-Ｎ-)または炭素(-ＣＨ-)原子であり； (ＩＩ)Ｘ1は： (Ａ)-(ＣＨ2)n1-、ここにn1は０ないし３、または (Ｂ)-ＣＨ＝ＣＨ-であり； (ＩＩＩ)Ｒ1は： (Ａ)-Ｈ、 (Ｂ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (Ｃ)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (Ｄ)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (Ｅ)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (Ｆ)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (Ｇ)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (Ｈ)-ＮＯ2、 (Ｉ)-Ｃ≡Ｎ、 (Ｊ)-ＣＦ3、 (Ｋ)-Ｏ-Ｒ1-1、ここにＲ1-1は： (１)-Ｈ、 (２)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (３)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (４)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (５)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (６)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (７)-ＣＦ3、 (８)-ＳＯ2-ＣＦ3、または (９)−(ＣＨ2)n2-φであり、ここにn2は０ないし４であって、-φは所望 により、１または２個の： (ａ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (ｂ)-Ｃ≡Ｎ、 (ｃ)-ＣＦ3、 (ｄ)Ｃ1-Ｃ3アルキル、 (ｅ)-Ｏ-Ｒ1-1A、ここにＲ1-1Aは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または -ＣＨ2-φ、 (ｆ)-ＮＲ1-1AＲ1-1B、ここにＲ1-1AおよびＲ1-1Bは同一または異なり 、Ｒ1-1Bは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または-ＣＨ2-φであって、Ｒ1-1Aは 前記定義に同じ、 (ｇ)-ＣＯ-ＮＲ1-1AＲ1-1B、ここにＲ1-1AおよびＲ1-1Bは前記定義に同 じ、 (ｈ)-ＳＯ2-ＮＲ1-1AＲ1-1B、ここにＲ1-1AおよびＲ1-1Bは前記定義に 同じ、 (ｉ)-ＮＲ1-1A-ＳＯ2-Ｒ1-1B、ここにＲ1-1AおよびＲ1-1Bは前記定義に 同じ、 (ｊ)-ＮＯ2、もしくは (ｋ)-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3で置換されていてもよく、 (Ｌ)-Ｎ(Ｒ1-1)2、ここにＲ1-1は同一または異なっていてもよく、前記定義 に同じ、 (Ｍ)-ＣＯ-Ｎ(Ｒ1-1)2、ここにＲ1-1は同一または異なり、前記定義に同じ 、 (Ｎ)-ＳＯ2-Ｒ1-3、ここにＲ1-3は： (１)-Ｈ、 (２)-ＣＦ3、 (３)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (４)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (５)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (６)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (７)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (８)-(ＣＨ2)n2-φ、ここにn2は前記定義に同じであって、-φは所望によ り、１または２個の： (ａ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (ｂ)-Ｃ≡Ｎ、 (ｃ)-ＣＦ3、 (ｄ)Ｃ1-Ｃ3アルキル、 (ｅ)-Ｏ-Ｒ1-3A、ここにＲ1-3Aは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または -ＣＨ2-φ、 (ｆ)-ＮＲ1-3AＲ1-3B、ここにＲ1-3AおよびＲ1-3Bは同一または異なり 、Ｒ1-3Bは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または-ＣＨ2-φであって、Ｒ1-3Aは 前記定義に同じ、 (ｇ)-ＣＯ-ＮＲ1-3AＲ1-3B、ここにＲ1-3AおよびＲ1-3Bは前記定義に同 じ、 (ｈ)-ＳＯ2-ＮＲ1-3AＲ1-3B、ここにＲ1-3AおよびＲ1-3Bは前記定義に 同じ、 (ｉ)-ＮＲ1-3A-ＳＯ2-Ｒ1-3B、ここにＲ1-3AおよびＲ1-3Bは前記定義に 同じ、 (ｊ)-ＮＯ2、もしくは (ｋ)-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3で置換されていてもよく、 (９)-Ｏ-Ｒ1-3A、ここにＲ1-3Aは前記定義に同じ、または (１０)-ＮＲ1-3AＲ1-3Bであり、ここにＲ1-3AおよびＲ1-3Bは前記定義に 同じ、 (Ｏ)-ＮＲ1-1-ＳＯ2-Ｒ1-3、ここにＲ1-1およびＲ1-3は同一または異なって いてもよく、前記定義に同じ、 (Ｐ)-(ＣＨ2)n2-φ、ここにn2は前記定義に同じであって、-φは所望により 、１または２個の： (１)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (２)-Ｃ≡Ｎ、 (３)-ＣＦ3、 (４)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (５)-Ｏ-Ｒ1-1、ここにＲ1-1は前記定義に同じ、 (６)-Ｎ(Ｒ1-1)2、ここに２個のＲ1-1は同一または異なり、前記定義に同 じ、 (７)-ＣＯ-Ｎ(Ｒ1-1)2、ここに２個のＲ1-1は同一または異なり、前記定 義に同じ、 (８)-ＳＯ2-Ｎ(Ｒ1-1)2、ここに２個のＲ1-1は同一または異なり、前記定 義に同じ、 (９)-ＮＲ1-1-ＳＯ2-Ｒ1-1、ここに２個のＲ1-1は同一または異なり、前 記定義に同じ、 (１０)-ＮＯ2、もしくは (１１)-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3で置換されていてもよく、 (Ｑ)-ＣＯ-Ｒ1-1、ここにＲ1-1は前記定義に同じ、または (Ｒ)-ＣＯ-Ｏ-Ｑ1-2であり、ここにＱ1-2は後記定義に同じ； (ＩＶ)Ｒ2はＲ1の定義に同じで、Ｒ2はＲ1と同一または異なっていてもよく； (Ｖ)Ｑ1は： (Ａ)-ＣＯ-ＮＱ1-1Ｑ1-2、ここにＱ1-1は： (１)-Ｈ、 (２)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (３)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (４)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (５)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (６)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (７)-ＣＦ3、 (８)-ＳＯ2-ＣＦ3、 (９)-(ＣＨ2)n7-φ、ここにn7は０ないし４であって、-φは所望により、 １または２個の： (ａ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (ｂ)-Ｃ≡Ｎ、 (ｃ)-ＣＦ3、 (ｄ)Ｃ1-Ｃ3アルキル、 (ｅ)-Ｏ-Ｑ1-1A、ここにＱ1-1Aは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または -ＣＨ2-φ、 (ｆ)-ＮＱ1-1AＱ1-1B、ここにＱ1-1AおよびＱ1-1Bは同一または異なり 、Ｑ1-1Bは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または-ＣＨ2-φであって、Ｑ1-1Aは 前記定義に同じ、 (ｇ)-ＣＯ-ＮＱ1-1AＱ1-1B、ここにＱ1-1AおよびＱ1-1Bは前記定義に同 じ、 (ｈ)-ＳＯ2-ＮＱ1-1AＱ1-1B、ここにＱ1-1AおよびＱ1-1Bは前記定義に 同じ、 (ｉ)-ＮＱ1-1A-ＳＯ2-Ｑ1-1B、ここにＱ1-1AおよびＱ1-1Bは前記定義に 同じ、 (ｊ)-ＮＯ2、または (ｋ)-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3で置換されていてもよく、Ｑ1-2は： (１)-Ｈ、 (２)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (３)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (４)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (５)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (６)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (７)-ＣＦ3、 (８)-(ＣＨ2)n2-φ、ここにn2は前記定義に同じであって、-φは所望によ り、１または２個の： (ａ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (ｂ)-Ｃ≡Ｎ、 (ｃ)-ＣＦ3、 (ｄ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、または (ｅ)-Ｏ-Ｑ1-2Aで置換されていてもよく、ここにＱ1-2Aは： (ｉ)-Ｈ、 (ｉｉ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (ｉｉｉ)-ＣＦ3、もしくは (ｉｖ)-(ＣＨ2)-φであり、または (９)-(ＣＨ2)n9-Ｑ1-2B(ＣＨ2)n10-Ｑ1-2C、ここにn9およびn10は同一ま たは異なって０ないし４であり、Ｑ1-2Bは-Ｏ-または-ＮＱ1-2D-であり、ここに Ｑ1-2Dは： (ａ)-Ｈ、 (ｂ)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (ｃ)１ないし３個の二重結合を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (ｄ)１または２個の三重結合を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (ｅ)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (ｆ)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (ｇ)-ＣＦ3、または (ｈ)-(ＣＨ2)n11-φであり、ここにn11は０ないし４であって、-φは所 望により、１または２個の： (ｉ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (ｉｉ)-Ｃ≡Ｎ、 (ｉｉｉ)-ＣＦ3、 (ｉｖ)Ｃ1-Ｃ3アルキル、 (ｖ)-Ｏ-Ｑ1-2E、ここにＱ1-2Eは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3もし くは-ＣＨ2-φ、 (ｖｉ)-ＮＱ1-2EＱ1-2F、ここにＱ1-2EおよびＱ1-2Fは同一または異 なり、Ｑ1-2Fは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または-ＣＨ2-φであって、Ｑ1-2 E は前記定義に同じ、 (ｖｉｉ)-ＣＯ-ＮＱ1-2EＱ1-2F、ここにＱ1-2EおよびＱ1-2Fは前記定 義に同じ、 (ｖｉｉｉ)-ＳＯ2-ＮＱ1-2EＱ1-2F、ここにＱ1-2EおよびＱ1-2Fは前 記定義に同じ、 (ｉｘ)-ＮＱ1-2E-ＳＯ2-Ｑ1-2F、ここにＱ1-2EおよびＱ1-2Fは前記定 義に同じ、 (ｘ)-ＮＯ3、または (ｘｉ)-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3で置換されていてもよく、ここにＱ1-2CはＱ1 -2D の定義に同じであって、Ｑ1-2CおよびＱ1-2Dは同一または異なっていてもよ く、あるいは、 Ｑ1-1およびＱ1-2は結合した窒素原子と一緒になって、１個のさらなる窒素ま たは酸素原子を含有し得る５または６員環を形成し； (Ｂ)-ＳＯ2-ＮＱ1-1Ｑ1-2、ここにＱ1-1およびＱ1-2は前記定義に同じ、 (Ｃ)-ＣＯ-Ｏ-Ｑ1-3、ここにＱ1-3は： (１)-Ｈ、 (２)-ＣＦ3、 (３)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (４)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (５)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (６)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (７)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (８)-(ＣＨ2)n7-φ、ここにn7は前記定義に同じであって、-φは所望によ り、１または２個の： (ａ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (ｂ)-Ｃ≡Ｎ、 (ｃ)-ＣＦ3、 (ｄ)Ｃ1-Ｃ3アルキル、 (ｅ)-Ｏ-Ｑ1-3A、ここにＱ1-3Aは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または -ＣＨ2-φ、 (ｆ)-ＮＱ1-3AＱ1-3B、ここにＱ1-3AおよびＱ1-3Bは同一または異なり 、Ｑ1-3Bは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または-ＣＨ2-φであり、Ｑ1-3Aは前 記定義に同じ、 (ｇ)-ＣＯ-ＮＱ1-3AＱ1-3B、ここにＱ1-3AおよびＱ1-3Bは前記定義に同 じ、 (ｈ)-ＳＯ2-ＮＱ1-3AＱ1-3B、ここにＱ1-3AおよびＱ1-3Bは前記定義に 同じ、 (ｉ)-ＮＱ1-3A-ＳＯ2-Ｑ1-3B、ここにＱ1-3AおよびＱ1-3Bは前記定義に 同じ、 (ｊ)-ＮＯ2、もしくは (ｋ)-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3で置換されていてもよく、 (Ｄ)-ＣＯ-Ｑ1-3、ここにＱ1-3は前記定義に同じ、 (Ｅ)-ＣＯ-イミダゾール、 (Ｆ)-ＮＱ1-1Ｑ1-2、ここにＱ1-1およびＱ1-2は前記定義に同じ、 (Ｆ')-ＮＱ1-1-ＣＯ-Ｑ1-2、ここにＱ1-1およびＱ1-2は前記定義に同じ、 (Ｇ)-Ｃ(Ｑ1-3)＝Ｎ-Ｏ-Ｑ1-4、ここにＱ1-4はＱ1-3の定義に同じであって 、Ｑ1-3は前記定義に同じで、Ｑ1-3およびＱ1-4は同一または異なっていてもよ く、 (Ｈ)-ＳＯ2-Ｑ1-3、ここにＱ1-3は前記定義に同じ、 (Ｉ)-Ｎ(Ｑ1-1)-ＳＯ2-Ｑ1-3、ここにＱ1-1およびＱ1-3は前記定義に同じ、 (Ｊ)所望により１個のＱ1-5で置換されていてもよい５-オキサジアゾール、 ここにＱ1-5は： (１)-Ｈ、 (２)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (３)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (４)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (５)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (６)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (７)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (８)-ＮＯ2、 (９)-Ｃ≡Ｎ、 (１０)-ＣＦ3、 (１１)-Ｏ-Ｑ1-5A、ここにＱ1-6Aは： (ａ)-Ｈ、 (ｂ)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (ｃ)１ないし３個の二重結合を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (ｄ)１または２個の三重結合を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (ｅ)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (ｆ)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (ｇ)-ＣＦ3、 (ｈ)-ＳＯ2-ＣＦ3、または (ｉ)-(ＣＨ2)n7-φであり、ここにn7は０ないし４、 (１２)-ＮＱ1-5AＱ1-5D、ここにＱ1-5Aは前記定義に同じで、Ｑ1-5Dは： (ａ)-Ｈ、 (ｂ)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (ｃ)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (ｄ)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (ｅ)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (ｆ)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (ｇ)-ＣＦ3、または (ｈ)-(ＣＨ2)n7-φであり、ここにn7は前記定義に同じ、 (１３)-ＣＯ-ＮＱ1-5AＱ1-5D、ここにＱ1-5AおよびＱ1-5Dは前記定義に同 じ、 (１４)-ＳＯ2-Ｑ1-5K、ここにＱ1-5Kは： (ａ)-Ｈ、 (ｂ)-ＣＦ3、 (ｃ)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (ｄ)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (ｅ)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (ｆ)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (ｇ)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、または (ｈ)-(ＣＨ2)n7-φであり、ここにn7は前記定義に同じ、 (１５)-ＮＱ1-5A-ＳＯ2-Ｑ1-5K、ここにＱ1-5AおよびＱ1-5Kは同一または 異なっていてもよく、前記定義に同じ、または (１６)-(ＣＨ2)n7-φであり、ここにn7は前記定義に同じであって、-φは 所望により、１または２個の： (ａ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (ｂ)-Ｃ≡Ｎ、 (ｃ)-ＣＦ3、 (ｄ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (ｅ)-Ｏ-Ｑ1-5A、ここにＱ1-5Aは前記定義に同じ、 (ｆ)-ＮＱ1-5AＱ1-5D、ここにＱ1-5AおよびＱ1-5Dは前記定義に同じ、 (ｇ)-ＣＯ-ＮＱ1-5AＱ1-5D、ここにＱ1-5AおよびＱ1-5Dは前記定義に同 じ、 (ｈ)-ＳＯ2-ＮＱ1-5AＱ1-5D、ここにＱ1-5AおよびＱ1-5Dは前記定義に 同じ、 (ｉ)-ＮＱ1-5A-ＳＯ2-Ｑ1-5D、ここにＱ1-5AおよびＱ1-5Dは前記定義に 同じ、 (ｊ)-ＮＯ2、もしくは (ｋ)-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3で置換されていてもよく； (Ｋ)所望により、１個のＱ1-5で置換されていてもよい３-オキサジアゾール 、ここにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｌ)所望により、同一または異なっていてもよい１または２個のＱ1-5で置 換されていてもよいトリアゾール、ここにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｍ)所望により、１個のＱ1-5で置換されていてもよい５-チアジアゾール、 ここにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｎ)所望により、１個のＱ1-5で置換されていてもよい３-チアジアゾール、 ここにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｏ)所望により、同一または異なっていてもよい１または２個のＱ1-5で置 換されていてもよい２-オキサゾール、ここにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｐ)所望により、同一または異なっていてもよい１または２個のＱ1-5で置 換されていてもよい２-チアゾール、ここにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｑ)所望により、同一または異なっていてもよい１、２または３個のＱ1-5 で置換されていてもよい２-イミダゾール、ここにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｒ)所望により、同一または異なっていてもよい１、２または３個のＱ1-5 で置換されていてもよい１-イミダゾール、ここにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｓ)所望により、１個のＱ1-5で置換されていてもよいテトラゾール、ここ にＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｔ)所望により、１個のＱ1-1および１個のＱ1-5で置換されていてもよいシ クロブテンジオン、ここにＱ1-1およびＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｕ)所望により、１個のＱ1-5で置換されていてもよい１-ピリミジニル、こ こにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｖ)所望により、１個のＱ1-5で置換されていてもよい２-ピリジニル、ここ にＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｗ)所望により、１個のＱ1-5で置換されていてもよい３-ピリジニル、ここ にＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｘ)所望により、１個のＱ1-5で置換されていてもよい４-ピリジニル、ここ にＱ1-5は前記定義に同じ、あるいは (Ｙ)-Ｚ1-ＣＯ-Ｚ2-Ｑ1-2であり、ここにＱ1-2は前記定義に同じであって、 Ｚ1は -Ｏ-または -ＮQ1-1-であり、ここにＱ1-1は前記定義に同じ、Ｚ2は -Ｏ-または -ＮQ1-1-であり、ここにＱ1-1は前記定義に同じ、 但し、Ｘ1が-(ＣＨ2)n1-であり、ここにn1が０、Ｑ1が： -ＣＯ-ＮＱ1-1Ｑ1-2、 -ＳＯ2-ＮＱ1-1Ｑ1-2、または -ＮＱ1-1Ｑ1-2、 -ＮＱ1-1-ＣＯ-Ｑ1-2である場合には、Ｑ1-1およびＱ1-2を共に： -Ｈ、 -Ｃ1-Ｃ6アルキル、 -Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、および -Ｃ1-Ｃ3アルキル-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルから選択することはできない ］で示される１,６-二置換イソクロマン、およびその医薬上許容される塩。 ２．式中： (Ｉ)Ｗ1が窒素(-Ｎ-)または炭素(-ＣＨ-)原子であり； (ＩＩ)Ｘ1が： (Ａ)-(ＣＨ2)n1-、ここにn1は０ないし３、または (Ｂ)-ＣＨ＝ＣＨ-であり； (ＩＩＩ)Ｒ1が： (Ａ)-Ｈ、 (Ｂ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (Ｃ)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (Ｄ)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (Ｅ)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (Ｆ)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (Ｇ)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (Ｈ)-ＮＯ2、 (Ｉ)-Ｃ≡Ｎ、 (Ｊ)-ＣＦ3、 (Ｋ)-Ｏ-Ｒ1-1、ここにＲ1-1は： (１)-Ｈ、 (２)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (３)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (４)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (５)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (６)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (７)-ＣＦ3、 (８)-ＳＯ2-ＣＦ3、または (９)-(ＣＨ2)n2-φであり、ここにn2は０ないし４であって、-φは所望に より、１または２個の： (ａ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (ｂ)-Ｃ≡Ｎ、 (ｃ)-ＣＦ3、 (ｄ)Ｃ1-Ｃ3アルキル、 (ｅ)-Ｏ-Ｒ1-1A、ここにＲ1-1Aは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または -ＣＨ2-φ、 (ｆ)-ＮＲ1-1AＲ1-1B、ここにＲ1-1AおよびＲ1-1Bは同一または異なり 、Ｒ1-1Bは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または-ＣＨ2-φであって、Ｒ1-1Aは 前 記定義に同じ、 (ｇ)-ＣＯ-ＮＲ1-1AＲ1-1B、ここにＲ1-1AおよびＲ1-1Bは前記定義に同 じ、 (ｈ)-ＳＯ2-ＮＲ1-1AＲ1-1B、ここにＲ1-1AおよびＲ1-1Bは前記定義に 同じ、 (ｉ)-ＮＲ1-1A-ＳＯ2-Ｒ1-1B、ここにＲ1-1AおよびＲ1-1Bは前記定義に 同じ、 (ｊ)-ＮＯ2、もしくは (ｋ)-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3で置換されていてもよく、 (Ｌ)-Ｎ(Ｒ1-1)2、ここにＲ1-1は同一または異なっていてもよく、前記定義 に同じ、 (Ｍ)-ＣＯ-Ｎ(Ｒ1-1)2、ここにＲ1-1は同一または異なり、前記定義に同じ 、 (Ｎ)-ＳＯ2-Ｒ1-3、ここにＲ1-3は： (１)-Ｈ、 (２)-ＣＦ3、 (３)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (４)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (５)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (６)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (７)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (８)-(ＣＨ2)n2-φ、ここにn2は前記定義に同じであって、-φは所望によ り、１または２個の： (ａ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (ｂ)-Ｃ≡Ｎ、 (ｃ)-ＣＦ3、 (ｄ)Ｃ1-Ｃ3アルキル、 (ｅ)-Ｏ-Ｒ1-3A、ここにＲ1-3Aは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または -ＣＨ2-φ、 (ｆ)-ＮＲ1-3AＲ1-3B、ここにＲ1-3AおよびＲ1-3Bは同一または異なり 、Ｒ1-3Bは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または-ＣＨ2-φであって、Ｒ1-3Aは 前記定義に同じ、 (ｇ)-ＣＯ-ＮＲ1-3AＲ1-3B、ここにＲ1-3AおよびＲ1-3Bは前記定義に同 じ、 (ｈ)-ＳＯ2-ＮＲ1-3AＲ1-3B、ここにＲ1-3AおよびＲ1-3Bは前記定義に 同じ、 (ｉ)-ＮＲ1-3A-ＳＯ2-Ｒ1-3B、ここにＲ1-3AおよびＲ1-3Bは前記定義に 同じ、 (ｊ)-ＮＯ2、もしくは (ｋ)-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3で置換されていてもよく、 (９)-Ｏ-Ｒ1-3A、ここにＲ1-3Aは前記定義に同じ、または (１０)-ＮＲ1-3AＲ1-3Bであり、ここにＲ1-3AおよびＲ1-3Bは前記定義に 同じ、 (Ｏ)-ＮＲ1-1-ＳＯ2-Ｒ1-3、ここにＲ1-1およびＲ1-3は同一または異なって いてもよく、前記定義に同じ、または (Ｐ)-(ＣＨ2)n2-φであり、ここにn2は前記定義に同じであって、-φは所望 により、１または２個の： (１)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (２)-Ｃ≡Ｎ、 (３)-ＣＦ3、 (４)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (５)-Ｏ-Ｒ1-1、ここにＲ1-1は前記定義に同じ、 (６)-Ｎ(Ｒ1-1)2、ここに２個のＲ1-1は同一または異なり、前記定義に同 じ、 (７)-ＣＯ-Ｎ(Ｒ1-1)2、ここに２個のＲ1-1は同一または異なり、前記定 義に同じ、 (８)-ＳＯ2-Ｎ(Ｒ1-1)2、ここに２個のＲ1-1は同一または異なり、前記定 義に同じ、 (９)-ＮＲ1-1-ＳＯ2-Ｒ1-1、ここに２個のＲ1-1は同一または異なり、前 記定義に同じ、 (１０)-ＮＯ2、もしくは (１１)-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3で置換されていてもよく； (ＩＶ)Ｒ2がＲ1の定義に同じで、Ｒ2はＲ1と同一または異なっていてもよく； (Ｖ)Ｑ1が： (Ａ)-ＣＯ-ＮＱ1-1Ｑ1-2、ここにＱ1-1は： (１)-Ｈ、 (２)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (３)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (４)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (５)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (６)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (７)-ＣＦ3、 (８)-ＳＯ2-ＣＦ3、 (９)-(ＣＨ2)n7-φ、ここにn7は０ないし４であって、-φは所望により、 １または２個の： (ａ)-Ｆ、-Ｃｌ-Ｂｒ、-Ｉ、 (ｂ)-Ｃ≡Ｎ、 (ｃ)-ＣＦ3、 (ｄ)Ｃ1-Ｃ3アルキル、 (ｅ)-Ｏ-Ｑ1-1A、ここにＱ1-1Aは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または -ＣＨ2-φ、 (ｆ)-ＮＱ1-1AＱ1-1B、ここにＱ1-1AおよびＱ1-1Bは同一または異なり 、Ｑ1-1Bは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または-ＣＨ2-φであって、Ｑ1-1Aは 前記定義に同じ、 (ｇ)-ＣＯ-ＮＱ1-1AＱ1-1B、ここにＱ1-1AおよびＱ1-1Bは前記定義に同 じ、 (ｈ)-ＳＯ2-ＮＱ1-1AＱ1-1B、ここにＱ1-1AおよびＱ1-1Bは前記定義に 同じ、 (ｉ)-ＮＱ1-1A-ＳＯ2-Ｑ1-1B、ここにＱ1-1AおよびＱ1-1Bは前記定義に 同じ、 (ｊ)-ＮＯ2、または (ｋ)-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3で置換されていてもよく、Ｑ1-2は： (１)-Ｈ、 (２)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (３)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (４)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (５)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (６)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (７)-ＣＦ3、 (８)-(ＣＨ2)n2-φ、ここにn2は前記定義に同じであって、-φは所望によ り、１または２個の： (ａ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (ｂ)-Ｃ≡Ｎ、 (ｃ)-ＣＦ3、 (ｄ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、または (ｅ)-Ｏ-Ｑ1-2Aで置換されていてもよく、ここにＱ1-2Aは： (ｉ)-Ｈ、 (ｉｉ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (ｉｉｉ)-ＣＦ3、もしくは (ｉｖ)-(ＣＨ2)-φであり、または (９)-(ＣＨ2)n9-Ｑ1-2B(ＣＨ2)n10-Ｑ1-2Cであり、ここにn9およびn10は 同一または異なって０ないし４であり、Ｑ1-2Bは-Ｏ-または-ＮＱ1-2D-であり、 ここにＱ1-2Dは： (ａ)-Ｈ、 (ｂ)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (ｃ)１ないし３個の二重結合を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (ｄ)１または２個の三重結合を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (ｅ)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (ｆ)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (ｇ)-ＣＦ3、または (ｈ)-(ＣＨ2)n11-φであり、ここにn11は０ないし４であって、-φは所 望により、１または２個の： (ｉ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (ｉｉ)-Ｃ≡Ｎ、 (ｉｉｉ)-ＣＦ3、 (ｉｖ)Ｃ1-Ｃ3アルキル、 (ｖ)-Ｏ-Ｑ1-2E、ここにＱ1-2Eは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3もし くは-ＣＨ2-φ、 (ｖｉ)-ＮＱ1-2EＱ1-2F、ここにＱ1-2EおよびＱ1-2Fは同一または異 なり、Ｑ1-2Fは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または-ＣＨ2-φであって、Ｑ1-2 E は前記定義に同じ、 (ｖｉｉ)-ＣＯ-ＮＱ1-2EＱ1-2F、ここにＱ1-2EおよびＱ1-2Fは前記定 義に同じ、 (ｖｉｉｉ)-ＳＯ2-ＮＱ1-2EＱ1-2F、ここにＱ1-2EおよびＱ1-2Fは前 記定義に同じ、 (ｉｘ)-ＮＱ1-2E-ＳＯ2-Ｑ1-2F、ここにＱ1-2EおよびＱ1-2Fは前記定 義に同じ、 (ｘ)-ＮＯ2、または (ｘｉ)-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3で置換されていてもよく、ここにＱ1-2CはＱ1 -2D の定義に同じであって、Ｑ1-2CおよびＱ1-2Dは同一または異なっていてもよ く； (Ｂ)-ＳＯ2-ＮＱ1-1Ｑ1-2、ここにＱ1-1およびＱ1-2は前記定義に同じ、 (Ｃ)-ＣＯ-Ｏ-Ｑ1-3、ここにＱ1-3は： (１)-Ｈ、 (２)-ＣＦ3、 (３)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (４)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (５)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (６)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (７)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (８)-(ＣＨ2)n7-φ、ここにn7は前記定義に同じであって、-φは所望によ り、１または２個の： (ａ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (ｂ)-Ｃ≡Ｎ、 (ｃ)-ＣＦ3、 (ｄ)Ｃ1-Ｃ3アルキル、 (ｅ)-Ｏ-Ｑ1-3A、ここにＱ1-3Aは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または -ＣＨ2-φ、 (ｆ)-ＮＱ1-3AＱ1-3B、ここにＱ1-3AおよびＱ1-3Bは同一または異なり 、Ｑ1-3Bは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または-ＣＨ2-φであり、Ｑ1-3Aは前 記定義に同じ、 (ｇ)-ＣＯ-ＮＱ1-3AＱ1-3B、ここにＱ1-3AおよびＱ1-3Bは前記定義に同 じ、 (ｈ)-ＳＯ2-ＮＱ1-3AＱ1-3B、ここにＱ1-3AおよびＱ1-3Bは前記定義に 同じ、 (ｉ)-ＮＱ1-3A-ＳＯ2-Ｑ1-3B、ここにＱ1-3AおよびＱ1-3Bは前記定義に 同じ、 (ｊ)-ＮＯ2、または (ｋ)-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3で置換されていてもよく、 (Ｄ)-ＣＯ-Ｑ1-3、ここにＱ1-3は前記定義に同じ、 (Ｅ)-ＣＯ-イミダゾール、 (Ｆ)-ＮＱ1-1Ｑ1-2、ここにＱ1-1およびＱ1-2は前記定義に同じ、 (Ｇ)-Ｃ(Ｑ1-3)＝Ｎ-Ｏ-Ｑ1-4、ここにＱ1-4はＱ1-3の定義に同じであって 、Ｑ1-3は前記定義に同じで、Ｑ1-3およびＱ1-4は同一または異なっていてもよ く、 (Ｈ)-ＳＯ2-Ｑ1-3、ここにＱ1-3は前記定義に同じ、 (Ｉ)-Ｎ(Ｑ1-1)-ＳＯ2-Ｑ1-3、ここにＱ1-1およびＱ1-3は前記定義に同じ、 (Ｊ)所望により１個のＱ1-5で置換されていてもよい５-オキサジアゾール、 ここにＱ1-5は： (１)-Ｈ、 (２)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (３)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (４)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (５)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (６)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (７)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (８)-ＮＯ2、 (９)-Ｃ≡Ｎ、 (１０)-ＣＦ3、 (１１)-Ｏ-Ｑ1-5A、ここにＱ1-5Aは： (ａ)-Ｈ、 (ｂ)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (ｃ)１ないし３個の二重結合を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (ｄ)１または２個の三重結合を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (ｅ)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (ｆ)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (ｇ)-ＣＦ3、 (ｈ)-ＳＯ2-ＣＦ3、または (ｉ)-(ＣＨ2)n7-φであり、ここにn7は０ないし４、 (１２)-ＮＱ1-5AＱ1-5D、ここにＱ1-5Aは前記定義に同じで、Ｑ1-5Dは： (ａ)-Ｈ、 (ｂ)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (ｃ)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (ｄ)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (ｅ)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (ｆ)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (ｇ)-ＣＦ3、または (ｈ)-(ＣＨ2)n7-φであり、ここにn7は前記定義に同じ、 (１３)-ＣＯ-ＮＱ1-5AＱ1-5D、ここにＱ1-5AおよびＱ1-5Dは前記定義に同 じ、 (１４)-ＳＯ2-Ｑ1-5K、ここにＱ1-5Kは： (ａ)-Ｈ、 (ｂ)-ＣＦ3、 (ｃ)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (ｄ)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (ｅ)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、 (ｆ)Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、 (ｇ)-Ｃ1-Ｃ3アルキル-Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、または (ｈ)-(ＣＨ2)n7-φであり、ここにn7は前記定義に同じ、 (１５)-ＮＱ1-5A-ＳＯ2-Ｑ1-5K、ここにＱ1-5AおよびＱ1-5Kは同一または 異なっていてもよく、前記定義に同じ、または (１６)-(ＣＨ2)n7-φであり、ここにn7は前記定義に同じであって、-φは 所望により、１または２個の： (ａ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (ｂ)-Ｃ≡Ｎ、 (ｃ)-ＣＦ3、 (ｄ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (ｅ)-Ｏ-Ｑ1-5A、ここにＱ1-5Aは前記定義に同じ、 (ｆ)-ＮＱ1-5AＱ1-5D、ここにＱ1-5AおよびＱ1-5Dは前記定義に同じ、 (ｇ)-ＣＯ-ＮＱ1-5AＱ1-5D、ここにＱ1-5AおよびＱ1-5Dは前記定義に同 じ、 (ｈ)-ＳＯ2-ＮＱ1-5AＱ1-5D、ここにＱ1-5AおよびＱ1-5Dは前記定義に 同じ、 (ｉ)-ＮＱ1-5A-ＳＯ2-Ｑ1-5D、ここにＱ1-5AおよびＱ1-5Dは前記定義に 同じ、 (ｊ)-ＮＯ2、もしくは (ｋ)-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3で置換されていてもよく； (Ｋ)所望により、１個のＱ1-5で置換されていてもよい３-オキサジアゾール 、ここにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｌ)所望により、同一または異なっていてもよい１または２個のＱ1-5で置 換されていてもよいトリアゾール、ここにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｍ)所望により、１個のＱ1-5で置換されていてもよい５-チアジアゾール、 ここにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｎ)所望により、１個のＱ1-5で置換されていてもよい３-チアジアゾール、 ここにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｏ)所望により、同一または異なっていてもよい１または２個のＱ1-5で置 換されていてもよい２-オキサゾール、ここにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｐ)所望により、同一または異なっていてもよい１または２個のＱ1-5で置 換されていてもよい２-チアゾール、ここにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｑ)所望により、同一または異なっていてもよい１、２または３個のＱ1-5 で置換されていてもよい２-イミダゾール、ここにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｒ)所望により、同一または異なっていてもよい１、２または３個のＱ1-5 で置換されていてもよい１-イミダゾール、ここにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｓ)所望により、１個のＱ1-5で置換されていてもよいテトラゾール、ここ にＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｔ)所望により、１個のＱ1-1および１個のＱ1-5で置換されていてもよいシ クロブテンジオン、ここにＱ1-1およびＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｕ)所望により、１個のＱ1-5で置換されていてもよい１-ピリミジニル、こ こにＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｖ)所望により、１個のＱ1-5で置換されていてもよい２-ピリジニル、ここ にＱ1-5は前記定義に同じ、 (Ｗ)所望により、１個のＱ1-5で置換されていてもよい３-ピリジニル、ここ にＱ1-5は前記定義に同じ、または (Ｘ)所望により、１個のＱ1-5で置換されていてもよい４-ピリジニルであり 、ここにＱ1-5は前記定義に同じ、 但し、Ｘ1が-(ＣＨ2)n1-であり、ここにn1が０、Ｑ1が： -ＣＯ-ＮＱ1-1Ｑ1-2、 -ＳＯ2-ＮＱ1-1Ｑ1-2、または -ＮＱ1-1Ｑ1-2、 -ＮＱ1-1-ＣＯ-Ｑ1-2である場合には、Ｑ1-1およびＱ1-2を共に： -Ｈ、 -Ｃ1-Ｃ6アルキル、 -Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、および -Ｃ1-Ｃ3アルキル-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルから選択することはできない 請求項１記載の１,６-二置換イソクロマン(Ｉ)、およびその医薬上許容される塩 。 ３．Ｗ1が窒素原子である請求項１記載の１,６-二置換イソクロマン(Ｉ)。 ４．Ｗ1が炭素原子である請求項１記載の１,６-二置換イソクロマン(Ｉ)。 ５．Ｘ1が-(ＣＨ2)n1-である請求項１記載の１,６-二置換イソクロマン(Ｉ)。 ６．ｎ1が０または１である請求項５記載の１,６-二置換イソクロマン(Ｉ)。 ７．Ｘ1が-ＣＨ＝ＣＨ-である請求項１記載の１,６-二置換イソクロマン(Ｉ) 。 ８．Ｒ1が-Ｏ-Ｒ1-1、-ＣＦ3、-ＣＯ-Ｎ(Ｒ1-1)2、または-ＣＯ-Ｒ1-1である 請求項１記載の１,６-二置換イソクロマン(Ｉ)。 ９．Ｒ1-1がＣ1-Ｃ3アルキルである請求項７記載の１,６-二置換イソクロマン (Ｉ)。 １０．Ｒ2が-Ｈである請求項１記載の１,６-二置換イソクロマン(Ｉ)。 １１．Ｑ1が-ＣＯ-ＮＱ1-1Ｑ1-2、-ＳＯ2-ＮＱ1-1Ｑ1-2、および-ＮＱ1-1Ｑ1- 2 よりなる群から選択される請求項１記載の１,６-二置換イソクロマン(Ｉ)。 １２．Ｑ1が-ＣＯ-ＮＱ1-1Ｑ1-2である請求項１０記載の１,６-二置換イソク ロマン(Ｉ)。 １３．医薬上許容されるアニオン塩が、メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸 、硫酸、リン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、 ＣＨ3-(ＣＨ2)n-ＣＯＯＨ(ここにｎは０ないし４)、およびＨＯＯＣ-(ＣＨ2)n- ＣＯＯＨ(ここにｎは前記定義に同じ)よりなる群から選択される酸の塩である請 求項１１記載の１,６-二置換イソクロマン(Ｉ)。 １４．Ｒ1が(Ｑ)-ＣＯ-Ｒ1-1または-ＣＯ-Ｏ-Ｑ1-2である請求項１記載の１, ６-二置換イソクロマン(Ｉ)。 １５．(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４−トリフルオロアセチルフェニル)-１-ピペラ ジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミドである請求項１４ 記載の１,６-二置換イソクロマン(Ｉ)。 １６．Ｑ1が(Ｙ)-Ｚ1-ＣＯ-Ｚ2-Ｑ1-2である請求項１記載の１,６-二置換イソ クロマン(Ｉ)。 １７．(Ｓ)-(-)-６-アミノ-１-[２-[４-(４−メトキシフェニル)ピペラジン- １-イル]エチル]イソクロマンメチル尿素、 (Ｓ)-(-)-６-アミノ-１-[２-[４-(４−メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル ]エチル]イソクロマン t-ブチルカルバミン酸、および (+／-)-１-[２-[４-(４−メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソク ロマン-６-オールメチルカルバミン酸エステルよりなる群から選択される請求項 １６記載の１,６-二置換イソクロマン(Ｉ)。 １８．Ｑ1が(Ｆ')-ＮＱ1-1-ＣＯ-Ｑ1-2である請求項１記載の１,６-二置換イ ソクロマン(Ｉ)。 １９．(Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[４-(４−メトキシフェニル)ピペ ラジン-１-イル]エチル]-６-イル]ベンズアミド、および (Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[４-(４−メトキシフェニル)ピペラジン- １-イル]エチル]-６-イル]アクリルアミドよりなる群から選択される請求項１８ 記載の１,６-二置換イソクロマン(Ｉ)。 ２０．Ｑ1-1とＱ1-2とが結合した窒素原子と一緒になって５員環または６員環 を形成する請求項１記載の１,６-二置換イソクロマン(Ｉ)。 ２１．５員環または６員環が、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、および モルホリンよりなる群から選択される請求項２０記載の１,６-二置換イソクロマ ン(Ｉ)。 ２２．(+／-)-１-[１-[２-[４-(４−メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エ チル]イソクロマン-６-イル]-４-メチルピペラジンである請求項２０記載の１, ６-二置換イソクロマン(Ｉ)。 ２３．１-[２-[４-(４−メチルスルホニルフェニル)-１-ピペラジニル]エチル ]イソクロマン-６-カルボキシアミド、 (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４−トリフルオロメトキシフェニル)-１-ピペラジニル ]エチル]-Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド、 １-[２-[４-(４-メチルスルホニルフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メ チルイソクロマン-６-カルボキシアミド、 １-[２-[４-(４−メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-アリルイ ソクロマン-６-カルボキシアミド、 １-[２-[４-(４−メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-プロパル ギルイソクロマン-６-カルボキシアミド、 １-[２-[４-(４−メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-(４-メト キシフェニルメチル)イソクロマン-６-カルボキシアミド、 １-[２-[４-(４−メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-フェニル メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド、 １-[２-[４-(４−メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-[(Ｒ)-α- メチルフェニルメチル]-イソクロマン-６-カルボキシアミド、 １-[２-[４-(４−メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-[(Ｓ)-α- メチルフェニルメチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド、 １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-フェニルイ ソクロマン-６-カルボキシアミド、 １-[２-[４-(４−メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-フェニル メチル-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド、 １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-[６-(５-メチルオキサゾール-２-イル)イ ソクロマン-１-イル]エチル]ピペラジン、 (Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[４-(４−メトキシフェニル)ピペラジン- １-イル]エチル]-６-イル]メタンスルホンアミド、 １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-メチルアミノメチルイソクロマン-１- イル)エチル]ピペラジン、 １-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-ジメチルアミノメチルイソクロマン- １-イル)エチル]ピペラジン、 １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソクロマン- ６-カルボン酸エチルエステル、 ６-アセチル-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イ ソクロマン、 ６-ホルミル-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イ ソクロマン、 ２-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エ チル]-６-イル]アセトアミド、 ２-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エ チル]-６-イル]-Ｎ-メチルアセトアミド、 (Ｓ)-(-)-３-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン- １-イル]エチル]-６-イル]-Ｎ,Ｎ-ジメチルアクリルアミド、 (Ｓ)-(-)-１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-[６-(１,２,４-トリアゾール- ３-イル)-イソクロマン-１-イル]エチル]ピペラジン、 (Ｓ)-(-)-１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-[６-(２-メチル-１,２,４-トリ アゾール-３-イル)-イソクロマン-１-イル]エチル]ピペラジン、 (Ｓ)-(-)-１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-[６-(２-フェニルメチル-１,２, ４-トリアゾール-３-イル)イソクロマン-１-イル]エチル]ピペラジン、 (Ｓ)-(-)-１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-[６-(１,２,４-オキサジアゾー ル-５-イル)-イソクロマン-１-イル]エチル]ピペラジン、 １-[１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソクロマ ン-６-イル]カルボニル]ピロリジン、 Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジ ニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド、 １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-(フェニル メトキシ)イソクロマン-６-カルボキシアミド、 (+／-)-Ｎ-ヒドロキシ-１-[２-[４-(４−メトキシフェニル)-１-ピペラジニル ]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド、 (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-[４-(アミノカルボニル)フェニル]-１-ピペラジニル]エ チル]-Ｎ-メチル-Ｎ-(フェニルメトキシ)イソクロマン-６-カルボキシアミド、 (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-[４-(アミノカルボニル)フェニル]-１-ピペラジニル]エ チル]-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド、 (Ｓ)-(-)-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-メチル-１-[２-[４-[４-(トリフルオロメチル)フ ェニル]-１-ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド、 (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-クロロフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-ヒ ドロキシ-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド、 (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-シアノフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-ヒ ドロキシ-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド、 (Ｓ)-(-)-Ｎ-ヒドロキシ-Ｎ-メチル-１-[２-[４-[４-(メチルカルボニル)フェ ニル]-１-ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド、 (Ｓ)-４-[４-[２-[６-(１,２,４-トリアゾール-３-イル)イソクロマン-１-イ ル]エチル]-１-ピペラジニル]ベンズアミド、 (Ｓ)-４-[４-[２-[６-(２-メチル-１,２,４-トリアゾール-３-イル)イソクロ マン-１-イル]エチル]-１-ピペラジニル]ベンズアミド、 (Ｓ)-４-[４-[２-[６-(１,２,４-オキサジアゾール-５-イル)-イソクロマン- １-イル]エチル]-１-ピペラジニル]ベンズアミド、 (Ｓ)-１-[２-[６-(１,２,４-トリアゾール-３-イル)イソクロマン-１-イル]エ チル]-４-[４-トリフルオロメチルフェニル]ピペラジン、 (Ｓ)-１-[２-[６-(２-メチル-１,２,４-トリアゾール-３-イル)イソクロマン- １-イル]エチル]-４-[４-トリフルオロメチルフェニル]ピペラジン、 (Ｓ)-１-[２-[６-(１,２,４-オキサジアゾール-５-イル)イソクロマン-１-イ ル]エチル]-４-[４-トリフルオロメチルフェニル]ピペラジン、 (Ｓ)-１-[４-アセチルフェニル]-４-[２-[６-(１,２,４-トリアゾール-３-イ ル)イソクロマン-１-イル]エチル]ピペラジン、 (Ｓ)-１-[４-アセチルフェニル]-４-[２-[６-(２-メチル-１,２,４-トリアゾ ール-３-イル)イソクロマン-１-イル]エチル]ピペラジン、 (Ｓ)-１-[４-アセチルフェニル]-４-[２-[６-(１,２,４-オキサジアゾール-５ -イル)イソクロマン-１-イル]エチル]ピペラジン、 ３-[１-[２-[４-(４-アミノカルボニルフェニル)ピペラジン-１-イル]エチル] イソクロマン-６-イル]-Ｎ,Ｎ-ジメチルアクリルアミド、 ３-[１-[２-[４-(４-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-１-イル]エチ ル]イソクロマン-６-イル]-Ｎ,Ｎ-ジメチルアクリルアミド、 ３-[１-[２-[４-(４-アセチルフェニル)ピペラジン-１-イル]-エチル]イソク ロマン-６-イル]-Ｎ,Ｎ-ジメチルアクリルアミドよりなる群から選択される請求 項１記載の１,６-二置換イソクロマン(Ｉ)。 ２４．式(ＡＢＡ)： ［式中、 (Ｉ)Ｗ1は窒素(-Ｎ-)または炭素(-ＣＨ-)原子であり； (ＩＩ)Ｘ1は-(ＣＨ2)n1-であり、ここにn1は０、 (ＩＩＩ)Ｑ1は (Ａ)-ＣＯ-ＮＱ1-1Ｑ1-2、ここにＱ1-1は： (１)-Ｈ、 (２)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (３)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (４)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、または (５)-(ＣＨ2)n7-φであり、ここにn7は０ないし４であって、-φは所望に より、１または２個の： (ａ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (ｂ)-Ｃ≡Ｎ、 (ｃ)-ＣＦ3、 (ｄ)Ｃ1-Ｃ3アルキル、 (ｅ)-Ｏ-Ｑ1-1A、ここにＱ1-1Aは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3または -ＣＨ2-φ、 (ｆ)-ＮＱ1-1AＱ1-1B、ここにＱ1-1AおよびＱ1-1Bは同一または異なり 、Ｑ1-1Bは-Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-ＣＦ3、または-ＣＨ2-φであって、Ｑ1-1A は前記定義に同じ、 (ｇ)-ＣＯ-ＮＱ1-1AＱ1-1B、ここにＱ1-1AおよびＱ1-1Bは前記定義に同 じ、 (ｈ)-ＳＯ2-ＮＱ1-1AＱ1-1B、ここにＱ1-1AおよびＱ1-1Bは前記定義に 同じ、 (ｉ)-ＮＱ1-1A-ＳＯ2-Ｑ1-1B、ここにＱ1-1AおよびＱ1-1Bは前記定義に 同じ、 (ｊ)-ＮＯ2、もしくは (ｋ)-Ｏ-ＳＯ2-ＣＦ3で置換されていてもよく、Ｑ1-2は： (６)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (７)１ないし３個の二重結合(＝)を含むＣ2-Ｃ8アルケニル、 (８)１または２個の三重結合(≡)を含むＣ2-Ｃ8アルキニル、または (９)-(ＣＨ2)n2-φであり、ここにn2は前記定義に同じであって、-φは所 望により、１または２個の： (ａ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (ｂ)-Ｃ≡Ｎ、 (ｃ)-ＣＦ3、 (ｄ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、または (ｅ)-Ｏ-Ｑ1-2Aで置換されていてもよく、ここにＱ1-2Aは： (ｉ)-Ｈ、 (ｉｉ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (ｉｉｉ)-ＣＦ3、もしくは (ｉｖ)-(ＣＨ2)-φ、 (Ｂ)-ＳＯ2-ＮＱ1-1Ｑ1-2、ここにＱ1-1およびＱ1-2は前記定義に同じ、 (Ｃ)-ＮＱ1-1Ｑ1-2、ここにＱ1-1およびＱ1-2は前記定義に同じ、または (Ｄ)-ＮＱ1-1-ＣＯ-Ｑ1-2であり、ここにＱ1-1およびＱ1-2は前記定義に同 じ、 (ＩＩＩ)Ｒ1は： (Ａ)-Ｈ、 (Ｂ)-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、 (Ｃ)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (Ｄ)-Ｃ≡Ｎ、 (Ｅ)-ＣＦ3、 (Ｆ)-Ｏ-Ｒ1-1、ここにＲ1-1は： (１)-Ｈ、 (２)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (３)-ＣＦ3、 (４)-ＳＯ2-ＣＦ3、または (５)-(ＣＨ2)n2-φであり、ここにn2は０ないし４、 (Ｇ)-Ｎ(Ｒ1-1)2、ここに２個のＲ1-1は同一または異なっていてもよく、前 記定義に同じ、 (Ｈ)-ＣＯ-Ｎ(Ｒ1-1)2、ここに２個のＲ1-1は同一または異なっていてもよ く、前記定義に同じ、 (Ｉ)-ＳＯ2-Ｒ1-3、ここにＲ1-3は： (１)-ＣＦ3、 (２)Ｃ1-Ｃ8アルキル、 (３)-Ｏ-Ｒ1-3A、ここにＲ1-3Aは前記定義に同じ、もしくは、 (４)-ＮＲ1-3AＲ1-3Bであり、ここにＲ1-3AおよびＲ1-3Bは前記定義に同 じ、または (Ｊ)-ＣＯ-Ｒ1-1であり、ここにＲ1-1は前記定義に同じ； (ＩＶ)Ｒ2はＲ1の定義に同じであって、Ｒ2はＲ1と同一または異なっていても よい］ で示される芳香族二環式アミン、およびその医薬上許容される塩。 ２５．Ｗ1が(-Ｎ-)である請求項２４記載の芳香族二環式アミン(ＡＢＡ)。 ２６．Ｒ1およびＲ2のうちの１つが-Ｈである請求項２４記載の芳香族二環式 アミン(ＡＢＡ)。 ２７．Ｑ1が(Ａ)-ＣＯ-ＮＱ1-1Ｑ1-2である請求項２４記載の芳香族二環式ア ミン(ＡＢＡ)。 ２８．Ｑ1-1が-Ｈである請求項２７記載の芳香族二環式アミン(ＡＢＡ)。 ２９．Ｑ1-2が-ＣＨ3である請求項２７記載の芳香族二環式アミン(ＡＢＡ)。 ３０．医薬上許容されるアニオン塩が、メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸 、硫酸、リン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、 ＣＨ3-(ＣＨ2)n-ＣＯＯＨ(ここにｎは０ないし４)、およびＨＯＯＣ-(ＣＨ2)n- ＣＯＯＨ(ここにｎは前記定義に同じ)よりなる群から選択される酸の塩である請 求項２７記載の芳香族二環式アミン(ＡＢＡ)。 ３１．置換アミノ化合物が、 (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ- メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド、 (Ｒ)-(+)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ- メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド、 (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-トリフルオロメチルフェニル)-１-ピペラジニル]エ チル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド、 (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-[４-(アミノカルボニル)フェニル]-１-ピペラジニル]エ チル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド、 １-[２-[４-(４-エトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソ クロマン-６-カルボキシアミド、 １-[２-[４-(４-プロポキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイ ソクロマン-６-カルボキシアミド、 (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-エチルフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メ チルイソクロマン-６-カルボキシアミド、 (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-エトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ- メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド、 (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-フェニルメチルオキシフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド、 (Ｒ)-(+)-１-[２-[４-(４-エトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ- メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド、 １-[２-[４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ- メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド、 １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-プロピルイ ソクロマン-６-カルボキシアミド、 １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-エチルイソ クロマン-６-カルボキシアミド、 １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-ブチルイソ クロマン-６-カルボキシアミド、 １-[２-[４-(４-クロロフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソク ロマン-６-カルボキシアミド、 (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペリジニル]エチル]-Ｎ- メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド、 (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-ヒドロキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ -メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド、 (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)-１ -ピペラジニル]エチル]-Ｎ-メチル-イソクロマン-６-カルボキシアミド、 (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-アセチルフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ- メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド、 (Ｓ)-(-)-Ｎ-メチル-１-[２-[４-(４-プロピオニルフェニル)-１-ピペラジニ ル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド、 Ｎ-メチル-１-[２-(４-フェニル-１-ピペリジニル)エチル]イソクロマン-６- カルボキシアミド、 (+／-)-Ｎ-メチル-１-[２-[４-(２,４-ジクロロフェニル)-１-ピペラジニル] エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド、 (+／-)-１-[２-[４-(３-クロロ-４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチ ル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド、 (Ｓ)-(-)１-[２-[４-[４-(tert-ブチルオキシカルボニル)フェニル]-１-ピペ ラジニル]エチル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド、 (+／-)-１-[２-[４-[４-(アミノカルボニル)フェニル]-１-ピペラジニル]エチ ル]-Ｎ-メチルイソクロマニル-６-カルボキシアミド、 (Ｒ)-(+)-１-[２-[４-[４-(アミノカルボニル)フェニル]-１-ピペラジニル]エ チル]-Ｎ-メチルイソクロマニル-６-カルボキシアミド、 (+／-)-１-[２-[４-[４-(アミノスルホニル)フェニル]-１-ピペラジニル]エチ ル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド、 (Ｓ)-(-)-Ｎ-メチル-１-[２-[４-[４-(メチルアミノカルボニル)フェニル]-１ -ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド、 (Ｓ)-(-)-Ｎ-メチル-１-[２-[４-[４-(ジメチルアミノカルボニル)フェニル]- １-ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミド、および (Ｓ)-(-)-Ｎ-メチル-１-[２-[４-[４-(ｎ−プロピルアミノカルボニル)フェニ ル]-１-ピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミドよりなる群か ら選択される請求項２７記載の芳香族二環式アミン(ＡＢＡ)。 ３２．置換アミノ化合物が、 (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-トリフルオロメチルフェニル)-１-ピペラジニル]エ チル]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド、または (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(アミノカルボニル)フェニル]-１-ピペラジニル]エチル ]-Ｎ-メチルイソクロマン-６-カルボキシアミド である請求項３１記載の芳香族二環式アミン(ＡＢＡ)。 ３３．置換アミノ化合物が、 １-[２-[４-(４-クロロフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ,Ｎ-ジメチル イソクロマン-６-カルボキシアミド、および (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-トリフルオロメチルフェニル)-１-ピペラジニル]エ チル]-Ｎ,Ｎ-ジメチルイソクロマン-６-カルボキシアミド よりなる群から選択される請求項２７記載の芳香族二環式アミン(ＡＢＡ)。 ３４．置換アミノ化合物が、 １-[２-(６-アミノイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-メトキシフェニル )ピペラジン、 (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-アミノイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４-メトキ シフェニル)ピペラジン、 (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-エチルアミノイソクロマン-１-イル)-エチル]-４-(４- メトキシフェニル)ピペラジン、 (Ｓ)-(-)-１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-プロピルアミノイソクロマ ン-１-イル)エチル]ピペラジン、 (Ｓ)-(-)-１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-メチルアミノイソクロマン- １-イル)エチル]ピペラジン、 (Ｓ)-(-)-１-(４-メトキシフェニル)-４-[２-(６-ジメチルアミノイソクロマ ン-１-イル)エチル]ピペラジン、および (Ｓ)-(-)-１-[２-(６-エチルメチルアミノイソクロマン-１-イル)エチル]-４- (４-メトキシフェニル)ピペラジン よりなる群から選択される請求項２４記載の芳香族二環式アミン(ＡＢＡ)。 ３５．置換アミノ化合物が、 (Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン- １-イル]エチル]-６-イル]ホルムアミド、 (Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン- １-イル]エチル]-６-イル]アセトアミド、 (Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン- １-イル]エチル]-６-イル]プロピオンアミド、 (Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン- １-イル]エチル]-６-イル]イソブチルアミド、 (Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン- １-イル]エチル]-６-イル]-Ｎ-メチルアセトアミド、および (Ｓ)-(-)-Ｎ-[イソクロマン-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)ピペラジン- １-イル]エチル]-６-イル]-Ｎ-メチルイソブチルアミド よりなる群から選択される請求項２４記載の芳香族二環式アミン(ＡＢＡ)。 ３６．(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル ] イソクロマン-６-カルボキシアミド、 (Ｒ)-(+)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソ クロマン-６-カルボキシアミド、 １-[２-[４-(４-ジエチルアミノフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソクロ マン-６-カルボキシアミド、 １-[２-[４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソ クロマン-６-カルボキシアミド、 (Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-トリフルオロメチルフェニル)-１-ピペラジニル]エ チル]イソクロマン-６-カルボキシアミド、 １-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソクロマン- ６-カルボキシアミド、 １-[２-[４-フェニルピペラジニル]エチル]イソクロマン-６-カルボキシアミ ド、 １-[２-[４-(４-ヒドロキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソクロマン -６-カルボキシアミド、 (+／-)-１-[２-(４-フェニル-１-ピペリジニル)エチル]イソクロマン-６-カル ボキシアミド、 (+／-)-１-[２-[４-(２,４-ジクロロフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソ クロマン-６-カルボキシアミド、および １-[２-[４-(３-クロロ-４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソ クロマン-６-カルボキシアミド よりなる群から選択される芳香族二環式アミン。 ３７．(Ｓ)-(-)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル ]イソクロマン-６-カルボキシアミド、または (Ｒ)-(+)-１-[２-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]イソ クロマン-６-カルボキシアミドである請求項３６記載の芳香族二環式アミン。 ３８．医薬上許容されるアニオン塩が、メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸 、硫酸、リン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、 ＣＨ3-(ＣＨ2)n-ＣＯＯＨ(ここにｎは０ないし４)、およびＨＯＯＣ-(ＣＨ2)n- ＣＯＯＨ(ここにｎは前記定義に同じ)よりなる群から選択される酸の塩である請 求項３６記載の芳香族二環式アミン。
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