SK164297A3 - 1,6-disubstituted isochromans for treatment of migraine headaches - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka izochróman-alkyl-piperazinyl/piperidinyl-aryl zlúčenín, ktoré je možné použiť na liečenie bolestí hlavy, hlavne migrény aklastrových bolestí hlavy, ako analgetiká a tiež ako antipsychotiká a na liečbu iných chorôb CNS a/alebo kardiovaskulárnych chorôb.

Doterajší stav techniky

Chrómany (známe tiež ako 1-benzopyrány, kde je kyslíkový atóm súčasťou aromatického kruhu), a izochrómany (známe tiež ako 2-benzopyrány, kde kyslíkový atóm nie je súčasťou aromatického kruhu) sú už skôr známe ako arylpiperazíny (alebo 4arylpiperidíny). Chrómany a arylpiperazíny spojené alkylovým reťazcom sú tiež známe. Európsky patent 300 908 opisuje (l-benzopyrán)]-alkyl-(piperazinyl alebo aminopiperidín)aryly používané ako antiarytmiká a antifibrilačné protizrážavé prostriedky. Zlúčeniny podľa vynálezu vyžadujú -alkyl-piperazinyl (alebo piperidinyl)-aryl na uhlíku číslo 1 2benzopyránového kruhu a tiež substitúciu na 6 polohe izochrómanu, ktoré sú užitočné na liečbu vaskulámych (migrény aklastrových) bolestí hlavy, CNS a kardiovaskulárnych chorôb.

Známe sú rôzne izochrómany, tioizochrómany, benzotiepíny s hydroxy, alkoxy alebo o-metyléndioxy substitúciou na aromatických kruhoch a spojené k arylpiperazínom (piperidínom) alkylovými reťazcami. Tieto zlúčeniny sa využívajú ako antipsychotiká a hypotenzíva. Zlúčeniny podľa vynálezu nedovoľujú substitúciu kyslíka na aromatickom kruhu izochrómanu, tioizochrómanu, benzoxepínu alebo benzotiepínu na aromatickom systéme na využitie u CNS a u kardiovaskulárnych porúch.

Známa je ešte iná skupina izochrómanov, tioizochrómanov, benzoxepínov a benzotiepínov s hydroxy, alkoxy alebo o-metyléndioxy funkčnými skupinami pripojenými s aromatickým kruhom, a naviazané na arylpiperazíny (piperidíny) alkylovými reťazcami, ktoré sa používajú ako antipsychotiká a hypotenzíva. Zlúčeniny podľa vynálezu nedovoľujú substitúciu kyslíka na aromatickom kruhu izochrómanu, tioizochrómanu, benzoxepínu alebo na benzotiepínovom aromatickom systéme na svoje využitie u CNS a u kardiovaskulárnych chorôb.

USA patent 4179 510av celom rade jeho častí sa uvádza izochrómanalkylpiperazinyl (alebo aminopiperidinyl)-aryly so substituovaným kyslíkom na aromatickom kruhu

-2izochrómanu. Tieto zlúčeniny sa uvádzajú ako používané hypotenzíva a antipsychotické látky.

Uvádza sa tiež izochróman-, izotiochróman-, 2-benzoxepín-, a 2-benzotiepínalkyloxyetanoly, používané na prípravu vyššie uvedených zlúčenín. Hlavne 7,8dimetoxybenzoxepíny ako l-[(6,7-dimetoxyizochróman)alkyl]-4-(aryl) piperazíny. Ďalej sa uvádzajú 2-benzoxepíny-alkyl-piperazín(aminopiperidín)-aryly, 2-benzotiepíny a 2benzoxepíny s atómom kyslíka substituovaným na aromatickom kruhu, používané na rovnaké účely.

Dánsky patent 8 001 981 uvádza l-(2-chlórfenyl)-4-[2-(l,2,3,4,5-tetrahydro-7,8dimetoxy-2-benzoxepín-l-yl)etyl]piperazín používaný ako antipsychotická látka.

Medzinárodná patentová publikácia WO 92/18089 uvádza izochrómany-alkylpiperazinyl (alebo aminopiperidinyl)-aryly s požiadavkou, že kyslík je prítomný na aromatickom kruhu izochrómanu, ktoré sa využívajú na senzibilizovaných bunkách proti liekovej polyrezistencii.

Medzinárodná patentová publikácia WO 88/08424 uvádza izochrómany-alkylpiperazinyl (alebo aminopiperidinyl)-aryly s požiadavkou, že kyslík je prítomný na aromatickom kruhu izochrómanu, používané pri úrazoch hlavy, poraneniach chrbtice a infarktoch.

Medzinárodná patentová publikácia WO 90/15056 a USA patentu 5 140 040 uvádza izochrómany, tetralíny a dihydroanaftalény substituované rôznymi alkylamínmi na liečenie zeleného očného zákalu, depresie, hypertenzie, kongestívnych srdečných zlyhaní a porúch cievnej kontraktibility.

USA patent 4 994 486 opisuje izochróman-alkyl-amíny na liečbu psychóz, Parkinsonovej choroby a návykových správaní.

Japonský Patent 61083080 uvádza izochróman-alkyl-(alkyl)amíny ako protivredové látky.

Európsky Patent 404 197 opisuje izochróman-alkyl-piperazín-alkyl-keto(alkohol)aryly s bronchodilatačnou a antialergickou aktivitou.

Japonský patent 51125287 (J 52083846) opisuje izochróman-alkyl-amíny (piperazín) s antidepresívnou, analgetickou, diuretickou, protizápalovou a antiastmatickou aktivitou.

Nemecký patent DE 2 624 693 a anglický patent GB 1552004 uvádza izochrómanalkyl-amíny vrátane arylpiperazínov ako analgetiká, hypotenzivá, antidepresíva, diuretiká, protizápalové látky, látky spôsobujúce svalovú relaxáciu a vazodilatanty. Zlúčeniny sa líšia

-3od zlúčenín podľa vynálezu tým, že sa požaduje substitúcia kyslíka na aromatickom kruhu izochrómanu.

Japonský patent 57159713 uvádza izochróman- a tetralín-(bez alkylového článku)piperazín-aryly ako antialergetiká. Zlúčeniny podľa vynálezu vyžadujú najmenej jeden spojovací uhlík.

USA patenty 3 549 656 a 3 467 675 a belgický patent 678 035 uvádza ftalan-, izochróman- a izochromén-alkylén-amíny na liečbu depresie.

Európsky patent 458 387 a USA patent 5 137 911 opisujú izochróman-alkylénpiperazín-alkylén-aryly používané ako inhibítory zrážania krvných doštičiek, ako intracelulárne vápnikové antagonisty a na liečbu srdcových arytmií, angíny pektoris, mŕtvice a infarktu myokardu.

Nemecký patent DE 3 409 612 uvádza dimetoxyizochróman- a benzoxepín-alkylamino-alkyly na prevenciu srdcových cievnych chorôb alebo hypertenzie.

Japonský patent 6 1083180 uvádza izochrómany-alkyl-amíny na liečbu vredov. Európsky patent 457 686 uvádza ftalan a indanalkylaminopiperidinylmočoviny alebo karbamáty na liečbu stresov, bolesti a schizofrénie.

J. Med. Chem., 25(1), 75-81 (1982) uvádza 6,7-dimetoxyizochróman-alkylpiperazinyl-arylový typ zlúčenín s hypotenznou aktivitou.

USA patenty 5 132 598 a 5 215 989 geneticky združuje izochrómany atetralíny podľa vynálezu, ak sú vhodne vybrané variabilné substituenty.

Medzinárodná publikácia č. WO 88/08424 a USA patent 5 120 843 opisujú dialkoxyizochróman obsahujúci substituovaný pyridinylpiperazinyletylový postranný reťazec. Avšak zlúčeniny podľa vynálezu nedovoľujú alkoxy substitúciu.

Medzinárodná publikácia č. WO 95/18118 (PCT/US94/13284) uvádza rôzne izochrómany, napríklad 6-(substituovaný)amino (6-NRR) a 6-(substituovaný)amid (6-CONRR) izochrómany používané na liečbu pacientov s chorobami centrálneho nervového systému vrátane psychózy, parafrénie, psychotickej depresie, mánie, schizofrénie a schizofrénnych foriem ochorenia. Tieto zlúčeniny sa tiež používajú pri liečbe vaskulámych belostí hlavy, predovšetkým bolestí hlavy pri migréne. Ďalšie choroby centrálneho nervového systému, ktoré sa môžu liečiť týmito zlúčeninami, zahŕňajú úzkosť, liekovú závislosť, kŕčové stavy, poruchy zrakového vnímania, poruchy osobnosti, zníženú pozornosť u detí a dospelých, syndróm posttraumatického stresu aarytmiu. WO 95/18118 uvádza racemický l-(4-metoxyfenyl)-4-[2-(6-aminokarbonylizochróman-l-yl)-etylpiperazín (príklad 138) a 1(4-metoxyfenyl)-4-[2-(6-metylaminokarbonylizochróman-l-yl)-etylpiperazín (príklad 139).

-4Podstata vynálezu

1,6-disubstituované izochrómany sú uvedené vzorcom (I) kde:

(I) (I) Wi je dusíkový (-N-) alebo uhlíkový atóm (-CH-);

(Π) X! je:

(A) -(CH2)ni - kde ni je 0 až 3, (B) -CH=CH-;

(III) R, je:

(A) -H, (B) -F, -Cl,-Br,-J, (C) C,-C₈ alkyl, (D) C2-C8 alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=).

(E) C₂-Cs alkinyl obsahujúci 1 až 2 trojité väzby (=), (F) C3-C8 cykloalkyl, (G) -Ci-C3 alkyl -C3-C8 cykloalkyl, (H) -NO₂, (I) ON, (J) -cf₃, (K) -O-Rm, kde -Rm je:

(1) -H, (2) Ci-C₈ alkyl, (3) C2-C8 alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=), (4) C2-C8 alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (=), (5) C3-C8 cykloalkyl, (6) -C1-C3 alkyl -C₃-Cs cykloalkyl, (7) -CF₃,

-5(8) -S0₂- CF₃, (9) -(0¼)¾^ kde 112 je O až 4 a kde -φ je voliteľne substituovaný jediným alebo dvoma:

(a) -F, -Cl, -Br, -J, (b) -ON, (c) -CF₃, (d) Cj-C, alkyl, (e) -O-Rma, kde Rma je -H, -Ci-C₆ alkyl, -CF₃ alebo -CH₂^, (f) -NRmaRi-ib kde -Rma a -Rub sú zhodné alebo sa líšia, a kde Rmb je -H, -Ci-Cô alkyl, -CF₃ alebo -ΌΗ2-φ a kde Rma sú definované vyššie (g) -CO-NRma Rmb sú definované vyššie, (h) -S02-NRm_ARmb kde Rma a Rmb sú definované vyššie, (i) -NRma-S02-Rmb kde Rma a Rmb sú vyššie definované, (j) -no₂, (k) -O-SO₂ -CF₃, (L) -N(Rm), kde Rm sú zhodné alebo rôzne ako je definované vyššie, (M) -CO-N(Rm)₂ kde Rm sú zhodné alebo rôzne ako je definované vyššie, (N) -SO2-R1.3, kde Ri.₃ je:

(1) -H, (2) -CF₃, (3) -Cr-Cs alkyl, (4) C2-C8 alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=), (5) C2-C8 alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (=), (6) C₃-C₈ cykloalkyl, (7) -Ci-C₃ alkyl-C₃-C8 cykloalkyl, (8) -<€Η2)η2-φ, kde Π2 je vyššie definované a -φ je voliteľne substituovaný jediným alebo dvoma:

(a) -F, -Cl,-Br,-J, (b) -C=N, (c) -CF₃, (d) C,-C₃ alkyl, (e) -O-Rma, kde Rma je -H, -Ci-Cô alkyl, -CF₃ alebo -CHi-φ,

-6(f) -NRi-3aRi-3a» kde -R1-3A a -Rub sú zhodné alebo sa líšia a kde Ríša je definované vyššie, (g) -CO-NRi-_3aRi-3b, kde Rua a Ri-3b sú definované vyššie, (h) -SOj-NRmaRi -3B, kde R i-3a a Rub sú definované vyššie, (i) -NR1.3A-SO2-R1-3B kde Rua a Ri-₃b sú vyššie definované, (j) -no₂, (k) -O-SO2 -CF₃, (9) -Ο-Rua, kde Rua a -Rub sú definované vyššie, (10) -NRua Rub, kde -Rua a -Rub sú definované vyššie, (O) -NRu -SO2 -Ru, kde Ru a Ru môžu byť zhodné alebo sa líšia ako je definované vyššie, (P) -(0½)¾ -<j>, kde n₂ je vyššie definované, a kde -φ je voliteľne substituovaný jediným alebo dvoma:

(1) -F,-Cl,-Br,-J, (2) -CsN, (3) -CF₃, (4) Ci-C₆ alkyl, (5) -O-Ru, kde Ruje definovaný vyššie, (6) -N(Ru)₂, kde Ru sú zhodné alebo sa líšia a sú definované vyššie, (7) -CO -N(Ru)₂, kde Ru sú zhodné alebo sa líšia a sú definované vyššie, (8) -SO₂-N(Ru)₂, kde Ru sú zhodné alebo sa líšia a sú definované vyššie, (9) -NRu-S0₂-Ru, kde Ru sú zhodné alebo sa líšia a sú vyššie definované, (10) -NO₂, (11) -O-SO₂-CF₃;

(Q) -CO-Ru, kde Ru je definované vyššie, (R) -CO-O -Qi-₂, kde -Qu je definované nižšie, (IV) R₂ je totožné s Ri, R₂ môže byť totožné alebo rôzne s Ri_; (V) Qije:

-7(A) -CO-NQmQi.2, kde -Qm je:

(1) -H, (2) -C,-C_salkyl, (3) C2-Cg alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=), (4) C2-C8 alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (=), (5) C3-C8 cykloalkyl, (6) -C1-C3 alkyl-C₃-C8 cykloalkyl, (7) -CF₃, (8) -SO₂-CF₃, (9) -(Ο^ηγ-φ, kde ηγ je 0 až 4 a kde -φ je voliteľne substituovaný jediným alebo dvoma;

(a) -F,-Cl,-Br,-J, (b) -ON, (c) -CF₃, (d) C,-C₃ alkyl, (e) —O—Q i-ί a, kde Qma je —H, Ci -Cď alkyl, —CF₃ alebo —CH2 -φ, (f) -NQmaQmb, kde -Qma a -Qi-ib sú zhodné alebo sa líšia, a kde Qmb je -H, Ci-Cf, alkyl, -CF₃ alebo -ΌΗ₂-φ, a kde -Qma je definované vyššie, (g) -CO-NQmaQmb, kde Qma a Qmb sú definované vyššie, (h) -SC>2-NQmaQmb, kde Qi -ia a Qmb sú definované vyššie, (i) -NQma-S02-Qmb, kde Qma a Qmb sú vyššie definované,

G) -no₂, (k) -O-SO2 -CF3, a kde Qm je:

(1) -H, (2) -C,-C8alkyl, (3) C2-C8 alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=), (4) C2-C8 alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (=), (5) C3-C8 cykloalkyl, (6) —Cj—C₃ alkyl-C₃-C8 cykloalkyl, (7) -CF₃, (8) -(ϋΗ2)η2-φ, kde n₂ je definovaný vyššie, a -φ je voliteľne substituovaný jediným alebo dvoma.

-8(a)-F,-Cl, -Br,-J, (b) -C=N, (c) -CF₃, (d) Ci-Cfi alkyl, (e) -O-Q1-2A kde Q1-2A je:

0) -H, (ii) Ci-Có alkyl, (iii) -CF₃, (iv) -(CH₂H, (9) -(CH2)n9-Qi.2B(CH2)nio -Qi-2c, kde n? a nio sú zhodné alebo sa líšia a od 0 do 4, kde Q1-2B je -O- alebo -NQ1.2D-, kde Q1-2D je:

(a) -H, (b) -Ci-Cj alkyl, (c) C2-Cg alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby, (d) C2-C8 alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby, (e) C₃-C₈ cykloalkyl, (f) -Ci-C₃ alkyl-C₃-Cs cykloalkyl, (g) -cf₃, (h) -(CH2)nn-<|>, kde nn je 0 až 4 a -<J> je voliteľne substituovaný jediným alebo dvoma:

(i) (u) (iii)

(iv) Ci-C₃ alkyl, (v) -O-Q1.2E, kde Q1-2E je -H, Ci-Cô alkyl, -CF₃ alebo -CH₂-<|>, (vi) -NQ1.2E Q1-2F, kde -Q1.2E a -Q1.2F sú zhodné alebo sa líšia, a kde Qi-2F je -H, Ci-C₃ alkyl, -CF₃ alebo -ΌΗ₂-φ a kde -Qi-2e je definované vyššie, (vii) -CO-NQ1.2E -Q1-2F, kde -Q1-2E a -Q1.2F sú definované vyššie, (viii) -SO2-NQ1.2E Q1-2F a Qi-2F sú definované vyššie, (ix) -NQ1.2E -SO₂ -Q1.2F, kde -Q1-2E a -Q1-2F sú definované vyššie, (x) -NO2,

-9(xi) -O—SO2 -CF3, a kde Q1-2C je zhodné s Q1-2D a Q1-2C a Q1-2D môžu byť zhodné alebo sa líšiť, a kde Qm a Q1.2 tvoria spolu a atómom dusíka 5 alebo 6 členný kruh, ktorý môže obsahovať ešte ďalší dusíkový alebo kyslíkový atóm;

(B) -SO2 -NQ1-1 Qm, kde Qm a Q1.2 sú definované vyššie, (C) -CO-O-Qm, kde Q1.3 je:

(1) -H, (2) -CF₃, (3) Ci-Cgalkyl, (4) C₂-C_g alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=), (5) C2-C8 alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (=), (6) C3-C8 cykloalkyl, (7) -C1-C3 alkyl-C₃-C8 cykloalkyl, (8) -ýCH₂)n7-<J>, kde n₇ je definovaný vyššie a -φ je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma:

(a)-F, -Cl,-Br,-J, (b) -ON, (c) -€F₃, (d) C1-C3 alkyl, (e) -O-Qi-3a, kde Q1-3a je -H, Ci -C₆ alkyl, -CF₃ alebo -CH₂ -φ, (f) —NQmaQmb, kde -Qma a Qmb sú zhodné alebo sa líšia a kde Qi-3Bje H, Ci-Có alkyl, -CF3 alebo -€Η₂-φ, a kde -Qma je definované vyššie, (g) -CO-NQmaQmb, kde Qma a Qmb sú definované vyššie, (h) -SO₂-NQmaQmb, kde Qma a Qmb sú definované vyššie, (i) -NQma-SO₂ -Qmb, kde Qma a Qmb sú vyššie definované, (i) -no₂, (k) -O-SO2 -CF₃, (D) -CO-Qm, kde Qm je definované vyššie, (E) -CO-imidazol, (F) -NQmQi-2, kde Qm a Qm sú definované vyššie, (F ) -NQm-CO -Qm, kde Qm a Qm sú definované vyššie, (G) -C(Qm)=N-O-Qm, kde Qm je zhodné s Qm a Qm je definované vyššie, Qm a Qm môže byť zhodné alebo sa líšiť, (H) -SO2 -Qm, kde Qm je definované vyššie,

- 10(I) -N(Qi_i) -SO2 -Q1-3, kde Qm a Q1-3 je definované vyššie, (J) 5-oxadiazol voliteľne substituovaný jedným Q1.5, kde Q1.5 je:

(1) -H, (2) -F, -Cl, -Br, -I, (3) C_rC₈ alkyl, (4) C2-C8 alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=), (5) C2-C8 alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (ξ), (6) C₃-C₈ cykloalkyl, (7) -C1-C3 alkyl-Cj-Cs cykloalkyl, (8) -NO₂, (9) -CsN, (10) -CF₃, (11) -O-Q1-5A, kde -Qi-sa je:

(a) -H, (b) Ci-C₈ alkyl, (c) C2-C8 alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby, (d) C2-C8 alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby, (e) C3-C8 cykloalkyl, (f) -C1-C3 alkyl-C3-C8 cykloalkyl, (g) -CF₃, (h) -SO2-CF₃, (i) -(CH2)n7 -φ, kde n?je 0 až 4, (12) -NQ1.5A-Q1-5D, kde Qi-sa je vyššie definované, Q1-50:

(a) -H, (b) Ci-C₈ alkyl, (c) C2-C8 alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=), (d) C2-C8 alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (ξ), (e) C3-C8 cykloalkyl, (f) -C1-C3 alkyl-C₃-C8 cykloalkyl, (g) -CF₃, (h) -(CH2)n7 -φ, kde n7 je definované vyššie, (13) -CO-NQ1.5A-Q1-5D, kde Qi-sa sú vyššie definované, (14) -SO2-Q1-5K, kde -Q1.5K je:

- 11 (a) -Η, (b) -CF₃, (c) Ci-C₈ alkyl, (d) Cr-Ce alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=), (e) C2-C8 alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (=), (f) C3-C8 cykloalkyl, (g) -C1-C3 alkyl-C₃-C_g cykloalkyl, (h) -(CH2)n7 -φ, kde n?je definované vyššie, (15) NQ1.5A-SO2-Q1.5K, kde Qi-sa a -Qi-sk môžu byť zhodné alebo sa líšia a sú definované vyššie, (16) -{CH₂)n7 -φ, kde n₇ je definované vyššie a kde -φ je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma:

(a) -F, -Cl,-Br,-J, (b) -CsN, (c) -CF₃, (d) C,-C₆ alkyl, (e) -O-Qi.sa, kde Qi-sa je definované vyššie, (f) NQi-5aQi-5d, kde -Qi-sa a Q1.5D sú definované vyššie, (g) -CO-NQ i-saQi-sd, kde Qi-sa a Qi-sd sú definované vyššie, (h) -SO2 -NQi-saQi-sd, kde Qi-sa a Qi-sd sú definované vyššie, (í)-NQi.5a-SO2-Qi-5d, kde Qi-sa a Qi-sd sú vyššie definované, (j)-NO₂, (k) -O-SO2 -CF₃;

(K) 3-oxadiazol voliteľne substituovaný jedným Q1-5, kde Q1-5 je definované vyššie, (L) triazol voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma Q1-5, ktoré môžu byť zhodné alebo sa líšiť, kde Q1-5 je definovaný vyššie, (M) 5-tiadiazol voliteľne substituovaný jedným Q1.5, kde Q1-5 je definované vyššie, (N) 3-tiadiazol voliteľne substituovaný jedným Q1-5, kde Q1-5 je definované vyššie, (O) 2-oxazol voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma Q1-5, ktoré môžu byť zhodné alebo rôzne, kde Q1-5 je definované vyššie, (P) 2-tiazol voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma Q1-5, ktoré môžu byť zhodné alebo rôzne, kde Qi-5 je definované vyššie,

- 12(Q) 2-imidazol voliteľne substituovaný jedným, dvoma alebo troma Q1-5, ktoré môžu byť zhodné alebo rôzne, kde Q1.5 je definované vyššie, (R) l-imidazol substituovaný jedným, dvoma alebo troma Q1.5, ktoré môžu byť zhodné alebo rôzne, kde Q1.5 je definované vyššie, (S) tetrazol voliteľne substituovaný jedným Q 1.5, kde Q1.5 je definované vyššie, (T) cyklobuténdión voliteľne substituovaný jedným Qm a jedným Q1.5, kde Qm a Q1-5 sú definované vyššie, (U) 1-pyrimidinyl voliteľne substituovaný jedným Qm, kde Q1.5 je definované vyššie, (V) 2-pyridinyl voliteľne substituovaný jedným Qi-5, kde Q1-5 je definované vyššie, (W) 3-pyridinyl voliteľne substituovaný jedným Q1.5, kde Q1.5 je definované vyššie, (X) 4-pyridinyl voliteľne substituovaný jedným Q 1.5, kde Q 1.5 je definované vyššie, (Y) -Zi -CO -Z₂ -Qm, kde Qm je definované vyššie a -Zi je -O- alebo -Nqm, kde -Q1-1 je definované vyššie, kde -Z₂ je -O- alebo

-Nqm, kde -Qm je definované vyššie, s výhradou, že pokiaľ Xi je -{CH₂)ni-, kde nje O a Qt je:

-CO-NQmQi-2,

-SO₂-NQmQi-2 alebo -NQmQi-2,

NQmCO-Qi-2, potom -Qm a -Qm nemôžu byť obidva vybrané z:

-H,

-Ci-C₆ alkyl,

-C3-C7 cykloalkyl,

-C1-C3 alkyl -(C3-C7) cykloalkyl a ich farmaceutický prijateľné soli.

Opísané sú tiež aromatické bicyklické amíny vzorca (ABA)

kde:

(I) Wi je dusíkový (-N-) alebo uhlíkový atóm (-CH-); (Π) Xi je -(CH₂)_ni a m je 0, (ABA)

- 13 (ffl)Qije (A)-CO-NQi-i Qi-2, kde Qm je:

(1) -H, (2) Cj-Cg alkyl, (3) Cí-Cg alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=), (4) C2-Cg alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (=), (5) -(CH₂)n₇^, kde n₇ je 0 až 4 a kde -φ je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma:

(a) -F, -Cl, -Br,-J, (b) -CsN, (c) -CF₃, (d) Q-C3 alkyl, (e) -O-Qm_A kde Qma je -H, Ci-Cé alkyl, -CF₃ alebo -(CH₂) -φ, (f) kde Qma a Qmb sú rovnaké alebo rôzne a kde

Qmb je -H, Ci-Cô alkyl, -CF₃ alebo -(ΟΗ^-φ, a kde Qma je ako je uvedený vyššie.

(g) -CO-NQma Qmb kde Qma a Qmb sú ako je uvedené vyššie, (h) -SO2-NQ1 -1A Qi -iB kde Qma a Qmb sú ako je uvedené vyššie, (i) -NQma-S02-Qmb kde Qma a Qmb sú ako je uvedené vyššie, (j) -NO2, (k) -O-SO2 -CF₃, a kde Qm je:

(6) Ci-C₈ alkyl, (7) C₂-C₈ alkenyl, obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=) (8) C2-C8 alkinyl, obsahujúci 1 až 2 trojité väzby (ξ) (9) -{ΟίΟ^-φ kde n₂ je ako je definované vyššie a -φ je výhodne substituované s jedným alebo dvoma:

(a) -F,-Cl,-Br,-J, ' (b) -CbN, (c) -CF₃, (d) Ci-C₆ alkyl, (e) -O-QmA kde Qma je:

(0-H (ii) Ci-C₆ alkyl,

- 14(iii) -CF₃, (iv) -(CH2)-φ, (B) -SO2-NQ1.1 Qi_2,kde Qm a Q1.2 sú definované vyššie, (C) -NQm Qm, kde Qm a Qm sú definované vyššie, (D) -NQm -CO Qm, kde Qm a Qm sú definované vyššie,

(III) R, je:	(A) -H, (B) -F,-Cl,-Br, -J, (C) Ci-C8alkyl, (D) -C=N, (E) -CF3, (F) -O-Rm, kde -Ri-ije: (1) -H, (2) Ci-C8alkyl, (3) -CF3, (4) -SO2-CF3, (5) -(0¾)¾ -φ, kde Π2 je 0 až 4 (G) -N(Rm)2, kde Rm sú zhodné alebo rôzne a sú definované vyššie, (H) -C0-N(Rm)2, kde Rm sú zhodné alebo rôzne a sú definované
vyššie,	(I) — SO2-Ri-3,kde Ri-3 je: (1) -CF3, (2) Ci-C8alkyl, (3) -O-Ri-3A, kde Ri-3Aje definovaný vyššie, (4) -NRi-3aRmb, kde -Ri-3a a -Ri-3b sú definované vyššie,

(J) -CO-Rm, kde Rm je definované vyššie;

(IV) R2 je zhodné sRi, R2 môže byť zhodné alebo rôzne s Ri; a ich farmaceutický prijateľné soli.

Ďalej sú v príkladoch 1, 2, 11, 12, 14, 24, 40, 72, 84, 86 a 88 uvedené aromatické bicyklické amíny.

- 15Vynález sa týka nových zlúčenín, 1,6-disubstituovaného izochrómanu (I) a malej skupiny aromatických bicyklických amínov (ABA), ktorá je už ako celok opísaná v medzinárodnej publikácii WO 95/18118 (PCT/US94/13284), s jedinečným spektrom aktivity, vysoko aktívnym proti vaskulámym bolestiam hlavy, hlavne proti migréne aklastrovým bolestiam hlavy. Spôsoby výroby nových nárokovaných zlúčenín podľa vynálezu sú odborníkom v danej oblasti známe. Za použitia vhodných východiskových látok a zoradením jednotlivých za sebou nasledujúcich krokov výroby (použitie protektívnych skupín, pokiaľ je to nutné) vznikajú nové zlúčeniny podľa vynálezu. Postup každého kroku podľa vynálezu je odborníkom v danej oblasti známy. Odborník v danej oblasti by mohol na základe chemickej štruktúry ľahko pripraviť zo známych zlúčenín už známymi postupmi ktorýkoľvek z 1,6-disubstituovaných izochrómanov (I) alebo aromatických bicyklických amínov (ABA) bez konzultácií či príkladov nižšie.

Schéma A opisuje tvorbu 6-brómizochrómanu (VI), ktorý je užitočným medziproduktom pre mnoho 1,6-disubstituovaných izochrómanov (I) a aromatických bicyklických amínov (ABA). Reakciou 3-brómfenetanolu (Π) s etyl 3,3-dietoxypropionátom za prítomnosti chloridu titaničitého v nitrometáne alebo dichlórmetáne vzniká ester izochrómanu (ΙΠ). Štandardnou hydrolýzou za použitia hydroxidu lítneho v THF-vode vzniká kyselina (IV), ktorá sa môže viazať k mnohým substituovaným arylpiperazínom alebo 4arylpiperidínom za vzniku amidov (V), Arylpiperazínová časť nesie Ria R2 substituenty. Je výhodné, pokiaľ sú substituenty Ria R2 na arylovej skupine pred vznikom amidu (V). Východiskové Ria R2 arylové skupiny sú odborníkom v danej oblasti známe, lebo môžu byť ľahko pripravené známymi metódami zo známych zlúčenín. Veľa arylpiperazínov je komerčne dostupných alebo známych z chemickej literatúry. Tie, ktoré nie sú komerčne dostupné alebo známe sa môžu pripraviť, ako je ukázané zo schémy Q a R. Tieto amidy sa redukujú bóranom za vzniku brómizochrómanov (VI).

Schéma B opisuje premenu 6-brómizochrómanu (VI) na príslušný 6-amid a 6-esterové analógy. Konverzia arylbromidu na primárny amid sa dosiahne kovhalogénovou výmenou použitím t-butyl lítia a potlačením vznikajúceho arylového aniónu trimetylsilylizokyanátom, pozri J. Med. Chem, 36, 2208 (1993). Arylový anión tiež môže reagovať s plynným oxidom uhličitým s nasledovným pôsobením oxalyl chloridu v DMF a ďalšou reakciou s amínmi pri priamom vzniku amidov (IX). Alternatívne, 6-brómizochróman (VI) môže reagovať s oxidom uhoľnatým za prítomnosti octanu paládnatého, 1,3-bisdifenylfosfínpropánu, diizopropylamínu a hexametyldisilazánu v rozpúšťadlách, napríklad DMF za vzniku amidu (VII). Môžu sa

-16použiť tiež iné katalyzátory paládia, napríklad in situ pripravené paládium s organofosfínmi alebo dopredu pripravené paládium fosfinové katalyzátory. Amid (VII) sa môže premeniť buď na substituované amidy (IX) alebo estery (X) pomocou bis-BOC derivátu (VIII) postupom opísaným v J. Org. Chem., 56, 5482 (1991). 6-Brómizochróman (VI) sa môže premeniť na N-metyl substituované amidy (IX) priamo použitím metylamínu alebo Nmetylformamidu namiesto hexametyldisilazánu vpaládiom sprostredkovanej reakcii vyššie opísanej (pozri príklad 5 a 6). Alternatívne sa môžu vpaládiom sprostredkovanej vyššie opísanej reakcii získať iné N-substitúcie, použitím iných primárnych alebo sekundárnych amínov namiesto hexametyldisilazánu.

Schéma C opisuje enzymatický rozklad racemátu (Π). Zmiešaním (II) s enzýmom, napríklad lipázou odvodenou od Pseudomonas cepacia vo vodnom tlmivom roztoku ( s výhodou pH 5 až 8) s nasledovnou selektívnou hydrolýzou (-)-esteru vznikne (-)kyselina (XI). Je výhodné uskutočňovať reakcie pri izbovej teplote (20 až 35 °C) za použitia 5 - 20 % hmotnostných enzýmu. Reakcia sa monitoruje známym spôsobom odobratím alikvótu, okyslením a uskutočnením HPCL. Po skončení reakcie sa produkty (XI), (-)kyselina a (XII), (+)-ester odstránia a oddelia sa separačnými technikami kyselina/báza, ktoré sú dobre známe odborníkom v danej oblasti. Tieto opticky aktívne zlúčeniny sa môžu vhodne použiť, pokiaľ je to vhodné, akýmkoľvek spôsobom z uvedených schém na prípravu opticky čistých verzií opísaných zlúčenín.

Vedľajší produkt, enantiomér, (+)-etyl (izochróman-l-yl)acetát (ΧΠ), vzniknutý z Pseudomonas cepacia, sprostredkovaný kinetickým rozkladom enantiomérov, sa môže účinne recyklovať späť do racemickej zmesi, kde je následne podrobený ďalšiemu pôsobeniu Pseudomonas lipázy. Tento opakovaný proces optimalizuje celkový výťažok požadovanej (-)izochróman-l-yl-octovej kyseliny (XI). Vhodné bázy pre túto racemizáciu majú pKa vyššie než 11, s výhodou vyššie než 12, Vhodné bázy predstavujú amidy alkalických kovov, alkoxidy alkalických kovov a uhličitany alkalických kovov, ktoré môžu indukovať racemizáciu. Je výhodné, keď sú bázami bázy amidov alkalických kovov, alkoxidy alkalických kovov; výhodnejšie je, keď sú bázy alkoxidy alkalických kovov, napríklad tbutoxid sodný alebo draselný alebo etoxid. Ku koncu racemizácie sa reakcia potlačí donorom protónu. Potenciálne je možný akýkoľvek donor protónu, napríklad voda môže potlačiť reakciu. Voda však nie je najvýhodnejšia. Väčšinou je donorom protónu kyselina. Na potlačenie enolátových aniónov sa tiež v tomto prípade môžu použiť najbežnejšie protónové

- 17donory (kyselina chlorovodíková, chlorid amónny), avšak pre jednoduchšie zaobchádzanie a čistenie sa s výhodnou použije kyselina octová alebo trifluóroctová kyselina.

Schéma D opisuje prípravu amidov a esterov, ktoré sú pripojené k izochrómanovému jadru jedným metylénovým článkom (I, Xi = -CH₂-). Pôsobením arylbromidu (VI) s trimetylsilylacetylénom v prítomnosti octanu paládnatého, jodidu med’ného a trietylamínu vzniká izochróman acetylénu (XIII). Reakciou izochrómanu acetylénu (XIII) s dialkylbóranom, napríklad dicyklohexylbóranom s následnou oxidáciou za použitia bázického peroxidu vodíka vzniká karboxylová kyselina (XIV, Q1.3 = H), od ktorej sa môžu odvodiť generalizované estery (XIV) alebo amidy (XV) štandardnými technikami, ktoré sú odborníkom v danej oblasti známe.

Schéma E opisuje prípravu amidov a esterov, ktoré sú pripojené k izochrómanovému jadru dvojuhlíkovým článkom, ktoré môže byť buď nasýtené (I, Xi = -CH2CH2-) alebo nenasýtené (I, Xi = -CH=CH-). Reakciou bromidu (VI) s esterom akrylátu v prítomnosti katalyzátora paládia, s výhodou octanu paládnatého s 1,3-bisdifenylfosfínopropánom a diizopropylamínom v organickom rozpúšťadle, napríklad v dimetylformamide vzniká (XIV). Hydrogenáciou (XVI) štandardnými technikami, ktoré sú odborníkom v danej oblasti známe, vznikajú nasýtené druhy (XVII). Podobne, reakciou bromidu (VI) s akrylamidom v prítomnosti katalyzátora paládia, s výhodou octan paládnatý a nasledovne s 1,3bisdifenylfosfínopropánom a diizopropylamínom v organickom rozpúšťadle ako je dimetylformamid vzniká (VHI). Hydrogenáciou (XVIII) štandardnými technikami, ktoré sú známe odborníkom v danej oblasti, vznikajú nasýtené druhy (XIX).

Schéma F opisuje prípravu amidov a esterov, ktoré sú spojené s izochrómanovým jadrom trojuhlíkovým metylénovým článkom (I, Xi, = -CH2CH2CH2 -). Karboxylová kyselina (X, Q1.3 = H) reaguje s dvojnásobným množstvom propyllítia za vzniku butyrofenónu (XX). Na teplotu refluxu sa zahreje roztok butyrofenónu (XX) v morfolíne s ekvivalentným množstvom elementárnej síry a morfolínu 10-20 hodín vzniká tiolaktám (XXI, pozri Org. Reactions, roč. HL, kapitola 2, str. 83, 1946, John Wiley & Sons New York). Hydrolýzou tiolaktámu (XXI) s vodnou kyselinou chlorovodíkovou za použitia techník, ktoré sú známe odborníkom v danej oblasti, vzniká karboxylová kyselina (ΧΧΠ, Q1.3 = H), z ktorej sa môžu získať estery (XXII) a amidy (XXIII) použitím už dobre známych techník.

Schéma G opisuje prípravu izochrómanov nesúcich 6-acylový substituent, napríklad kyselina, ester, ketón alebo oxím. Kov-halogénovou výmenou akrylbromidu (VI) vzniká aryl-lítiové činidlo, ktoré sa môže potlačiť oxidom uhličitým za vzniku

- 18karboxylových kyselín (X, Q1.3 = H). Paládiom sprostredkovanou karbonyláciou arylbromidu (IV) v prítomnosti alkoholu vznikajú príslušné estery (X) za podmienok opísaných v literatúre. Podobne, paládiom sprostredkovanou skríženou interakciou (VI) s etanolovými estermi vznikajú ketóny (XXTV) pri nasledovne štandardnej kyslej hydrolýze enol-eterového mezdiproduktu. Alternatívne, reakciou karboxylovej kyseliny (X, Q1.3 = H) s dvoma ekvivalentmi alkyl-lítiového činidla vzniká odpovedajúci ketón (XXIV). Kondenzáciou ketónu (XXIV) s hydroxylamínom alebo s niektorým vhodným O-substituovaným hydroxylamínom za použitia toluénu ako rozpúšťadla a Dean-Starkovej aparatúry odstránenia vody vznikajú žiadané oxímy (XXV).

Schéma H opisuje prípravu sulfónamidov (XXVII) a sulfónov (XXIX). Reakcia arylbromidu (VI) s t-butyl lítiom má za následok kov-halogénovú výmenu a vznikajúci aryl lítium môže byť potlačený oxidom siričitým za vzniku lítnej soli (XXVI). Táto soľ potom reaguje s chloridom fosforečným a vznikajúci sulfonylchlorid sa zmieša s príslušným amínom za vzniku odpovedajúceho sulfónamidu (XXVII). Alternatívne, arylbromid (VI) sa premení na aryl lítiové produkty, ako je opísané vyššie, a pridaním príslušného disulfidu vznikne sulfid (XXVIII). Tento sulfid potom oxiduje použitím štandardných postupov a oxidantov, napríklad m-chlórperoxybenzoová kyselina za vzniku sulfónu (XXIX).

Schéma I opisuje prípravu sulfónov (XXXTV), kde je sulfónová časť pripojená na izochrómanové jadro pomocou metylénového Článku z 1, 2 nebo 3 uhlíkových atómov. V schémach I až N je tak tento uhlíkový atóm (ktorý sa stal súčasťou Xi článku) s funkčným významom označený indexom “n“ = 0 až 2, čo odpovedá n, u 1,6-disubstituovaných izochrómanov (I). Karboxylové kyseliny (XXX) sa môžu redukovať na primáme alkoholy (XXXI) použitím známych techník a činidiel, napríklad tetrahydridohlinitan lítny alebo bóran. Alkoholy (XXXI) sa môžu premeniť na odpovedajúce bromidy (ΧΧΧΠ) použitím známych techník a činidiel ako bromid fosforitý nebo tetrabrómmetán a trifenylfosfín. Bromidy (ΧΧΧΠ) sa môžu použiť na alkyláciu tiolov už známymi technikami za vzniku sulfidov (XXXIII). Sulfidy (ΧΧΧΙΠ) sa môžu oxidovať na sulfóny (XXXTV) použitím štandardných oxidačných techník a činidiel, napríklad oxid osmičelý a N-metylmorfolínN-oxid.

Schéma J opisuje prípravu sulfónamidov (XXXVII), v ktorých je sulfónamidová časť pripojená k izochrómanovému jadru metylénovým článkom s 1,2 nebo 3 uhlíkovými atómami. Bromidy (XXXII môžu reagovať so siričitanom sodným pri refluxe v 10 % vodnom roztoku hydroxidu sodného za vzniku sulfónanovej soli (XXXV). Sulfónanové soli sa menia

- 19na sulfonylchloridy (XXXVI) použitím chloridu fosforečného a oxychloridu fosforu. Reakciou (XXXVI) s amínmi (NQ1.1Q1.2) vznikajú sulfónamidy (XXXVII).

Schéma K opisuje prípravu substituovaných imidazolov a triazolov, ktoré sú pripojené k izochrómanovému jadru metylénovým článkom s 1, 2 nebo 3 uhlíkovými atómami. V schéme K, ak je “X“ v substituente dusík, substituentom je triazol a ak je “X“ uhlíkový atóm, substituentom je imidazol. Tieto zlúčeniny sa získajú alkyláciou príslušného imidazolu alebo triazolu bromidy (ΧΧΧΠ). Imidazoly a triazoly sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť podľa postupu z chemickej literatúry použitím techník už známych. Tak sa získajú zlúčeniny (XXXVin).

I

Schéma L opisuje prípravu imidazolov (XL), ktoré sú pripojené k izochrómanovému jadru metylénovým článkom s 1, 2 nebo 3 uhlíkovými atómami. Potrebné oxímamidy sa pripravia z odpovedajúcich nitrilov použitím hydroxylamín hydrochloridu a sodíka v metanole podľa postupu opísaného v J. Med. Chem., 36, 1529 (1993). Nitrily sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť podľa opisu z chemickej literatúry použitím techník už známych odborníkom v danej oblasti. Oxímové amidy reagujú s hydridom sodným alebo sodíkom a ďalej s esterom (XXXIX) podľa postupu opísanom v J. Med. Chem., 36, 1529 (1993) za vzniku heterocyklických produktov (XL).

Schéma M opisuje prípravu mono-(XLII) alebo di-substituovaných tetrazolov (XLIII), ktoré sú pripojené k izochrómanovému jadru metylénovým ramenom s 1, 2 nebo 3 uhlíkovými atómami. Bromidy (ΧΧΧΠ) premenia na odpovedajúce nitrily (XLI) kyanidovou výmennou reakciou, ktorá je dobre známa odborníkom v danej oblasti. Tieto nitrily potom premenia na monosubstituované tetrazoly (XLII) reakciou azidu sodného v rozpúšťadle, napríklad N-metyl-2- pyrolidinonu podľa postupu opísanom v J. Med. Chem., 38, 1799 (1995). Monosubstituované tetrazoly sa premenia na di-substituované tetrazoly (XLIII) štandardnou alkylačnou reakciou (R-X acetonitril, trietylamín).

Schéma N opisuje prípravu izomémych triazolov (XLIII) a (XLIV), ktoré sú pripojené k izochrómanovému jadru metylénovým článkom s 1, 2 nebo 3 uhlíkovými atómami. Nitrily (XLI) sa môžu premeniť na imidoestery (XLII ) pomocou etanolickej chlorovodíkové kyseliny podľa postupu opísaného v J. Med Chem., 38, 1799 (1995). Rovnakým postupom, reakciou (XLII) s alkylhydrazínmi (komerčne dostupnými alebo pripravenými podľa literatúry) v rozpúšťadle, napríklad etanole a nasledovnou reakciou s kyselinou mravčou vzniká zmes (XLIII) a (XLIV). Zmes sa môže rozdeliť na zložky štandardnými laboratórnymi technikami, napríklad chromatografiou alebo kryštalizáciou.

-20Schéma O opisuje prípravu substituovaných triazolov a oxidazolov z primárnych karboxamidov (VII) použitím už známych metód, napríklad z J. Org. Chem., 44, 4160-4164 (1979). Pokiaľ je “X“ v (0-2) dusík, produktom je tetrazol. Pokiaľ je “X“ v (0-2) kyslík, produktom je oxadiazol. Reakcia amidov (VII) s dimetylamid acetálmi v nepolámych rozpúšťadlách s vysokou teplotou varu, napríklad toluén pri 50-100 °C, vzniká mezdiprodukt (0-1). Tento medziprodukt potom reaguje s éterom hydrazínu, 1substituovanými hydrazínmi, hydroxylamínom alebo N-substituovanými hydroxylamínmi v kyslom reakčnom prostredí (väčšinou kyselina octová) pri izbovej teplote (20-25 °C) za vzniku uvedeného produktu (O-2).

Schéma P opisuje prípravu derivátov monosubstituovaného oxazolu (P-2) z odpovedajúcich propargylových amidov (P-l ) použitím už známych metód, napríklad z J. Med. Chem., 36, 1529 (1993). Reakciou (P-l ) s octanom ortuťnatým pri vare s chladičom v kyseline octovej vznikajú znázornené oxazoly (P-2).

Schéma Q uvádza syntézu piperazínu (Q-3), kde Ri je elektronegatívny substituent v orto alebo para polohe k anilinovému dusíku piperazínu. Amín (Q-l) a arylhalogenid (Q-2) s fluoridovým nebo bromidovým atómom v orto nebo para polohe k elektronegatívnemu substituentu sa zahreje bez rozpúšťania v polárnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, DMF, dimetylacetamide alebo v inom takom rozpúšťadle s bázou (s prebytkom (Q-l) alebo diizopropyletylamínu, uhličitanu draselného a tak podobne) pri vhodnej teplote (60-200 °C) za vzniku piperazínu (Q-3).

Schéma R opisuje syntézu piperazínu (R-3). Nitroaryl (R-l ) sa redukuje na anilín (R-2) pri použití vodíka a katalyzátora, napríklad paládia na uhlíku, Raney niklu, chloridu cínatého a podobne. Alternatívne, (R-2) sa môže získať komerčne. Anilín (R-2) sa zahreje (asi na 80 až 165 °C) s bis(2-halogénetyl)amín hydrochloridom s alebo bez prídavku bázy v rozpúšťadlách ako je THF, toluén, etylénglykol alebo chlórbenzén za vzniku piperazínu (R3)·

Schéma S znázorňuje prípravu dôležitého medziproduktu na prípravu zlúčenín nárokovaných vo vynáleze. Hydroxyamid (S-3) sa štandardne pripraví z hydroxy bromidu (S1; pozri schéma T) paládiom sprostredkovanou amidačnou reakciou (zhodná so znázornenou v schéme B) alebo cez ester ako medziprodukt (S-2). Tento ester sa syntetizuje z (S-l) karbonylačnou reakciou s použitím paládia, ktorá je odborníkom v danej oblasti známa a je

-21podobná už opísanej reakcii. Premena (S-2) na amid (S-3) sa uskutoční reakciou (S-2) s roztokom alkoholu (obvykle metanol) obsahujúci príslušné aminačné činidlo podobným spôsobom, ako je opísané v J. Org. Chem., 52, 2033-2036 (1987). Táto reakcia môže prebiehať pri izbovej teplote (20- 25 °C) alebo lepšie pri 50-100 °C.

Schéma T znázorňuje dva dôležité alternatívne postupy vedúce k zlúčeninám nárokovaným vo vynáleze. Redukciou skôr opísaných kyselín (IV) pri štandardných reakčných podmienkach a činidiel (s výhodou bóranu) vzniká primárny alkohol (S-l ). Táto zlúčenina sa potom premení na hydroxy amid (S-3), ako je opísané v schéme S. Tento hydroxyamid se premení na alkylačné činidlo (T-2, X je obvykle metánsulfonát alebo bromid) štandardnými chemickými transformáciami, ktoré sa použije k alkylácii vhodného 4arylpiperazinu alebo 4-arylpiperidínu za vzniku konečnej zlúčeniny (XI). Alternatívne, sa hydroxybromid (S-l ) premení na alkylačné činidlo (T-l, X je obvykle metánsulfonát alebo bromid) štandardnými chemickými transformáciami a použije sa k alkylácii vhodného 4arylpiperazínu alebo 4-arylpiperidínu za vzniku bromidov (VI). Tieto bromidy sa potom premenia na konečné zlúčeniny (IX) ako už bolo opísané.

Schéma U znázorňuje premenu chirálnej kyseliny brómu (U-l), čo predstavuje (XI) v schéme C na alkoholamid (U-5), čo predstavuje (S-3) v schéme T. Brómkyselina (U-l ) sa alkyluje na brómester (U-2) použitím metód už známych odborníkom v danej oblasti. Príkladom je reakcia kyseliny bromitej (U-l) s l,ľ-karbonyldiimidazolom v rozpúšťadle, napríklad THF za vzniku aktivovaného esteru s jeho nasledovnou reakciou s alkoholom za vzniku brómesteru (U-2). Brómester (U-2) potom reaguje za podmienok zo schémy V a premení sa z (V-l ) na (V-2) za vzniku amidesteru (U-3). Hydrolýzou amidesteru (U-3) s vodnou bázou so zreteľom, aby sa zabránilo takej hydrolýze amidovej skupiny (U-3), pri naslednovnom pôsobení vodnej kyseliny vzniká amid kyseliny (U-4). Na amid kyseliny (U-4) potom pôsobia redukčné činidlá, napríklad bór nebo bór-metyl sulfid v THF ako rozpúšťadle za vzniku amid alkoholu (U-5).

Schéma V znázorňuje spôsob premeny esteru (V-l) na diamid (V-4). Ester (V-l) pripravený z brómizochrómanu (T-l) a piperazínu (Q-3), schéma Q, spôsobmi opísanými v schéme T. Ester (V-l ) sa premení na amidester (v-2) použitím octanu paládnatého a kokatalyzátora, napríklad bis(difenylfosfino)propánu, diizopropyletylamínu, oxidu uhoľnatého a metylamín, ako je uvedené v schéme B. Rozpúšťadlom pre premenu môže byť DMF, dimetylacetamid, N-metylformamid, acetonitril s dimetylacetamidom a N-metylformamid, s

-22výhodou sa použije metyl amínový plyn. Teplota je s výhodou 50 až 120 °C. Amidester (V-2) sa ďalej premení na odpovedajúcu kyselinu amidu (V-3) použitím vodnej bázy s následnou neutralizáciou kyseliny a vznikom (V-3) alebo jej soli. Pokiaľ je ester terc-butylester, použije sa trifluóroctová kyselina alebo kyselina chlorovodíková v roztokoch ako je éter alebo octan etylnatý k premene amidesteru (V-2) na odpovedajúcu kyselinu amidu (V-3). Amid kyseliny (V-3) potom reaguje s kondenzačným činidlom a amínom za vzniku odpovedajúceho diamidu (V-4) použitím metód už známych odborníkom v danej oblasti, ako je uvedené v schéme W.

Schéma W znázorňuje syntézu derivátov hydroxamovej kyseliny (W-7) a (W-8). Tieto zlúčeniny sa taktiež pripravia postupom schémy A a B. Alkoholová skupina esteru alkoholu (S-2), schémy S, sa chráni vhodnou protektívnou skupinou, napríklad dihydropyranylovou skupinou, ktorá je stabilná za bázických podmienok, za vzniku tetrahydropyranyl éteru (W-2). Esterová skupina éteru (W-2) potom hydrolyzuje s vodnou bázou a opatrne sa okyslí (aby sa neodstránila ochranná skupina) za vzniku karboxylovej kyseliny (W-3). Karboxylová kyselina (W-3) potom reaguje s kondenzačným činidlom, napríklad karbonyldiimidazolom, dietylkyanofosfonátom, dicyklohexylkarbodiimidom alebo iným vhodným kondenzačným činidlom (pozri napríklad Major Methods of Peptide Bond Formation, Volume One of the Peptides: Asnalysis, Synthesis, Biology, E.Gross and J. Meinhofer, eds., Academic Press) v rozpúšťadlách, napríklad v dichlórmetáne alebo DMF a báze, napríklad trietylamíne v prítomnosti amínu, napríklad O-alkyl, N-alkylhydroxylamínu (pripravený metódou Sulský et al., Tet. Lett. 30, 31-34 (1989) za vzniku éterhydroxamátu (W-4). Z éterhydroxamátu (W-4) sa potom odstráni protektívna skupina použitím metód uvedených v Protective Groups v Organic Synthesis od Theodora W. Greene publikovanou Johnem Wileyem a synmi za vzniku alkoholu hydroxamátu (W-5). Hydroxylová skupina alkoholu hydroxamátu (W-5) sa potom premení na ostávajúcu skupinu, jednou z mnohých známych metód ako je tvorba metánsulfonátu, tosylátu, chloridu, bromidu alebo jodidu za vzniku hydroxamátu (W-6); hydroxamát (W-6) sa potom spojí s amínom, napríklad piperazínom (Q-3) zo schémy Q alebo piperazínom (R-3) zo schémy R alebo komerčne dostupnými amínmi za vzniku aminohydroxamátu (W-7). Aminohydroxamát (W-7) sa potom môže ďalej premeniť na aminohydroxamové kyseliny (W-8), pokiaľ alkyl-1 je ochrannou skupinou, napríklad benzyl s paládiom na uhlíku nebo inými už známymi metódami.

Schéma X znázorňuje syntézu karbamátu (X-6). Fenol/anilín (X-l) reaguje s alkyl dietoxyproprionátom podobným spôsobom ako je transformácia 3- brómfenetanolu (II) na odpovedajúci ester izochrómanu (III) schémy A za vzniku fenol/anilínového esteru (X-2). Fenol/anilínový ester (X-2) hydrolyzuje na fenol/anilínovú kyselinu (X-3) vodnou bázou a

-23následne vodnou kyselinou. Fenol/anilínová kyselina (X-3) potom kondenzuje s piperazínmi (Q-3) schémy Q alebo (R-3) schémy R alebo s komerčne dostupnými amínmi na fenol/anilínový amid (X-4) použitím metód zo schémy W. Fenol/anilínový amid (X-4) sa potom redukuje na fenol/anilínový amín (X-5) redukčnými činidlami, napríklad bóranom alebo bóranmetylsulfidom v rozpúšťadlách, napríklad THF. Fenol/anilínový amín (X-5) potom reaguje s l,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-én (DBU) alebo hydridom sodným alebo inými takými bázami a izokyanátom v dichlórmetáne alebo THF ako rozpúšťadle za vzniku karbamát/močoviny (X-6).

Schéma Y znázorňuje syntézu racemátu (Y-5) z východiskového fenolu (Y-l). Fenol (Y-l) reaguje s chlórpropiónaldehyddietyl acetálom v prítomnosti Lewisovej kyseliny, napríklad éterátu trifluoridu boritého alebo chloridu titaničitého v rozpúšťadlách, napríklad dichlórmetáne alebo nitrometáne za vzniku chlórfenolu (Y2). Fenol chlórfenolu (Y-2) sa potom premení na opúšťajúcu skupinu použitím trifluórmetánsulfonového anhydridu alebo Nfenyltrifluórmetánsulfónimidu v prítomnosti bázy, napríklad trietylamínu a prídavku katalyzátora, napríklad 4- dimetylaminopyridínu a v rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne za vzniku triflátu (Y-3). Triflát (Y-3) sa potom premení na hydrochlorid amidu (Y-4) použitím octanu paládnatého) a ko-katalyzátora, diizopropyletylamínu, oxidu uhoľnatom a metyl amínu, ako je uvedené v schéme W. Rozpúšťadlá na premenu zahŕňajú DMF, dimetylacetamid, N-metylformamid a acetonitril, dimetylacetamid a N-metylformamid, je výhodné pokiaľ sa použije metylamínový plyn. Výhodná teplota je asi od 50 °C do 120 °C.

Chlorid amidu (Y-4) sa potom mieša pri 60 °C až 110 °C v prítomnosti piperazínu (Q-3) alebo (R-3) nebo komerčných amínov, bázy, napríklad trietylamínu alebo diizopropyletylamínu a rozpúšťadiel, napríklad etylénglykolu, THF, DMF alebo acetonitrilu za vzniku amidu amínu (Y-5).

Schéma Z znázorňuje výrobu mnohých derivátov na báze anilínu (Z-2), (Z-3), (Z-4), (Z-5), (Z-6) a (Z-7). Tieto zlúčeniny sú štandardné deriváty anilínu (Z-l), samostatne pripravené z bromidu (VI) kov-halogénovou výmenou (použitím n-butyllítia alebo tbutyllítia), následným prídavkom difenylfosforyl azidu (väčšinou v THF pri -78 °C) a redukciou pomocou bis(2-metoxyetoxy)alumínium hydridu. Táto premena (VI) na (Z-l) pokračuje presne podľa chemicky známej cesty, pozri Tetrahedron Leíters, 25, 429-432 (1984) a J. Am. Chem. Soc., 94, 6203-6205 (1972). Reakčné premeny (Z-l) na deriváty (Z-2)(Z-7) sú štandardné transformácie známe odborníkom v danej oblasti a zahrňujú acylácie

-24(typické s chloridmi kyselín alebo anhydridmi), mezylácie a štandardné laktámové redukcie ako bolo skôr uvedené.

Schéma AA znázorňuje prípravu jednouhlíkových homológov izochróman-6karboxamidov (AA-5). Postup zahrňuje kov-halogénovú výmenu bromidu (VI) použitím alkyllítiových činidiel (najčastejšie t*butyllítia) s následným potlačením vzniknutého aniónu pomocou DMF a vzniku aldehydu (AA-1 ). Tento aldehyd sa redukuje štandardnými činidlami (napríklad tetrahydroboritanom sodným v THF) a výsledný alkohol (AA-2) sa premení na nitril (AA-3) aktiváciou pomocou metánsulfonylchloridu a nahradením výsledného metánsulfonátu kyanidovým aniónom. Hydrolýza nitrilu sa uskutoční roztokom (AA-3) v DMF s 30% peroxidom vodíka v prítomnosti uhličitanu draselného a pri trepaní reakčnej zmesi pri izbovej teplote (20-25 °C) 20 hodín. Výsledný amid (AA-4) premení na substituované amidy (AA-5) ako už bolo skôr opísané.

Schéma BB znázorňuje celý postup prípravy možných amínov, napríklad (BB2) redukciou odpovedajúcich amidov (BB-1 ) za štandardných podmienok pre amidovú redukciu, ako bolo skôr opísané (bežne s bóranom alebo tetrahydridohlinitanom lítným v THF).

Schéma CC znázorňuje to, že funkčné skupiny arylpiperazínovej časti týchto molekúl (Ri a R2) sa môžu transformovať na iné funkčné skupiny. Opísaná je štandardná hydrogénolytická debenzylácia aryléteru (CC-1 ) za vzniku odpovedajúceho fenolu (CC-2). Premena fenolu (CC-2) na odpovedajúci trifluórmetánsulfonát (CC-3) štandardnými metódami je typickým príkladom odvodenia fenolov, napríklad (CC-2). Premena triflátu (CC3) na množstvo derivátov sa môže uskutočniť pomocou paládiom sprostredkovaného spojenia. Napríklad, spájaním (CC-3) s enol-étermi vznikajú ketón-substituované aryl deriváty. Tieto reakcie bežne prebiehajú v DMF alebo acetonitrile použitím octanu paládnatého, 1,3- bis(difenylfosfino)propánu a trietylamínu pri vhodných teplotách (50-120

Schéma DD znázorňuje alternatívnu prípravu izochróman-6-triazolov (DD-4) a izochróman-6-oxadiazolov (DD-G). Primárny alkohol skorej opísaného amidu (DD-1 ) je chránený štandardnými technikami, najlepšie benzyléterom (P= -CH2 -fenyl). Táto látka reaguje s amidacetálmi, ako je opísané v schéme O a výsledný medziprodukt (DD-2) reaguje s hydrazínom, substituovaným hydrazínom, hydroxylamínom alebo N-substituovanými hydroxylamínmi, ako je opísané v schéme O za vzniku triazolov (DD-3) alebo oxadiazolov

-25(DD-5). Ochranná skupina “P“ sa odstráni za štandardných podmienkach (bežne hydrogenolýzou pri využití premeny kovového katalyzátora, napríklad paládia alebo platiny) a výsledný alkohol sa môže aktivovať (väčšinou ako sulfonát ester alebo halogenid) a reagovať s vhodným arylpiperazínom ako bolo už skôr uvedené v schéme T.

U 1,6-disubstituovaných izochrómanov (I) by malo byť m = 0 nebo 1; s výhodou ni = 0. Je výhodné, že Ri je -O -Rm, -CF3, -C0-N(Rm)2, -CO-Rm a je výhodné, že Rm je Ci -C3 alkyl. Ďalej je výhodné, že R2 je -H. Je tiež výhodné, že Qi je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -CO-NQm Qi.₂, -S0₂ -, NQm, Q1-2 a-NQ_M Qi.₂; výhodnejšie je, keď Qi je -CO-NQm Qi-2.

Pre aromatické bicyklické amíny (ABA) je výhodné, keď Wi je dusík (-N-) a je tiež výhodné, keď jeden z Ri nebo R₂ je -H. Je výhodné, keď Qi je (A) -CONQm Qi.₂ a Qu je H a keď Qi.₂ je -CH₃ (Ci alkyl).

1,6-disubstituovaný izochroman (I) a aromatické bicyklické amíny (ABA) obsahujú asymetrické centrum, a preto tvoria dva enantioméry; “S“, ktorý je (-) a “R“, ktorý je (+). V niektorých prípadoch sa obidva enantioméry (+) a (-) používajú rovnakým spôsobom ako opticky nečistá (racemická, ±) zmes. Preto sa môžu použiť v racemickej forme bez separácie. Napriek tomu je však žiadané použitie jedného z enantiomérov, opticky nečistá zmes sa môže rozdeliť už známymi metódami. Výhodná je analýza racemického medziproduktu (Π) pomocou lipázovej metódy opísanej v schéme C alebo už známymi metódami, pozri napríklad Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Vol. 1, Amines and Related Compounds, Paul Newman, Optical Resolution Information Center, Manhattan College, Riverdale, NY, 10471,1978. Opticky nečistá zmes sa môže tiež rozdeliť pomocou chromatografických techník na chirálnych stacionárnych fázach, pozri Chromatographic Enantioseparation, 2nd edition John Wiley & Sons, NY,1992. Opticky čisté zlúčeniny sa potom použijú rovnakým spôsobom ako racemická zmes. V patentovej prihláške 1,6disubstituované izochrómany (I) aromatických bicyklických aminov (ABA) zahŕňajú oba enantioméry, rovnako ako ich opticky nečisté formy, najčastejšie ich racemickú zmes (±).

Niektorý 1,6-disubstituovaný izochroman (I) a aromatické bicyklické amíny (ABA) obsahujú dve asymetrické centrá, a preto štyri existujúce stereoizoméry (SS, RR, SR, RS) tvoria dva diastereomerické páry enantiomérov, ktoré sa môžu oddeliť známymi technikami.

1,6-disubstituovaný izochroman (I) a aromatické bicyklické amíny (ABA) v patentovej

-26prihláške zahŕňajú všetky štyri enantioméry, rovnako ako ich opticky nečisté formy, najčastejšie ich racemickú zmes (±).

1,6-disubstituovaný izochróman (I) a aromatické bicyklické amíny (ABA) sú amíny a tvoria kyslé soli, pokiaľ reagujú s dostatočne silnou kyselinou. Farmaceutický využiteľné soli zahŕňajú ich anorganické i organické soli. Farmaceutický využiteľné soli sú niekedy, ale nie vždy, uprednostňované pred čistými amínmi, pretože tvoria zlúčeniny, ktoré sú lepšie rozpustné vo vode a sú viac kryštalické. Výhodné farmaceutický využiteľné soli zahŕňajú soli kyseliny metánsulfonovej, chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, fosforečnej, dusičnej, benzoovej, citrónovej, vínnej, fumarovej, maleínovej, CH3-(CH2)n COOH, kde n je 0 až 4, HOOC -(CH2)n -COOH, kde n je vyššie definované.

1,6-disubstituovaný izochróman (I) a aromatické bicyklické amíny (ABA) podľa vynálezu majú selektívne farmakologické vlastnosti a sú užitočné na liečbu pacientov s vaskulámymi bolesťami hlavy, hlavne pri migréne a klastrových bolestiach hlavy. Tento 1,6disubstituovaný izochróman (I) a aromatické bicyklické amíny (ABA) sú tiež využiteľné ako analgetické látky.

V klinickej praxi sú 1,6-disubstituovaný izochróman (I) a aromatické bicyklické amíny (ABA) podľa vynálezu aplikované orálne, nazálne, rektálne, vaginálne nebo injekčné vo forme farmaceutických zlúčenín obsahujúce aktívne zložky buď ako voľné bázy alebo farmaceutický vhodný kyslý prídavok soli na jednom alebo viac farmakologicky vhodnom nosiči. Uprednostňuje sa orálne alebo nazálne podávanie 1,6-disubstituovaného izochrómanu (I) a aromatických bicyklických amínov (ABA).

Na terapeutickú liečbu migrény alebo klastrových bolestí hlavy a na liečbu bolestí sú ako analgetické látky vhodné denné dávky 1,6-disubstituovaného izochrómanu (I) a aromatických bicyklických amínov (ABA) asi od 0,005 po 50 mg/kg pre orálne alebo nazálne aplikácie, s výhodou asi od 0,1 do 30 mg/kg a asi od 0,05 do 10 mg/kg pre parenterálnu aplikáciu a s výhodou asi od 0,03 do 3 mg/kg. Dávkovanie na klinickú liečbu pacienta je ľahko zrejmé odborníkovi v danej oblasti.

Presné dávkovanie a jeho frekvencia závisí od použitého 1,6- disubstituovaného izochrómanu (I) a aromatického bicyklického amínu (ABA), od špecifických podmienok liečby, veku, hmotnosti, celkovej fyzickej kondície pacienta, ostatného zdravotného stavu, ďalších používaných liekoch a môže sa presnejšie určiť meraním hladiny alebo koncentrácie

-271,6-disubstituovaného izochrómanu (I) a/alebo aromatického bicyklického amínu (ABA) v krvi pacienta a/alebo podľa pacientovej reakcie na liečbu.

Nižšie uvedené definície a vysvetlenia pre použitie v celom dokumente zahŕňajú tiež opis a patentové nároky.

Chemické vzorce charakterizujúce rôzne zlúčeniny alebo molekulárne fragmenty môžu obsahovať v opise a patentových nárokoch rôzne substituenty, ktoré definujú štrukturálne vlastnosti. Tieto rôzne substituenty sú opísané písmenami alebo písmenami s číslom v dolnom indexe, napríklad “Zi“ nebo “Ri“, kde “i“ vyjadruje celkový počet. Tieto rôzne substituenty sú monovalentné alebo bivalentné, vyjadrujú skupinu pripojenú ku vzorcu jednou nebo dvoma chemickými väzbami. Napríklad Zi vyjadruje bivalentnú a premenlivú skupinu s vzorcom CH3 -C(=Zi)H. Skupiny Rj aRj vyjadrujú monovalentný variabilný substituent s vzorcom CH3 -CH2 -C(Rj)(Rj)-H. Pokiaľ sú chemické vzorce zapísané v lineárnom tvare ako vyššie uvedené, rôzne substituenty obsiahnuté v zátvorkách sa viažu na atóm priamo vľavo od variabilného substituentu v zátvorkách. Pokiaľ je za sebou viacej rôznych substituentov v zátvorkách, každý následujúci variabilný substituent sa viaže priamo na predchádzajúci atóm, ktorý nie je v zátvorke. Vo vyššie uvedenom vzorci sa tak Rj i Rj viaže priamo na predchádzajúci atóm uhlíka.

Chemické vzorce alebo ich časti znázornené v lineárnej forme predstavujú atómy v lineánom reťazci. CH3-O -CH₂ -CH(Ri) -CH3 tak predstavuje 2-substituovanú-lmetoxypropánovú zlúčeninu. V podobnom vzorci symbol “=“ vyjadruje dvojitú väzbu, napríklad CH2 =C(Ri) -O -CH3 a symbol “s“ vyjadruje trojitú väzbu, napríklad HC =C CH(Ri) -CH2 -CH3. Karbonylové skupiny sú vyjadrené jedným z dvoch možných spôsobov. CO- alebo -C(=0)-, kde prvý spôsob sa pre jednoduchosť používa častejšie.

Chemické vzorce cyklických (kruhových) zlúčenín alebo molekulových fragmentov môžu byť vyjadrené v lineárnej podobe. Zlúčenina 4-chlór-2-metylpyridín tak môže byť vyjadrená lineárnym vzorcom N*=C(CH3)-CH=CCI-CH=C*H, čím sa rozumie, že atómy s hviezdičkou (*) sa viažu vzájomne, takže sa vytvorí kruh. Podobne, cyklický molekulový fragment, 4-(etyl)-l-piperazinyl sa môže vyjadriť vzorcom -N*-(CH2)2 -N^Hs) -CH2 C*H₂. Rigidná cyklická (kruhová) štruktúra každej zlúčeniny tu definuje orientáciu s ohľadom na planámu štruktúru kruhu pre substituenty naviazané na každý uhlíkový atóm rigidnej cyklickej zlúčeniny. U nasýtených zlúčenín s dvoma substituentmi naviazanými na

-28uhlíkový atóm, ktorý je súčasťou cyklického systému, -C(Xi)(X₂)- môžu byť tieto dva substituenty v axiálnej alebo ekvatoriálnej polohe vzhľadom ku kruhu a môžu meniť axiálnu/ekvatoriálnu polohu. Avšak pozícia týchto dvoch substituentov vzhľadom k sebe a ku kruhu je tuhá. Aj keď môže niektorý substituent občas ležať v rovine kolmej na kruh (ekvatoriálne) skôr než nad alebo pod kruhom (axiálne), jeden substituent je vždy nad druhým. V chemickom štruktúrnom vzorci, vyjadrujúcom takéto zlúčeniny, je substituent (Xi), ktorý je “pod“ iným substituentom (X₂) označovaný ako alfa (a) konfigurácia a je vyznačený prerušovanou čiarkovanou alebo bodkovanou čiarou, pripojenou k uhlíkovému atómu, to znamená symbolom “— “ alebo “. . Odpovedajúci substituent pripojený “nad“ (X₂) k druhému (Xi) je označovaný ako beta (β) konfigurácia a je vyznačený neprerušovanou čiarou k uhlíkovému atómu.

Pokiaľ je variabilný substituent bivalentný, valencie môžu byť v definícii variabilné, prepojené alebo oddelené. Napríklad variabilný “R“ pripojený k uhlíkovému atómu ako C(=Rj)- môže byť bivalentný a definovaný ako oxo alebo keto (tvoriaci tak karbonylovú skupinu (-CO) alebo dva oddelene pripojené monovalentné variabilné substituenty α-Ri.j a βR,._k. Pokiaľ je variabilný bivalent, Ri je definovaný ako zlúčenina dvoch monovalentných variabilných substituentov, podľa zvyklosti sa na označenie bivalentných variabilných substituentov používa vzorec “α-Ri-j : β-Rj-k“ alebo niektoré jeho varianty. V niektorých prípadoch sú a-R,_j ai β-Rj-k pripojené na uhlíkový atóm v podobe -C( α-Rj.j ) ( β-Ri-k )-. Napríklad, pokiaľ bivalentný variabilný R$, definovaný ako -C(=R6)- obsahuje dva monovalentné variabilné substituenty, tieto dva monovalentné variabilné substituenty sú a-Ró.

i. β-Ró-i,.... a-Ré-9. β-Ró-io, čo tu predstavuje -C( a-Rs-i)( β-Ρ<,-2)-, ... -C( a-Ré-₉)( β-Κβ-ιο)atď. Podobne, pre bivalentný variabilný Ru, -C(=Rn)-, dva monovalentné variabilné substituenty sú α-R iu : β-Ri 1-2· Pre kruhový substituent, pre ktorý neexistuje zvláštna a a β orientácia (napríklad kvôli prítomnosti dvojitej väzby medzi uhlíkmi v kruhu) a pre substituent naviazaný na uhlíkový atóm, ktorý nie je súčasťou kruhu, platí taktiež vyššie uvedené pravidlo, ale a a β označenie je vypustené.

Ako bivalentné variabilné môžu byť tiež definované dva oddelené monovalentné variabilné substituenty a dva oddelené monovalentné variabilné substituenty môžu byť defnované ako bivalentné variabilné. Napríklad vo vzorci -Ci(Ri)H -C2(Rj)H -(Ci a C2 definuje ľubovoľne prvý a druhý uhlíkový atóm) R, a Rj môžu byť definované dohromady ako (1 ) s dvojitou väzbou medzi Ci a C₂ alebo (2) s bivalentnou skupinou, napríklad oxa (-O-) a

-29vzorec potom opisuje epoxid. Pokiaľ R, a Rj tvoria dohromady komplexnejší celok, napríklad skupinu -X -Y-, potom je celková orientácia tak, že Ci vo vyššie uvedenom vzorci je naviazaný na X a C2 sa viaže na Y. Potom podľa ustanoveného označenia ... R; a Rj tvoria dohromady -CH₂ -CH2-O -CO-...“, čo predstavuje laktón, v ktorom sa karbonyl viaže na C2. Avšak pokiaľ označené . Rj a R, tvoria dohromady -CO -O -CH2 -CH₂-, podľa ustanovení to znamená laktón, v ktorom sa karbonyl viaže na Ci.

Celkový počet uhlíkových atómov vo variabilných substituentoch sa označí jedným z dvoch možných spôsobov. Prvý spôsob používa prefix na označenie variability ako “Ci - C4“, kde “1“ a “4“ predstavujú minimálny a maximálny počet variabilných uhlíkových atómov. Prefix je oddelený od variabilného označenia medzerou. Napríklad, “Ci -C4 alkyl“ znamená alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, (zahrňujúci jeho izoméme formy pokiaľ nie je označené inak). Kedykoľvek sa uvedie tento jednoduchý prefix, znamená to celkový počet variabilných uhlíkových atómov. Podľa tohto označenia C2-C4 opisuje skupinu CH3 -(CH)n -O-CO-, kde n je nula, jedna alebo dva. Podľa druhého spôsobu sa celkový počet uhlíkových atómov len určitej časti uvádza zvlášť označením “Ci-Cj“ v zátvorkách hneď (bez medzery) pred časťou, ktorú označuje. Podľa tohto označenia (Ci- C3) alkoxykarbonyl má rovnaký význam ako C2 -C₄ alkoxykarbonyl, pretože “C1-C3“ znamená len obsah uhlíkových atómov v alkoxy skupine. Podobne C2-C6 alkoxyalkyl a (Ci-C3)alkoxy(Ci-C3)alkyl znamená alkoxyalkylové skupiny obsahujúce 2 až 6 uhlíkových atómov. Predchádzajúca definícia opisuje zvlášť alkoxy alebo alylovú časť obsahujúcu 4 alebo 5 uhlíkových atómov, zatiaľ čo ďalšia definícia obmedzuje tieto skupiny na 3 uhlíkové atómy.

Pretože patentové nároky zahrňujú dosť veľký (cyklický) substituent, na konci pomenovania/označenia má tento substituent odkaz (v zátvorkách), ktorý odpovedá rovnakému pomenovaniu/označeniu v schémach, kde je tiež uvedený chemický štruktúrny vzorec určitého substituenta.

Je niekoľko spôsobov na pomenovanie zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sa v princípe odlišujú použitím termínu “izochróman“ alebo “3,4-dihydro-lH-2-benzopyrán“ pre bicyklickú skupinu v zlúčenine. Napríklad jedno označenie pre zlúčeninu z príkladu 6 je (S)(-)-1 -[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-1 -piperaziny l]etyl]-N-metylizochróman-6-karboxamid alebo (S)-(-)-1 -(benzamid-4-yl)-4-[2-(6-metylaminokarbony lizochróman-1 -yl)etylpiperazín. Iný názov je (S)-l-[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]“l-piperazinyl]etyl]-3,4-dihydro-N-metyl-l H-2-benzopyrán-6-karboxamid.

-30Všetky teploty sú v stupňoch Celzia.

-(CH₂ )ni, -COO'¹, kde n je vyššie definované, ⁴00C-CITďľ H-COO¹ -COO'¹.

TLC - tenkovrstvová chromatografia

HPLC - vysokotlaková kvapalinová chromatografia

THF - tetrahydrofurán

DMF - dimetylformamid

DMSO - dimetylsulfoxid

LDA - lítium diizopropylamid p-TSA - monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny

TEA - trietylamín

BOC - 1,1-dimetyletoxykarbonyl alebo terc.-butoxykarbonyl -CO-O-C(CH3)3

DMAP - dimetylaminopyridín, (CH₃)₂-N-pyridín-l-yl

TFA - trifluóroctová kyselina, CF3-COOH soľ - nasýtený vodný roztok chloridu sodného

Chromatografia (kolónová a rýchla chromatografia - čištenie/separáciou zlúčenín (nanesenie; elúcia). Tým sa rozumie, že určité funkcie sú nazhromaždené a zakoncentrované na získanie požadovanej zlúčeniny (-nín).

IR - infračervenou spektroskopiou

CMR - C-13 magnetickou rezonančnou spektrometriou, chemické posuny sú vyjadrené v ppm (δ) vzhľadom na TMS

NMP - nukleová (protónová) magnetická rezonančná spektroskopia, chemické posuny sú vyjadrené v ppm (δ) vzhľadom na tetrametylsilán fenyl (C₆H₅) [a]d - uhol rotácie planáme polarizovaného svetla (špecifická optická rotácia) pri 25 °C pre sodíkovú D čiaru (589A)

-31 MS - hmotnostnej spektrometru v jednotkách hmota/energia alebo hmota/náboj.

[M + H]⁺ kladný ión obsahujúci donor a vodíkový atóm

El - elektrónový vplyv

CI - chemická ionizácia

FAB - rýchle atómové bombardovanie

HRMS - hmotnostná spektrometria s vysokým rozlíšením

Éter - dietyléter

Farmakologická vhodnosť označuje také vlastnosti látok, ktoré sú vhodné pre pacienta z farmakologicky/toxikologického hľadiska a výrobu farmakologickej látky z fyzikálne/chemického hľadiska s ohľadom na zloženie, formu, stabilitu, znášanlivosť pacientom a biologickú vhodnosť. Pokiaľ sa používajú dve rozpúšťadlá, pomer použitých rozpúšťadiel je objem/objem (v/v). Farmakologicky prijateľné anióny solí zahŕňajú metánsulfonát, chlorid, síran, fosforečnan, dusičnan, citrát, CH₃-(CH2)ni, kde ni je 0 až 4, ' ’OOC-ÍCHjJni-COO'¹, kde n je definované vyššie, *OOC -CH^H-COO¹, φ-COO¹.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Podľa nasledujúcich postupov vynálezu sa dosiahne rovnako uspokojujúci výsledok ako známymi metódami. Nasledujúce podrobné príklady opisujú prípravu rôznych zlúčenín a/alebo rôzne procesy vynálezu a sú zostavené ako ilustratívne, ale nie jediné, na vysvetlenie akékoľvek prípravy. Sú tu zrejme rôzne obmeny už známych postupov, reakčných látok, reakčných podmienok a techník.

Príprava 1 4-(piperazín-l-yl)benzamid

Zmes 4-fluórbenzamidu (2,45 g, 17,6 mmol), piperazínu (7,56 g, 87,9 mmol) a vody (10 ml) sa mieša pri 100 °C 24 hodín. Po ochladení sa tuhá časť odstráni a premyje vodou a toluénom a potom vysuší za zníženého tlaku za vzniku uvedenej zlúčeniny, teplota topenia = 240-248 °C; MS (M/Z ) pri 205; NMR (DMSO-d6) 2,59, 2, 80, 3,14,6, 90, 7, 02, 7, 72 a 7, 73 δ.

-32Príprava 2

N-[4-(trifluórmetyl)fenyl]piperazín

100 ml nádoba, vybavená miešacou tyčinkou, sa naplní 4-brómbenzotrifluoridom (19,70 g, 0,088 mol) a piperazínom (37,71 g, 0,438 mol). Reagijúce látky se zahrejú na 130 °C. Po 48 hodinách zmes obsahuje signifikantné množstvo zrazeniny a ochladí sa na 20-25 °C. Počas chladenia sa reakčná zmes riedi hydroxidom sodným (3N, 200 ml) za vzniku ďalšieho množstva zrazeniny a následnej dvojnásobnej extrakcie octanom etylnatým (200 ml). Pokiaľ sa zmes ochladí na 20 až 25 °C pred prídavkom vodnej bázy, v reakcii vznikne tuhá fáza, ktorá sťažuje ďalšiu manipuláciu. Spojené organické zložky sa premyjú jedenkrát soľankou (300 ml), vysušia pomocou síranu horečnatého, prefiltrujú a zahustia za vzniku výsledného produktu. Rekryštalizáciou z hexánu vzniká uvedená zlúčenina, teplota topenia 87-89 °C (v literatúre 86-88 °C), Rf = 0,20 (metanol/dichlórmetán, 7/93).

Príklad 1 (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperaziny l]etyl)izochróman-6-karboxamid (S)-(VII) známy tiež ako (S)-(-)-l-(4-metoxyfenyl)-4-[2-(6aminokarbonylizochróman-1 -yl)-etylpiperazín

1. krok: etyl (6-brómizochróman-l-yl)acetát (M)

Zmes 3-brómfenetyl alkoholu (11,14,8 g) v dichlórmetáne (37 ml) sa ochladí na O °C v ľadovom kúpeli a argónovej atmosfére. Etyl 3,3-dietoxypropionát (90 %,19,1 ml) sa pridá pomocou injekčnej striekačky. Roztok chloridu titaničitého (1 M v metylénchloride, 236 ml) sa pridá počas jednej hodiny pomocou hadičky a lievika po kvapkách do reakčnej zmesi. Reakcia sa potom refluxovala so spätným chladičom počas 18 hodín, potom sa naleje do zmesi vodnej kyseliny chlorovodíkovej (1 N) a soľanky (1/2) a extrahuje metylénchloridom. Organické fázy sú spojené, vysušené nad síranom sodným, prefíltrované a zakoncentrované. Koncentrát sa prečistí chromatograficky (silikagél; octan etylnatý/hexán, 10/90) za vzniku etyl( 6-brómizochróman-l-yl)acetát (ΙΠ); Rf '= 0,40 ( octan etylnatý/hexán, 25/75); IR (čistá látka) 1736, 1483, 1374, 1288, 1280, 1183, 1163, 1110, 1050, 1037 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,30, 7,28, 6,92, 5,17, 4,20, 4,10, 3,79, 3,01-2,91, 2,87-2,65 a 1,28 δ; CMR (75 MHz, C DC1₃) 170, 7, 136, 0, 135, 5, 131, 6, 129,1, 126, 0, 120, 2, 62, 6, 60, 5, 41, 3, 28, 3, a 13,9 δ; HRMS vypočítané pre CuHnOsBr = 298,0205, nájdená = 298,0204.

2. krok: (R)-(+)-etyl (6-brómizochróman-l-yl)acetát (ΧΠ) a (S)-(-)-(6brómizochróman-l-yl)octová kyselina (XI).

-33Zmieša sa etyl (6-brómizochróman-l-yl)acetát (III, 1. krok, 29,49 g), Amano v P-30 lipázy (15 g, lot # LPSARO1520, aktivita = 312,600 u/g) atlmivý roztok s pH 7 (590 ml). Reakcia prebieha pri dôkladnom miešaní a po hydrolýze nasleduje HPLC. Pre vyjasnení sa pridá 100 μΐ alikvotnej časti obsahujúcej kyselinu chlorovodíkovú (jedna kvapka). Do nádoby sa potom pridá octan etylnatý (1,5 ml) a obsah sa dobre premieša. Výsledná zmes sa potom filtruje cez celit a analyzuje pomocou HPLC (uBondapak C18 3,9 mm x 30 cm kolóna s reverznou fázou, 10 % acetonitril/90 % fosfátový tlmivý roztok (4 1 vody, 5,22 g dihydrogénfosforečnanu sodného (hydrát), 0,76 ml kyseliny fosforečnej) gradient na 85/15 počas 15 minút, potom izokratická elúcia v pomere 2 ml/min, detektor pre 215 nm), (XI) Rt =10,5 min., (XII) Rt =13,5 min. Keď reakcia dosiahne bod 50 % konverzie, uskutoční sa filtrácia a filtrát sa premyje niekoľkokrát vodnou kyselinou chlorovodíkovou (1 N) a niekoľkokrát octanom etylnatým. Filtráty sa spoja a extrahujú (dvakrát) octanom etylnatým. Spojené organické extrakty sa premyjú ekvivalentným objemom nasýteného vodného uhličitanu sodného (3 x), vysušia síranom sodným, filtrujú a zahustia za vzniku enantiomérov (ΧΠ). Premytý nasýtený vodný uhličitan sodný sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje trikrát metylénchloridom, vysuší pomocou síranu sodného, prefiltruje a zahustí za vzniku (XI). Pri kyseline (XI) sa merala enantiomérná čistota, ako je uvedené ďalej. Zmes kyseliny (XI, 15 mg) v THF (0,5 ml) sa redukuje komplexom bóranTHF (IM v THF, 0,12 ml) od 5 °C do 20 až 25 °C počas 18 hodín. Reakcia sa ochladí na O °C, zastaví metanolom (0,1 ml), potom zahreje na 20-25 °C a pipetou sa pridá kyselina chlorovodíková (1 N, 0,4 ml). Reakcia sa potom zahreje na teplotu refluxu na 10 minút, pri zníženom tlaku sa odstránia prchavé látky a zvyšok sa rozdelí na octan etylnatý a nasýtený vodný uhličitan sodný. Organické fázy sa oddelia, vysušia pomocou horčíka, prefiltrujú a zahustia. Zvyšok sa zváži a rozpustí na koncentráciu 10 mg/ml roztokom izopropanolu v hexáne (7 %). Zmes sa potom meria na kolóne Chiracel OJ pri použití zmesi hexán/izopropanol 90/10,15 min.,1 ml/min), potom 80/20 počas ďalších 10 min., (2 ml/min.), vlnová dĺžka 254 nm; (S)-alkohol Rt =12,46 min., (R)-alkohol Rt = 10,46 min. Ester (ΧΠ) sa môže analyzovať podobným spôsobom pomocou hydrolýzy (ďaleké infra). Pokiaľ je treba, enantiomericky bohatý ester sa môže previesť späť do ďalšieho cyklu enzymatickej hydrolýzy, pokiaľ je indikované HPLC analýzou. Takto sa získa (R)-(+)-etyl(6brómizochróman-l-yl)octan (ΧΠ), (96 % s vyhradením omylu); Rf = 0,40 (octan etylnatý/hexán, 25/75); [a]o +72° (c= 0,383, etanol); BR. (čisté látky) 1736, 1483, 1374, 1288, 1280, 1183, 1163, 1110, 1050, 1037 cm'¹; NMR 300 MHz CDC1₃) 7,30, 7,28, 6,92, 5,17,

-344,20, 4,10 3,79, 3,01-2,91, 2,87-2,65 a 1,28; CMR (75 MHz, CDC1₃) 170,7, 136,0, 135,5,

131,6, 129,1, 126,0, 120,2, 62,6, 60,5, 41,3, 28,3, 13,9; HRMS vypočítaná pre Ci₃HuO₃Br = 298,0205, nájdená =298,0206. (S)-(-)-(6-brómizochróman-l-.yl) octová kyselina sa vyizoluje (99%ee); teplota topenia = 160- 161 °C; Rf = začiatok (octan etylnatý/hexán, 25/75); [ajo = 90° (c=l, etanol); IR (čisté látky) 1711, 1482, 1428, 14406, 1330, 1297, 1111, 1101, 1003, 971 cm·’; NMR (300MHz, CDC1₃) 7,30, 6,92, 5,17, 4,18-4,11, 3,86-3,78 a 3,04-2,69; CMR (75 MHz, CDC1₃) 175,7, 136,2, 135,1, 132,0, 129,6, 126,2, 120,8, 72,4, 63,1, 45,5, 41,1 a

28,5 δ.

krok: (S)-(-)-1 -[2-(6-brómizochróman-1 -yl)acetyl} -4-(4-metoxyfenyl)piperazín (S)-(V)

Zmieša sa (S)-(-)-(6~brómoizochróman-l-yl)octová kyselina (XI, 2. krok, 3 g), N-(4metoxyfenyl)piperazín (2,34 g) s dichlórmetánom (20 ml} a ochladí na O °C. Dietylkyanofosťat (2,0 ml) a trietylamín (1,7 ml) sa pridajú pomocou injekčnej striekačky. V ľadovom kúpeli sa zmes mieša pri 20-25 °C počas 18 hodín. Reakčná zmes sa zahustí pod zníženým tlakom a vnikne surová látka, ktorá sa analyzuje chromatograficky (silikagél; octan etylnatý/hexán, 60-80/40-20) za vzniku (S)-(-)l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4metoxyfenyl)-piperažín (S)-(V) (po rekryštalizácii z octanu etylnatého/hexánu), teplota topenia = 122-123 °C; Rf = 0,26 (octan etylnatý/hexán, 70/30); [oc]d = -86° (c= 0,99, etanol); IR (suspenzia) 1639, 1512, 1446, 1439, 1249, 1214, 1112, 1030, 1028, 820 cm’¹; NMR (300

MHz, CDClj) 7,32-7,26, 7,00, 6,88, 5,27, 4,16-4,07, 3,89, 3,80-3,60, 3,77, 3,05, 2,97-2,90, 2, 76 a 2,65 δ. CMR (75 MHz, CDC1₃) 168,9, 154,3, 145,2, 136,5, 136,2, 131,7, 129,3, 126,4, 120, 3, 118, 8, 114, 4, 73, 4, 63, 4, 55, 5, 51, 3, 50,7, 46,1, 41, 9, 39, 9 a 28,7 δ.

.krok: (S)-(-)-1 -[2-(6-brómizochróman-1 -yl)etyl]-4-(4-metoxyfenyl)piperazín (S)(VI) (S)-(-)-1 -[2-(6-brómizochróman-1 -yl)acetyl]-4-(4-metoxyfenyl)-piperazín ((S)-(V),

3. krok, 3,7 g) v THF (84 ml) sa ochladí na O °C a injekčnou striekačkou sa pridá komplex bóran-THF, (1 M v THF, 25 ml). Ľadový kúpeľ sa odstráni a zmes sa zahreje na teplotu refluxu počas 18 hodín. Reakcia sa ochladí na O °C, pomaly sa zastavuje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (1 N, 100 ml) a refluxuje sa ďalšie 1,5 hodiny. Zmes sa ochladí na 20-25 °C a rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku, vodný zvyšok sa zriedi soľankou a zvýši sa pH pomocou vodného hydroxidu sodného. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom a spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným, uskutoční sa filtrácia a zakoncentrovanie.

-35Koncentrát sa čistí rekryštalizáciou zo zmesi octan etylnatý/hexán za vzniku (S)-(-)-l-[2-(6brómizochróman-l-yl)etyl]-4-(4- metoxyfenyl)-piperazínu (S)-(VI), teplota topenia = 85-86 °C; R_f =0,23 (octan etylnatý); [a]_D = 48° (c= 0,73, etanol); IR (čisté látky) 1518, 1479, 1266, 1250, 1155, 1140, 1112, 1103, 1041, 818 cm’¹, H NMR (300 MHz, CDC1₃) 7 29, 7,27, 6,97,

6,85, 4,78, 4,14-4, 07, 3,76-3,69, 3,76, 3,10, 2,95, 2,70-2,50, 2,13 a 2,02 δ. CMR (75 M Hz, CDCb) 153,5, 145,5, 136,8, 136,0, 131, 4, 129,0, 126,3, 119,7, 117,9, 114,2, 74,1, 62,5, 55,3,

54,4, 53,3, 50,4, 32,9 a 28,6 δ; HRMS vypočítaná pre C22H27, Ν₂θ2Βη = 430,1256, nájdená = 430,1270.

5.krok: (S)-(-)-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-izochróman-6-karboxamid (S)-(VII) (S)^-(—)—1 -[2-(6-brómizochróman-l-yl)etyl]-4-(4-metoxyfenyl)-piperazín ((S)(VI), 4. krok 364 mg), octan paládnatý (98 %, 9,7 mg) a 1,3-bis-difenylfosfmopropán (97 %, 22 mg). V nádobke sa pripraví atmosféra oxidu uhoľnatého a pomocou injekčnej striekačky sa do reakcie pridá DMF (2 ml), 1,1, 1,3,3,3-hexametyldisilazán (98 %, 1,25 ml) a diizopropyletylamín (0,29 ml). Zmes sa varí pri 100 °C počas 18 hodín. Po ochladení na 2025 °C sa reakcia rozdelí na dve fázy. Reakcia sa naleje do vodnej kyseliny chlorovodíkovej (1 N) a dvakrát sa premyje éterom. U kyslého roztoku sa zvýši pH pomocou vodného roztoku hydroxidu sodného a trikrát sa extrahuje octanom etylnatým. Fázy octanu etylnatého sa spoja a zahustia. Potom sa čistia chromatograficky (silikagél; metanol/dichlórmetán, 5/95) za vzniku (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-izochróman-6-karboxamid (S)(VII), teplota topenia = 186-187 °C, Rf = 0,27 (metanol/octan etylnatý, 10/90); [o,]d = -53° (c= 0,92, metylénchlorid/metanol (1/1 ); IR (suspenzia) 3366, 3198, 1628, 1642, 1602, 1514, 1437, 1245, 1109 a 815 cm’¹; NMR (300MHz, CDClj ) 7,61-7,58, 7,18, 6,85, 5,90, 4,86,

4,18-4,11, 3,80-3,72, 3,76, 3,10, 2,99, 2,73, 2,66-2,49, 2,15 a 2,04 δ; CMR (75 MHz, CDCI3)

168,7, 153,3, 145,4, 142,0, 134,3, 131,0, 127,9, 124,8, 124,6, 117,8, 114,7, 74,2, 62,6, 55,2,

54,3, 53,2, 50,3, 32,8, 28,7 a 27,2 δ; HRMS vypočítaná pre C23H29N3O3 = 395,2209, nájdená = 395,2227.

Príklad 2 (R)-(+)-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-izochróman-6-karboxamid (R)-(VH), známy tiež ako (R)-(+)-l-(4-metoxyfenyl)-4-[2-(6-aminokarbonylizochróman-lyl)-etylpiperazín

-361. krok: (R)-(+)-6-(brómizochróman-l-yl) octová kyselina (R)-IV.

K (R)-(+)-etyl(6-brómizochróman-l-yl)octanu (XII, PRÍKLAD 12.krok, 13,3 g) v THF (150 ml) sa pridá zmes hydroxidu lítneho (3M, 150 ml) a zmes sa mieša 18 hodín pri 20-25 °C. Prchavé rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku a zvyšok sa potom okyslí vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH =1. Zvyšná zmes sa extrahuje metylénchloridom a spojené organické látky sa vysušia nad síranom sodným, sfiltrujú sa a zahustia. Koncentrát sa prečistí rekryštalizáciou zo zmesi dichlórmetán/hexán za vzniku (R)-(+)-6-(brómizochróman-l-yl) octovej kyseliny (R)-IV, teplota topenia =160-161 °C; Rf = začiatok (octan etylnatý/hexán, 25/75); [a]_D = +83° (c= 0,99, etanol); IR (čisté látky) 1711, 1482, 1428,14406, 1330, 1297, 1111, 1101, 1003 a 971 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,30, 6,92, 5,17, 4,18-4,11, 3,86-3,78 a 3,04-2,69 δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 175,7, 136,2, 135,1, 132,0, 129,6, 126,2, 120,8, 72,4,

63,1,45,5,41,1 a 28,5 δ.

2. krok: (R)-(+)-1 -[2-(6-brómizochróman-1 -yl)acetyl]-4-(4-metoxyfenyl)piperazín (R)-(V).

Postupom podľa príkladu 1, 3. kroku s drobnými obmenami vzniká z východiskovej (R)-(+)-6-(brómizochróman-l-yl)octovej kyseliny (príklad 2, 1. krok, (R)-(IV)) surový produkt. Ten sa prečistí najprv chromatografiou na silikagéle pomocou gradientu 60- 80 % octan etylnatý/hexán a výsledná tuhá fáza rekryštalizuje (octan etylnatý/hexán) za vzniku: (R)-(+)-l-(2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4- metoxyfenyl)-piperazínu (R)-(V), teplota topenia = 122-123 °C; Rf = 0,26 (octan etylnatý/hexán, 70/30); [a]_D = +89° (c=l,00, etanol); IR (suspenzia) 1639, 1512, 1446, 1439, 1249, 1214, 1112, 1030, 1028 820 cm'¹; NMR (300

MHz, CDC1₃) 7,32-7,26, 7,0, 6,88, 5,27, 4,16-4,07, 3,89, 3,80-3,60, 3,77, 3,05, 2,97-2,90,

2,76 a 2,65 Ô; CMR (75 MHz, CDCb) 168,9, 154,3, 145,2, 136,5, 136,2, 131,7, 129,3, 126,4,

120,3, 118, 8, 114, 4, 73,4, 63,4, 55,5, 51,3, 50,7, 46,1, 41,9, 39,9 a 28,7 Ô.

3. krok: (R)-(+)-l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)etyl]-4-(4-metoxyfenyl)piperazín (R)(VI).

Postupom podľa príkladu 1, 4. kroku s drobnými obmenami vzniká z východiskového (R)-(+)-1 -[2-(6-brómoizochróman-1 -yl)acetylJ-4-(4-metoxyfenyl)piperazínu (R)-(V) ((príklad

-372, 2. krok) (R)-(+)-l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)etyl]-4- (4-metoxyfenyl)-piperazín (R)-(VI), teplota topenia = 85-86 °C; Rf = 0,23 (octan etylnatý); [a]_D = 47° (c= 0,49 etanol); IR (čisté látky) 1518, 1479, 1266, 1250, 1155, 1140, 1112, 1103, 1041 a 818 cm'¹; NMR (300 MHz,

CDCI3) 7,29, 7,27, 6,97, 6,85 ,4,78, 4,14-4,07, 3,76-3,69, 3,76, 3,10, 2,95, 2,70-2,50, 2,13 a

2,02 δ; CMR(75 MHz, CDCI3) 153,5, 145,5, 136,8, 136,0, 131,4, 129,0, 126,3, 119,7, 117,9,

114,2, 74,1, 62,5, 55,3, 54,4, 53,3, 50,4, 32,9 a 28,9; HRMS vypočítaná pre C₂₂H₂₇, N₂O₂Bn = 430,1256, nájdená = 430,1274.

4.krok: (R)-(+)-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-izochróman-6karboxamid (R)-(VII)

Postupom podľa príkladu 1,5. kroku s drobnými obmenami vzniká z východiskového (R)-(+)-1 -[2-(6-brómizochróman-1 -yl)etyl]-4-(4-metoxyfenyl)-piperazínu (R)-( VI)) (2. príklad, 3. krok) surová látka. Tá sa prečistí rýchlou chromatografiou (silikagél, 50 g; metanol/octan etylnatý, 5/95) za vzniku (R)-(+)-l-[2-[4-(4- metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamidu (R)-(VH), teplota topenia =187-187,5 °C; Rf = 0,27 (metanol/octan etylnatý, 10/90); [cc]d = +52° (c = 0,92, metylénchlorid/metanol,l/l ); IR (suspenzia) 3366, 3198, 1628, 1642, 1602, 1514, 1437, 1245, 1109 a 815 cm'¹; NMR (300

MHz, CDCI3) 7,61-7,58, 718, 6,85, 5,90, 4,86, 4,18-4,11, 3,80, 3,72, 3,76, 3,10, 2,99, 2,73,

2,66-2,49, 2,15 a 2,04 δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 168,7, 153,5, 145,4, 142,0, 134,3, 131,0, 127,9, 124,8, 124,6, 117,8, 114,1, 74,2, 62,6, 55,2, 54,3, 53,2, 50,3, 32,8, 28,7 a 27,2 δ;

HRMS vypočítaná pre C^H^NjCb = 395,2209, nájdená = 395,2208.

Príklad 3 (S)-(-)-1 -(2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6karboxamid (S)-(IX), známy tiež ako (S)-(-)- l-)4-metoxyfeny 1)-4-(2-(6metylaminokarbonylizochróman-1 -yl)etylpiperazín

1. krok: (S)-(-)-N, N-di-t-butyloxykarbonyl-l-[2-[4-(4-metoxy fenyl)-1piperazinyljetyl]- izochróman-6-karboxamid (S)-(VHI)

Zmes (S)—(—)—1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl)etyl]-izochróman-6- karboxamidu (S)-(VII), príklad 1, 5. krok, 0,71 g), di-terc.butyl dikarbonátu (0,86 g) a 4dimetylaminopyridínu (0,02 g) v dichlórmetánu (20 ml) sa mieša pri 20-25 °C v argónovej atmosfére. Po 72 hodinách sa reakcia zahustí pri zníženom tlaku a produkt sa prečistí

-38pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, použitie vymývacieho gradientu začínajúc 25 % octanom etylnatým v hexáne a ďalej 100 % octanom etyinatým) za vzniku (S)-(-)-N, N-di-tbutyloxykarbonyl-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-izochróman-6-karboxamid (S)-(VIII), [a]o = -32° (c= 0,7201, etanol); HRMS vypočítaná pre C33H45N3O7 = 595,3257, nájdená = 595,3282.

2. krok: (S)-(-)-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6karboxamid (S)-(IX)

Zmes (S)-(-)-N, N-di-t-butoxykarbonyl-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)~ 1 -piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamidu (S)-(VIII) (1,09 g) v dichlórmetáne (18 ml) v uzavierateľnej skúmavke sa ochladí dusíkom za použitia acetónu a oxidu uhličitého. Do ochladenej skúmavky potom kondenzuje metylamín (nadbytok; obvykle 50 ekvivalentov ), skúmavka sa uzavrie a zahreje na izbovú teplotu. Po 16 hodinovom trepaní pri izbovej teplote sa obsah skúmavky zahustí za zníženého tlaku a výsledný surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; použitie zmesi metanol/dichlórmetán 5/95) za vzniku (S)-(-)-l-(2[4-(4-metoxyfeny 1)-1-piperazinyl]etyl]-N-metyl-izochróman-6-karboxamidu (S)-(IX), [a]o = -51° (c= 0,9953, metanol/dichlórmetán, 1/1 ); Analýzou vypočítané pre C24H31N3O3, C, 70,39; H, 7,63; N, 10,26 - nájdené: C, 70,16; H, 7,84; N, 10,27.

Príklad 4 (R)-(+)-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6karboxamid (R)-(IX), známy tiež ako (R)-(+)-l-(2-[4-(4-metoxyfenyl)-4-[2-(6metylaminokarbonylizochróman-1 -yl)-etylpiperazín

1. krok: (R)-(+)-N,N-di-t-butoxykarbonyl- l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamid (R)-(VIII)

Postupom podľa príkladu 3, 1. kroku s drobnými obmenami vzniká z východiskového R)-(+)-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-izochróman-6- karboxamidu ((R)-(VII), príklad 2, 4. krok, 0,60 g), (R)-(+)-N,N-di-t-butoxykarbonyl-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1piperazinyl]etyl]-izochróman-6-karboxamid (R)-(VIII), ktorý sa použije priamo v ďalšom kroku.

2. krok: (R)-(+)-l-(2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6karboxamid (R)-(IX)

-39Postupom podľa príkladu 3, 2. kroku s drobnými obmenami vzniká z východiskového (R) -(+)-N,N-di-t-butoxykarbonyl-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 - piperazinyl]etyl]-izochróman-6karboxamidu (R)-(VUI) (R)-(+)-1 -(2-[4-(4-metoxyfeny 1)-1 -piperaziny 1] etyl)-N-metylizochróman-6-karboxamid (R)-(IX), [a]o = +48° (c= 0,9745, metanol/dichlórmetán, 1/1 ); HRMS vypočítaná pre C24H31N3O3 = 409,2365, nájdená = 409,2391.

Príklad 5 (S)-(-)-l-[2-[4-(4-trifluórmetylfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-metyl-izochróman-6karboxamid (S)-(IX), známy tiež ako (S)-(-)-l-(4-trifluórmetylfenyl)-4-[2-(6metylaminokarbonylizochróman-1 -y l)-etylpiperazín

1. krok: (S)-(-)-l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-trifluórmetylfenyl)piperazín (S) -(V) (S)-(-)-(6-brómizochróman-l-yl)octová kyselina (príklad 1, XI, 542 mg, 2,0 mmol), 10 ml dichlórmetánu, l-(4-trifluórmetyl)piperazín (507 mg, 3,3 mmol) a dietylkyanofosfonát (0,33 ml, 2,2 mmol) sa zmiešajú a ochladia na O °C, pridá sa trietylamín (0,42 ml, 3,0 mmol) bez viditeľnej zmeny a zmes sa zahreje na 20-25 °C. Po 16 hodinách sa reakčná zmes zahustí. Koncentrát sa prečistí pomocou LC na 58 g (230-400) silikagélu, elúcie pomocou octanu etynatého/hexán (40/60) za vzniku (S)-(-)-l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4trifluórmetylfenyl)-piperazínu (S)-(V), Rf= 0,25 (octan etylnatý/hexán (40/60).

2. krok: (S)-(-)-l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)etyl]-4-(4-trifluórmetylfenyl)piperazín (S)-(VI).

(S)-(-)-l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-trifluórmetylfenyl)-piperazín (S)(V) (1. krok, 876 mg, 1,8 mmol) a 18,0 ml čerstvo vydestilovaného tetrahydroíuránu sa ochladí na O °C. Na zmes sa nechá pôsobiť kvapka 1 M roztoku bóranu v tetrahydrofuráne (5,4 ml, 5,4 mmol) za vzniku peny. Reakcia sa zahrieva pri 20-25 °C počas 16 hodín. Potom prebieha reakcia s 1 M kyselinou chlorovodíkovou (6,0 ml), napojí sa spätný chladič a zmes refluxuje 1 hodinu. Reakcia sa potom ochladí na 20-25 °C a prchavé látky sa odstránia pri zníženom tlaku. Výsledný vodný zvyšok sa zriedi vodou (30 ml), upraví sa pH na >10 a dvakrát sa extrahuje octanom etylnatým (30 ml). Zmiešané organické extrakty sa raz premyjú soľankou (30 ml), vysušia pomocou síranu horečnatého, prefiltrujú a zahustia. Koncentrát sa prečistí pomocou LC na 43 g (230-400) silikagélu a eluuje zmesou octan etylnatý/hexán

-40(40/60) za vzniku (S)-(-)-l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-trifluórmetylfenyl)piperazínu (S)(VI), teplota topenia =104-105 °C, Rf = 0,30 (octan etylnatý/hexán, 40/60).

3.krok: (S)-(-)-l-[2-[4-(4-trifluórmetylfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman 6karboxamid (S)-(IX)

Zmieša sa (S)-(-)-l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)etyl]-4-(4trifluórmetylfenyl)piperazín (S)-(VI) (2. krok, 703 mg, 1,5 mmol), octanu paládnatého (17 mg, 0.075 mmol), l,3-bis(difenylfosfino)propán (37 mg, 0,09 mmol), 3,0 ml dimetylformamidu, diizopropyletylamín (0,52 ml, 3,0 mmol) a N-metylformamid (1,8 ml, 30 mmol), šesťkrát prečistí oxidom uhoľnatým za vákua a zahreje na 120 °C. Po 16 hodinách sa zmes ochladí na 20-25 °C, zmieša s 25 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej a mieša 10 minút. Pri kyslom roztoku sa pH upraví na 12 a potom sa trikrát extrahuje octanom etylnatým (20 ml). Zmiešané organické extrakty sa raz premyjú soľankou (30 ml), vysušia nad síranom horečnatým, prefíltrujú a zahustia. Koncentrát sa prečistí pomocou LC na 33 g (230-400) silikagélu a eluuje zmesou acetón/hexán (40/60) za vzniku (S)-(-)-l-(2-(4-(4trifluórmetylfenyl)-1 -piperazinyl)etyl]-N-metyl-izochróman-6i-karboxamidu (S)-(IX), teplota topenia = 169-170 °C; Rf - 0,30 (acetón/hexán 40/60).

Príklad 6 (S)-(-)-l-[2-(4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-l-piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman6-karboxamid (R)-(IX), známy tiež ako (S)-(-)-l-(benzamid-4-yl)-4-[2-(6metylaminokarbonylizochróman-1 -yl)-etylpiperazín

1. krok: (S)-(-)-2-(6-brómizochróman-2-yl)etyl alkohol (S)-(-)-2-(6-brómizochróman-2-yl)octová kyselina (XI) (1. príklad, 2. krok, 16,27 g, 60 mmol) sa zmieša s 100 ml tetrahydrofúránu. K tejto zmesi sa pridá 10 M roztok bóran metylsulfidu (18,0 ml, 0,18 mol) pri teplote 20-25 °C vo vodnom kúpeli. Po 1 hodine sa reakčná zmes ochladí na O °C a pomaly sa pridá 160 ml metanolu. Poznámka: reakcia začne prebiehať po 1-2 minútach prudkým vznikom vodíka. Zmes sa zahreje na 20-25 °C a prchavé látky sa odstránia pri zníženom tlaku. Výsledná tuhá fáza sa zriedi 1 M hydroxidom sodným (150 ml) a trikrát extrahuje octanom etylnatým (100 ml). Získané organické extrakty sa raz premyjú soľankou (100 ml), vysušia nad síranom horečnatým, prefíltrujú a zahustia za vzniku tuhej fázy. Táto surovina rekryštalizuje zo zmesi octan etylnatý/hexán (S)-(-)-2-(6-41 brómizochróman-2-yl)etyl alkoholu (S-l ), teplota topenia = 95-96 °C, R_f = 0,28 (acetón/hexán 30/70).

2. krok: (S)-(-)-6-bróm-l-(brómetyl)izochróman (S)-(-)-2-(6-brómizochróman-2-yl)etyl alkohol (S-l ) (1. krok, 14,0 g, 54 mmol) sa zmieša s 91 ml dichlórmetánu. K výslednej zmesi sa pridá 25 ml tertrahydrofuránu. Suspenzia potom reaguje s bromidom uhličitým (22,6 g, 68 mmol), ochladí sa na O °C a postupne sa pridá trifenylfosfin (21,4 g, 82 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva tri hodiny pri 20-25 °C a nasleduje zakoncentrovanie pri zníženom tlaku a vznik tuhej fázy. Trifenylfosfínoxid sa odstráni rekryštalizáciou zo zmesi octan etylnatý/hexán, kedy s pôvodným alkoholom vznikne tuhá fáza. Táto látka sa absorbuje do 70 g silikagélu a prečistí na LC na 700 g (230-400) silikagélu pri elúcii zmesi octan etylnatý/hexán (5/95) a vzniku (S)-(-)-6-bróm-l(brómetyl)izochróman (IV), Rf = 0,47 (10 % acetón/hexán).

3. krok: (S)-(-)-4-[4-[2-(6-brómizochróman-1 -yl)ety 1)-1 -piperazinyljbenzamid

Zmes (S)-(-)-6-bróm-l-(brómetyl)izochrómanu (IV) (2. krok, 17,22 g, 53,8 mmol), 14,36 g (67,0 mmol) 4-(piperazinyl-l-yl)benzamidu (príprava 1,10,43 g (80,7 mmol) diizopropyletylamínu a 125 ml etylén glykolu sa zahrieva pri 85-90 °C cez noc. Po schladení sa pridá voda (300 ml), výsledná tuhá fáza sa odoberie a prefiltruje. Filtračný koláč sa trikrát premyje vodou (celkom asi 200 ml a potom toluénom (celkom asi 200 ml). Filtrační koláč sa potom vysuší za zníženého tlaku. Po vysušení sa surový produkt rozsuspenduje v zmesi metanol/dichlórmetán a pridá sa silikagél pre absorpciu zmesi. Po odstránení rozpúšťadla sa silikagélová suspenzia naleje do hornej časti silikagélovej kolóny so zmesou dichlórmetán/metanol (95/5). Elúcia začne zmesou dichlórmetán/metanol (95/5) a potom dichlórmetán/metanol (92/8) pri elúcii (S)-(-)-4-[4-[2-(6-brómizochróman-l-yl)etyl]-lpiperazinyljbenzamidu (VI), ktorý sa získa ako tuhá fáza po nazhromaždení určitých frakcií a zahustení.

4. krok: (S)-(-)-1 -[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-Nmetylizochrómanyl-6-karboxamid (S)-(-)-4-[4-[2-(6-brómizochróman-l-yl)etyl]-l-piperazinyl]benzamid (VI) (3. krok,

3,34 g, 7,52 mmol) sa rozsuspenduje v 55 ml suchého DMF odstráni sa plyn za vzniku vákua

-42(pomocou argónu). Suspenzia sa potom prenesie na dno nádoby s tromi guľatými hrdlami (pomocou 10 ml prídavku DMF pre prepláchnutie nádoby) obsahujúci octan paládnatý (0,084 g, 0,376 mmol) a l,3-bis(difenylfosfino) propán (0,232 g, 0,564 mmol) a nádoba sa umiestni do olejového kúpeľa. Pridá sa diizopropyletylamín (2,6 ml, 15,3 mmol) a u zmesi sa uskutoční opäť ľahké zníženie tlaku pomocou argónu. Hneď ako teplota kúpeľa dosiahne 60 °C, oxid uhoľnatý vybuble na povrch zmesi a po niekoľkých minútach tiež metylamín. Počas 6 hodín sa pokračuje s prídavkom oxidu uhoľnatého a metyl amínu alebo než sa spotrebuje východisková látka, zmes sa potom ochladí a odstráni sa DMF pri zníženom tlaku. Zvyšok sa nanesie na silikagélovú kolónu a eluuje zmesou metanol/dichlórmetán (8/92), dokiaľ sa nevymyjú menej polárne nečistoty. Eluent sa potom pridá do zmesi metanol/dichlórmetán (10/90) a po nazhromaždení a zakoncentrovaní určitých frakcií a kryštalizácie zo zmesi metanol/dichlórmetán sa získa (S)-(-)-l-[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-l-piperazinyl]etyl]N-metylizochrómanyl-6-karboxamid (IX), teplota topenia = 231,5 - 232,5 °C.

Príklad 7 l-[2-[4-4-metylfenyl)-l-piperazinyl]etyl-izochróman-6-karboxamid (VII)

1. krok: 6-brómizochróman-l-yl-octová kyselina (IV)

Postupom podľa príkladu 2, 1. kroku s drobnými obmenami vzniká z racemického etyl 6-brómizochróman-l-yl-acetátu (ΠΙ) 6-brómizochróman-l-yl-octová kyselina (IV), teplota topenia = 160-161 °C, NMR (300 MHz. CDCb) 7,30, 6,92, 5,17, 4,18-4,11, 3,86-3,78 a 3,04-2,69 δ.

/

2. krok: l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-metylfenyl)piperazín (V)

Postupom podľa príkladu 1, 3. kroku s drobnými obmenami vzniká za použitia 6brómizochróman-l-yl-octovej kyseliny (IV) a metylfenylpiperazínu, l-[2-(6brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-metylfenyl)-piperazín (V), ktorý sa potom analyzuje rýchlou chromatografiou (silikagél 80 g; octan etylnatý/hexán, 50/50), Rf = 0,20 ( octan etylnatý/hexán, 50/50); IR (čisté látky) 1642, 1515, 1481,1462, 1443,1234,1208, 1107, 1031 a 813 cm'¹, NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,30, 7,09, 7,01, 6,84, 5,26, 4,13-4,07, 3,95-3,87, 3,823,60, 3,12, 3,05-2,89, 2,77, 2,65 a 2,28 δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 168,2, 148,3, 136,5, 136,5,

-43 136, 8, 131,7, 129,6, 129,2, 126,3, 121,2, 116,8, 73,3, 63,3, 60,2,48,7, 45,9, 41,7, 29,8, 26,6 a

20,3 δ.

3. krok: l-[2-(6-brómizochróman-l (VI)

-y l)acetyl ] -4-(4-mety lfeny l)-piperazí n

Postupom podľa príkladu 1,4. kroku s drobnými obmenami sa z l-[2-(6brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-metylfenyl)-piperazínu (V) získa l-[2-(6brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-metylfenyl)-piperazín (VI), Rf = 0,21 (octan etylnatý/hexán, 50/50); IR (čisté látky) 29,41, 29,25, 2818, 1515, 1481, 1379, 1239, 1143, 1111 a 813 cm'¹; NMR (300 MHz, CDCb) 7,32-7,26-7,07, 6,97, 6,84, 4,78, 4,14-3,07, 3,783,69, 3,16, 2,94, 2,7-2,48, 2,26, 2,15-1,90 δ; CMR (75 MHz, CDCb) 149,0, 136,9, 136,1,

131,4, 129,4, 129,0, 128,9, 126,3, 119,8, 116,1, 74,1, 62,6, 54,4, 53,2, 49,5, 33,0, 28,6 a 20,2

δ.

4. krok: l-[2-[4-4-metylfenyl)-l-piperazinyl]etyl-izochróman-6- karboxamid (IX)

Postupom podľa PRÍKLADU 1, 5. kroku s drobnými obmenami vzniká za použitia l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-metylfenyl)-piperazínu (VI) l-[2-[4-4-metylfenyl)l-piperazinyl]etylizochróman-6-karboxamid (VII), Rf - 0,2 (metanol/octan etylnatý 10/90); IR (suspenzia) 3373, 3180, 1647, 1623, 1571, 1520, 1406, 1242, 1111 a 817 cm'¹; NMR (300

MHz, CDCb) 7,59, 7,18, 7,07, 6,84, 6,05, 4,86, 4,13, 3,77, 3,17, 3,00, 2,76-2,45, 2,26, 2,14 a

2,02 δ; HRMS vypočítaná pre C23H29N3O2 = 379,2260, nájdená = 379,2269.

Príklad 8 l-[2-[4-4-chlórfenyl)-l-piperazinyl]etyl-izochróman-6- karboxamid (VII)

1. krok: l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-chlórfenyl)piperazín (V)

Postupom podľa procedúry príkladu 1, 3. kroku s drobnými obmenami vzniká za použitia racemickej 6-brómizochróman-l-yl-octovej kyseliny (IV) a 4- chlórfenylpiperazínu l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-chlórfenyl)piperazín (V), Rf = 0,20 (octan etylnatý/hexán, 50/50); IR (suspenzia) 1642, 1594, 1496, 1482, 1443, 1275, 1232, 1107, 1030 a 821 cm'¹; NMR (300 MHz, CDCb) 7,32-7,21, 7,01, 6,84, 5,26, 4,11, 3,94, 3,79-3,60, 3,14, 3,09-2,89, 2,77 a 2,65 Ô; CMR (75 MHz, CDCb) 178,1, 148,5, 136,0, 131,8, 129,1, 128,8,

125,8, 125,0, 120,0, 117,5, 73,0, 63,2, 49,7, 49,2, 55,0,41,9, 39,6 a 28,5 δ.

-442. krok: 1 -[2-(6-brómizochróman-1 -yl)acetyl]-4-(4-chlórfenyl)piperazín (VI).

Postupom podľa príkladu 1, 4. kroku s drobnými obmenami vzniká za použitia l-[2(6-brómizochróman-1 -yl)acetyl]-4-(4-chlórfenyl)piperazínu (V) I -[2-(6-brómizochróman-1 yl)acetyl)-4-(4-chlórfenyl)piperazín (VI), teplota topenia = 94-96 °C; Rf = 0,22 (octan etylnatý/hexán, 50/50); IR (suspenzia) 1500, 1483, 1448, 1248, 1242, 1152, 1144, 1113, 1102 a 815 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,32-7,26, 7,19, 6,97, 6,83, 4,78, 4,14-4,07, 3,78-3,69, 3,16, 3,00-2,90, 2,7-2,48 a 2,15, 1,90 Ô; CMR (75 MHz, CDC1₃) 149,6, 137,1, 136,0, 131,4,

129,1, 128,7, 126,3, 124,6, 120,0,116,9, 74,0, 62,6, 54,3, 53,3, 53,0,48,9, 33,0 a 28,6 5.

3. krok: l-[2-[4-4-chlórfenyl)-l-piperazinyl]etylizochróman-6- karboxamid (IX)

Postupom podľa príkladu 1, 5. kroku s drobnými obmenami vzniká za použitia l-[2-(6brómizochróman-1 -yl)acetyl]-4-(4-chlórfenyl)piperazínu (VI) 1 -[2-[4-4-chlórfenyl)-1 piperazinyl]etylizochróman-6-karboxamid (VII), teplota topenia =169-171 °C; Rf = 0,22 (metanol/octan etylnatý 10/90); IR (suspenzia) 3365, 1649, 1661, 1623, 1500, 1403, 1241, 1112, 1096 a 821 cm·’; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,59, 7,18, 6,84, 6,05, 4,88, 4,15, 3,77, 3,17, 3,00, 2,76-2,45,2,14 a 2,02 Ô.

Príklad 9 1 -[2-[4-4-fenylmetyloxyfény 1)-1 -piperaziny l]etyl]-izochróman-6karboxamid (VII) .krok: l-(4-fenylmetoxyfenyl)-4-[2-(6-brómizochróman-1 -yl)acetyl]piperazín (V)

Postupom podľa príkladu 1, 3. kroku s drobnými obmenami vzniká za použitia racemickej 6-brómizochróman-l-yl-octovej kyseliny (IV) a 4-fenylmetyloxopiperazínu l-(4fenylmetoxyfenyl)-4-[2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]piperazín (V), Rf = 0,47 (octan etylnatý); IR (suspenzia) 1510, 1481, 1463, 1453, 1445, 1239, 1231, 1101 a 1027 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,43-7,25, 7,00, 5,27, 5,02, 4,23-4,06, 3,93-3,87, 3,80-3,59, 3,06, 2,982,89, 2,76 a 2,65 δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 168,9, 153,4, 145,3, 137,1, 136,4, 136,2, 131,6,

-45129,3, 128,4, 127,8, 127,3, 126,4, 120,2, 118,6, 115,5, 73,3, 70,3, 63,4, 51,1, 50,5, 46,0, 41,8,

39,8 a 28,7 δ.

2. krok: 1 -(4-fenylmetoxyfenyl)-4-[2-(6-brómizochróman-1 -yl)-etyl]piperazín (VI)

Postupom podľa príkladu 1, 4. kroku s drobnými obmenami vzniká za použitia l-(4fenylmetoxyfenyl)-4-[2-(6-brómizochróman-1 -yl)acetyl]piperazínu (VI) 1 -(4-fenyl metoxyfenyl)-4-[2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl)piperazín (VI), teplota topenia = 87- 90 °C; Rf = 0,43 (octan etylnatý); IR (čisté látky) 1578, 1517, 1452, 1258, 1153, 1113, 1054, 1049, 818 a 737 cm¹; NMR (300 MHz, CDClj) 7,43-7,26 (m 7H, aromatické H), 6,97 (d 1 H, J=8,2 Hz), 6,90 (so širokou základnou líniou, 4H, aromatické H), 5,1 (2H, PI1C-H2), 4,77 (m z d,lH, > 5,5 Hz, PhC-H), 4,14-4,07 (m,lH), 3,74 (d z t, 1H, Ja=3,9 Hz, Jb=9,4 Hz), 3,11 (t, 4H, > 4,9 Hz, štyri z pip-H), 2,95 (m, 1H), 2,7- 2,54 (niekoľko m, 7H), 2,11 (m,lH, pipCHH), 2,02 (m,lH, pipCH-H) δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 153,0, 145,1, 137,4, 137,1, 136,3,

131,6, 128,5, 127,8, 126,5, 120,0, 118,0, 115,6, 74,3, 70,5, 62,8, 54,6, 53,5, 50,5, 33,1 a 28,9

Ô.

3. krok: l-[2-[4-4-fenylmetyloxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-6izochróman-karboxamid (VII)

Postupom podľa príkladu 1,5. kroku s drobnými obmenami vzniká za použitia l-(4fenylmetoxyfenyl)-4-[2-(6-brómizochróman-1 -yl)-etyl]piperazínu (VI) 1 -[2-[4-4fenylmetyloxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-izochróman-6-karboxamid (VII), IR (suspenzia) 33,68, 31,78, 1647, 1623, 1611, 1570, 1515, 1334, 124,6 a 1111 cm'¹, NMR (300 MHz,

CDCI3) 7,58 (m, 2H, aromatické H), 7,43,7,30 (m, 5H, aromatické H), 7,15 (d,lH, >8,4 Hz, aromatické H), 6,90 (s, 4H, aromatické H), 6,20-5,80 (dva široké singlety, C(0)N-H2), 5,0 (s, 2H, PhC-Hj-O), 4,87 (m z d,lH, >5,8 Hz), 4,18- 4,10 (m, 1H), 3,81-3,73 (m, 1H), 3,10 (t, 4H, >4,8 Hz, štyri z pip-H), 3,0 (m, 1H), 2,75 (m,lH), 2,650-2,54 (m, 6H), 2,15 (m,lH), 2,05 (m,lH) ; CMR (75 MHz, CDClj) 169,0, 152,9, 145,8, 142,3, 137,3, 137,3, 134,5, 131,3,

128,5, 128,1, 127,8, 127,4, 125,0, 124,9, 118,0, 115,5, 74,5, 70,4, 62,8, 54,6, 53,4, 50,4, 33,1 a 29,0 δ.

-46Príklad 10 l-[2-[4-4-butoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-izochróman-6-karboxamid (VII)

l.krok: l-[2-(6-brómizochróman-I.yl)acetyl]-4-(4butoxyfenyl)- piperazín (V)

Postupom podľa príkladu 1,3. kroku s drobnými obmenami vzniká z racemickej 6brómizochróman-l-yl-octovej kyseliny (IV) a 4-butoxyfenylpiperazínu l-[2- (6brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-butoxyfenyl)-piperazín (V), Rf = 0,24 (octan etylnatý/hexán, 50/50); IR (suspenzia) 1640, 1513, 1482, 1441, 1422, 1245, 1232, 1103, 1031, 829 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,29, 7,00, 6,90, 5,26, 4,13-4,07, 3,92, 3,93-3,87,

3,80-3,60, 3,06, 2,98-2,89, 2,76, 2,65, 1,74, 1,48, 0,96 δ. (CMR 75 MHz, CDC1₃) 168,8,

153,8, 145,0, 136,4, 136,2, 131,6, 129,3, 126,3, 120,2, 118,7, 115,1, 73,3, 67,9, 63,3, 51,2, 50,7, 46,1, 41,8, 39,8, 31,3,28,7, 19,1, 17,3 a 13,7 δ.

2.krok: l-[2-(6-brómizochróman-l.yl)-etyl]-4-(4-butoxyfenyl)- piperazín (VI)

Postupom podľa príkladu 1, 4. kroku s drobnými obmenami vzniká za použitia l-[2-(6-brómizochróman-l ,yl)acetyl]-4-)4-butoxyfenyl)-piperazínu (V) -l-[2-(6brómizochróman-l.yl)-etyl]-4-(4-butoxyfenyl)-piperazín (VI), Rf = 0,43 (octan etylnatý); IR (čisté látky) 2957, 2931, 28872, 1511, 1481, 1261, 1243, 1233, 1112, 1057 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,32 (d, 2H, J=8,3 Hz, aromatické H), 7,06 (d, 1 H, J=8,3 Hz, aromatické H),

6,85 (q, 4H, J=9,7 Hz, aromatické H), 4,80 (m z d,l H, J=6,l Hz), 4,13-4,08 (m,lH), 3,983,89 (m, 3H), 3,71 (d z t,l H, J_a=3,7 Hz, J_b=l3,7 Hz), 3,28 (široké s, 4H), 3,10-2,72 (široké m, 7H), 2,65 (m z d, 1H), J=16,5 Hz), 2,40 (m,lH), 2,22 (m,lH),l,74 (kvintet, 2H, J= 6,6 Hz),1,46 (sextet, 2H, J= 7,3 Hz), 1,25 (t, 2H, J= 7,0 Hz), 0,96 )t, 3H, J= 7,3 Hz) δ; HRMS vypočítaná pre C25H₃₃N2C>2Bri = 473,1804, nájdená = 473,1796.

3. krok: l-[2-[4-4-butoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6- karboxamid (VII)

Postupom podľa príkladu 1, 5. kroku s drobnými obmenami vzniká za použitia l-[2-(6-brómizochróman-l.yl)-etyl]-4-(4-butoxyfenyl)-piperazínu (VI) l-[2-[4-4butoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamid (VII), Rf - 0,18 (metanol/octan etylnatý), 10/90); IR (suspenzia) 3364, 2820, 1647, 1624, 1570, 1413, 1260, 1245, 1111 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,60, (m, 2H, aromatické H), 7,18 (d,lH, J= 8,5 Hz, aromatické H),

-476,86 (q, 4H, J= 9,2 Hz, aromatické H), 6,20- 5,80 (dva široké singlety, C(0)N-H₂), 4,85 (m z d,l H, J=18 Hz), 4,15 (m, 1 H), 3,90 (t, 2H, J= 6,5 Hz, -0- C- H₂ -CH₂CH₂Me), 3,77 (m,lH),

3,10 (t, 4H, J= 4,8 Hz, štyri z pip-H), 2,96 (m, 1H), 2,80-2,50 (m, 6H), 2,15 (m,lH), 2,05 (m,lH), 1,74 (kvintet, 2H, J= 6,8 Hz, -OCH₂C-H₂-CH₂Me), 1,48 (kvintet, 2H, J= 7,5 Hz, OCH₂C-H₂C-H₂- Me), 0,96 (ζ 3H, J= 7,3 Hz, -0CH₂ CH₂ CH₂ C-H₃) δ; CMR (75 MHz,

CDCb) 169,1, 160,8, 153,4, 145,6, 142,4, 134,6, 131,3, 130,3, 128,2, 127,6, 125,1, 125,0,

118,1, 115,1, 74,5, 68,1, 62,9, 54,7, 53,5, 50,6, 41,4, 33,2, 31,5, 29,0, 19,3 a 13,9 δ; HRMS vypočítaná pre CMH35N3O3 = 437,2673, nájdená = 437,2678.

Príklad 11 l-[2-[4-4-dietylaminofenyl)-l-piperazinyl]etyl]-izochróman-6-karboxamid (VII)

1. krok; 1 -[2-(6-brómizochróman-1. yl)acetyl]-4-(4-dietyIaminofenyl)-piperazín (V)

Postupom podľa príkladu 1, 3. kroku s drobnými obmenami vzniká pri racemickej 6brómizochróman-l-yl-octovej kyseline (IV) a 4-dietylaminofenylpiperazíne l-[2-(6brómizochróman-l.yl)acetyl]-4-(4-dietylaminofenyl)-piperazín (V), Rf = 0,21 (acetón/hexán, 30/70); IR (suspenzia) 1633, 1518, 1482, 1446, 1423, 1261, 1232, 1196, 1109, 809 cm'¹; ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,32-7,26 (m, 2H, aromatické H), 7,0 (d,l H, J= 8,2 Hz, aromatické H), 6,88 (d, 2H, J= 9,0 Hz, aromatické H), 6,68 (d, 2H, J= 9,0 Hz, aromatické H), 5,27 (m z dm,l H, J= 5,9 Hz, ArC-H), 4,16-4,07 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,76 (m, 2H),

3,64 (m, 2H), 3,28 (q, 4H, J= 7,1 Hz, dva z PhNC-H2), 2,98 (m, 5H), 2,76 (d z d, 1H, Ja= 3,7 HZ), Jb=14,9 HZ), 2,65 (m Z d, 1H, J=16,4 HZ) 1,12 (t, 6H, J= 7,0 HZ, dva zNCH₂C-H₃ δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 168,8, 143,2, 141,6, 136,4, 136,2, 131,6, 129,2, 126,3, 120,2, 119,2,

113,7, 73,3, 63,3, 51,6,46,1,44,6, 41,9, 39,8, 33,1, 28,6 a 12,4 δ.

2. krok; l-[2-(6-brómizochróman-l.yl)acetyl]-4-(4-dietylaminofenyl)-piperazín (VI)

Postupom podľa príkladu 1, 4. kroku s drobnými obmenami vzniká za použitia l-[2(6-brómizochróman-l .yl)acetyl]-4-(4-dietylaminofenyl)-piperazínu (V) l-[2-(6brómizochróman-l.yl)acetyl]-4-(4-dietylaminofenyl)-piperazín (VI), Rf = 0,26 (octan etylnatý); IR (čisté látky) 2931, 2965, 2814, 1516, 1374, 1262, 1232, 1144, 1109, 813 cm’¹; NMR (300 MHz, CDCb) 7,3-7,26 (m, 2H, aromatické H), 6,68 (d, 2H, J= 9,0 Hz, aromatické H), 4,77 (m z d, 1H, J= 5,9 Hz, ArC-H), 4,14-4,07 (m, 1H), 3,74 (d Z f,lH, J_a= 3,9 HZ, J_b=

9,3 HZ), 3,26 (q, 4H, J= 7,1 HZ, dva Z PhNC-H₂), 3,08 (t, 4H, J= 4,8 Hz, štyri z pip-H), 2,95 (m,lH), 2,70-2,53 (m, 7H), 2,11 (m,lH, pipCH-H), 2,00 (m, 1H, pipCH-H), 1,11 (t, 6H, J=

-487,0 Hz, dva zNCH₂C-H₃) δ; HRMS vypočítaná pre C^Hj^OiBn s 0,152, C+H^O: = 472,1964, nájdená - 472,1956.

3.krok: l-[2-[4-4-dietylaminofenyl)-l-piperazinyl]etyl]-izochróman-6- karboxamid (VII)

Postupom podľa príkladu 1, 5. kroku s drobnými obmenami vzniká za použitia l-[2-(6brómizochróman-1 -yl)-etyl]-4-(4-dietylaminofenyl)piperazínu (VI) l-[2-[4-4dietylaminofenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamid (VII), Rf = 0,25 (metanol/octan etylnatý, 10/90); NMR (300 MHz, CDCb) 7,59, 7,18, 6,87, 6,68, 6,1, 5,7, 4,87,4,13, 3,78, 3,26, 3,06, 2,78-2,57, 2,17,2,5 a 1,11 δ.

Príklad 12 l-[2-[4-(3-trifluórmetylfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6- karboxamid (VU)

1. krok: 1 - [2-(6-brómizochróman-1 -yl)acetyl]-4-(3 -trifluórmetylfenyl)-piperazín (V)

Postupom podľa príkladu 1, 3. kroku s drobnými obmenami vzniká za použitia racemickej 6-brómizochróman-l-yl-octovej kyseliny (IV) a 3- trifluórmetylfenylpiperazínu 1[2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-piperazín (V), Rr= 0,30 (octan etylnatý/hexán, 40/60); IR (kvapaliny) 1643, 1610, 1592, 1496, 1482, 1448, 1374, 1351, 1320, 1309, 1282, 1233, 1164, 1121, 1076 cm‘^l; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,34 (m, 3H, aromatické), 7,08 (m, 4H, aromatické), 5,25 (široké d, 1H, J= 5,6 Hz, metín), 4,11 (m, 1H, OCH_2a), 3,94 (m, 1H, O=C-N-CH_2a), 3,80-3,65 (m, 4H; 0=C-N-CH_2bcd, OCH_2b), 3,23 (m, 4H, Ph-NCH_2s), 2,95(m, 2H, Ph-CH_2a & N-COCH_2a), 2,78 (dd, 1H, J=14,8 HZ & J= 3,7 HZ, NCO-CH_2b), 2,66 (bd, 1H, J=16,4 HZ, Ph-CH_2b) δ; CMR (75 MHz, CDCb) 169,2, 151,1,

136,4, 136,3, 131,8, 131,4, 129,7, 1129,5, 126,5, 126,0, 122,4, 120,5, 119,2, 116,6, 112,7,

73,6, 63,6, 49,2,48,8,41,6,45,8, 41,6,40,0 a 28,8 δ; MS (EI, m/z) = 482.

2. krok: l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)-etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-piperazín (VI)

Postupom podľa príkladu 1, 4. kroku s drobnými obmenami vzniká z l-[2-(6brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-piperazínu (V) produkt. Látka sa prečistí pomocou LC (silikagél, 230-400, 142 g; octan etylnatý/hexán, 30/70) za vzniku l-[2(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-piperazínu (VI), Rf = 0,40 (octan etylnatý/hexán, 40/60); IR (kvapaliny) 2824, 1610, 1496, 1481, 1449, 1357, 1319, 1293,

-491239, 1164, 1123, 1076, 993, 949 a 695 cm’¹, NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,32 (m, 3H, aromatické), 7,07 (m, 3H, aromatické), 6,97 (d, 1H, J= 8,2 Hz, aromatické), 4,79 (široké d, 1H, J= 5,7 Hz, metín), 4,11 (m, 1H, OCH_2a), 3,73 (m, 7H, Ph-NC(H₂)-CH_2s-NCH₂ & PhCH_2b), 2,10 (m, 1H, C(H)-CH_2a), 2,00 (m, 1H, C(H)CH_2b) δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 151,4, 137,0, 136,3, 131,7, 131,4 (qrt, J_CF= 36 Hz), 129,5, 129,3, 126,5, 126,2, 120,0, 118,6, 115,7 (d, J_CF= 4 Hz),112,1 (d, J_CF= 4 Hz), 74,2, 62,9, 54,5, 53,2, 48,7, 33,2, 28,9 δ; MS (El, m/z) = 468.

3.krok: 1 -[2-[4-(3-trifluórmetylfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamid (VII)

Postupom podľa príkladu 1, 4. kroku s drobnými obmenami vzniká z l-[2-(6brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-piperazínu (VI) produkt. Látka sa prečistí pomocou LC (silikagél, 230-400,120 g; acetón/hexán, 50/50) za vzniku 1- [2-[-4-(3trifluórmetylfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamidu (VII). Táto látka rekryštalizuje zo zmesi octan etylnatý/hexán za vzniku l-[2-[4-(3- trifluórmetylfenyl)-!piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamidu (VII), teplota topenia = 129-131 °C, Rf = 0,22 (acetón/hexán, 50/50); IR (suspenzia) 3383, 1647, 1618, 1606, 1567, 1407, 1359, 1322, 1312, 1287, 1161, 1139, 1115, 1098, 952 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃ ) 7,60, 7,33, 7,18, 7,07, 6,00, 4,88, 4,14, 3,77, 3,24, 3,01, 2,78-2,48, 2,01 δ; CMR (75 MHz, CDCb) 169,1, 151,4,

142,4, 134,6, 131,5, (qrt, J_CF = 32 Hz), 131,4, 139,5, 128,2, 125,1, 122,5, 118,6, 115,8 (d, J_CF = 4Hz), 112,1 (d, J_CF= 4Hz), 74,4, 63,0, 54,5, 53,2, 48,7, 33,2, 29,18; HRMS (El) vypočítaná pre C₂₃H₂eF₃N₃O₂ = 433,1977, nájdená = 433,1979.

Príklad 13 1 -[2-[4-(4-metylsulfonylfeny 1)-1 -piperazinyl)etyl]-izochróman-6-karboxamid(VII)

1. krok: l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-metylsulfonylfenyl)-piperazín (V)

Postupom podľa príkladu 1, 3. kroku s drobnými obmenami vzniká z racemickej 6brómizochróman-l-yl-octovej kyseliny (IV) a 4-metylsulfonylfenylpiprazínu produkt. Táto látka sa prečistí pomocou LC (silikagél, 230-400,150 g; octan etylnatý) za vzniku l-[2-(6brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-metylsulfonylfenyl)-piperazínu (V), Rf = 0,30 (octan etylnatý); IR.(suspenzia) 1639, 1593, 1508, 1481, 1405, 1295, 1239, 1145, 1105, 1096, 1027, 1000, 958, 825, 779 cm'¹; NMR (300 MHz, CDCb) 7,77 (d, 2H, J = 8,9 Hz, aromatické), 7,28 (m, 2H, aromatické), 7,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatické), 6,91 (d, 2H, J = 9,0 Hz,

-50aromatické), 5,24 (široké d, 1H, J = 5,7 Hz, metín), 4,10 (m, 1H, 0CH_2a), 3,94 (m, 1H, O=CN-CH_2a), 3,78-3,60 (m, 4H, OCH_2b, 0=C-N-CH_2bcd), 3,38 (m, 4H, Ph-N-CH_2s), 3,00-2,88 (m, 5H, Ph-CH_2a, CH₃, N-C=O-CH_2a), 2,78 (dd, 1H, J= =14,7 Hz & 3,6 Hz, N-C=0-CH_2b), 2,65 (široké d, 1H, J =16,4 Hz, Ph-CH_2b) δ; CMR (75 MHz, CDCb) 169,3, 153,9, 136,3, 131,8,

129,5, 129,2, 126,4, 120,5, 114,1, 73,7, 63,6, 47,5, 47,2, 45,5, 44,9, 41,3, 40,0 a 28,8 δ;

HRMS (EI) vypočítaná pre C₂₂H₂5BrN₂O₄S = 492.0719, nájdená =1492,0714.

2.krok 1 -[2-(6-brómizochróman-1 -yl)- l-etyl]-4-(4-metylsulfonylfenyl)piperazín (VI)

Postupom podľa príkladu 1, 4. kroku s drobnými obmenami vzniká za použitia l-[2(6-brómizochróman-1 -yl)acetyl)-4-(4-metylsulfony lfenyl)piperazínu (V) 1 -[2-(6brómizochróman-l-yl)-l-etyl]-4-(4-metylsulfonylfenyl)piperazín (VI), Rf - 0,26 (octan etylnatý); IR (suspenzia) 3586, 1592, 1507, 1481, 1424, 1405, 1296, 1249, 1145, 1109, 1095, 1004, 956, 822, 779 cm⁴, NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,75 (d, 2H, J= 9,0 Hz, aromatické),

7,27 (m, 2H, aromatické), 6,95 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatické), 6,90 (d, 2H, J = 9,0 Hz, aromatické), 4,78 (široké d, 1H, J = 5,7 Hz, metín), 4,10 (m, 1H, OCH_2a), 3,74 (m, 1H, OCH_2b), 3,35 (t, 4H, J = 5,0 Hz, Ph-NCH_2s), 3,00 (s, 3H, CH₃), 2,94 (m, 1H, Ph-CH_2a), 2,54 (m, 7H, Ph-NC(H₂)-CH_2s-NCH₂ a dva z Ph-CH_2b), 2,09 (m, 1H, C(H)-CH2a) δ; CMR (75

MHZ, CDCb) 154,3, 136,9, 136,4,131,7, 129,3, 129,1, 128,6, 126,4, 120,1, 113,8, 74,1, 62,9,

54,4, 52,9, 47,3, 45,0, 33,1 a 28,9 Ô; HRMS (EI) vypočítaná pre C₂₂H₂₇BrN₂O₃S = 480,0906, nájdená = 480,0903.

3. krok: l-[2-[4-(4-metylsulfonylfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6- karboxamid (VII)

Postupom podľa príkladu 1, 5. kroku s drobnými obmenami vzniká z l-[2-(6brómizocbróman-l-yl)-etyl]-4-(4-metylsulfonylfenyl)-piperazínu (VI) produkt. Táto látka sa prečistí pomocou LC (silikagél, 230-400 veľkosti sieťoviny, 75 g; metanol/dichlórmetán, 5/95) za vzniku l-[2-[4-(4-metylsulfbnylfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamidu (VH), teplota topenia = 217-219 °C, Rf = 0,17 (metanol/dichlórmetán, 5/95); IR (suspenzia) 3433, 1668, 1619, 1587, 1568, 1507, 1288, 1140, 1115, 1105, 1095, 1023, 998, 812, 780 cm⁴, NMR (300 MHz, DMSO-de) 790 (široké s, 1H, NH), 7,66 (m, 4H, aromatické), 4,79 (široké d, 1 H, J = 6,5 Hz, metín), 4,08 (m, 1H, OCH_2a), 3,67 (m, 1H, OCH_2b), 3,32 (t, 4H, J = 4,0 Hz, Ph-N-CH_2s), 3,08 (s, 3H, CH₃), 2,88 (m, 1H, OCH₂), 2,71 (dm, 1H, J =16,4 Hz, Ph-CH_2b),

2,53 (m, 5H, Ph-NC(H₂)-CH_2s-VNH_2a), 2,37 (m, 1H, NCH_2b), 2,13 (m, 1H, C(H)-CH_2a), 1,98 (m, 1H, C(H)-CH_2b) δ; CMR (75 MHZ, DMSO-d₆) 168,2, 154,3, 141,8, 134,1, 132,6, 129,0,

-51 128,9, 128,5, 125,6, 125,2, 114,0, 74,1, 62,7, 54,6, 53,0, 47,2, 44,7, 32,9 a 29,0 δ; HRMS (FAB) vypočítaná pre C23H29N3O4S+H1 = 444,1957, nájdená = 444,1959.

Príklad 14 (S)-(-)-l-[2-[4-(4-trifluórmetylfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6karboxamid (S)-(VII)

Postupom podľa príkladu 1,5. kroku s drobnými obmenami vzniká z (S)-(-)-l - [2-(6brómizochróman-l-yl)-l-etyl]-4-(4-trifluórmetylfenyl)-piperazínu (VI, príklad 5, 2. krok, 13,15 g, 28,0 mmol) produkt. Látka sa prečistí pomocou LC (silikagél, 230-400 ôk/25,4 mm, 780 g; metanol/dichlórmetán, 5/95) za vzniku surového produktu, ktorý rekryštalizuje zo zmesi metanol/octan etylnatý za vzniku (S)-(-)-l-[2-[4-(4-trifluórmetylfenyl)-lpiperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamidu (S)-(VH), teplota topenia =166-168 °C, Rf = 0,20 (metanol/dichlórmetán, 5/95); [a] = -50° (c = 0,8533, metanol); IR (suspenzia) 3365, 3203, 1654, 1619, 1337, 1317, 1243, 1164, 1149, 1138, 1122, 1114, 1107, 1074, 825 cm’¹; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,57 (m, 2H, aromatické), 7,42 (d, 2H, J = 8,7 Hz, aromatické), 7,14 (d, 1H, J= 7,8 Hz, aromatické), 6,87 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,83 (široké d,lH, J = 5,8 Hz, metín),

4.10 (m, 1H, OCH_2a), 3,73 (m, 1H, OCH_2b), 3,25 (t, 4H, J = 4,9 Hz, Ph-N-CH_2s), 2,97 (m,lH, Ph-CH_2a) 2,68-2,45 (m, 7H, Ph-NC(H₂)-CH_2s NCH_2s Ph-CH_2b), 2,13 (m, 1H, C(h)CH_2a) 2,02 (m,lH, C(H)-CH_2b) Ô; CMR (75 MHZ, CDC1₃) 169,6, 153,2, 142,1, 134,5, 131,3, 128,2,

126,5, 126,3 (d, J_CF = 4Hz),125,0 (d, J_CF = 4Hz),122,9, 120,5 (qrt, J_CF= 33Hz), 114,5, 74,4, 63,0, 54,5, 53,0, 47,8, 32,8 a 29,0 δ; HRMS (EI) vypočítaná pre C₂₃H₂₆F₃N3O₂ = 433,1977, nájdená = 433,1978.

Príklad 15 1 -[2-[4-(4-etoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-metyl-izochróman-6karboxamid (IX)

1. krok: l-[-2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-etoxyfenyl)-piperazín (V)

Postupom podľa príkladu 1, 3. kroku s drobnými obmenami vzniká za použitia racemické 6-brómizochróman-l-yl-octovej kyseliny (IV) a 4-etoxyfenylpiprazínu l-[2-(6brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-etoxyfenyl)-piperazín (V), Rf = 0,46 (octan etylnatý/hexán, 70/30), IR (čisté látky) 1641, 1511, 1480, 1463, 1443, 1278, 1243, 1231, 1108, 1049 cm'¹; NMR (300 MHz, CDCb) 7,28 (m, 25, aromatické H), 7,0 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatické H), 6,86 (d, 4H, J = 8,2 Hz, aromatické H), 5,25 (m z d, 1H, J = 6,5 Hz, PhC-H),

4.11 (m, 1H), 3,99 (q, 2H, J = 7,0 Hz, Proc-H₂), 3,89 (m, 1H), 3,80-3,59 (m, 4H), 3,05 (t, 4H.

-52J = 5,0 Hz), 3,03-2,89 (m's 2H), 2,77 (d z d, 1H, J_a = 3,6 Hz, J_b = 14,9 Hz), 2,66 (m z d, 1H, J = 16,4 Hz), 1,39 (t, 3H, J = 7,0 Hz, PhOCH₂C-H₃) δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 168,9, 153,6,

145,0, 136,4, 136,2, 131,6, 129,3, 126,4, 120,2, 118,7, 115,1, 73,3, 63,7, 63,55, 63,47, 63,4,51,2, 50,7, 46,0, 41,8, 39,8, 28,7 ,14,8 δ; HRMS vypočítaná pre C₂₃H₂7N₃O₃Br = 458,1205, nájdená = 458,1217.

2. krok: l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)-etyl]-4-(4-etoxyfenyl)-piperazín (VI)

Postupom podľa príkladu 1, 3. kroku s drobnými obmenami vzniká z l-[2-(6brómizochróman-1 -yl)acetyl]-4-(4-etoxyfenyl)-piperazínu (V) 1 -[2-(6-brómizochróman-1 yl)etyl]-4-(4-etoxyfenyl)-piperazín (VI), Rf = 0,56 (octan etylnatý/hexán, 70/30); IR (čisté látky) 2850, 2810, 1512, 1482, 1251, 1231, 1153, 1108, 1048, 826 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,29 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatické H), 7,27 (s, 1H, aromatické H), 6,97 (d, 1H, J =

8,3 Hz, aromatické H), 6,85 (q, 4H, J = 9,7 Hz, aromatické H), 4,78 (m z d, 1H, J = 6,1 Hz), 4,14-4,07 (m, 1 H), 3,97 (q, 2H, J = 7,0 Hz, PhOC-H2), 3,76-3,69 (m, 1 H), 3,10 (t, 4H, J =

4,9 Hz, 4 z pip-H), 2,95 (m, 1H), 2,70-2,50 (m's, 7H, štyri z pip-H, dva PhCH-H a NCH-H),

2,13 (m, 1 H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1 H, PhCHCH-H), 1,38 (t, 3H, J = 6,9 Hz, PhOCH₂CH₃) δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 153,1, 145,6, 137,1, 136,3, 131,6, 129,3, 126,5, 1120,0, 118,1,

115,2, 74,3, 62,8, 55,6, 53,5, 50,6, 33,2,28,9,15,0 δ.

3. krok: l-[2-[4-(4-etoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-metyl-izochróman-6- karboxamid (IX)

Postupom podľa príkladu 5, 3. kroku s drobnými obmenami vzniká z l-[2-(6brómizochróman-l-yl)etyl]-4-(4-etoxyfenyl)-piperazínu (VI) l-[2-[4-(4-etoxyfenyl)lpiperazinyl]etyl]-N-metyl-izochróman-6-karboxamid (IX), teplota topenia =148-149 °C, Rf = 0,22 (metanol/metylénchlorid, 5/95); IR (suspenzia) 3334, 1633, 1536, 1515, 1310, 1245, 1237, 1146, 1108, 1050 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,54 (s, 2H, aromatické H), 7,15 (d,l H, J = 8,5 Hz, aromatické H), 6,85 (d z d, 4H, J_a = 9,2 Hz, J_b = 19,2 Hz, štyri aromatické H), 6,15 (široké s,l H, C(O)N-H), 4,85 (m z d, 1H, J= 6,0 Hz, PhC-H), 4,13 (m, 1H, PhCH₂CHH), 3,97 (q, 2H, J = 7 Hz, PhOC-H₂), 3,77 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz, štyri z pip-H), 3,00 (d, 3H, J = 4,9 Hz C(O)NHC-H₃), 3,00 (m, 1H, NCH-H), 2,76-2,45 (niekoľko s, 7H, štyri pip-H, dva PhCHH a NCH-H), 2,14 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCH-H), 1,37 (t, 3H, J = 7,0 Hz, PhOCH₂C-H₃ δ; CMR (75 MHz, CDCb) 168,0, 153,1,

-53145,6, 141,6, 134,5, 132,7, 127,7, 126,3, 125,0, 124,4, 118,1, 115,2, 74,5, 63,8, 62,9, 54,7,

53,5, 50,6, 33,2,29,1, 26,8 a 15,0 δ.

Príklad 16 1 -[2-[4-(4-propoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-metyl-izochróman-6karboxamid (IX)

1. krok: l-[-2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-propoxyfenyl)-piperazín (V)

Postupom podľa príkladu 1, 3. kroku s drobnými obmenami vzniká z racemickej 6brómizochróman-l-yl-octovej kyseliny (IV) a p-propoxyfenylpiperazínu l-[-2-(6brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-propoxyfenyl)-piperazín (V), Rf = 0,50 (octan etylnatý/hexán, 70/30); IR (čisté látky) 1641, 1511, 1481, 1464, 1443, 1278, 1242, 1230, 12108, 825 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,28 (m, 2H, aromatické H), 7,0 (d, 1H, J = 802 Hz, aromatické H), 6,87 (d, 4H, J = 8,2 Hz, aromatické H), 5,25 (m z d, 1H, J = 6,5 Hz, PhC-H), 4,11 (m,lH), 3,87 (t, 2H, J = 7,0 Hz, Proc-H₂), 3,86 (m,lH), 3,80-3,59 (m, 4H), 3,05 (ζ 4H, J = 5,0 Hz), 3,03-2-89 (m's, 2H), 2,77 (d z d, 1H, J_a = 3,6 Hz, J_b =14,9 Hz), 2,66 (m z d, 1H, J =16,4 Hz), 1,78 (sextet, 2H, J = 7,0 Hz, PhOCH₂C-H₂),l,02 (ζ 3H, J = 7,0 Hz, PhOCH₂C-H₃) δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 168,9, 153,6, 145,0, 136,4, 136,2, 131,6, 129,3,

126,4, 118,7, 115,1, 69,8, 63,4, 41,8, 39,8, 28,7, 22,5 a 10,4 δ; HRMS vypočítaná pre C₂₄H₂₉N₂O₃Br = 472,1362, nájdená = 472,1356.

2. krok: l-[-2-(6-brómizochróman-l-yl)-etyl]-4-(4-propoxyfenyl)-piperazín (VI)

Postupom podľa príkladu 1, 4. kroku s drobnými obmenami vzniká za použitia l-[-2(6-brómizochróman-1 -yl)acetyl]-4-(4-propoxyfenyl)-piperazínu (V) 1 - [-2-(6brómizochróman-l-yl)-etyl]-4-(4-propoxyfenyl)piperazín (VI), Rf = 0,52 (octan etylnatý/hexán, 70/30); IR (suspenzia) 1516, 1448, 1261, 1244, 1196, 1131, 1117, 1103,1005, 985 cm¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,29 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatické H), 7,27 (s, 1H, aromatické H), 6,97 (d,l H, J = 8,3 Hz, aromatické H), 6,85 (q, 4H, J = 9,7 Hz, aromatické H), 4,78 (m z d, 1H, J = 6,0 Hz, PhC-H), 4,13 (m, 1H, PhCH₂CHH), 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz, štyri z pip-H), 3,00 (m, 1H, NCH-H), 2,76-2,45 (niekoľko m, 7H, štyri pip-H, dva PhcH-H a NCH-H), 2,14 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCH-H), 1,77 (sextet, 2H, J = 6,9 Hz, PhOCH₂C-H₂), 1,01 (t, 3H, J = 7,6 Hz, PhOCH₂CH₂C-H₃) δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 153,3,

145,4, 136,8, 136,2, 131,5, 129,2, 126,4, 119,9, 118,1, 115,0, 69,8, 62,7, 54,5, 53,3, 50,4,

-5432,9, 28,7, 22,6, 10,4 δ; HRMS vypočítaná pre C₂₄H3iN₂O₂Bri = 458,1561, nájdená = 458,1569.

3.krok:l-[2-[4-(4-propoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-metyl-izochróman-6karboxamid (IX)

Postupom podľa príkladu 5, 3. kroku s drobnými obmenami vzniká z l-[2-(6brómizochróman-l-yl)-etyl]-4-(4-propoxyfenyl)-piperazínu (VI) produkt. Rekryštalizácia z horúceho octanu etylnatého a hexánu dáva vznik l-[2-[4-(4-propoxyfenyl)-lpiperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6-karboxamidu (IX), Rf - 0,20 (metanol/metylénchlorid, 5/95); IR (suspenzia) 3296, 1635, 1569, 1559, 1553, 1512, 1289, 1251, 1242, 1109 cm'¹, NMR (300 MHz, CDClj) 7,54 (s, 2H, aromatické H), 7,15 (d, 1H, J = 8,5 Hz, aromatický H), 6,58 (d z d, 4H, Ja = 9,2 Hz, Jb =19,2 Hz, štyri aromatické H), 6,15 (široké d,lH, C(O)N-H), 4,85 (m z d, 1H, J = 6,0 Hz, PhCH), 4,13 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,86 (t, 2H, J = 6,6 Hz, PhOC-H₂), 3,77 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz, štyri z pip-H), 3,00 (d, 3H, J = 4,9 Hz, C(0)NHC-H₃), 3,00 (m, 1H, NCH-H), 2,76-2,45 (niekoľko m, 7H, štyri pip-H, dva PhCH-H a NCH-H), 2,14 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCH-H), 1,77 (sextet, 2H, J = 6,9 Hz, PhOCH₂C-H₂), 1,01 (t, 3H, J = 7,4 Hz, PhOCH₂CH₂C-H₃) δ; CMR (75 MHz, CDClj) 167,9, 153,2, 145,4, 141,5, 134,3, 132,5, 127,5, 124,9, 124,3, 118,0, 115,0, 69,8, 62,8, 54,5, 53,4, 50,5, 33,0, 30,5, 28,9, 26,7,22,5 a 10,4 δ.

Príklad 17 (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-trifluórmetoxyfeny 1)-1 -piperazínyl]etyl]-N-metylízochróman6-karboxamid (IX)

l.krok:(S)-(-)-l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-trifluórmetoxyfenyl)piperazín (S)-(V)

Postupom podľa príkladu 5, 3. kroku s drobnými obmenami vzniká z 4trifluórmetoxyfenylpiperazínu (S)-(-)-l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-trifluórmetoxyfenyl)piperazín (S)-(V), [<x]d = -70° (c = 0,68, etanol); Rf = 0,52 (octan etylnatý/hexán, 70/30); IR (čisté látky) 1641, 1511, 1482, 1465, 1445, 1266, 1232, 1211, 1160, 1108 cm'¹; NMR (300 MHz, CDClj) 7,28 (m, 2H, aromatické H), 7,14 (d, 2H, J = 8,9 Hz, aromatické H), 7,0 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatický H), 6,87 (d, 2H, J = 8,9 Hz, aromatické H), 5,205 (m z d, 1 H, J = 6,5 Hz, PhC-H), 4,11 (m, 1H), 3,92 (m,lH), 3,75 (m, 4H), 3.,16 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 3,03-2,89 (M s, 2H), 2,77 (d z d, 1H, J_a = 3,6 HZ, J_b =14,9 HZ), 2,66 (m Z d,

-551Η, J =16,4 HZ) δ; CMR (75 MHZ, CDC1₃) 1678,9, 149,8, 145,0, 136,9, 136,4, 131,6, 129,3,

126,3, 122,0, 120,7, 117,1, 73,4, 63,4, 49,8, 48,2, 45,8, 42,0, 39,8, 28,7 δ; HRMS vypočítaná pre C₂₂H₂₂N₂F₃O₃Br = 498,0766, nájdená = 498,0764.

2. krok: (S)-(-)-l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)-etyl]-4-(4-trifluórmetoxyfenyl)piperazín (S)(VI)

Postupom podľa príkladu 1,3. kroku drobnými obmenami vzniká z (S)-(-)-l-[2- (6brómizochróman-1 -yl)acetyl]-4-(4-trifluórmetoxyfenyl)piperazínu (S)-(V) (S)-(-)-1 - [2-(6brómizochróman-l-yl)-etyl]-4-(4-trifluórmetoxyfenyl)-piperazín (S)-(VI), Rf = 0,54 (octan etylnatý/hexán, 70/30); [a] = -42 (c = 1,1, etanol); DR. (čisté látky) 2825, 1513, 1281, 1263, 1240, 1204, 1184, 1157, 1112, 11Ô6 cm’¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,29 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatický H), 7,27 (s, 1H, aromatický H), 7,11 (d, 2H, J = 9 Hz, aromatické H), 6,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatický H), 6,87 (q, 2H, J = 9,1 Hz, dva aromatické H), 4,78 (m z d, 1H, J = 6,0 Hz, PhC-H), 4,11 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,18 (t, 4H, J = 4,8 Hz, štyri z pip-H), 3,00 (m,lH, NCH-H), 2,76-2-45 (niekoľko m, 7H, štyri pip-H, dva PhCH-H) δ; CMR (75 MHz,

CDC1₃) 150,0, 136,5, 135, 5, 131,5, 129,2, 126,3, 121,9, 120,1, 116,4, 74,1, 62,7, 54,9, 53,1,

49,1, 33,0 a 28,7 δ; HRMS vypočítaná pre C₂₂H₂4N₂O₂F₃Bri (+1 ) - 486,0954, nájdená =

486, 0956.

3. krok: (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-trifluórmetoxyfenyl)-1 -piperazÍnyl]etyl]-N-metyí izochróman-6karboxamid (S)-(IX)

Postupom podľa príkladu 5, 3. kroku drobnými obmenami vzniká z (S)-(-)-l-[2- (6brómizochróman-1 -yl)-etyl]-4-(4-trifluórmetoxyfenyl)-piperazínu (S)-(VI) produkt.

Rekryštalizáciou z horúceho octanu etylnatého a hexánu vznikne (S)-(-)-l-[2-[4-(4trifluórmetoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6-karboxamid (S)-(IX), Rf = 0,20 (metanol/metylénchlorid, 5/95); IR (suspenzia) 1636, 1614, 1572, 1551, 1513, 1450, 1270, 1238, 1157, 1107 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,54 (s, 2H, aromatické H), 7,15 (d, 1H, J = 8,9 Hz, dva aromatické H), 6,19 (široké d, 1H, C(O)N-H), 4,86 (m z d, 1H, J = 6,0 Hz, PhC-H), 4,13 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,77 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,18 (t, 4H, J = 4,8 Hz, štyri z pip-H), 3,00 (d, 3H, J = 4,9 Hz, C(0)NHC-H₃), 3,00 (m, 1H, NCH-H), 2,76-2,45 (niekoľko m, 7H, štyri pip-H, dva PhCH-H a NCH-H), 2,14 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H,

-56PhCHCH-H) δ; CMR (75 MHz, CDClj) 167,8, 149,8, 144,7, 141,3, 134,3, 132,6, 127,5,

124,8, 124,3, 121,8, 116,5, 86,2, 74,3, 62,8, 54,54, 63,4, 48,9, 32,9, 28,9 a 26,7 δ; HRMS vypočítaná pre C24HN3O3F3 = 463,2083, nájdená = 463,2086.

Príklad 18 (S)-(-)-l-[2-[4-(4-etylfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N- metylizochróman6-karboxamid (S)-(IX)

1. krok: (S)-(-)-1 -[2-(6-brómizochróman-l -yl)acetyl]-4-(4-etylfenyl)-piperazín (S)-(V)

Postupom podľa príkladu 1, 3. kroku drobnými obmenami vzniká z 4etylfenylpiperazínu (S)-(-)-1 -[2-(6-brómizochróman-1 -yl)acetyl)-4-(4-etylfenyl)piperazín (S)(V), Rf = 0,70 (octan etylnatý/hexán, 70/30); [a]o = -81° (c = 0, 7 etanol); LR (čisté látky) 1640, 1614, 1516, 1482, 1462, 1444, 1428, 1232, 1108 a 826 cm¹; NMR (300 MHz, CDClj)

7,27 (m, 2H, aromatické H), 7,11 (d, 2H, J = 8,4 Hz, aromatické H) 7,0 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatické H), 6,86 (d, 2H, J = 8,2 Hz, aromatické H), 5,25 (m z d, 1H, J = 6,5 Hz, PhC-H), 4,08 (m,lH), 3,89 (m,lH), 3,80- 3,59 (m, 4H), 3,11 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 3,03-2,89 (m s, 2H),

2,77 (d z d, 1H, J_a = 3,6 Hz, J_b =14,9 Hz), 2,66 (m, 1H), 2,57 (q, 2H, J = 7,6 Hz, PhC-H₂),

1,20 (t, 3H, J = 7,6 Hz, PhCH₂C-H₃) δ; CMR (75 MHz, CDClj) 169,0, 149,0, 136,5, 136,3,

131,8, 129,4, 128,6, 126,5, 120,4, 116,9, 73,5, 63,5, 50,3, 49,8, 46,1, 41,9, 39,9, 28,8, 27,9 a

15,7 δ.

2. krok: (S)-(-)-1 -[2-(6-brómizochróman-1 -yl)-etyl]-4-(4- etylfenyl)piperazín (S)-(VI)

Postupom podľa príkladu 1, 4. kroku drobnými obmenami vzniká z (S)-(-)-l-[2- (6brómizochróman-1 -yl)acetyl]-4-(4-etylfenyl)-piperazínu (S)-(V) (S)-(-)-l -[2-(6brómizochróman-l-yl)-etyl]-4-(4-etylfenyl)-piperazín (S)-(VI), Rf = 0,61 (octan etylnatý/hexán, 30/70); IR (suspenzia) 2960, 2929, 2819, 1516, 1481, 1379, 1237, 1143, 1111 a 822 cm¹; NMR (300 MHz, CDClj) 7,29 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatický H), 7,27 (s, 1H, aromatický H), 7,09 (d, 2H, J = 8,6 Hz, aromatické H), 6,98 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatický H), 6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz, aromatické H), 4,77 (m z d, 1H, J = 6,0 Hz, PhC-H), 4,13 (m,lH, PhCH₂CH-H), 3,75 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,17 (t, 4H, = 4,8 Hz, štyri z pip-H), 3,00 (m,lH, NCH-H), 2,70-2,53 (niekoľko m, 9H, štyri pip-H, dva PhCH-H, PhC-H₂ a NCH-H), 2,14 (m,

-571Η, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCH-H), 1,20 (t, 3H, J = 7,6 Hz, PhCH₂C-H₃) δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 149,4, 137,1, 136,3, 135,6, 135,6, 131,6, 129,3, 128,4, 126,5, 120,0, 116,3,

74,3, 62,8, 54,7, 53,5, 49,6, 33,5, 30,3, 28,9, 27,9, a 15,7 δ; HRMS vypočítaná pre C₂₃H₂9N₂O i Br i = 430,1444, náj dená = 430,1443.

3. krok: (S)-(-)-l-[2-[4-(4-etylfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-Nmetylizochróman-6-karboxamid (S)-(IX)

Postupom podľa príkladu 5, 3. kroku drobnými obmenami vzniká z (S)-(-)-l-[2- (6brómizochróman-l-yl)-etyl]-4-(4-etylfenyl)-piperazínu (S)-(V) požadovaný produkt. Rekryštalizáciou z horúceho octanu etylnatého a hexánu vznikne (S)-(-)-l-[2-[4-(4etylfenyl]etyl]-N-metyl-izochróman-6-karboxamid (S)-(IX), teplota topenia = 138-140 °C; Rf =0,28 (metanol/metylénchlorid, 5/95); [oto] = -50° (c= 0,93, metanol/metylénchlorid, 50/50); IR (suspenzia) 3321, 13635, 1614, 1539, 1405, 1312, 1238, 1107 a 822 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,54 (s, 2H, aromatické H), 7,15 (d, 1H, J = 8,6 Hz, aromatický H), 7,09 (d, 2H, J =8,5 Hz, 2 aromatické H), 6,86 (d, 2H, J =6,0 Hz, PhC-H), 4,13 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,77 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 2,76-2,45 (niekoľko m, 9H, štyri pip-H, dva PhCH-H, PhC-H₂ a NCHH), 2,14 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCH-H), 1,20 (t, 3H, J = 7,6 Hz, PhCH₂CH₂C-H₃) δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 168,0, 149,3, 141,6, 135,7, 134,5, 132,7, 128,4,

127,7, 125,0, 124,4, 116,3, 62,9, 54,7, 53,4, 49,6, 33,1, 29,1, 27,9, 26,8 a 15,7 δ; HRMS vypočítaná pre C₂sH₃₃N₃O₃ = 407,2573, nájdená = 407,2581.

Príklad 19 (S)-(-)-l-[2-[4-(4-etoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-Nmetylizochróman-6-karboxamid (S)-(IX) .krok: (S)-(-)-l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4etoxyfenyl)-piperazín (S)-(V)

Postupom podľa príkladu 1, 3. krok vzniká z 4-etoxyfenylpiperazínu (S)-(-) l-[2-(6brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-etoxyfenyl)-piperazín (S)-(V), Rf = 0,60(octan etylnatý/hexán, 70/30); [cíd] = -78° (c= 0,82, etanol); IR (čisté látky) 1627, 1515, 1478, 1441, 1429, 1250, 1230, 1102, 1031 a 821 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,28 (m, 2H, aromatické H), 7,0 (d, 1H, JH = 8,2 Hz, aromatický H), 6,86 (d, 4H, J = 8,2 Hz, aromatické H), 5,25 (m z d, 1H, J = 6,5 Hz, PhC-H), 4,11 (m, 1H), 3,99 (q, 2H, J = 7,0 Hz, PhOC-H₂), 3,89 (m, 1H),

-583,80-3,59 (m, 4H), 3,05 (t, 4H, J = 5, 0 Hz), 3, 03-2, 89 (m's, 2H), 2, 77 (d z d, 1H, J_a = 3, 6 Hz, J_b =14, 9 Hz), 2,66 (m z d, 1H, J = 16,4 Hz), 1,39 (t, 3H, J = 7,0 Hz, PhCH₂C-H₃); CMR (75 MHz, CDCh) 168,9, 153,5, 145,2, 136,3, 136,2, 131,6, 129,3, 126,4, 118,7, 115,1, 73,3,

63,7, 63,4, 51,2, 50,7, 46,1, 41,9, 39,8, 28,7 a 14,8 δ; HRMS vypočítaná pre C₂₃H₂₇N₂O₃Br = 458,1205, nájdená = 458,1203.

2.krok: (S)-(-)-1 -[2-(6-brómizochróman-1 -yl)-ety 1]-4-(4etoxyfenyl)-piperazín (S)-(VI)

Postupom podľa príkladu 1, 4. kroku vzniká z (S)-(-)-l-[2-(6-brómizochróman-lyl)acetyl]-4-(4-etoxyfenyl)-piperazínu (S)-(V) (S)-(-)-l-[2-(6-brómizochróman-l- yl)-etyl]-4(4-etoxyfenyl)-piperazín (S)-(VI), teplota topenia = 85-87 °C; Rf = 0,28 (octan etylnatý/nhexán, 30/70); [ao] = -46° (c= 0,60, etanol); IR (čisté látky) 1516, 1476, 1261, 1246, 1196, 1130, 1117, 1104, 1060 a 932 cm¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,29 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatický H), 7,27 (s, 1H, aromatický H), 6,97 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatický H), 6,85 (q, 4H, J= 9,7 Hz, aromatické H), 4,78 (m z d, 1H, J = 6,1 Hz), 4,14-4,07 (m,lH), 3,97 (q, 2H, J = 7,0 Hz, PhOC-H₂), 3,76-3,69 (m, 1H), 3,10 (t, 4H, J = 4,9 Hz, štyri z pip-H), 2,95 (m, 1H), 2,70-2,50 (m's, 7H, štyri pip-H, dva PhCH-H a NCH-H), 2,13 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCH-H), 1,38 (t, 3H, J = 6,9 Hz, PhOCH₂C-H₃) 8; CMR (75 MHz, CDCh) 153,1,

145,6, 137,1, 136,3, 131,6, 129,3, 126,5, 1120,0, 118,1, 115,2, 74,3, 62,8, 55,6, 53,5, 50,6,

33,2, 28,9 a 15,0 Ô.

3.krok: (S)-(-)-l-[2-[4-(4-etoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-Nmetyl izochróman-6-karboxamid (S)-(IX)

Postupom podľa príkladu 5, 3. kroku drobnými obmenami vzniká z (S)-(-)-1-(2-(6brómizochróman-1 -yl)-etyl]-4-(4-etoxyfenyl)piperazínu (S)-(VI) (S)-(-)-1 -(2-(4-(4etoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-metyl-izochróman-6-karboxamid (S)-(IX).

Rekryštalizáciou z horúceho octanu etylnatého a hexánu vznikne prečistený produkt, teplota topenia =156-157 °C; Rf = 0,20 (metanol/metylénchlorid, 5/95); [ccd] = -48° (c= 0,94, etanol); IR (suspenzia) 3334, 1633, 1536, 1515, 1310, 1245, 1237, 1146, 1108 a 1050 cm’¹; NMR (300 MHz, CDCh) 7,54 (s, 2H, aromatické H), 7,15(d, 1H, J = 8,5 Hz, aromatický H), 56,85 (d z d, 4H, J_a = 9,2 Hz, Jb =19,2 Hz, štyri aromatické H), 6,15( široké d, 1H, C(O)N-H), 4,85 (m z d, 1H, J = 6,0 Hz, PhC-H), 4,13 (m, 1H, J = 4,8 Hz, štyri z pip-H), 3,00 (d, 3H, J = 4,9 Hz, C(0)NHC-H₃), 3,00 (m, 1H, NCH-H), 2,76-2,45 (niekoľko m, 7H, štyri pip-H, dva

-59PhCHCH-H a NCH-H), 2,14 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCH-H) 1,37 (t, 3H, J = 7,0 Hz, PhOCH₂ C-H₃) δ; CMR (75 MHz, CDCb) 168,0, 153,1, 145,6, 141,6, 134,5, 132,7,

127,7, 126,3, 125,0, 124,4, 118,1, 115,2, 74,5, 63,8, 62,9, 54,7, 53,5, 50,6, 33,2, 29,1, 26,8 a

15,0 δ; HRMS vypočítaná pre C25H33N3O3 = 423,2522, nájdená = 432,2518.

Príklad 20 (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-fenylmetoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-Nmetylizochróman-6-karboxamid (S)-(IX) .krok:(S)-(-)-l-[2-(6-brómizochróman-l -yl)acetyl)-4-(4fenylmetyloxyfenyl)piperazín (S)-(V)

Postupom podľa príkladu 1, 3. kroku drobnými obmenami vzniká z 4menylmetyloxyfenylpiperazínu (3,38 g, 12,6 mmol) produkt. Látka sa prečistí pomocou HPLC na silikagélovej kolóne za elúcie zmesou octan etylnatý/hexán (70/30) a vzniku (S)-(-)l-[2-(6-brómizochróman-l-yl )acetyl]-4-(4-fenylmetyloxyfenyl)piperazín (S)-(V), Rf= 0,30 (octan etylnatý/hexán, 50/50); [a©] = -34° (c= 0,50, metanol); NMR (300 MHz, CDCI3) 7,35 (m, 7H, aromatický), 6,96 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatické), 6,90 (m, 4H, aromatické), 5,26 (široké d, J = 5,4 Hz, metín), 5,02 (s, 2H, Ph-CH₂-O), 4,09 (m, 1H, OCH_2a), 3,89 (m, 1H, O=C-N-CH_2a), 3,81-3,64 (m, 4H, OCH_2b, O=C-N-CH_2bcd), 3,05 (m, 4H. Ph-N-CH_2s), 3,002,89 (m, 2H, Ph-CH_2a & N-C=O-CH_2b), 2,66 (široké d, 1H, J = 16,4 Hz, Ph-CH_2b) δ; CMR (75 MHz, CDCb) 169,0, 153,6, 145,5, 137,3, 136,6, 131,8, 129,4, 128,6, 127,9, 127,5, 126,5,

120,4, 118,8, 115,7, 76,7, 73,5, 70,5, 63,5, 51,3, 50,7, 46,2, 42,0, 40,0 a 28,8 δ.

2.krok: (S)-(-)-l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)-etyl]-4-(4fenylmetyloxyfenyl)piperazín (S)-(VI)

Postupom podľa príkladu 1, 4. kroku drobnými obmenami vzniká z (S)-(-)-l-[2-(6brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-fenylmetyloxyfenyl)piperazínu (V, 5,96 g, 11,4 mmol) (S)-(-)-l-(2-(6-brómizochróman-l-yl)-etyl]-4-(4-fenylmetyloxyfenyl)piperazín (S)-(VI), Rf = 0,40 (octan etylnatý/hexán, 50/50); [ao] = -63° (c= 0,925, metanol); NMR (300 MHz, CDCb) 7,27 (m, 7H, aromatické), 6,91 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatické), 6,83 (s, 4H, aromatické), 4,94 (s, 2H, Ph-CH₂-0), 4,73 (široké d, 1H, J = 5,7 Hz, metín), 4,03 (m, 1H, OCH_2a), 3,67 (m, 1H, OCH_2b), 3,05 (t, 4H, J = 4,8 Hz, Ph-NCH_2s), 2,88 (m, 1H, Ph-CH_2a), 2,60 (m, 7H, Ph-NC(H₂)-CH_2sNCH₂ a§!! PhCH_2b), 2,05 (m, 1H, C(H)-CH_2a), 1,97 (m, 1H,

-60C(H)-CH_2b) δ; CMR (75 MHz, CDCb) 153,1, 145,8, 137,4, 136,9, 136,3, 131,7, 129,3, 128,5,

127,9, 127,5, 126,5,120,1, 118, 2, 115,6, 70,5, 62,9, 54,6, 53,4, 50,4, 32,9 a 28,9 δ.

krok. (S)-(-)- l-[2-[4-(4-fenylmetyloxy fenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-Nmetyl-izochróman-6-karboxamid (S)-(IX)

Postupom podľa príkladu 5, 3. kroku drobnými obmenami vzniká z (S)-(-)-l-[2-(6brómizochróman-l-yl)-etyl]-4-(4-fenylmetyloxyfenyl)piperazínu (S)-(VI, 5,08 g, 11,4 mmol) produkt. Látka sa prečistí pomocou LC (silikagél, pórovitosť 230-400, 270 g; octan etylnatý) a rekryštalizáciou z octanu etylnatého vznikne (S)-(-)-l-[2-[4-(4-fenylmetoxyfenyl)-lpiperazinyl]etyl]-N-metyl-izochróman-6-karboxamid (S)-(IX), teplota topenia =164-167 °C; Rf = 0,40 (metanol/octan etylnatý, 5/95); [ao] = -40° (c= 0,9323,metanol); IR (suspenzia) 3302, 1639, 1544, 1515, 1498, 1314, 1291, 1272, 1252, 1153, 1138, 1111, 818, 735 a695 cm'¹; NMR (300 MHz, CDCb) 7,53 (m, 2H, aromatické), 7,54 (m, 2H, aromatické), 7,43-723 (m, 5H, aromatické), 7,14 (d, 1H, J= 8,6 Hz, aromatické), 6,89 (s, 4H, aromatické), 6,19 (široké m, NH), 5,01 (s, 2H, PhO-CH₂), 4,86 (široké d, 1H, J = 5,9 Hz, metín), 4,14 (m, 1H, OCH_2a), 3,76 (m, 1H, OCH_2b), 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz, Ph-N-CH_2s), 3,00 (d, 4H, J = 4,8 Hz, N-CH₃ & PhCH_2a), 2,76-2,49 (m, 7H, Ph-NC(H₂)-CH_2s, Ph-CH_2b), 2,14 (m, 1H, C(H)-CH_2a),

2,04 (m, 1H, C(H)-CH_2b) δ; CMR (75 MHz, CDCb) 168,0, 153,0, 145,9, ,141,6, 137,4, 134,5,

132,7, 128,5, 127,9, 127,7, 127,5, 125,0, 124,4, 118,0, 115,6, 145,9, 141,6, 137,4, 134,5,

132,7, 128,5, 127,9 a 26,9 δ; MS (EI, m/z) = 485; HRMS (EI) vypočítaná pre C₃oH₃₅N₃0₃ = 485,2678, nájdená = 485,2675.

Príklad 21 (R)-(+)-l-(2-[4-(4-etoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6-karboxamid (R)-(IX)

1. krok: (R)-(+)-1 -(2-(6-brómizochróman-1 -yI)acetyl)-4-(4-etoxyfenyl)-piperazín (R-V)

Postupom podľa príkladu 2, 2. kroku s drobnými obmenami vzniká z

4-etyloxy fény lpiperazínu (R)-(+)-1 -[2-(6-brómizochróman-1 -yl)acetyl]-4-(4-etyloxyfeny 1)piperazín (R-V), Rf = 0,60 (octan etylnatý/hexán, 70/30); [ao] = +76° (c= 0,71,etanol); IR (čisté látky) 1626, 1515, 1478, 1442, 1249, 1246, 1230, 1102, 1030 a 821 cm'¹; NMR (300 MHz, CDCb) 7,28 (m, 2H, aromatické H), 7,0 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatichý H), 6,86 (d, 4H,

-61J = 8,2 Hz, aromatické H), 5,25 (m z d, 1H, J = 6,5 Hz, PhC-H), 4,11 (m,lH), 3,99 (q, 2H, J = 7,0 Hz, PhOC-H₂), 3,89 (m, 1H), 3,80- 3,59 (m, 4H), 3,05 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 3,03-2,89 (m's, 2H), 2,77 (d z d, 1H, J_a = 3,6 Hz, J_b =14,9 Hz), 2,66 (m z d, 1H, J =16,4 Hz), 1,39 (t, 3H, J = 7,0 Hz, PhCH₂C-H₃) δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 168,9, 153,6, 145,0, 136,4, 136,2, 131,6,

129,3, 126,4, 120,2, 118,7, 115,1, 73,3, 63,7, 63,55, 63,47, 63,4, 51,2, 50,7, 46,0, 41,8, 39,8,

28,7 a 14,8 δ; HRMS vypočítaná pre C₂₃H₂7N₂O₃Br (na 81. Br iónu) = 460,1185, nájdená = 460,1179.

2. krok: (R)-(+)-l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)-etyl]-4-(4etyloxyfenyl)-piperazín (R-VI)

Postupom podľa príkladu 2, 3. kroku drobnými obmenami vzniká z (R)-(+)-l- [2-(6brómizochróman-1 -yl)acetyl]-4-(4-etyloxyfenyl)-piperazínu (R-V) (R)-(+)-1-(2-(6brómizochróman-l-yl)-etyl)-4-(4-etyloxyfenyl)piperazín (R-VI), Rf = 0,25 (octan etylnatý/nhexán, 30/70); [a_D] = +43° (c= 0,73 etanol); IR (čisté látky) 2820, 1511, 1478, 1446, 1250, 1225, 1116, 1108, 1047 a 825 cm’¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,29 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatický H), 7,27 (s, 1H, aromatický H), 6,97 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatický H), 6,85 (g, 4H, J = 9,7 Hz, aromatické H), 4,78 (m z d, 1H, J= 6,1 Hz), 4,14-4,07 (m,lH), 3,97 (q, 2H, J = 7,0 Hz, PhOC-H₂), 3,76-3,69 (m, 1H), 3,10 (t, 4H, J = 4,9 Hz, štyri z pip-H), 2,95 (m, 1H), 2,70-2,50 (m's, 7H, štyri pip-H, dva PhCH-H a NCH-H), 2,13 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m,

1H, PhCHCH-H), 1,38 (t, 3H, J = 6,9 Hz, PhOCH₂C-H₃) δ; CMR (75MHz, CDC1₃) 153,1,

145,6, 137,8, 136,3, 131,6, 129,3, 126, 5, 1120,0, 118,1, 115,2, 74,3, 62,8, 55,6, 53,5, 50,6,

33,2,28,9 a 15,0 δ; HRMS vypočítaná pre C₂₃H₂9N₂O₂Bri = 444,1413, nájdená = 444,1413.

3. krok: (R)-(+)-1 -(2-[4-(4-etoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-metyl-izochróman-6karboxamid (R)-(IX)

Postupom podľa príkladu 5, 3. kroku drobnými obmenami vzniká z (R)-(+)-1-(2-(6brómizochróman-l-yl)-etyl]-4-(4-etyloxyfenyl)piperazínu (R-VI) (R)-(+)-1-(2-(4-(4etoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6-karboxamid (R)-(IX), Rf = 0,20 (metanol/metylénchlorid, 5/95); [ccd] = +49° (c = 0,93 metanol/metylénchlorid, 50/50); IR (suspenzia) 3334, 1633, 1536, 1515, 1310, 1245, 1237, 1146, 1108 a 1050 cm'¹, NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,54 (s, 2H, aromatické H), 7,15 (d, 1H, J = 4,8 Hz, štyri z pip-H), 3,00 (d, 3H, J = 4,9 Hz, C(O)NHC-H), 4,85 (m z d, 1H, J = 6,0 Hz, PhC-H), 4,13 (m,lH, NCH-H), 3,97

-62(q, 2H, J = 7 Hz, PhOC-H₂), 3,77 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 2,76-2,45 (niektoré m, 7H, štyri pipH, dva PhCH-H a NCH-H), 2,14 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCH-H),l,37 (t, 3H, J = 7,0 Hz, PhOCH₂C-H₃) δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 168,0, 153,1, 145,6, 141,6, 134,5,

26,8 a 15,0 δ; HRMS vypočítaná pre C₂sH₃₃N₃O₃ = 423,2522, nájdená = 423,2516.

Príklad 22 l-[2-[4-(3-trifluórmetylfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman6- karboxamid (IX) krok: 1 -[2-[4-(3 -trifluórmetyl fenyl)-1 -piperazinyl] etyl ]-N,N-di-tbutyloxykarbonyl izochróman-6-karboxamid (VIII)

Postupom podľa príkladu 3,1. kroku drobnými obmenami vzniká z l-[2-[4-(3trifluórmetylfenyl)-l-piperazinyI]etyl]-izochróman-6-karboxamidu surový produkt. Látka sa prečistí pomocou LC (silikagél, pórovitosť 230-400, 60 g; acetón/hexán, 25/75) za vzniku 1[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N,N-di-t-butyloxykarbonylizochróman-6karboxamidu (VIII), Rf = 0,37 (acetón/hexán, 25/75).

2. krok: l-[2-[4-(3-trifluórmetylfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-Nmetylizochróman-6-karboxamid (IX)

Postupom podľa príkladu 3, 2. kroku s drobnými obmenami vzniká z l-[2-[4-(3trifluórmetylfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N,N-di-t-butyloxykarbonyIizochróman-6-karboxamidu (VIII, 1,13 g, 1,8 mmol) surový produkt. Látka sa prečistí pomocou LC (silikagél, 230-400 pórovitosť, 66 g; acetón/hexán, 50/50) a vznikne l-[2-[4-(3- trifluórmetylfenyl)-1piperaziny 1] etyl] -N,N-di-t-butyloxykarbonylizochróman-6-karboxamid (IX), ktorý rekryštalizuje zo zmesi octan etylnatý/hexán, teplota topenia = 142-143 °C ; Rf = 0,33 (acetón/hexán, 50/50); IR (suspenzia) 3307, 1637, 1612, 1606, 1558, 1443, 1311, 1290, 1247, 1151, 1136, 1122, 1109, 1099 a 951 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,55 (m, 2H, aromatické), 7,33 (t, 1H, J = 8,0 Hz, aromatické), 7,12 (d, 1H, J = 8,6 Hz, aromatické), 7,6 (m, 4H, aromatické), 6,14 (široké m, 1H, NH), 4,87 (široké d, 1H, J = 5,9 Hz, metín), 4,14 (m,

-63132,7, 131,4(qrt,J_CF = 32Hz),129,5, 127,7, 125,0, 124,4, 118,6, 115,7, (d, J_CF = 4 Hz ),112,1 (d, Jcf = 4 Hz), 74,4, 63,0, 54,6, 53,2, 48,7, 33,2, 29,1 a 26,9 δ; HRMS (El) vypočítaná pre C24H28F3N3O2 = 447,2133, nájdená = 447,2132.

Príklad 23 l-[2-[4-(4-metylsulfonyIfenyl)-l -piperazinyl]etyl]-Nmetylizochróman-6karboxamid (IX)

l.krok:l-[2-[4-(4-metylsulfonylfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N,N-di-tbutyloxykarbonylizochróman-6-karboxamid (Vili)

Postupom podľa PRÍKLADU 3, 1. kroku s drobnými obmenami vzniká z l-[2- [4-(4metylsulfonylfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-izochróman-6-karboxamidu (825 mg, 1,9 mmol) surový produkt. Látka sa prečistí pomocou LC (silikagél, pórovitosť 230-400, 58 g; acetón/hexán 45/55) za vzniku l-[2-[4-(4-metylsulfonylfenyl)-l-piperazinyl]etyl)-N,N-di-tbutyloxykarbonylizochróman-6-karboxamidu (VEH), Rf = 20 (acetón/hexán, 40/60).

2. krok: l-[2-[4-(4-metylsulfonylfenyl)-l-piperazinyI]etyl]-Nmetylizochróman-6-karboxamid (IX)

Postupom podľa príkladu 3, 2. kroku drobnými obmenami vzniká z l-[2-[4-(4metylsulfonylfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N,N-di-t-butyloxykarbonylizochróman-6karboxamidu (VIII, 650 mg, 1,0 mmol) surový produkt. Látka sa prečistí pomocou LC (silikagél, 230-400 pórovitosť, 71 g; metanol/dichlórmetán, 5/95) za vzniku l-[2[4-(4-metylsulfonylfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6-karboxamidu (IX), Rf = 0,30 (metanol/dichlórmetán, 5/95); IR (suspenzia) 1645, 1612, 1593, 1571, 1545, 1508, 1496, 1409, 1296, 1145, 1106, 1095, 957 a 780 cm⁴;NMR (300 MHz, CDCI3) 7,73 (d,

2H, J = 8,9 Hz, aromatické), 7,55 (m, 2H, aromatické), 7,15 (d, 1H, J = 7,9 Hz, aromatické),

6,91 (d, 1H, J = 8,9 Hz, aromatické), 6,14 (široké d, 1H, J = 4,4 Hz, NH), 4,86 (široké d, 1H, J = 6,2 Hz, metín), 4,12 (m, 1H, OCH_2a), 3,75 (m, 1H, OCH₂b), 3,35 (t, 4H, J = 4,9 Hz, Ph-NCH_2s), 2,99 (široké s, 7H, N-CH3, OCH₃, Ph-CH_2a), 2,75-2,46 (m, 7H, Ph-NC(H₂)-CH_2sNCH_2s, Ph-CH_2b), 2,14 (m, 1H, C(H)-CH_2a), 2,02 (m, 1H, C(H)-CH₂b) ) δ; CMR (75MHz, CDCb) 167,9, 154,3, 141,4, 134,5, 132,7, 129,1, 128,6, 127,7, 124,9, 124,5, 113,8, 74,3, 63,0,

54,5, 52,9, 47,3, 45,0, 33,1, 29,1 a 26,8 δ; HRMS (El) vypočítaná pre C24H31N3O4S =

-64457,2035, nájdená = 457,2032; obsah voľnej vody = 0,87 %; tekuté rozpúšťadlá = 0,53 % octanu etylnatého a 0,34 % hexánu.

Príklad 24 1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]izochróman-6karboxamid (VII)

1. krok: l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-metoxyfenyl)-piperazín (V)

Postupom podľa príkladu 1, 3. kroku drobnými obmenami vzniká z racemickej 6brómizochróman-l-yl-octovej kyseliny (IV) a 4-metoxyfenylpiperazínu l-[2-(6brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-metoxyfenyl)-piperazín (V), Rf = 0,26 (octan etylnatý/hexán, 70/30); I (suspenzia) 1639, 1512, 1446, 1439, 1249, 1214, 1030, 1028 a 820 cm¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,32-7,26 (m, 2H, aromatické H), 7,0 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatický H), 6,88 (d, 4H, aromatické H), 5,27 (m z d, 1H, J = 5,9 Hz, ArC-H), 4,16-4,07 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,80-3,60 (m, 4H), 3,77 (s, 3H, -OC-H₃), 3,05 (m, 4H, štyri z pip-H), 2,97-2,90 (m, 2H), 2,76 (d z d, 1H, J_a = 3,7 Hz, J_b = 14,9 Hz), 2,65 (m z d, 1H, J = 16,4 Hz) δ; CMR (75MHz, CDC1₃) 168,9, 154,3, 145,2, 136,5, 136,2, 131,7, 129,3, 126,4, 120,3,

118,8,114,4, 73,4, 63,4, 55,5, 51,3, 50,7,46,1, 41,9, 39,9, 28,7 δ.

2. krok: l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)etyl]-4-(4-metoxyfenyl)-piperazín (VI)

Postupom podľa príkladu 1, 4. kroku s drobnými obmenami vzniká z l-[2-(6brómizochróman-1 -yl)acetyl]-4-(4--metoxyfenyl)-piperazínu (V) 1 -[2-(6-brómizochrómanl-yl)acetyl]-4-(4—metoxyfenyl)-piperazín (VI), Rf = 0,23 (octan etylnatý); IR (čisté látky) 1518, 1479, 1250, 1155, 1140, 1112, 1103, 1041 a 818 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,29 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatický H), 7,27 (s, 1H, aromatický H), 6,97 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatický H), 6,85 (q, 4H, J = 9,7 Hz, aromatické H), 4,78 (m z d, 1H, J = 6,1 Hz), 4,144,07 (m, 1H), 3,76-3,69 (m, 1H), 3,76 (s, 3H, -OC-H₃), 3,10 (t, 4H, J = 4,9 Hz, štyri z pipH), 3,95 (m, 1H), 2,70-2,50 (m’s, 7H), 2,13 (m, 1H, pipCH-H), 2,02 (m, 1H, pipCH-H) δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 153,5, 145,5, 136,8, 136,0, 131,4, 129,0, 126,3, 119,7, 117,9, 114,2,

74,1, 62,5, 55,3, 54,4, 53,3, 50,4, 32,9 a 28,6 δ.

3. krok:l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6karboxamid (VTI)

-65Suchá 100 ml nádoba s guľatým dnom sa naplní THF (18 ml) a ochladí na -78 °C v kúpeli suchý ľad/acetón. Potom sa naraz pridá t-butyllítium v hexáne (1,7 M, 5,4 ml, 9,2 mmol). Po 5 minútovom miešaní sa pomocou hadičky pridá zmes l-[2-(6-brómizochrómanl-yl)acetyl]-4-(4-metoxyfenyl)-piperazínu (VI) v THF (20 ml). Po 15 minútovom miešaní pri -78 °C sa pomocou hadičky pridá trimetylsilylizokyanát (0,88 ml, 6,55 mmol) a dioxán (3,52 ml). Po 15 minútach sa chladiaca zmes odstráni a reakcia sa mieša 1,5 hodiny pri 2025 °C. Reakcia sa potom zastaví nasýteným vodným chloridom amónnym, prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku a zvyšok sa upraví na zásadité pH pomocou vodného hydroxidu sodného. Surový bázický roztok sa extrahuje chloridom metylnatým. Organické extrakty sa odoberú, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a zahustia. Surová látka sa prečistí rýchlou chromatografiou (silikagél, 25 g; za použitia gradientu 0-10 % metanol/octan etylnatý a vzniku l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamid (VII), teplota topenia = 180-182 °C; Rf = 0,27 (metanol/octan etylnatý, 10/90), IR (suspenzia) 3366, 3198,

1628, 1642, 1602, 1514, 1437, 1245, 1109 a 815 cm¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,61-7,58 (m, 2H, aromatické H), 5,90 (veľmi široké d, 2H, C(O)N-H2), 4,86 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC -H), 4,18-4,11 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 1H), 3,76 (s, 3H, PhOC-H₃), 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz, štyri z pip-H), 2,99 (m, 1H), 2,73 (m z d, 1H, J = 16,4 Hz), 2,66-2,49 (m’s, 6H), 2,15 (m, 1H, pipCH-H), 2,04 (m, 1H, pipCH-H) δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 168,7, 153,5, 145,4, 142,0, 134,3, 131,0, 127,9, 124,8, 124,6, 117,8, 114,1, 74,2, 62,6, 55,2, 54,3, 53,2, 50,3,

32,8,28,7 a 27,2 δ; HRMS vypočítaná pre C₂3H₂₉N₃O₃ = 395,2209, nájdená = 395,2219.

Príklad 25 l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-propyl- izochróman-6karboxamid (IX)

1. krok: l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N,N-di-tbutyloxykarbonylizochróman-6-karboxamid (VIII)

Postupom podľa príkladu 3, 1. kroku drobnými obmenami vzniká z l-[2-[4(4-metoxy fény 1)-1 -piperaziny 1] etyl] izochróman-6-karboxamidu (VII,

Príklad 24: l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N,N-di-t-butyloxy karbonyl izochróman-6-karboxamid (VIII).

2. krok: l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-propyl- izochróman -6-karboxamid (IX)

-66V peci vysušená 100 ml nádoba s miešacou tyčinkou sa naplní l-[2-[4-(4metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N,N-di-t-butyloxykarbonylizochróman-6-karboxamidom (VIII, 566 mg, 0,95 mmol) a 20 ml dichlórmetánu. Zmes reaguje s propylamínom (0,78 ml,

9,5 mmol). Po 16 hodinách sa prchavé látky odstránia za zníženého tlaku na surový produkt. Táto látka sa prečistí pomocou LC (silikagél, pórovitosť 230-400, 30 g; metanol/octan etylnatý, 5/95) za vzniku l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl] etyl]-N-propylizochróman-6-karboxamidu (IX), teplota topenia = 147-149 °C; Rf = 0,37 etanol/octan etylnatý, 5/95); IR (suspenzia) 3302, 2815, 1639, 1539, 1515, 1320, 1310, 1293, 1278, 1247, 1153, 1112, 1107, 1041 a 824 cm'¹; NMR (300 MHz, CDCb) 7,54 (m, 2H, aromatické, 7,16 (d, 1H, J = 8,6 Hz, aromatické), 6,87 (m, 4H, aromatické), 6,16 (široké t, 1H, NH), 4,87 (široké d, 1H, J = 6 Hz, metín), 4,14 (m, 1H, OCH_2a), 3,76 (m, 4H, OCH₃ & OCH_2b), 2,17 (m, 1H, C(H(-CH_2a), 2,77,2,53 (m, 7H, Ph-NC(H₂)-CH_2s-NCH_2s, Ph-CH_2b), 2,17 (m, 1H, C(H)CH_2a), 2,05 (m, 1H, C(H)-CH_2b), 1,63 (sxt, 2H, J = 7,4 Hz, C(H₃>CH₂), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH₃-C(H₂) δ; CMR (75 MHz, CDCb) 167,1, 153,6, 145,5, 141,3, 134,3, 132,7, 127,4,

124,8, 124,2, 117,9, 114,2, 74,3, 62,8, 55,4, 54,5, 53,3, 50,4, 41,5, 33,0, 28,9, 22,8 a 11,6 δ;

MS (EI, m/z) = 437.

Príklad 26 l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-allylizochróman-6-karboxamid (IX)

Postupom podľa príkladu 25, 2. kroku s drobnými obmenami vzniká z alylamínu (0,69 mL, 9,1 mmol) surový produk. Látka sa prečistí pomocou LC (silikagél, pórovitosť 230-400, 30 g; metanol/octan etylnatý 3/97) za vzniku produktu, ktorý rekryštalizuje zo zmesi octan etylnatý/hexán, teplota topenia = 146-148 °C; R_f = 0,34 (metanol/octan etylnatý , 5/95); IR (suspenzia) 3295, 2814, 1640, 1536, 1515, 1494, 1443, 1310, 1281, 1246, 1148, 1107, 1037, 923 a 823 cm⁴; NMR (300 MHz, CDCb) 7,57, 7,17, 6,85, 6,2, 5,92, 5,26, 5,19, 4,87, 4,08,

3,76, 3,11, 3,01, 2,78-2,50, 127,8, 125,1, 124,5, 118,2, 116,8, 114,4, 74,6, 63,0, 55,6, 54,7,

53,5, 50,7, 42,5, 33,2 a 29,1 δ; MS (EI, m/z) = 435; HRMS (EI) vypočítaná pre C₂₆H₃₃N₃O₃ = 435,2522, nájdená 435,2516.

Príklad 27 1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-etyl- izochróman-6

-karboxamid (IX)

Postupom podľa príkladu 25, 2. kroku s drobnými obmenami vzniká z etylaminu (asi 2 ml, kondenzovaný pri 0 °C) surový produkt. Látka sa prečistí pomocou LC (silikagél,

-67pórovitosť 230-400, 30 g; metanol/octan etylnatý 5/95) za vzniku produktu. Táto látka sa rozmelí zmesou octan etylnatý/hexán za vzniku l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]N-etyl-izochróman-6-karboxamidu (IX), teplota topenia = 127-129 °C ; R_f = 0,30 (metanol/octan etylnatý , 5/95); IR (suspenzia) 3308, 2815, 1640, 1541, 1514, 1442, 1359, 1312, 1283, 1246, 1149, 1112, 1037 a 826 cm'¹; NMR (300 MHz, CDCb) 7,55 (m, 2H, aromatické), 7,16 (d, 1H, J = 8,6 Hz, aromatické), 6,87 (m, 4H, aromatické), 6,12 (široké t, 1H, NH), 4,87 (široké d, 1H, J = 8,1 Hz, metín), 4,15 (m, 4H, OCH_2a), 3,77 (m, 4H, OCH₃ a OCH_2b), 3,49 (qt, 2H, J = 7,2 Hz, N(H)-CH₂), 3,11 (t, 4H, J = 4,8 Hz, Ph-N-CH_2s), 3,00 (m, 1H, Ph-CH_2a), 2,77-2,50 (m, 1H, Ph-NC(H₂)-CH_2s-NCH_2s, Ph-CH_2b), 2,15 (m, 1H, C(H)CH_2a), 2,05 (m, 1H, C(H)-CH_2b), 1,25 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH₃ -C(H₂) δ; CMR (75 MHz,

CDCb) 166,9, 153,4, 14, 4, 141,2, 134,1, 132,5, 127,3, 124,7, 124,1, 117,8, 114,1, 74,2, 62,6,

55,2, 54,3, 53,2, 50,3, 34,6, 32,9, 28,7 a 14,6 δ; MS (EI, m/z) = 423.

Príklad 28 l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-propargyl- izochróman-6karboxamid (IX)

Postupom podľa príkladu 25, 2. kroku s drobnými obmenami vzniká z propargylamínu (1,6 ml, 23,0 mmol) surový produkt. Táto látka sa prečistí pomocou LC na 75 g (230-400) silikagélu za elúcie octanom etylnatým, produkt rekryštalizuje zo zmesi octan etylnatý/hexán za vzniku 1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-propargyl-izochróman-6karboxamidu (IX), teplota topenia = 162-164 °C; Rf = 0,40 (metanol/octan etylnatý, 5/95); IR (suspenzia) 3287, 1643, 1636, 1611, 1535, 1515, 1495, 1443, 1303, 1283, 1246, 1147, 1107, 1033 a 822 cm'¹; NMR (300 MHz, CDCb) 7,57 (m, 2H, aromatické), 7,17 (d, 1H, J =8,6 Hz, aromatické), 6,85 (m, 4H, aromatické), 6,35 (široké t, 1H, NH), 4,88 (široké d, 1H, J = 8,0 Hz, metín), 4,25 (DD, 2H, J = 5,2 Hz a J = 2,5 Hz, N(H)-CH₂), 4,12 (m, 1H, OCH_2a), 3,76 (m, 4H, OCH₃ a OCH_2b), 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz, Ph-N-CH_2s), 3,01 (m, 1H, Ph-CH_2a), 2,78-2,50 (m, 7H, Ph-NC(H₂)-CH_2s, Ph-CH_2b), 2,29 (t, 1H, J = 2,5 Hz, alkyl), 2,18 (m, 1H, C(H)-CH_2a), 2,05 (m, 1H, C(H)-CH_2b) δ; CMR(75MHz, CDCb) 166,7, 153,6, 145,5, 142,0, 134,4, 131,6,

127,6, 124,9, 124,4, 118,0, 114,2, 79,3, 74,3, 71,8, 62,7, 55,4, 54,5, 53,3, 50,4, 33,0, 29,6 a

28,8 δ ; MS (EI, m/z) = 433; HRMS (EI) vypočítaná pre C₂₆H₃iN₃O₃ = 433,2365, nájdená

433.2367.

-68Príklad 29 l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-(4- metoxy fenyl mety 1)izochróman-6-karboxamid (IX)

Postupom podľa príkladu 25, 2. kroku s drobnými obmenami vzniká z 4metoxyfenylmetylamínu (1,2 ml, 9,2 mmol) surový produkt. Tento sa prečistí pomocou rýchlej chromatografie na 67 g silikagélu za použitia zmesi metanol/octan etylnatý, 10/90);

[a]_D = -40° (c = 0,98, etanol); IR (suspenzia) 3306, 1642, 1540, 1515, 1313, 1251, 1244, 1235, 1110, 1036 cm'¹; NMR (300 MHz, CDCb) 7,57 (m, 2H, aromatické H), 7,28 (d, 2H, J = 8,7 Hz, aromatický H), 7,16 (d, 2H, J = 8,7 Hz, aromatický H), 6,92-6,82 (m’s, 6H, aromatické H), 6,27 (m, 1H, C(O)N-H), 4,86 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H), 4,8-4,11 (m, 1H), 3,80 (s, 3H, PhOC-Hj), 3,80-3-72 (m, 1H), 3,76 (s, 3H, PhOC-H₃), 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz, štyri z pip-H), 2,99 (m, 1H), 2,73 (m z d, 1H, J = 16,4 Hz), 2,66-2,49 (m’s, 6H), 2,15 (m, 1H, pipCH-H), 2,04 (m, 1H, pipCH-H) δ; CMR (75 MHz, CDCb) 166,9, 145,7, 141,7,

134,5, 132,4, 130,2, 129,3, 127,7, 125,0, 124,5, 118,12, 114,4, 114,2, 74,5, 62,9, 55,5, 55,3,

54,6, 53,5, 50,6, 43,6, 33,1, 29,0 δ; HRMS vypočítaná pre C₃iH₃7N₃O4 = 515,2784, nájdená

515,2806.

Príklad 30 1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-fenylmetyl-izochróman6-karboxamid (IX)

V peci vysušená 15 ml skúmavka, vybavená Claisenovým chladičom, vodným chladičom a adaptérom sa naplní l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-metoxyfenyl)piperazínom (VI, 646 mg, 1,5 mmol), octanom paládnatým (98 %, 17,2 mg, 0,075 mmol) a

1,3-bis-difenylfosfinopropánom (97 %, 38,3 mg, 0,09 mmol). V skúmavke sa udržuje atmosféra oxidu uhoľnatého. Do reakčnej nádobky sa pomocou striekačky pridá DMF (3,75 ml), fenylmetylamín 1,15 ml, 10,5 mmol) a diizopripyletylamín (0,52 ml, 3 mmol). Zmes sa zahreje na 100 °C počas 10 hodín. Po schladení na 20-25 °C sa rozdelí na dve fázy. Reakčná zmes sa potom naleje do octanu etylnatého. Zmes sa raz premyje vodným hydroxidom sodným (IN), Organická vrstva potom kondenzuje za zníženého tlaku, po odstránení prebytočných rozpúšťadiel a reaktantov vznikne surový produkt, ktorý sa prečistí rýchlou chromatografiou na 100 g silikagélu za použitia octanu etylnatého ako elučného činidla a vznikne l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-fenylmetyl-izochróman-6-karboxamid (IX), teplota topenia =153,0-153,5 °C; Rf = 0,25 (metanol/octan etylnatý, 10/90); IR (suspenzia) 3263, 2819, 1640, 1543, 1513, 1245, 1234, 1112, 1039 a 826 cm'¹; NMR (300 MHz, CDCb) 7,58 (d, 2H, J = 6,9 Hz, aromatické H), 7,36-7,28 (m’s, 5H, aromatické H),

-696,42 (t, 1H, C(O)N-H), 4,86 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H), 4,64 (d, 2H, J = 5,7 Hz, PhCH₂), 4,17-4,10 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 1H), 3,76 (s, 3H, PhOC-H₃), 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz, štyri z pip-H), 2,99 2,73 (m z d, 1H, J = 16,4 Hz, 2,66-2,49 (m’s, 6H), 2,15 (m, 1H, pipCHH), 2,04 (m, 1H, pipCH-H) δ; CMR (75MHz, CDCb) 189,7, 167,1, 153,8, 145,7, 141,8,

138,2, 134,5, 132,4, 128,8, 127,9, 127,8, 127,6, 125,1, 124,6, 74,5, 62,9, 55,6, 54,6, 53,5,

50,6,44,1, 33,1, 29,0 δ; HRMS vypočítaná pre C30H35N3O3 = 485,2678, nájdená = 485,2664.

Príklad 31 l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-butyl- izochróman-6karboxamid (IX)

Postupom podľa príkladu 30 s drobnými obmenami vzniká z n-butylamínu (1,04 ml,

10,5 mmol) surový produkt, ktorý sa prečistí rýchlou chromatografiou na 100 g silikagélu za použitia octanu etylnatého ako elučného činidla a vzniku produktu, ktorý rekryštalizuje z horúceho octanu etylnatého za vzniku uvedenej zlúčeniny, teplota topenia = 158,5-159,5 °C; Rf= 0,28 (octan etylnatý); IR (suspenzia) 3301, 2816, 1637, 1537, 1515, 1444, 1308, 1244, 1111 a 823 cm⁴; NMR (300 MHz, CDCb) 5,53, 7,16, 6,87, 6,10, 4,85, 3,80-3,67, 3,45, 3,11,

3,10, 2,73, 2,66-2,49, 2,15, 2,04, 1,59, 1,43, 0,96 δ; CMR (75 MHz, CDCb) 167,3, 153,8,

145,7, 141,5, 134,5, 132,9, 127,6, 125,0, 124,4, 118,2, 114,4, 74,5, 63,0, 55,6, 54,7, 53,5, 50,6,40,0, 39,8, 33,2, 31,8, 29,1, 20,2, 13,8 δ.

Príklad 32 l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-[(R)-ametylfenylnetyl]-izochróman-6-karboxamid (IX)

Postupom podľa príkladu 30 s drobnými obmenami vzniká z (R)-(+)-ametylfenylnetylamínu (98 %, 0,90 ml, 7 mmol) surový produkt, ktorý sa prečistí rýchlou chromatografiou na 100 g silikagélu a použitím gradientu 0-4 %metanolu v octane etylnatom. Produkt rekryštalizuje z horúcej zmesi metylénchlorid/octan etylnatý/hexán za vzniku l-[2[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-[(R)-a-metylfenylnetyl]izochróman-6-karboxamidu (IX) ako zmesi diastereomérov, teplota topenia - 140,5-141,0 °C; Rf = 0,28 (octan etylnatý); [α]ϋ - +25° (c = 0,94, etanol); IR (suspenzia) 3310, 1636, 1530, 1514, 1495, 1275, 1148, 1110, 700 cm⁴; NMR (300 MHz, CDCb) 7,58 (d, 2H, J = 6,9 Hz, aromatické H), 7,41-7,28 (m’s, 5H, aromatické H), 7,16 (d, 1H, J = 8,7 Hz, aromatický H), 6,85 (q, 4H, J = 9,2 Hz, aromatické H). 6,29 (d, 1H, J = 7,8 Hz, C(O)N-H), 5,34 (kvintet, 1H, J = 7,2 Hz, PhC-H),

4,86 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H). 4,17-4,10 (m, 1H)- 3,80-3,72 (m, 1H), 3,76 (s, 3H, PhOC-Hs), 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz, štyri z pip-H), 2,99 (,m 1H), 2,73 (m z d, 1H, J = 16,4 Hz),

-702,66-2,49 (m’s, 6H), 2,15 (m, 1H, pipCH-H), 2,04 (m, 1H, pipCH-H), 1,61 (d, 3H, J = 6,9 Hz, PhC(H)C-Hj) δ; CMR (75 MHz, CDClj) 166,2, 153,7, 145,7, 143,0, 141,7, 134,5, 132,6,

128,7, 127,6, 127,4, 126,2, 125,0, 124,5, 118,1, 114,4, 74,5, 62,9, 55,5, 54,6, 53,4, 50,5, 49,1, 33,1,29,0,21,6 δ..

Príklad 33 l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-[(S)-ametylfenylnetyl]izochróman-6-karboxamid (IX)

Postupom podľa príkladu 30 s drobnými obmenami vzniká z (S)-(-)-ametylfenylnetylamínu (98 %, 0,90 ml, 7 mmol) surový produkt, ktorý sa prečistí rýchlou chromatografiou na 100 g silikagélu za použitia gradientu 0-7 % metanolu v octane etylnatom. Produkt rekryštalizuje z horúcej zmesi metylénchlorid/octan etylnatý/hexán za vzniku l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-[(S)-a-metylfenylnetyl]izochróman-6karboxamidu (IX) ako zmesi diastereomérov, teplota topenia = 140,0-141,5 °C, Rf = 0,28 (octan etylnatý); [oc]d = -24° (c = 0,98, etanol); IR (suspenzia) 3310, 1636, 1530, 1514, 1495, 1275, 1148, 1110, 700 cm'¹; NMR (300 MHz, CDClj) 7,58 (d, 2H, J = 6,9 Hz, aromatické H), 7,41-7,28 (m’s, 5H, aromatické H), 7,16 (d, 1H, J = 8,7 Hz, aromatický H), 6,85 (q, 4H, J =

9,2 Hz, aromatické H), 6,29 (d, 1H, J = 7,8 Hz, C(O)N-H), 5,34 (kvintet, 1H, J = 7,2 Hz, PhCH), 4,86 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H). 4,17-4,10 (tn, 1H)- 3,80-3,72 (m, 1H), 3,76 (s, 3H, PhOC-Hj), 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz, štyri z pip-H), 2,99 (m 1H), 2,73 (m z d, 1H, J = 16,4 Hz),

2,66-2,49 (m’s, 6H), 2,15 (m, 1H, pipCH-H), 2,04 (m, 1H, pipCH-H), 1,61 (d, 3H, J = 6,9 Hz, PhC(H)C-Hj) Ô; CMR (75 MHz, CDClj) 166,2, 153,7, 145,7, 143,0, 141,7, 134,5, 132,6,

128,7, 127,6, 127,4, 126,2, 125,0, 124,5, 118,1, 114,4, 74,5, 62,9, 55,5, 54,6, 53,4, 50,5, 49,1, 33,1,29,0,21,6 δ..

Príklad 34 l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-fenyl- izochróman-6karboxamid (IX)

Postupom podľa príkladu 30 s drobnými obmenami vzniká z anilínu (0,64 ml, 7 mmol) surový produk, ktorý sa prečistí pomocou LC chromatografie na 29 g (230-400) silikagélu za elúcie zmesou octan etylnatý/hexán (75/25) a vzniku l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-lpiperazinyl]etyl]-N-fenyl-izochróman-6-karboxamidu (IX), Rf = 0,25 (octan etylnatý/hexán, 75/25); IR (suspenzia) 2817, 1652, 1599, 1531, 1513, 1442, 1320, 1298, 1246, 1145, 1112, 1038, 823, 754, 693 cm’¹; NMR (300 MHz, CDClj) 7,87 (s, 1H, NH), 7,63 (m, 4H, aromatické), 7,37 (t, 2H, J = 7,7 Hz, aromatické), 7,21 (d, 1H, J = 7,9 Hz, aromatické), 7,18

-71(t, 1H, J = 6,3 Hz, aromatické), 6,85 (m, 4H, aromatické), 4,88 (široké d, 1H, J = 6,0 Hz, metín), 4,15 (m, 1H, OCH_2a), 3,76 (m, 4H, OCH₃ a 0CH_2b), 3,11 (t, 4H, J = 4,9 Hz, Ph-NCH_2s), 2,15 (m, 1H, C(H)-CH_2a), 2,05 (m, 1H, C(H>CH_2b) ) δ; CMR (75MHz, CDC1₃) 165,5,

153,8, 145,7, 142,2, 137,9, 134,8, 133,0, 129,1,127,8, 125,3, 124,6, 124,5, 118,2, 114,4, 74,5,

62,9, 55,6, 54,7, 53,5, 50,6, 33,2, 29,1 δ.

Príklad 35 1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperaziny l]etyl]-N-fenylmetyl-N-metylizochróman-6-karboxamid (IX)

Postupom podľa príkladu 30 s drobnými obmenami vzniká z fenylmetymetylamínu (1,4 ml, 10,5 mmol) surový produkt, ktoiý sa prečistí pomocou LC chromatografie na 77 g (230-400) silikagélu za elúcie zmesou acetón/hexán (40/60), postupného zvýšenia pomeru acetón/hexán (60/40) a vzniku produktu. Látka sa rozpustí v éteri a pôsobí sa na ňu plynnou kyselinou chlorovodíkovou za vzniku tuhej zložky. Voľná báza Rf = 0,30 (acetón/hexán, 40/60); disoľ IR (suspenzia) 3423, 2352, 2192, 1627, 1513, 1495, 1400, 1331, 1310, 1294, 1259, 1193, 1106, 1073, 1028 cm’¹; NMR voľnej bázy (300 MHz, CDC1₃) 7,26 (m, 8H, aromatické), 6,84 (m, 4H, aromatické), 4,84 (bs, 1H, metín), 4,75 (bs, 1H, Ph-CH_2a-N), 4,54 (m, 1H, Ph-CH_2b-N), 4,12 (m, 1H, OCH_2a), 3,76 (m, 4H, 0CH₃ a OCH_2b), 3,08 (t, 4H, J = 4,7 Hz, Ph-CH_2s, Ph-CH_2s), 3,02-2,88 (m, 4H, NCH₃ a PH-CH_2a), 2,64 (m, 7H, Ph-NC(H₂)-CH_2sNCH_2s, Ph-CH_2b), 2,15 (m, 1H, C(H)-CH_2a), 2,05 (m, 1H, C(H)-CH_2b) δ ; HRMS (El) vypočítaná pre C₃iH₃₇N₃O₃ = 499,2835, nájdená = 499,2842.

Príklad 36 1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N,N-dimetyl- izochróman-6karboxamid (IX)

Plameňom vysušená 50 ml nádoba vybavená miešacou tyčinkou a prídavným lievokom sa naplní čerstvo vydestilovaným tetrahydrofuránom (6 ml), schladeným na -78 °C a pridá sa 1,7 M roztok terc.-butyllítia (3,0 ml, 5,0 mmol). Do výslednej zmesi sa počas 10 minút nakvapká roztok l-(2-)6-bromoizochróman-l-yl)-etyl)-4-(4-metoxyfenyl)piperazínu (VI, 1,08 g, 2,5 mmol) a 4 ml tetrahydrofuránu (507 mg, 3,3 mmol). Aryllítium sa mieša 10 minút a potom sa pridá oxid uhoľnatý (najlepšie suchý). Po tomto prídavku sa za 10 minút zahreje aryl karboxylát na 20-25 °C so suspendovaným pridaným plynom. K zmesi sa pridá dietylformamid (2 kvapky) a oxalyl chlorid (0,33 ml, 3,75 mmol) za vývinu množstva plynu a tmavého sfarbenia. Po 45 minútach sa na zmes nechá pôsobiť plynný dimetylamín. Po 20 minútach sa pridávanie amínu zastaví a reakčná zmes sa rozpustí v 40 ml 5M hydroxidu

-72sodného a dvakrát extrahuje octanom etylnatým (40 ml). Zmiešané organické látky sa dvakrát premyjú v soľanke (30 ml), vysušia pomocou síranu horečnatého, prefiltrujú a zahustia za vzniku produktu, prečistia pomocou LC chromatografie na 63 g (230-400) silikagélu za elúcie zmesou acetón/hexán (50/50) a vzniku l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N,Ndimetyl-izochróman-6-karboxamidu (IX), teplota topenia = 94-96 °C ; Rf = 0,31 (acetón/hexán, 50/50); IR (suspenzia) 2808, 2792, 1624, 1610, 1513, 1488, 1444, 1414, 1275, 1253, 1231, 1152, 1109, 1036, 833 cm'¹; NMR (300 MHz, CDClj) 7,19 (m, 2H, aromatické),

7,12 (d, 1H, J = 7,9 Hz, aromatické), 6,85 (m, 4H, aromatické), 4,85 (široké d, 1H, J = 56,0 Hz, metín), 4,13 (m, 1H, OCH_2a), 3,76 (m, 4H, OCH₃a OCH_2b), 3,13-3,00 (m, 11H, NCH₃s,

Ph-NCH₂s, Ph-CH_2a), 2,65 (m, 7H, Ph-NC(H₂)-CH_2s-NCH₂ aPh-CH_2b), 2,17 (m, 1H, C(H)CH_2a), 2,05 (m, 1H, C(H)-CH_2b) δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 171,2, 153,5, 145,5, 139,4, 134,2,

134,0, 127,5, 124,6, 124,4, 117,9, 114,2, 74,3, 62,7, 55,3, 54,5, 53,3, 50,4, 39,4, 35,1, 33,0,

28,8 δ; HRMS (EI) vypočítaná pre C₂jH₃₃N₃O₃ = 423,2522, nájdená = 423,2520.

Príklad 37 l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-metyl- izochróman-6karboxamid (IX)

Postupom podľa príkladu 30 s drobnými obmenami vzniká z plynného metylamínu a za zachovania množstva všetkých ďalších reagencií l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-lpiperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6-karboxamid (IX), ktorý rekryštalizuje z octanu etylnatého za vzniku uvedenej zlúčeniny, teplota topenia = 174-176 °C; Rf = 0,40 (metanol/dichlórmetán, 5/95); IR (suspenzia) 3270, 1639, 1543, 1515, 1418, 1319, 1260, 1248, 1235, 1152, 1141, 1112, 1037, 832 a 820 cm’¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,53 (m, 2H, aromatické), 7,16 (d, 1 H, J = 8,6 Hz, aromatické), 6,87 (m, 4H, aromatické)6,19 (široké m, 1H, NH), 4,86 (široké d, 1H, J = 5,9 Hz, metín), 4,14 (m, 1H, OCH_2a), 3,76 (m, 4H, OCH₃a OCH_2b), 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz, Ph_N-CH_2s), 3,00 (d, 4H, N_CH₃a Ph-CH_2a), 2,77-2,49 (m, 7H, Ph-NC(H₂)- CH_2s-NCH_2s, Ph-CH_2b), 2,14 (m, 1H, C(H)-CH_2a), 2,05 (m, 1H, C(H)-CH_2b) Ô; CMR (75MHz, CDC1₃) 168,0, 153,8, 145,7, 141,6, 134,5, 132,7, 125,0, 124,4, 118,2,

114,4, 74,5, 62,9, 55,6, 54,6, 53,5, 50,6, 33,1, 29,1, 26,8 δ; HRMS (EI) vypočítaná pre C₂4H₃iN₃O₃ = 409,2365, nájdená = 409,2366.

Príklad 38 1 -[2-[4-(4-chlórfenyI)-1 -piperazinyl]etyl]-N-metyl-izochróman-6karboxamid (IX)

-Ti Postupom podľa príkladu 36 s drobnými obmenami vzniká z l-[2-(6brómizochróman-l-yl)-etyl]-4-(4-chlórfenyl)-piperazínu (VI, Príklad 8, 2. krok, 188 mg, 0,43 mmol) a metylamínu produkt, ktorý sa prečistí na LC na 10 g (230-400) silikagélu za elúcie 40 % zmesou acetón/hexán a vzniku l-[2-[4-(4-chlórfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6-karboxamidu (IX), teplota topenia = 158-160 °C; Rf = 0,21 (40 % acetón/hexán); IR (suspenzia) 3319, 3263, 1613, 1597, 1571, 1545, 1497, 1334, 1314, 1239, 1150, 1139, 1109, 816 cm'¹; NMR (300 MHz, CDCb), 7,54 (široké s, 2H, aromatické), 7,16 (m, 3H, aromatické), 6,84 (d, 2H, J = 9,0 Hz, aromatické), 6,21 (široké m, 1H, NH), 4,86 (široké d, 1H, J = 6,0 Hz, metín), 4,12 (m, 1H, OCH_2a), 3,77 (m, 1H, NH), 3,17 (t, 4H, J = 4,8 Hz, Ph-N-CH_2s), 3,00 (d, 4H, J = 4,9 Hz, N-CH₃ a Ph-CH_2a), 2,77-2,45 (m, 7H, Ph-NC(H₂)CH_2s-NCH_2s, Ph-CH_2b), 2,18 (m, 1H, C(H)-CH_2a), 2,05 (m, 1H, C(H(-CH_2b) δ; CMR (75MHz, CDCb) 167,7, 149,7, 141,3, 134,2, 132,4, 128,7, 127,4, 124,7, 124,2, 124,1, 112,9,

74,2, 62,7, 54,3, 53,0, 48,9, 32,9, 28,8, 26,6 δ; HRMS (EI) vypočítaná pre C₂₃H₂₈C1N₃O₂ = 413,1870, nájdená 413,1867.

Príklad 39 1 -[2-[4-(4-chlórfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N,N-dimetyl-izochróman-6karboxamid (IX)

Postupom podľa príkladu 36 s drobnými obmenami vzniká z 1-(2-(6brómizochróman-l-yl)-etyl]-4-(4-chlórfenyl)-piperazínu (VI, Príklad 8, 2. krok, 188 mg, 0,43 mmol) a dimetylamínu 50 mg (27 %) l-[2-[4-(4-chlórfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N,N-dimetylizochróman-6-karboxamid (IX). Táto látka sa prevedie na dichloridovú soľ pomocou plynnej kyseliny chlorovodíkovej a rekryštralizácie, teplota topenia = 119-122 °C ; Rf = 0,41 (40 % acetón/hexán); IR (suspenzia) 3411, 2507, 2421, 2336, 1628, 1570, 1496, 1397, 1334, 1286, 1263, 1170, 1110, 1095, 1057 cm'¹; voľná báza; NMR (300 MHz, CDCb) 7,20 (m, 4H aromatické), 7,12 (d, 1H, J = 7,9 Hz, aromatické), 6,83 (d, 2H, J = 9,1 Hz, aromatické), 4,86 (široké d, 1H, J = 6,0 Hz, metín), 4,13 (m,lH, OCH_2a), 3,76 (m, 1H, OCH_2b), 3,18 (t, 4H, J =

4,9 Hz, Ph-NCH_2s), 3,10-3,00 (m, 1H, NCH₃s a Ph-CH_2a), 2,60 (m, 7H, Ph-NC(H₂)-CH_2sNCH₂a Ph-CH_2b), 2,14 (m, 1H, C(H)-CH_2a), 2,60 (m, 1H, C(H)-CH_2b) ) δ; CMR (75 MHz, CDCb) 171,3, 149,7, 139,3, 134,3, 134,1, 128,8, 127,5, 124,7, 124,5, 117,0, 74,3, 62,8, 54,4, 53,0,48,9, 39,4, 35,2, 32,9,28,8 δ; HRMS vypočítaná pre C₂₄H₃₀ClN₃O₂ = 427,2026, nájdená = 427,2020.

Príklad 40 l-[2-[4-fenylpiperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamid (VII)

-741. krok:l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-fenylpiperazín (V)

Postupom podľa príkladu 1,3. kroku s drobnými obmenami vzniká z racemickej 6brómizochróman 1-yl-octovej kyseliny (IV, Príklad 7, 1. krok) a N-fenylpiperazínu [2-(6brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-fenylpiperazín (V), Rf = 0,20 (40 % octan etylnatý/hexán); IR (suspenzia) 1641, 1599, 1495, 1482, 1442, 1406, 1329, 1278, 1232, 1171, 1156, 1107, 1027, 760, 694 cm¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,29 (m, 4H, aromatické), 7,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatické), 6,91 (m, 3H, aromatické), 5,26 (široké d, 1H, J = 5,8 Hz, metín), 4,11 (m, 1H, OCH_2a), 3,91 (dt, 1H, J = 136 Hz a J = 5,1 Hz, O=C-N-CH_2a), 3,72 (m, 4H, O=C-N-CH_2bcd„ OCH_2b), 3,18 (t, 4H, J = 4,9 Hz, Ph-NCH₂s), 2,95 (m, 2H, Ph-CH_2a a N-CO-CH_2a), 2,76 (dd,

1H, J = 14,8 Hz aJ = 4,9 Hz, N-C0-CH_2b), 2,65 (bd, 1H, J =16,4 Hz, Ph-CH_2b) δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 168,8, 150,7, 136,2, 136,1, 131,5, 129,2, 129,0, 126,2, 120,2, 120,1, 116,3,

73,2, 63,3, 49,5, 49,0, 45,8, 41,6, 39,7, 28,5 δ; HRMS (EI) vypočítaná pre C₂iH₂₃BrN₂O₂ = 414,0943, nájdená 414,0937.

2. krok: l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)-etyl]-4-fenylpiperazín (VI)

Postupom podľa príkladu 1,4. krok s drobnými obmenami vzniká z 1-(2-(6brómizochróman-1 -yl)acetyl]-4-fenylpiperazínu (V) 1 -[2-(6-brómizochróman-1 -yl)-ety 1]-4fenylpiperazín (VI), ktorý sa rozpustí v éteri (30 ml) a vystaví sa pôsobeniu plynnej kyseliny chlorovodíkovej. Surová soľ rekryštalizuje zo zmesi octan etylnatý/hexán, teplota topenia = 241-242 °C; Rf = 0,25 (40 % octan etylnatý/hexán,); dvojsoľ IR (suspenzia) 2532, 2510, 2482, 2348, 2205, 1596, 1494, 1425, 1407, 1112, 1100, 980, 884, 764, 694 cm'¹; voľná báza NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,26 (m, 4H, aromatické), 6,94 (m, 3H, aromatické), 6,85 (ζ 1H, J = 7,3 Hz, aromatické), 4,78 (široké d, 1H, J = 5,8 Hz, metín), 4,11 (m, 1H, OCH_2a), 3,74 (m, 1H, OCH_2b), 3,20 (t, 4H, J = 4,9 Hz, Ph-NCH₂s), 2,93 (m, 1H, Ph-CH_2a), 2,65 (m, 7H, PhNC(H₂)-CH_2s-NCH₂ a Ph-CH_2b), 2,09 (m, 1H, C(H)-CH_2a), 2,00 (m, 1H, C(H)-CH_2b) δ; CMR(75MHz, CDC1₃) 151,6, 137,8, 136,3, 131,6, 129,3, 129,1, 126,5, 120,0, 119,6, 116,0,

74,3, 62,8, 54,6, 53,4, 49,1, 33,2, 28,8, δ; MS (EI, m/z) = 400.

3. krok: l-[2-[4-fenylpiperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamid (VII)

Plameňom vysušená 10 ml nádoba vybavená miešacou tyčinkou a lievikom sa naplní čerstvo vydestilovaným tetrahydrofuránom (2 ml), schladený na -78 °C a zmieša sa s roztokom terc.-butyllítia (1,7M, 1,3 ml, 2,3 mmol). Výsledná zmes sa 5 minút mieša a po

-75kvapkách sa pridá roztok l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)-etyl]-4-fenylpiperazínu (VI, 431 mg,

1,1 mmol) v 6 ml tetrahydrofuránu. Aryl lítium sa 10 minút mieša a pomocou hadičky sa pridá do plameňom vysušenej 25 ml fľaše s tyčinkou obsahujúcou čerstvo vydestilovaný trimetylsilylizokyanát (0,22 ml, 1,6 mmol) a 2 ml tetrahydrofuránu, tiež schladené na -78 °C. Výsledná zmes sa zahreje na 20-25 °C na 2 hodiny, zriedi 25 ml nasýteného chloridu amónneho, prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku , upaví sa pH na 13, dvakrát sa extrahuje octanom etylnatým (35 ml) a zmiešané organické extrakty sa dvakrát premyjú soľankou (25 ml), vysušia pomocou chloridu horečnatého, prefiltrujú a zahustia. Látka sa prečistí pomocou LC na 27 g (230-400) silikagélu za elúcie 5 % zmesi metanol/octan etylnatý a vzniku l-[2-[4-fenylpiperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamidu (VII), IR (suspenzia) 3350, 3189, 3057, 1663, 1600, 1570, 1503, 1496, 1427, 1336, 1238, 1143, 1110, 760, 692 cm' báza NMR (300 MHz, CDC1₃), 7,599 (m, 2H, aromatické), 7,26 (t, 2H, J = 8,2 Hz, aromatické), 7,18 (d, 1H, J = 8,5 Hz, aromatické), 6,93 (d, 2H, J = 7,9 Hz, aromatické), 6,85 (t, 1H, J = 7,2 Hz, aromatické), 6,10 (široké s, 1H, NH), 5,75 (široké s, 1H, NH), 5,75 ), 4,88 (široké d, 1H, J = 5,9 Hz, metín), 4,15 (m, 1H, OCH_2a), 3,77 (m, 1H, OCH_2b), 3,21 (t, 4H, J =

4,9 Hz, Ph-N-CH^’ 3,02 (m,lH, Ph-CH_2a), 2,79-2,50 (m, 7H, Ph-NC(H₂)-CH_2s-NCH_2s, PhCH_2b), 2,16 (m, 1 H, C(H>CH_2a, 2,05 (m, 1H, C(H)-CH_2b) δ; CMR (75MHz, CDC1₃) 169,0,

151,3, 142,4, 134,6, 131,3, 129,1, 128,2, 125,1, 124,9, 119,7, 116,0, 74,5, 62,9, 54,6, 53,4,

49,1, 33,1, 29,0 δ; HRMS (EI) vypočítaná pre C₂₂H₂₇N₃O₂ = 365,2103, skutočné =

365,2108.

Príklad 41 1 -[2-[4-(3,4-dichlórfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]izochróman-6karboxamid (VII) .krok: 1 -[2-(6-brómizochróman-1 -yl)acetyl] -4-(3,4-dichlorofenyl)piperazín (V)

Postupom podľa príkladu 1,3. kroku s drobnými obmenami vzniká z racemickej 6brómizochróman-l-yl octovej kyseliny (IV, Príklad 7,1. krok) a 3,4-dichlórfenylpiperazínu 1[2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(3,4-dichlórfenyl)-piperazín (V), IR (suspenzia) 1640, 1592, 1482, 1448, 1406, 1275, 1234, 1206, 1140, 1107 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,327,26 (m, 3H, aromatické H), 7,01 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatický H), 6,96 (d, 1H, J = 2,8 Hz, aromatický H), 6,74 (d z d, 1H, J_a = 2,8 Hz, J_b = 8,9 Hz, aromatický H), 5,24 (m z d, 1H, J =

9,6 Hz, 4,11 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,79-3,60 (m’s, 4H), 3,16 (m, 4H), 3,09-2,89 (m, 2H), 2,77 (d z d, 1H, J_a = 3,6 Hz, J_b = 14,8 Hz), 2,65 (d,lH, J = 10,3 Hz) δ; CMR (75 MHz, CDC1₃)

48,5, 47,9, 45,2, 41,5, 39,9,28,7 δ;

2. krok: 1 -[2-(6-brómizochróman-1 -y l)-ety 1] -4-(3,4-dichlorofenyl)piperazín (VI)

Postupom podľa príkladu 1, 4. kroku s drobnými obmenami vzniká z l-[2-(6brómizochróman -1 -yl)acetyl]-4-(3,4-dichlórfenyl)-piperazínu (V) 1 -[2-(6-brómizochróman-1 yl)-etyl]-4-(3,4-dichlórfenyl)-piperazín (VI), ktorý sa prečistí rýchlou chromatografiou na 100 g silikagélu použitím 40 % až 50 % gradientu octanu etylnatého v hexáne, Rf = 0,25 (octan etylnatý/hexán, 25/75); IR (čisté látky) 2825, 1593, 1483, 1467, 1455, 1449, 1380, 1239, 1142, 1111 cm‘^l; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,32-7,24 (m, 2H, aromatické H), 6,98 (m, 2H, aromatický H), 6,73 (d z d, 1H, J_a = 2,9 Hz, J_b = 8,9 Hz, aromatické H), 4,78 (m z d, 1H, J =

5,8 Hz), 4,12 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,16 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,7-2,48 (m, 7H), 2,12 (m, 1H) δ; CMR (75MHz, CDCb) 150,2, 137,1, 136,0, 132,2, 131,4, 130,1, 129,0, 126,2, 121,8, 120,0,116,9, 114,9, 73,9, 62,6, 54,2, 52,8,48,4, 32,9, 28,6 δ; HRMS vypočítaná pre CiiH^OiBriCh = 468,0371, nájdená 418,0363.

3. krok:l-[2-[4-(3,4-dichlórfenyl)etyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6karboxamid (VII)

Postupom podľa príkladu 40,3. kroku s drobnými obmenami vzniká z l-[2-(6brómizochróman-1 -yl)-etyl]-4-(3,4-dichlórfenyl)-piperazínu (VI) 1 -[2-[4-(3,4dichlórfenyl)etyl)- 1-piperazinyl] etyl] izochróman-6-karboxamid (VII), Rf = 0,13 (octan etylnatý); NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,59 (m, 2H, aromatické H), 7,24 (2m, 3H, aromatické H), 6,94 a 5,74 (dva d, 1H, aromatické) 5,90 (široké d, 2H, PhC(O)N-H₂), 4,87 (m z d, 1H, J = 6,0 Hz, PhC-H), 4,15 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,77 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,18 (t, 4H, J =

4,8 Hz, štyri z pip-H), 3,00 (m, 1H, NCH-H), 2,76-2,45 (niekoľko m, 7H, štyri pip-H, dva PhCH-H a NCH-H), 2,15 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,03 (m, 1H, PhCHCH-H) δ; CMR (75MHz,

53,0, 48,6, 33,0, 28,8 δ; HRMS vypočítaná peo C₂₂H₂6N3FiO₂ = 433,1324, nájdená 433,1325.

Príklad 42 l-[2-[4-(4-fluórfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamid (VII)

1. krok: l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-fluorofenyl)piperazín (V)

-77Postupom podľa príkladu 1, 3. kroku s drobnými obmenami vzniká z racemickej 6brómizochróman-l-yl octovej kyseliny (IV, Príklad 7, 1. krok) a 4-fluorofenyl piperazínu 1[2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-fluorofenyl) piperazín (V), IR (čisté látky) 1641, 1510, 1482, 1464, 1444, 1278, 1232, 1107, 827, 817 cm'¹; NMR (300 MHz, CDCb) 7,327.26 (m, 2H, aromatické H), 6,99 (m, 3H, aromatické H), 6,92-6,86 (m, 2H, aromatické H),

5.26 (m z d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,11 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,79-3,60 (m’s, 4H), 3,08 (m, 4H), 2,99-2,89 (m, 2H), 2,77 (d z d, 1H, J_a = 3,6 Hz, J_b = 14,8 Hz), 2,65 (d, 1H, J = 10,3 Hz), δ; CMR(75MHz, CDCb) 168,0, 147,2, 136,2, 131,7, 129,2 126,2 120,2 118,3 115,6 115,3 73,2

63,3 50,6 50,1 45,2 41,5 39,7 28,5 δ; HRMS vypočítaná pre C₂iH₂₂N₂O₂FBr = 432,0843, nájdená 432,0849.

2. krok: l-[2-(6-bromoizochróman-l-yl)etyl]-4-(4-fluorofenyl)piperazín (VI)

Postupom podľa príkladu 1, 4. kroku s drobnými obmenami vzniká z l-[2-(6brómizochróman-1 -y l)acetyl]-4-(4-fluórfeny l)piperazínu (V) 1 -[2-(6-brómizochróman-1 -y 1) etyl]-4-(4-fluórfenyl)piperazín (VI), ktorý sa prečistí rýchlou chromatografiou na 100 g silikagélu použitím 40 % až 50 % gradientu octanu etylnatého v hexáne, Rf = 0,26 (25 % octan etylnatý v hexáne); IR (čisté látky) 2952, 2820, 1510, 1481, 1456, 1379, 1235, 1144, 1109, 817 cm'¹; NMR (300 MHz, CDCb), 7,59 (m, 2H, aromatické H), 7,17 (m, 1H, aromatický H), 6,87 (m, 4H, aromatické H), 6,21 (široké s, 2H, PhC(O)N-H₂), 4,87 (m z d, 1H, J = 6,0 Hz, PhC-H), 4,15 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,77 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,13 (t, 4H, J = 4,8 Hz, štyri z pip-H), 3,00 (m, 1H, NCH-H), 2,76-2,45 (niekoľko m, 7H, štyri pip-H, dva PhCH-H a NCH-H), 2,15 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,03 (m, 1H, PhCHCH-H) ), δ; CMR (75MHz, CDCb) 158,3, 156,2, 148,2, 137,3, 136,9, 131,7, 129,3, 126,5, 117,8, 117,8, 115,6,

115,4, 74,3, 62,8, 54,6, 53,4, 50,2, 33,2, 28,9 δ; HRMS vypočítaná pre C₂iH₂4N₂OOiBriFi = 418,1056, nájdená 418,1057.

3. krok l-[2-[4-(4-fluórfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6karboxamid (VII)

Postupom podľa príkladu 40, 3. kroku s drobnými obmenami vzniká z l-[2-(6brómizochróman-1 -yl)etyl]-4-(4-fluorofenyl)piperazínu (VI) 1 -[2-[4-(4-fluorofenyl)-l piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamid (VII), Rf = 0,09 (octan etylnatý); NMR (300 MHz, CDCb) 7,59 (m, 2H, aromatické H), 7,17 (m, 1H, aromatický H), 6,87 (m, 4H, aromatické H), 6,21 (široké s, 2H, PhC(O)N-H₂), 4,87 (m z d, 1H, J = 6,0 Hz, PhCH-H), 4,15

-78(m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,77 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,13 (t, 4H, J = 4,8 Hz, štyri z pip-H), 3,00 (m,. 1H, PhCHCH-H), 2,03 (m, 1H, PhCHCH-H) δ; CMR (75MHz, CDC1₃) 169,1,

158,3, 155,5, 147,5, 142,0, 134,4, 131,2, 128,0, 124,9, 124,8, 117,6, 115,4, 115,1, 74,3, 62,7,

54,4, 53,1, 499,9, 32,8, 28,8 δ; HRMS vypočítaná pre

383,2010.

Príklad 43 1 -[2-[4-(3-etoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamid (VII) .krok: l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(3-etoxyfenyl)piperazín (V)

Postupom podľa príkladu 1 ,3. kroku s drobnými obmenami vzniká z racemickej 6brómizochróman-l-yl octovej kyseliny (IV, Príklad 7, 1. krok) a 3-etoxyfenylpiperazínul-[2(6-brómizochróman-l-yl)etyl]-4-(3-etoxyfenyl)piperazín (V), ktorý sa prečistí rýchlou chromatografiou na 200 g silikagélu použitím 25 % octanu etylnatého v hexáne, Rf - 0,28 (50 % octan etylnatý v hexáne); IR (čisté látky) 501641, 1501, 1480, 1445, 1241, 1225, 1108, 1040, 1031, 748 cm'¹; NMR (300 MHz, CDCb) 7,32-7,26 (m, 2H, aromatické H), 7,03-6,98 (m, 2H, aromatické H), 6,94-6,86 (m, 3H, aromatické H), 5,28 (m z d, 1H, J = 7,4 Hz), 4,164,05 (m, 4H), 3,98-3,91 (m, 1H), 3,83-3,65 (m, 4H), 3,08-2,91 (m, 6H), 2,80-2,64 (m, 2H), 1,46 (t, 3H, J = 6,9 Hz, -CH₃) δ; CMR (75 MHz, CDCb) 178,5, 152,0, 140,0, 157,0, 156,5,

131,7, 129,4, 126,5, 123,3, 121,0, 120,0, 118,4, 112,5, 73,4, 63,6, 63,5, 60,0, 51,0, 50,5, 46,4,

42,2, 40,0, 28,8, 14,9 δ; HRMS vypočítaná pre C₂3H₂7N₂O₃Bri = 458,1205, nájdená 458,1215.

2. krok: l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)etyl]-4-(3-etoxyfenyl)piperazín (VI)

Postupom podľa príkladu 1, 4. kroku s drobnými obmenami vzniká z l-[2-(6brómizochróman-l-yl)etyl]-4-(3-etoxyfenyl)piperazínu (V) l-[2-(6-brómizochróman -1yl)etyl]-4-(3-etoxyfenyl)piperazín (VI), ktorý sa prečistí rýchlou chromatografiou na 100 g silikagélu použitím 40 % až 50 % octanu etylnatého v hexáne, Rf = 0,30 (50 % octan etylnatý v hexáne); IR (čisté látky) 2816, 1501, 1480, 1448, 1240, 1143, 1124, 1046, 1110 748 cm'¹ ; NMR (300 MHz, CDCb) 7,31-7,26 (m, 2H, aromatické H), 7,00-6,90 (m, 4H, aromatické H), 6,85-6,83 (m, 1H, aromatický H), 4,78 (m z d, J = 5,9 Hz, 1H), 2,69-2,52 (m, 7H), 2,13 (m,

1H), 1,99 (m, 1H), 1,45 (t, 3H, J = 7,0 Hz) δ; CMR (75MHz, CDCb) 151,37, 141,19, 137,0,

136,1, 131,5, 129,1, 126,4, 122,5, 120,8, 119,8, 117,9, 112,2, 74,2, 63,4, 62,6, 54,6, 53,5,

-7950,4, 33,0, 28,7, 14,8 δ; HRMS vypočítaná pre C₂3H₂₉N₂O₂Bri = 444,1413, nájdená 444,1400.

3.krok:l-[2-[4-(3-etoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamid (vn)

Postupom podľa príkladu 36 s drobnými obmenami vzniká z l-[2-(6brómizochróman-l-yl)etyl]-4-(3-etoxyfenyl)piperazínu (VI) produkt, ktorý sa prevedie na soľ kyseliny chlorovodíkovej použitím éterickej kyseliny chlorovodíkovej za vzniku l-[2-[4-(3etoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamidu (VII), teplota topenia =208-210 °C; Rf = 0,14 (10 % metanol v octane etylnatom); IR (suspenzia) 2417, 2365, 1611, 1520, 1489, 1476, 1448, 1260, 1121, 152 cm'¹ ; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,60 (m, 2H, aromatické

H), 7,18 (d, 1H, J - 8,5 Hz, aromatický H), 6,94 (m, 3H, aromatické H), 6,84 (m z d, 1H, J =

8,2 Hz, aromatický H), 6,00 (široké d, 2H, PhC(O)N-H₂), 4,86 (m z d, 1H, J = 6,0 Hz, PhCH), 4,13 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 4,06 (q, 2H, 6,9 Hz, Proc-H₂), 3,77 (m, 1H, PhCH₂CH-H),

3,13 (široké s, 4H, štyri z pip-H), 3,00 (m, 1H, NCH-H), 2,76-2,45 (niekoľko m, 7H, štyri pipH, dva PhCH-H a NCH-H), 2,16 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCH-H), 1,45 (t, 3H, J = 7,0 Hz, PhOCH₂C-H₃) δ; CMR (75MHz, CDCb) 151,2, 142,0, 141,2, 134,1, 131,3,

147,6, 125,0, 124,9, 121,2, 117,9, 112,2, 74,1, 63,0, 62,8, 54,8, 53,3, 50,3, 32,5, 31,5, 27,2,

22,2, 14,5 δ; HRMS vypočítaná pre C₂4H3iN₃O3 = 409,2365, nájdená 409,2364.

Príklad 44 (S)-(-)-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperidinyl]etyl]-Nmetylizochróman-6-karboxamid (S)-(IX) .krok: (S)-(-)-1 -[2-(6-brómizochróman-1 -yl)acetyl]-4-(4-metoxyfenyl)piperidín (S)-(V)

Postupom podľa príkladu 1, 3. kroku s drobnými obmenami vzniká z 4metoxyfenylpiperidínu (421 mg, 2,2 mmol) surový produkt, ktorý sa prečistí pomocou LC na 53 g (230-400) silikagélu za elúcie 40 % zmesou octan etylnatý/hexán) a vzniku (S)-(-)-1-[2(6-brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-metoxyfenyl)-piperidínu (S)-(V), Rf = 0,26 (50 % octan etylnatý/hexán); [a]o = -86° (c = 0,4975, metanol); IR (kvapaliny) 2933, 1638, 1612, 1513, 1481, 1463, 1446, 1283, 1268, 1247, 1179, 1106, 1036, 1005, 830 cm'¹; NMR (300 MHz, CDCb) 7,28 (m, 2H, aromatické), 7,11 (dd, 2H, J = 8,6 Hz a J = 3,4 Hz, aromatické), 7,03 (m, 1H, aromatické), 6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz, aromatické), 5,29 (široké s, 1H, O-CH), 4,85 (m,

-801Η, Ph-CH), 4,10 (m, 2H, OCH_2a a O=C-N-CH_2a, N-CO-CH_2s, Ph-CH_2b ), 1,90-1,50 (m, 4H, Ph-C(H)-CH_2s) Ô; CMR (75MHz, CDC1₃) 168,9, 168,8, 158,2, 137,5, 136,8, 136,3, 131,7,

129,4, 127,6, 126,6, 126,3, 120,3, 114,0, 73,5, 63,4, 55,3, 46,8, 42,8, 41,9, 40,2, 40,0, 34,2,

33,2, 33,0, 28,9 δ.

2. krok: (S)-(-)-1 -[2-(6-brómizochróman-1 -yl)etyl]-4-(4-metoxyfenyl)piperidín (S)-(VI)

Postupom podľa príkladu 1, 4. kroku s drobnými obmenami vzniká z (S)-(-)-l-[2-(6brómizochróman-l-yl)acetyl]-4-(4-metoxyfenyl)-piperidínu (S)-(V) surový produkt, ktorý sa prečistí pomocou LC na 47 g (230-400) silikagélu za elúcie 75 % zmesou octan etylnatý/hexán) a vzniku (S)-(-)-l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)etyl]-4-(4-metoxyfenyl)piperidínu (S)-(VI), Rf = 0,28 (75 % octan etylnatý/hexán); [a]o = -46° (c = 0,6677, metanol); IR (kvapaliny) 2932, 2847, 2832, 2805, 1513, 1481, 1466, 1378, 1274, 1247, 1179, 1127, 1109, 1039, 828 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,29 (m, 2H, aromatické), 7,14 (d, 2H, J =

8,6 Hz, aromatické), 6,97 (d, IH, J = 8,2 Hz, aromatické), 4,10 (m, 1H, OCH_2a), 3,78 (s, 3HJ, OCH₃), 3,71 (m, 1H, OCH_2b ), 3,04 (m, 2H, NCH_2ab), 2,95 (m, 1H, Ph.CH_2a), 2,70-2,40 (m, 4H, Ph-CH, NCH_2od, Ph-CH_2b), 2,04 (m, 4H, O-C(H)-CH_2s, NCH_2ef), 1,79 (m, 4H, Ph-C(H)CH_2s) δ; CMR (75MHz, CDClj)158,2, 140,3, 137,5, 136,4, 136,2, 131,7, 129,5, 127,7, 126,6,

120,2, 113,9, 74,2, 63,1, 55,3, 54,8, 53,9, 41,14, 32,5, 32,0, 28,8) δ; HRMS (EI) vypočítaná pre C₂₃H₂₈BrNO₂ = 429,1304, nájdená 429,1286.

3. krok: (S)-(-)-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperidinyl]etyl]-Nmetylizochróman-6-karboxamid (S)-(IX)

Postupom podľa príkladu 5, 3. kroku s drobnými obmenami vzniká z (S)-(-)-l-[2-(6brómizochróman-l-yl)etyl]-4-(4-metoxyfenyl)-piperidínu (S)-(VI, 445 mg, 1,03 mmol) produkt, ktorý sa prečistí pomocou LC na 24 g (230-400) silikagélu za elúcie 75 % zmesou acetón/hexán) a vznikne (S)-(-)-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperidinyl]etyl]-Nmetylizochróman-6-karboxamid (S)-(IX), Rf = 0,36 (75 % acetón/hexán); IR (kvapaliny) 3291, 2934, 1636, 1612, 1571, 1551, 1514, 1496, 1497, 1315, 1293, 1247, 1179, 1109, 1036 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,54 (m, 2H aromatické), 7,116 (m, 3H, aromatické), 6,84 (d, 2H, J = 8,7 Hz, aromatické), 6,20 (široké m, 1H, NH), 4,85 (m, 1H, O-CH), 4,13 (m, 1H, OCH_2a), 3,78 (m, 4H, OCH₃ a OCH_2b), 3,00 (m, 6H, Ph-CH_2a, NCH₃, Ph-CH_2b, Ph-CH), 2,77-81 2,40 (m, 4H, N-CH_2s), 2,10-1,94 (m, 4H, N-CH_2s a O-C(H)-CH_2s), 1,80 (m, 4H, Ph-C(H)CH_2s) δ; HRMS (EI) vypočítaná pre C₂₅H₃₂N₂O₃ = 408,2413, nájdená 408,2414.

Príklad 45 (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-trifluórmetylfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N,Ndimetylizochróman-6-karboxamid (S)-(IX)

Postupom podľa príkladu 6, 4. kroku s drobnými obmenami vzniká z (S)-(-)-l-[2-(6brómizochróman-l-yl)etyl]-4-(4-metoxyfenyl)-piperidínu (S)-(VI, Príklad 5, 2. krok, 21,17 g,

45,1 mmol) produkt, ktorý sa prečistí pomocou LC na 780 g (230-400) silikagélu za elúcie 3 % až 5 % zmesou metanol/dichlórmetán a vzniku (S)-(-)-l-[2-[4-(4-trifluórmetylfenyl)-lpiperidinyl]etyl]-N,N-dimetylizochróman-6-karboxamidu (S)-(IX), teplota topenia = 149-151 °C; Rf = 0,34 (5 % metanol/dichlórmetán); [a]o = -46° (c = 0,988, metanol); IR (suspenzia)

1627, 1617, 1527, 1414, 1337, 1315, 1294, 1241, 1160, 1152, 1143, 1135, 1107, 1072, 824 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,46 (d, 2H, J = 8,7 aromatické), 7,20 (m, 2H, aromatické), 7,11 (d, 1H, J = 7,9 Hz, aromatické), 6,90 (d, 2H, J = 8,7 Hz, aromatické), 4,85 (široké d, 1H, J = 5,9 Hz, metín), 4,12 (m, 1H, OCH_2a), 3,75 (m, 1H, OCH_2b), 3,28 (t, 4H, J = 5,0 Hz, Ph-NCH_2s), 3,09 (široké s, 3H, NCH₃), 2,99 (široké s, 4H, NCH₃ a Ph-CH_2a), 2,74-2,48 (m, 7H, Ph-NCfHaX-NCHfc, Ph-CH_2b), 2,12 (m, 1H, C(H)-CH₂a), 2,04 (m, 1H, C(H)-CH_2b) δ; CMR (75MHz, CDC1₃) 171,4, 153,3, 139,5, 134,5, 134,3, 127,7, 126,6, 126,3, (d, J_CF = 4Hz), 126,2,

124,8, 124,6, 120,,4, (qit, J_CF = 33 Hz), 114,4, 74,4, 63,0, 54,6, 53,1, 48,0, 39,6, 35,4, 33,2,

29,0 δ; MS (EI, m(z) =461.

Príklad 46 1 -(4-metoxyfenyl)-4-[2-[6-(5-metyloxazol-2-yl)izochróman-1 yl)etyl]piperazín (P-2)

V peci vysušená 125 ml nádoba vybavená miešacou tyčinkou a chladičom sa naplní 1[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl-N-propargylizochróman-6-karboxamidom (IX, Príklad 28, 433 mg, 1,0 mmol) a octanom ortuťnatým a zahreje sa k varu. Po 3 hodinách sa reakcia ochladí na 20-25 °C, prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku a zvyšok sa zriedi 35 ml hydroxidu sodného a dvakrát extrahuje octanom etylnatým (30 ml). Zmiešané organické extrakty sa dvakrát premyjú soľankou (20 ml), vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia. Táto látka sa spolu so surovou látkou z identickej 0,25 mmol reakcie prečistí pomocou LC na 41 g (230-400) silikagélu za elúcie 25 % zmesou acetón/hexán a vzniku 1 -(4-metoxyfenyl)-4-[2-[6-(5 -metyloxazol-1 -yl)izochróman-1 -yl)etyl]piperazínu (P-822), ktorý rekryštalizuj e zo zmesi octan etylnatý/hexán, teplota topenia = 129-130 °C, Rf = 0,40 (50 % acetón/hexán).

Príklad 47 1 -[2-(6-aminoizochróman-1 -yl)-etyl]-4-(4-metoxyfenyl)piperazín(Z 1) ml v peci vysušená dvojhrdlová nádoba sa v argónovej atmosfére naplní roztokom l-[2-(6-aminoizochróman-l-yl)-etyl]-4-(4-metoxyfenyl) piperazínu (VI, 406 mg, 0,94 mmol) v THF (2 ml). Zmes sa ochladí na -78 °C a po kvapkách sa pridá t-butyl lítium (1,7 M v pentáne, 1,081 ml, 1,83 mmol). Po 15 minútovom miešaní pri -78 °C sa pomocou hadičky po kvapkách pridá aryllítium do roztoku difenylfosforylazidu (98 %, 0,188 ml, 0,85 mmol) v THF (9 ml) pri -78 °C. Reakčná zmes sa takto ponechá dve hodiny pri -78 °C, potom sa počas 40 minút zahreje na -20 °C a potom opäť ochladí na -78 °C . Za miešania sa injekčnou striekačkou pomaly sodium bis(2-metoxyetoxy)alumínium hydrid (3,4 M v toluéne, 1,11,ml,

3,77 mmol). Reakcia sa zahreje na 0 °C za vývinu dusíka. Reakcia sa dve hodiny mieša pri 0 °C a potom 30 minút pri 20-25 °C. Po schladení na 0 °C sa reakcia veľmi pomaly zastaví vodou. Potom, čo prestane vývin dusíka, surový produkt sa zahreje na 20-25 °C, prefiltruje na sklenenej frite, prípadne premyje vodou a octanom etylnatým, až pokiaľ nie je vo filtráte pomocou TLC zrejmý produkt. Filtráty sa prevedú do deliaceho lievika, vysolia chloridom sodným, pretrepú a vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa raz premyje 1 % vodným hydroxidom sodným a raz soľankou, vysuší síranom sodným, prefiltruje a zahustí. Po dvoch plameňových chromatografiách na 20 g silikagélu za použitia 5 % metanolu v metylénchloride ako elučného činidla sa získa l-[2-(6-aminoizochróman-l-yl)-etyl]-4-(4metoxyfenyl)piperazín (Z-l), Rf = 0,18 (5 % metanolu v metylénchloride); IR (čisté látky) 2951, 2828, 1625, 1244, 1104, 1037, 824 cm’¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 6,85 (,m, 5H, aromatické H), 6,53 (d z d, 1H, J_a = 2,4 Hz, J_b = 8,2 Hz, aromatický H), 6,43 (d, 1H, J - 2,2 Hz, aromatický H), 4,75 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H), 4,09 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,76 (s, 3H, OC-H₃), 3,71 (m, 1H, PhCH₂CH-H ), 3,57 (široké s , 2H, NH₂ a štyri pip-H), 2,10 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,00 (m, 1H, PhCHCH-H) δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 153,8, 145,7, 144,6,

134,9, 129,6, 128,2, 125,7, 120,2, 118,2, 115,5, 114,9, 113,6, 74,6, 63,2, 55,6, 54,9, 53,5,

50,6, 33,3, 29,2 δ; HRMS vypočítaná pre C₂₂H₂9N₃O₂ = 367,2260, nájdená = 367,2255.

Príklad 48 (S)-(-)-1 -[2-(6-aminoizochróman-1 -yl)-etyl]-4-(4-metoxyfeny 1)piperazín (S)-(Z-l)

-83Postupom podľa príkladu 47 s drobnými obmenami vzniká z (S)-(-)-l-[2-(6brómizochróman-1 -yl)etyl]-4-(4-metoxyfenyl)-piperazínu (S)-(VI) (S)-(-)-1 - [2-(6aminoizochróman-l-yl)-etyl]-4-(4-metoxyfenyl)piperazín (S)-(Z-l), Rf = 0,18 (5 % metanol v metylénchloride); [α]ϋ =-53° (c = 1,04, etanol); IR (čisté látky) 2951, 28282819, 1625, 1511, 1262, 1244, 1104, 1037, 824 cm¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 6,85 (m, 5H, aromatické H, 6,53 (d z d, 1H, J_a = 2,4 Hz, J_b = 8,2 Hz, aromatický H), 6,43 (d, 1H, J = 2,2 Hz, aromatický H), 4,75 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H), 3,57 (široké s, 2H, N-H₂), 3,11 (t, 4H, J = 4,9 Hz, štyri pip-H), 2,89 (m, 1H, PhCH-H), 2,60 (m’s, 7H, PhCH-H, NC-H₂ a štyri pip-H), 2,10 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,00 (m, 1H, PhCHCH-H) δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 153,8, 145,7, 144,6,

134,9, 129,6, 128,2, 125,7, 120,2, 118,2, 115,5, 114,9, 11,4, 113,6, 74,6, 63,12, 55,6, 54,9,

53,5, 50,6, 33,3,29,2 δ; HRMS vypočítaná pre C₂₂H₂9N₃O₂ = 367,2260, nájdená = 367,2258.

Príklad 49 (S)-(-)-N-[izochróman-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-l- yljetyl]6-yl]formamid (S)-(Z-2)

Anhydrid kyseliny octovej (0,32 ml, 3,43 mmol) sa ochladí na 0 °C. Prídavkom 98 % kyseliny mravčej (0,20 ml, 5,2 mmol) po kvapkách k anhydridu kyseliny octovej vznikne anhydrid kyseliny acetyl mravčej. Zmes sa zahreje na 55 °C počas 2 hodín a potom sa ochladí na 0 °C. Pomocou striekačky sa pridá THF (1 ml) a potom roztok (S)-(-)-l-[2-(6aminoizochróman-l-yl)-etyl]-4-(metoxyfenyl)piperazínu (S)-(Z-l, 600 mg, 1,63 mmol) v THF (2 ml). Reakčná zmes sa zahreje na 20-25 °C a mieša sa 3 hodiny. Potom sa skoncentruje a prečistí pomocou rýchlej chromatografie za vzniku (S)-(-)-N-izochróman-l-[2-[4-(4metoxyfenyl)piperazín-l-yl]etyl]-6-yl]formamidu (S)-(Z-2), Rf = 0,20 (5 % metanol v metylénchloride); IR (suspenzia) 1692, 1616, 1539, 1512, 1306, 1292, 1266, 1245, 1107, 825 cm¹; NMR (300 MHz, CDCb) 8,65 (d, 1/2 H (rotometer), J = 11,4 Hz, NC(O)-H), 8,36 (d, 1/2 H (rotometer), J = 11,4 Hz, N-H), 7,43 (široké s, 1/2 H (rotometer), N-H), 7,24 (m, 1H, aromatický H), 7,07 (d z d, 1H, J_a - 8,4 Hz, J_b = 10,9 Hz, aromatický H), 6,84 (q, a m, 5H, J =

9,2 Hz, aromatické H), 4,80 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H), 4,10 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,76 (s, 3H, OC-H₃), 3,71 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,11 (t, H, J = 4,9 Hz, štyri pip-H), 2,95 (m, 1H, PhCH-H), 2,60 (m’s, 7H, PhCH-H, NC-H₂ a štyri pip-H), 2,18 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,06 (m, 1H, PhCHCH-H) δ; HRMS vypočítaná pre C₂₃H₂₉N₃O₃ = 395,22,9, nájdená = 395,2210.

Príklad 50 (S)-(-)-N-[izochróman-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-l- yljetyl]t

6-yl]acetamid (S)-(Z-2)

-8425 ml guľatá nádoba sa naplní (S)-(-)-l-[2-(6-aminoizochróman-l-yl)-etyl]-4-(4metoxyfenyl)piperazínom (S)-(Z-l, 200 mg, 0,54 mmol) a 4-dimetylaminopyridínom (6,7 mg, 0,054 mmol). Pomocou injekčnej striekačky sa pridá metylénchlorid (7 ml) a reakčná nádoba sa ochladí na 0 °C. Injekčnou striekačkou sa potom pridá trietylamín (0,114 ml, 0,82 mmol) a acetyl chlorid (0,042 ml, 0,60 mmol). Ľadový kúpeľ sa po 15 minútach odstráni a reakcia sa mieša 1,5 hodiny pri 20-25 °C. Reakcia sa tak rozdelí na 0,5 M vodný hydroxid sodný a metylénchlorid. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje ešte raz s metylénchloridom. Organické zložky sa zmiešajú, vysušia^ síranom sodným, prefiltrujú a zahustia. U koncentrátu sa uskutoční chromatografia na 17 g silikagélu za použitia 5 % metanolu v metylénchloride ako elučného činidla a vznikne (S)-(-)-N-izochróman-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-lyl]etyl]-6-yl]acetamid (S)-(Z-2), Rf = 0,18 (5 % metanol v metylénchloride); [α]π =-44° (c = 0,93 metanol v metylénchloride); IR (suspenzia) 1667, 1615, 1599, 1546, 1512, 1421, 1333, 1312, 1247, 1036 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,35, 7,21, 7,15, 7,04, 6,80, 4,80, 4,1,0, 3,76, 3,71, 3,11, 2,95, 2,60, 2,16, 2,10, 2,02 δ; CMR (75 MHz, CDCh) 168,3, 153,8, 145,7, 136,0, 134,9, 125,3, 120,1, 118,2, 118,0, 114,5, 74,5, 63,1, 55,6, 54,8, 53,5, 50,6, 33,2, 29,2,

24,6 δ; HRMS vypočítaná pre C24H31N3O3 = 409,2365, nájdená = 409,2358.

Príklad 51 (S)-(-)-N-[izochróman-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-1 - yljetyl]6-yl]benzamid (S)-(Z-2)

Postupom podľa príkladu 50 s drobnými obmenami vzniká z benzoyl chloridu (S)-(-)N-izochróman-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]etyl]-6-yl]benzamid (S)-(Z-2), Rf = 0,30 (5 % metanol v metylénchloride); [o.]d =-40° (c = 1,0, 50 % etanol v metylénchloride); IR (suspenzia) 3282, 1651, 1516, 1505, 1339, 1312, 1280, 1244, 1108, 694 cm’¹; NMR (300 MHz, CDCh) 7,86 (d, 2H, J = 6,8 Hz, aromatické H), 7,80 (široké s, 1H, PhN-H), 7,50 (m, 4H, aromatické H), 7,36 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatický H), 7,10 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatický H), 6,86 )q, 4H, J = 9,2 Hz, aromatické H), 4,84 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H),

4,13 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 2,02 (m, 1H, PhCH-H), 3,76 (s, 3H, OC-H₃), 3,76 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,12 (t, 4H, J = 4,6 Hz, štyri pip-H), 2,99 (m, 1H, PhCH-H), 2,68 (m’s, 7H, PhCH-H, NC-H₂ a štyri pip-H), 2,10 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCH-H) δ; HRMS vypočítaná pre C29H33N3O3 = 471,2522, nájdená = 471,2525.

Príklad 52 (S)-(-)-N-izochróman-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-l- yl]etyl]-6yljpropiónamid (S)-(Z-2)

-85Postupom podľa príkladu 50 s drobnými obmenami vzniká z propionyl chloridu (S)(-)-N-izochróman-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]etyl]-6-yl]propionamid (S)-(Z-2), Rf - 0,22 (5 % metanol v metylénchloride); [cc]d =-44° (c = 0,97, 50 % etanol v metylénchloride); IR (suspenzia) 3306, 1659, 1590, 1515, 1421, 1245, 1214, 1110, 1036, 821 cm’¹ ; NMR (300 MHz, CDCb) 7,76 (s, 1H, aromatický H), 7,36 (široké s, 1H, PhN-H), 7,24 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatický H), 7,00 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatický H), 6,80 (q, 4H, J = 9,2 Hz, aromatické H), 4,77 (m z d, 1H, PhCH₂CH-H), 3,07 (t, 4H, J = 4,9 Hz, štyri pip-H), 3,76 (s, 3H, OC-H₃), 3,71 (m, 1H, PhCH-H, NC-H₂ a štyri pip-H), 2,33 (q, 2H, J = 7,5 Hz,

PhNHC(O)CH₂C-H₃) δ; CMR (75 MHz, CDCb) 172,5, 153,7, 145,8, 136,3, 134,7, 133,8,

125,2, 120,2, 118,1, 114,5, 74,4, 63,0, 55,6, 54,8, 53,5, 50,6, 33,3, 30,6, 29,2 a 9,8 δ.

Príklad 53 (S)-(-)-N-[izochróman-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-l- yljetyl]6-yl]akrylamid (S)-(Z-2)

Postupom podľa príkladu 50 s drobnými obmenami vzniká z akryl chloridu (S)-(-)-Nizochróman-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]etyl]-6-yl]akrylamid (S)-(Z-2), Rf = 0,22 (5 % metanol v metylénchloride); [a]_D =-40° (c = 0,79, 50 % etanol v metylénchloride); IR (suspenzia) 3266, 1661, 1592, 1536, 1512, 1422, 1244, 1218, 1109, 822 cm'¹; NMR (300

MHz, CDCb) 7,46 (široké s, 1H, PhN-H), 7,26 (s, 1H, aromatický H), 7,06 (d, 1H, J = 8,4 Hz, aromatický H), 6,85 (q, 4H, J = 9,2 Hz, aromatické H), 6,43 (d z d, 1H, J_a = 1,3 Hz, Jb = 16,8 Hz, jeden akryl-H), 6,23 (m, 1H, jeden akryl-H), 5,76 (d z d, 1H, J_a = 1,3 Hz, J_b = 10 Hz, jeden akryl-H), 4,81 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H), 4,11 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,76 (s, 3H, OC-H3), 3,75 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,11 (t, 4H, J = 4,9 H, 2,14 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,03 (m, 1H, PhCHCH-H) ) δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 163,5, 153,8, 145,8, 135,9, 134,9, 134,4,

131,1, 127,9, 125,4, 120,2, 118,2, 118,0, 114,4, 74,5, 63,0, 55,6, 54,8, 53,5, 50,6, 33,2, 29,2

Ô; HRMS vypočítaná pre C*₂s H31N3O3 = 421,2365, nájdená = 421,2358.

Príklad 54 (S)-(-)-N-[izochróman-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-l- yljetyl]6-yl]izobutyramid (S)-(Z-2)

Postupom podľa príkladu 50 s drobnými obmenami vzniká z i-butyryl chloridu (S)-(-)N-izochróman-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]etyl]-6-yl]izobutyramid (S)-(Z-2) Rf = 0,27 (5 % metanol v metylénchloride); [a]D =-42° (c = 0,94, 50 % etanol v metylénchloride);

-86IR (suspenzia) 3289, 1660, 1589, 1524, 1515, 1451, 1422, 1243, 1109, 822 cm'¹, NMR (300 MHz, CDClj) 7,43 (s, 1H, aromatický H), 7,23 (d, 1H, J = 8,4 Hz, aromatický H), 7,13 (široké s, 1H, PhN-H), 7,04 (d, 1H, J = 8,3Hz, aromatický H), 6,84 (q, 4H, J = 9,2 Hz, aromatické H), 4,80 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H), 4,10 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,76 (s, 3H, OC-Hj), 3,71 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,10 (t, 4H, J = 4,9 Hz, šryri pip-H), 2,96 (m, 1H, PhCH-H), 2,60 (m’s, 8H, PhCH-H, NC-H₂, PhNHC(O)C-H) a štyri pip-H), 2,14 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,00 (m, 1H, PhCHCH-H), 1,24 (d, 6H, J = 6,9 Hz, dva z PhNHC(O)CHMeCHj) δ; CMR (75 MHz, CDClj) 175,2, 153,8, 145,8, 136,2, 134,9, 125,3, 120,0, 118,2, 117,8,

114,4, 74,5, 63,1, 60,8, 55,6, 54,8, 53,5, 50,6, 36,7, 33,2, 29,3, 19,6 2 δ, HRMS vypočítaná pre C₂₆H₃₅NjOj = 437,2678, nájdená - 437,2680.

Príklad 55 (S)-(-)-l-[2-(6-etylaminoizochróman-l-yl)-etyl]-4-(4metoxyfenyl)piperazín (S)- (Z-4)

Postupom podľa príkladu 5, 2. kroku s drobnými obmenami vzniká z (S)-(-)-Nizochróman-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]etyl]-6-yl]acetamidu (S)-(Z-2, Príklad 50) (S)-(-)-l-[2-(6-etylaminoizochróman-l-yl)-etyl]-4-(4-metoxyfenyl)piperazín (S)-(Z-4), Rf = 0,32 (5 % metanol v metylénchloride); [a]o =-46° (c = 0,54, 50 % etanol v metylénchloride); IR (čisté látky) 2953, 2825,2819,1616,1512, 1268, 1244, 1147, 11104, 824 cm'¹; NMR (300

MHz, CDCI3) 6,86 (m, 5H, aromatické H), 6,47 (d z d, 1H, J_a = 2,4 Hz, J_b = 8,2 Hz, aromatický H), 6,34 (d, 1H, J = 2,2 Hz, aromatický H), 4,76 (m z d, 1H, J = 8,2 Hz, PhC-H), 4,09 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,76 )s, 3H, OC-Hj), 3,71 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,76 (s, 3H, OC-Hj), 3,71 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,13 (t a q sa prekrývají, 6H, štyri pip-H a PhNC-H₂),

2,91 (m, 1H, PhCH-H), 2,62 (m’s, 7H, PhCH-H, VN-H₂ a štyri pip-H), 2,10 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,00 (m, 1H, PhCHCH-H), 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz, PhNHCH₂C-H₃) δ; CMR (75 MHz, CDClj) 153,8, 146,8, 145,8, 134,8, 126,8, 125,6, 118,2, 114,4, 112,2,11,6, 74,6,

63,4, 55,6, 54,9, 53,5, 50,5, 38,6, 33,3, 29,5, 15,0 δ; HRMS vypočítaná pre C₂4H₃₃NjO₂ 395,2573, nájdená = 395,2573.

Príklad 56 (S)-(-)-1 -[2-(4-metoxyfenyl)-4-[2-(6-propylaminoizochróman-1 -y 1)etyljpiperazín (S)-(Z-4)

Postupom podľa príkladu 5, 2. kroku s drobnými obmenami vzniká z (S)-(-)-Nizochróman-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]etyl]-6-yl]propionamidu (S)-(Z-2, príklad 45) (S)-(-)-l-[2-(4-metoxyfenyl)-4-[2-(6-propylaminoizochróman-l-yl)-etyl]piperazín (S)-(Z-874), Rf = 0,52 (50 % acetón v hexáne); [a]o =-41^u (c = 0,69, 50 % etanol v metylénchloride); IR (čisté látky) 2812, 2804, 1614, 1514, 1271, 1254, 1247, 1105, 1034, 830 cm’¹; NMR (300 MHz, CDCb) 6,86 (m, 5H, aromatické H), 6,47 (d z d, 1H, J_a = 2,4 Hz, J_b = 8,2 Hz, aromatický H), 6,34 (d, 1H, J = 2,2 Hz, aromatický H), 4,76 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H), 4,09 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,76 (s, 3H, OC-H₃), 3,71 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,54 (široké s, 1H, PhN-H), 3,09 (t a q sa prekrývajú, 6H, štyri pip-H a PhNC-H₂), 2,91 (m, 1H, PhCH-H), 2,62 (m’s, 7H, PhCH-H, NC-H₂ a štyri pip-H), 2,10 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,00, 1,63, 1,25 δ; HRMS vypočítaná pre C₂sH₃sN₃O₂ = 409,2729, nájdená = 409,2722.

Príklad 57 (S)-(-)-l-(4-metoxyfenyl)-4-[2-(6-metylaminoizochróman-l-yl)-etyl]piperazín (S)-(Z-4)

Anhydrid kyseliny octovej (0,32 ml, 3,43 mmol) sa ochladí na 0 °C. Prídavkom 98 % kyseliny mravčej (0,20 ml, 5,2 mmol) po kvapkách k anhydridu kyseliny octovej vznikne anhydrid kyseliny acetyl mravčej. Zmes sa zahreje na 55 °C počas 2 hodín a potom sa ochladí na -15 °C v kúpeli etylénglykol/oxid uhoľnatý. Pomocou striekačky sa pridá THF (1 ml) a potom roztok (S)-(-)-l-[2-(6-aminoizochróman-l-yl)-etyl]-4-(metoxyfenyl)piperazínu (S)-(Z1, príklad 48, 1,99 g, 5,41 mmol) v THF (10 ml). Reakcia sa mieša 3 hodiny pri -15 °C. Potom sa zahreje na 20-25 °C a prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku a zostane žltý olej. Roztok so surovým produktom v THF (30 ml) sa umiestni do 250 ml guľatej nádoby s chladičom. Zmes sa ochladí na 0 °C a pomocou injekčnej striekačky sa pomaly pridá komplex boru s metylsulfidom (10M, 1,73 ml, 17,3 mmol). Ľadový kúpeľ sa odstráni, hneď ako sa reakcia ukľudní. Zmes sa potom zahreje k miernemu varu na 3 hodiny a potom sa ponechá tri dni pri 20-25 °C. Reakcia sa ochladí na 0 °C a po kvapkách sa pridá metanol (30 ml) (penenie), potom sa 1 hodinu mieša pri 20-25 °C a na 2 hodiny sa privedie do varu. Po schladení na 20-25 °C sa prchavé látky odstránia za zníženého tlaku a u vodného zvyšku sa zvýši pH pomocou vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa 80ml octanu etylnatého (trikrát). Zmiešané organické produkty sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a zahustia za vzniku surového produktu. Surová látka sa prečistí rýchlou chromatografiou za použitia 25 % acetónu v hexáne ako elučného činidla a vznikne (S)-(-)-l-[2-(4-metoxyfenyl)4-[2-(6-metylaminoizochróman-l-yl)-etyl]piperazín (S)-(Z-4), IR (čisté látky) 2933, 2831, 2817, 1616, 1513, 1275, 1246, 1107, 1038, 826 cm¹; NMR (300 MHz, CDCb) 6,86 (m, 5H, atromatické H), 6,47 (d z d, 1H, J_a = 2,4 Hz, J_b = 8,2 Hz, aromatický H), 6,35 (d, 1H, J = 2,2 Hz, aromatický H), 4,76 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H), 4,09 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,76 (s,

-883H, OC-H₃), 3,71 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,58 (široké s, 1H, N-H), 3,11 (t, 4H, štyri pip-H),

2,92 (m, 1H, PhCH-H), 2,82 (s, 3H, NHC-H₃), 2,62 (m’s, 7H, PhCH-H, NC-H₂ a štyri pip-H),

2,10 (m, 1H, PhCH-H), 2,00 (m, 1H, PhCHCH-H) δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 153,8, 147,7,

145,8, 131,8, 126,9, 125,5, 118,2, 114,4, 111,3, 74,64, 63,3, 55,6, 54,9, 53,5, 53,4, 50,6, 33,4,

30,9,29,5 δ; HRMS vypočítaná pre C₂₃H₃iN₃O₂: 381,2416, nájdená = 381,2415.

Príklad 58 (S)-(-)-1 -(4-metoxyfeny l)-4-[2-(6-dimetylizochróman-1 -y 1)etyljpiperazín (S)-(Z-7)

Z prípravy opísanej v príklade 57 sa vyizoluje tiež (S)-(-)-l-(4-metoxyfeny l)-4-[2-(6dimetylizochróman-l-yl)-etyl]piperazín (S)-(Z-7), Rf = 0,22 (acetón / hexán 25/75); NMR (300 MHz, CDC1₃) 6,99-6,81 (m’s, 5H, aromatické H), 6,62 (d z d, 1H J_a = 2,4 Hz, J_b = 8,2 Hz, aromatický H), 6,46 (d, 1H, J = 2,2 Hz, aromatický H), 4,78 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhCH), 4,10 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,76 (s, 3H, OC-H₃), 3,71 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,11 (q, 4H, štyri pip-H), 2,95 (m, 1H, PhCH-H), 2,92 (s, 6H, dva z NC-H₃), 2,62 (m’s, 7H, PhCH-H, NC-H₂ a štyri pip-H), 2,10 (m, 1H, PhCH-H), 2,00 (m, 1H, PhCHCH-H) δ; CMR (75 MHz,

CDC1₃) 153,8, 149,2, 145,8, 134,6, 126,3, 125,4, 118,1, 114,4, 112,5, 112,4, 111,4,74,6, 63,4,

55,6, 55,0, 53,5, 50,6, 46,8,40,7, 33,4, 29,7 Ô.

Príklad 59 (S)-(-)-1 -[2-(6-etylmetylaminoizochróman-1 -y l)-etyl] -4-(4metoxyfenyl)piperazín (S)-(Z-7)

Z prípravy opísanej v príklade 57 sa vyizoluje tiež (S)-(-)-l-[2-(6etylmetylaminoizochróman-l-yl)-etyl]-4-(4-metoxyfenyl)piperazín (S)-(Z-7), Rf = 0,22 (acetón/ hexán 25/75); [a]o =-54° (c = 0,83, etanol/metylénchlorid 50/50); IR (suspenzia) 2815, 1611, 1515, 1256, 1245, 1236, 1107, 1095, 1037 a 824 cm⁴; NMR (300 MHz, CDC1₃)

6,97-6,81, 6,59, 6,42, 4,77, 4,10, 3,76, 3,71, 3,37, 3,11, 2,95, 2,88, 2,62, 2,10, 2,00 a 1,11 δ;

CMR (75 MHz, CDC1₃) 153,8, 147,6, 145,8, 134,6, 125,7, 125,5, 118,1, 114,4, 112,1, 111,0,

74,7, 63,5, 55,6, 55,0, 53,5, 50,6, 46,8, 37,5, 33,5,29,7 a 11,3 δ.

Príklad 60 (S)-(-)-N-[izochróman-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-1 yl]etyl]-6-yl]-N-metylacetamid (S)-(Z-5)

Postupom podľa príkladu 50 s drobnými obmenami vzniká z (S)-(-)-l-[2-(4metoxyfenyl)-4-[2-(6-propylaminoizochróman-1 -yl)-etyl]piperazínu (S)-(Z-4) uvedená zlúčenina, Rf = 0,26 (metanol/metylénchlorid 5/95); [cc]d =-38° (c = 0,69, etanol/metylén-89chlorid 50/50); IR (suspenzia) 1669, 1661, 1513, 1448, 1445, 1275, 1248, 1109, 1036 a 826 cm’¹; NMR (300 MHz, CDCb) 7,13, 6,98, 6,86, 4,83, 4,13, 3,76, 3,76, 3,23, 3,10, 2,97, 2,61, 2,14, 2,02 a 1,87 δ; CMR (75 MHz, CDCb) 170,6, 153,8, 145,7, 142,7, 137,8, 135,7, 127,2,

126,1, 124,8, 118,2, 114,4, 74,5, 62,8, 61,2, 55,6, 54,8, 53,5, 50,7, 32,7, 33,3,29,0 a 22,5 δ.

Príklad 61 (S)-(-)-N-[izochróman-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-1 yl]etyl]-6-yl]-N-metylizobutyramid (S)-(Z-5)

Postupom podľa príkladu 54 s drobnými obmenami vzniká z (S)-(-)-l-(4metoxyfenyl)-4-[2-(6-metylaminoizochróman-1 -yl)-etyl]piperazínu (S)-(Z-4) (S)-(-)-N[izochróman-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-1 -yl]etyl]-6-yl]-N-metylizobutyramid (S)-(Z5), Rf = 0,33 (5 % metanol v metylénchloride); [<x]d =-34° (c = 0,80, 50 % etanol v metylénchloride); IR (suspenzia) 2962, 1658, 1512, 1468, 1457, 1386, 1245, 1109, 1038, 825 cm¹; NMR (300 MHz, CDCb) 7,13 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatický H), 6,98 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatický H), 6,86 (m z q, 5H, J - 9,.2 Hz, aromatické H), 4,83 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PgC-H), 4,13 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,76 (s, 3H, OC-H₃), 3,76 (m, 1H, PhCH₂CH-H ), 3,22 (s, 3H, NC-H₃), 3,10 (t, 4H, J = 4,6 Hz, štyri pip-H), 2,97 (m, 1H, PhCH-H), 2,61 (m’s, 8H, NC(O)CMe2-H, PhCH-H,NC-H₂ a štyri pip-H), 2,14 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCH-H), 1,03 (d, 6H, J = 6,5 Hz, dva z NC(O)CHC-H₃) δ; CMR (75 MHz, CDCb)

177,4, 153,8, 145,7, 142,4, 137,8, 135,7, 127,4, 126,1, 125,0, 118,2, 114,5, 74,5, 62,8, 55,6,

54,8, 53,5, 50,7, 37,5, 33,3, 31,0, 29,0, 19,8 δ; HRMS vypočítaná pre C₂7H₃₇N₃O₃ = 451,2835, nájdená = 451,2827.

Príklad 62 (S)-(-)-N-[izochróman-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-lyl]etyl]-6-yl]-N-metánsulfonamid (S)-(Z-3)

Zmieša sa (S)-(-)-1 -[2-(6-aminoizochróman-1 -yl)-etyl]-4-(4-metoxyfenyl)-piperazín (S)-(Z-l) (200 mg, 0,54 mmol) a 4-dimetylaminopyridín (6,7 mg, 0,054 mmol). Pyridín (2 ml) sa pridá pomocou injekčnej striekačky, zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa metán sulfonyl chlorid (0,045 ml, 0,60 mmol). Po 15 minútach sa ľadový kúpeľ odstráni a reakcia sa mieša

1,5 hodiny pri 20-25 °C. Reakcia sa zriedi vodou a dvakrát sa extrahuje octanom etylnatým. Zmiešané organické látky sa raz premyjú nasýteným vodným roztokom síranu meďnatého, potom vodou, vysušia pomocou síranu horečnatého, prefíltrujú a zahustia. Koncentrát sa

-90analyzuje chromatograficky na 25 g silikagélu za použitia 50 % acetónu v hexáne ako elučného činidla za vzniku (S)-(-)-N-[izochróman-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-lyl]etyl]-6-yl]-N-metánsulfónamidu (S)-(Z-3), Rf = 0,21 (5 % metanol v metylénchloride);

[a] d =-43° (c = 0,89, 50 % etanol v metylénchloride); IR (suspenzia) 1512,1339, 1319, 1295, 1244, 1152, 1106, 1037, 973, 826 cm'¹; NMR (300 MHz, CDCb) 7,05 (m’s, 3H, aromatické H), 6,87 (q, 4H, J = 9,0 Hz, aromatické H), 4,80 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz PhC-H), 4,11 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,76 (s, 3H, OC-H₃), 3,71 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 2,60 (m’s, 7H, PhCH-H, NCH₂ a štyri pip-H), 2,11 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,01 (m, 1H, PhCHCH-H) δ; CMR (75 MHz, CDCb) 153,8, 145,7, 135,8, 135,6, 134,8, 1126,1, 121,2, 119,0, 118,2, 114,5, 74,4, 62,9, 55,6,

54,8, 53,5, 50,6, 39,4, 33,2, 29,1 δ; HRMS vypočítaná pre C₂3H₃iN₃O₄Si = 445,2035, nájdená = 445,2031.

Príklad 63 (S)-(-)-6-amino-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]etyl]-6-yl]izochróman, metyl močovina (S)-(X-6) (S)-(-)-1 -[2-(6-aminoizochróman-1 -yl)-etyl]-4-(4-metoxyfenyl)-piperazín (S)-(Z-1, 376 mg, 1,0 mmol) sa pridá do acetonitrilu (4 ml). Pomocou injekčnej striekačky sa potom pomaly pridá metylizokyanát (0,091 ml, 1,53 mmol), potom ďalší acetonitril (7 ml) a reakcia sa mieša 3 hodiny pri 20-25 °C. Zrazenina sa prefiltruje a dôkladne premyje octanom etylnatým a hexánom za vzniku surového produktu, ktorý sa prečistí rýchlou chromatografiou za použitia 5 % metanolu v metylénchloride a vznikne (S)-(-)-6-amino-l-[2-[4-(4metoxyfenyl)piperazín-l-yl]etyl]-6-yl]-izochróman, metyl močovina (S)-(X-6) Rf = 0,07 (5 % metanol v metylénchloride); [a]o =-43° (c = 0,75, 50 % etanol v metylénchloride ); IR (suspenzia) 3312, 1645, 1614, 1597, 1567, 1512, 1421, 1310, 1244, 1109 cm'¹; NMR (300

MHz, CDCb) 7,11 (s, 1H, aromatický H), 7,02 (m, 2H, aromatické H), 6,84, (q a m, 5H, J =

9,2 Hz, aromatické H), 5,09 (m z d, 1H, J = 5,5 Hz, C(O)NMe-H), 4,77 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H), 4,07 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,76 (s, 3H, OC-H₃), 3,71 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,09 (t, 4H, J = 4,9 Hz, štyri pip-H), 2,90 (m, 1H, PhCH-H), 2,79 (d, 3H, J = 4,7 Hz, C(O(NHC-H₃), 2,60 (m’s, 7H, PhCH-H, NC-H₂ a štyri pip-H), 2,10 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCH-H), δ; CMR (75 MHz, CDCb) 156,8, 153,8, 145,7, 136,8, 135,0,

133,5, 125,5, 121,2119,1, 118,2, 114,5, 74,5, 63,1, 55,6, 54,8, 53,5, 50,6, 33,2, 29,2, 27,0 δ;

HRMS vypočítaná pre C₂₄H₃₂N4O3 = 424,2474, nájdená = 424,73.

Príklad 64 (S)-(-)-6-amino-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]etyl]-6-yl]izochróman, t - butylkarbamát (S)-(X-6)

-91(S)-(-)-1 -[2-(6-aminoizochróman-1 -yl)-etyl]-4-(4-metoxyfenyl)-piperazín (S)-(Z-1, 200 mg, 0,54 mmol) sa zmieša s hexametyldisilazánom sodným (200 mg, 1,09 mmol). Injekčnou striekačkou sa pridá THF (2 ml) a reakcia sa mieša 15 minút. Pridá sa di-Zbutylpyrokarbonát (108 mg, 0,50 mmol) ako roztok v THF (2 ml). Zmes sa mieša 20 hodín pri 20-25 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody (40 ml). Prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku, vodný zvyšok sa extrahuje octanom etylnatým (2 x 50 ml). Zmiešané organické látky sa vysušia pomocou síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Koncentrát sa analyzuje chromatograficky na 30 g silikagélu za použitia 5 % metánu v metylénchloride ako elučného činidla a vznikne (S)-(-)-6-amino-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]etyl]-6-yl]izochróman, t-butylkarbamát (S)-(X-6) Rf = 0,38 (5 % metanol v metylénchloride); [a]o =39° (c = 0,65, 50 % etanol v metylénchloride ); IR (suspenzia) 1694, 1522, 1515, 1423, 1367,

1286, 1243, 1167, 1109, 1058 cm·¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,24 (s, 1H, aromatický H), 7,02 (m, 2H, aromatické H), 6,86 (q, 4H, J = 9,0 Hz, aromatické H), 6,44 (široké s, 1H, N-H), 4,79 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H), 4,10 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,76 (s, 3H, OC-H₃), 3,71 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,10 (t, 4H, J = 4,6 Hz, štyri pip-H), 2,94 (m, 1H, PhCH-H), 2,60 (m’s, 7H, PhCH-H, NC-H₂ a štyri pip-H), 2,11 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,01 (m, 1H, PhCHCH-H),

1,52 (s, 9H, tri z CC-H₃) Ô; CMR (75 MHz, CDC1₃) 153,8, 152,8, 145,8, 136,5, 134,8, 132,8,

125,3, 118,6, 118,2, 116,8, 114,4, 80,6, 63,1, 61,1, 55,6, 54,8, 53,5, 50,6, 33,3, 29,3, 28,4 δ.

Príklad 65 l-(4-metoxyfenyl)-4-[2-(6-metylaminometylizochróman-l- yl)etyl]piperazín (BB-2)

Postupom podľa príkladu 1, 4. kroku s drobnými obmenami vzniká z l-[2-[4-(4metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-metyl-izochróman-6-karboxamidu (IX, PRÍKLAD 37) surový produkt. Látka sa prečistí pomocou LC na 13 g (230-400) silikagélu za elúcie 5 % 3M amónia v zmesi metanol/dichlórmetán a vznikne l-(4-metoxyfenyl)-4-[2-(6etylaminometylizochróman-l-yl)etyl]piperazín (BB-2), teplota topenia = 74-76 °C; Rf = 0,36 (5 % 3M NH₃ v zmesi metanol/dichlórmetán); IR (suspenzia) 2788, 1512, 1291, 1276, 1253, 1232, 1180, 1151, 1132, 1107, 1051, 1035, 1012, 927, 831; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,08 (m, 3H, aromatické), 6,85 (m, 4H, aromatické), 4,85 (široké d, 1H, J = 6,0 Hz, metín), 4,15 (m, 1H, OCH_2a), 3,77 (m, 4H, OCH₃ a OCH_2b), 3,71 (s, 2H, Ph-CH₂-N), 3,11 (t, 4H, J = 4,9 Hz, Ph-N-CH_2s), 2,97 (m, 1H, Ph-CH_2a), 2,72-2,50 (m, 7H, Ph-NC(H₂)-CH_2s-NCH_2s, PhCH_2b), 2,46 (s, 3H, NCH₃), 2,14 (m, 1H, C(H)-CH_2a), 2,04 (m, 1H, C(H)-CH_2b) δ; CMR (75MHz, CDC1₃) 153,6, 145,6, 137,9, 136,7, 1233,9, 128,5, 126,0, 124,7, 118,0, 114,3, 74,5,

-9263,0, 55,6, 55,4, 50,5, 35,9, 33,2, 29,0 δ; HRMS vypočítaná pre C24H33N3O2 = 395,2573, nájdená = 395,2573.

Príklad 66 l-(4-metoxyfenyl)-4-[2-(6-dimetylaminometylizochróman-lyl)etyl]piperazín (BB-2)

Postupom podľa príkladu 1, 4. kroku s drobnými obmenami vzniká z l-[2-[4-(4metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-metyl-izochróman-6-karboxamidu (IX, príklad 36) surový produkt. Látka sa prečistí pomocou LC na 13 g (230-400) silikagélu za elúcie 100 % dichlórmetánom a postupne zvyšujúcou sa polaritou na 5 % amónium v zmesi metanol/dichlórmetán vznikne 1 -(4-metoxyfenyl)-4-[2-(6-dimetylaminometylizochróman-1 yl)etyl]piperazín (BB-2), teplota topenia = 95-98 °C; Rf = 0,33 (5 % 3M NH₃ v zmesi metanol/dichlórmetán ); IR (suspenzia) 2809, 2791, 2770, 2762, 1512, 1442, 1277, 1253, 1232, 1179, 1150, 1107, 1045, 1037, 832 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,07 (m, 3H, aromatické), 6,87 (m, 4H, aromatické), 4,83 (široké d, 1H, J = 6,4 Hz, metín), 4,11 (m, 1H, OCH_2a) 3,76 (m, 4H, OCH₃ a OCH_2b), 3,40 (s, 2H, Ph-CH₂-N), 3,11 (t, 4H, J = 4,9 Hz, PhNCH_2s), 2,97 (m, 1H, Ph-CH_2a), 2.65 (m, 7H, Ph-NC(H₂)-CH_2s-NCH₂ a Ph-CH_2b), 2,26 (s, 6H, NCH_3s), 2,18 (m, 1H, C(H)-CH_2a), 2,05 (m, 1H, C(H)-CH_2b) δ; CMR (75 MHz, CDC1₃)

153,8, 145,8, 137,0, 136,6, 133,9, 129,5, 127,1, 124,6, 118,2, 114,4, 74,6, 64,0, 63,2, 55,6,

54,9, 53,5, 50,6, 45,3, 33,3, 29,1 δ; HRMS (El) vypočítaná pre C₂₅ H₃3N₃O₂ = 409,2729, nájdená = 409,2733.

Príklad 67 etylester l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-izochróman-6karboxylovej kyseliny (X)

V peci vysušená 10 ml nádoba vybavená miešacou tyčinkou, chladičom a trojcestným adaptérom sa naplní l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)etyl]-4-(4-metoxyfenyl)-piperazínom (VI, Príklad 24, 2. krok, 431 mg, 1,0 mmol), octanom paládnatým (11 mg, 0,05 mmol), 1,3bis(difenylfosfmo)propánom (25 mg, 0,06 mmol), 2,5 ml dimetylformamidu, diizopropyletanolamínom (0,35 ml, 2,0 mmol) a etanolom (1,2 ml, 20 mmol). Výsledná zmes sa šesťkrát prečistí oxidom uhoľnatým za zníženého tlaku a následného zahriatia na 100 °C. Po 18 hodinách sa zmes ochladí na 20-25 °C, skoncentruje za vysokého vákua, zriedi 20 ml IM hydroxidu sodného a dvakrát extrahuje octanom etylnatým (20 ml). Zmiešané organické látky sa raz premyjú soľankou (20 ml), vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia za vzniku produktu. Látka sa prečistí pomocou LC na 22 g (230-400) silikagélu 30 % zmesou

-93acetón/hexán za vzniku l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-izochróman-6karboxylovej kyseliny, etylesteru (X), teplota topenia = 117-119 °C; Rf = 0,45 (35 % acetón/hexán); IR (suspenzia) 1712, 1513, 1422, 1286, 1260, 1246, 1187, 1145, 1140, 1108, 1053, 1037, 1023, 818, 767 cm'¹; NMR (300 MHz, CDCb) 7,84 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatické), 7,80 (s, 1H, aromatické), 7,17 (d, 1H, J = 8,1 Hz, aromatické), 6,85 (m, 4H, aromatické), 4,85 (široké d, 1H, J = 6,0 Hz, metín), 4,36 (qrt, 2H, J = 7,1 Hz, CO2CH2), 4,15 (m, 1H, OCH_2a), 3,76 (m, 4H, OCH₃a OCH_2b), 3,10 (t, 4H, J = 4,7 Hz, Ph-N-CH_2s), 3,00 (m, 1H, Ph-CH_2a), 2,79-2,50 (m, 7H, Ph-NC(H₂)-CH_2s- NCH_2s, Ph-CH_2b), 2,15 (m, 1H, C(H)CH_2a), 2,06 (m, 1H, C(H)-CH_2b), 1,69 (t, 3H, J = 7,1 Hz, C(H₂)-CH₃ δ; CMR (75 MHz, CDCb) 166,2, 153,5, 145,4, 142,9, 1033,9, 129,8, 128,2, 126,9, 124,5, 117,8, 114,1, 74,3,

62,6, 60,6, 55,2, 54,3, 53,2, 50,3, 32,8, 28,7, 14,0 δ.

Príklad 68 6-acetyl-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyljetyl]izochróman, soľ kyseliny chlorovodíkovej (XXIV)

V peci vysušená 10 ml nádoba vybavená miešacou tyčinkou a chladičom sa naplní 1[2-(6-brómizochróman-l-yl)etyl]-4-(4-metoxyfenyl)-piperazínom (VI, Príklad 24, 2. krok, 431 mg, 1,0 mmol), octanom paládnatým (11 mg, 0,05 mmol), 1,3bis(difenylfosfin)propánom (25 mg, 0,06 mmol),octanom talnatým, (290 mg, 1,1 mmol, 3,0 ml dimetylformamidu, trietylamínom (0,28 ml, 2,0 mmol) a vinyl butyléterom (0,65 ml, 5,0 mmol). Zmes sa zahreje na 100 °C a po 20 hodinách sa ochladí na 20-25 °C, pridá sa kyselina chlorovodíková (IM, 6 ml) a mieša sa 1 hodinu. Zmes sa zahusti pod vysokým vákuom, zriedi 20 ml 5M hydroxidu sodného a extrahuje dvakrát octanom etylnatým (20 ml). Zmiešané organické látky sa raz premyjú soľankou (20 ml), vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia. Látka sa prečistí pomocou LC na 27 g (230-400) silikagélu 25 % zmesou acetón/hexán. Potom sa zriedi zmesou octan etylnatý/metanol a vystaví sa pôsobeniu plynnej kyseliny chlorovodíkovej za výsledného vzniku tuhej zložky, ktorá rekryštalizuje zo zmesi octan etylnatý/metanol za vzniku 6-acetyl-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyljetyl]izochrómanu, soli kyseliny chlorovodíkovej (XXIV), teplota topenia = 195-197 °C; Rf = 0,15 (30 % acetón/hexán); IR (suspenzia) 2560, 2516, 2487, 2462, 1675, 1511, 1444, 1425, 1359, 1290, 1265, 1245, 1113, 1035, 837 cm’¹; voľná báze NMR (300 MHz, CDCb) 7,78 (d, 1H, J = 8,1 Hz, aromatické), 7,72 (s, 1H, aromatické), 7,20 (d, 1H, 8,1 Hz, aromatické), 6,87 (m, 4H, aromatické), 4,89 (široké d, 1H, J = 6,0 Hz, metín), 4,15 (m, 1H, OCH_2a), 3,76 (m, 4H, OCH₃aOCH_2b), 3,11 (t, 4H, J = 4,8 Hz, Ph-N-CH_2s), 3,00 (m, 1H, Ph-CH_2a), 2,80-2,55 (m,

-9410Η, Ph-NC(H₂)-CH_2s-NCH_2s, COCH₃), 2,15 (m, 1H, C(H)-CH_2a), 2,06 (m, 1H, C(H)-CH_2b) δ; CMR (75 MHz, CDClj) 197,8, 153,7, 145,6, 143,5, 135,2, 134,4, 128,9, 126,1, 125,0,

118,1, 114,3, 74,5, 62,9, 55,5, 54,6, 53,4, 50,5, 33,0, 29,0, 26,5 δ; HRMS (EI) vypočítaná pre C₂₄H₃₀N₂O₃ = 394,2256, nájdená = 394,2262.

Príklad 69

6-formyl-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-izochróman (AA-1) l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)etyl]-4-(4-metoxyfenyl)-piperazín (VI, príklad 24, 2. krok, 2,80 g, 6,5 mmol) sa zmieša s čerstvo vydestilovaným tetrahydrofuránom (16 ml) a ochladí na -78 °C. K zmesi sa pridá 1,7 M roztok terc.-butyllítia (7,7 ml, 13,0 mmol). Po 15 minútach sa zmieša aryl lítium s dimetylformamidom (1,0 ml, 13 mmol). Zmes sa počas 1,5 hodiny zahreje na 20-25 °C, zriedi 75 ml vody a dvakrát extrahuje octanom etylnatým (75 ml). Zmiešané organické látky sa raz premyjú soľankou (50 ml), vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia za vzniku surového produktu. Látka sa prečistí pomocou LC na 160 g (230-400) silikagélu 30 % zmesou acetón/hexán a vznikne 6-formyl-l-[2-[4-(4metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-izochróman (AA-1) Rf = 0,28 (30 % acetón/hexán); IR (kvapaliny) 2949, 2819, 1698, 1608, 1512, 1464, 1456, 1291, 1285, 1244, 1143, 1124, 1110, 1038, 824 cm'¹; NMR (300 MHz, CDCb) 9,97 (s, 1H, CHO), 7,69 (d, 1H, J = 8,0 Hz, aromatické), 7,60 (s, 1H, aromatické), 7,28 (d, 1H, J = 7,7 Hz, aromatické), 6,85 (m, 4H, aromatické), 4,90 (široké d, 1H, J = 6,0 Hz, metín), 4,16 (m, 1H, OCH_2a), 3,76 (m, 4H, OCH₃ a oCH_2b), 3,10 (t, 5H, J = 5,0 Hz, Ph-N-CH_2s a Ph-CH_2a), 2,83-2,50 (m, 7H, Ph-NC(H₂)-CH_2sNCH_2s, Ph-CH_2b), 2,16 (m, 1H, C(H)-CH_2a), 2,07 (m, 1H, C(H)-CH_2b) δ; CMR (75 MHz,

CDCb) 192,0, 153,8, 145,7, 135,0, 134,7, 130,4, 127,4, 125,6, 118,2, 114,4, 74,6, 62,8, 55,6,

54,6, 53,5, 50,6, 33,1, 29,0 δ; HRMS (EI) vypočítaná pre C₂₃H₂₈ N₂O₃ = 380,2100, nájdená =

380,2098.

Príklad 70 2-[izochróman-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-1 -y 1]etyl]-6yljacetamid (AA-4) .krok: l-[2-(6-hydroxymetylizochróman-l-yl)etyl]-4-(4metoxyfenyl)piperazín (AA-2)

6-formyl-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman (AA-1, Príklad 71, 2,51 g,

6,6 mmol) sa zmieša s 25 ml metanolu a ochladí na 0 °C. Zmes sa potom zmieša s jednou

-95časťou boro hydridu sodného (500 mg, 13,2 mmol). Reakcia sa postupne počas dvoch hodín zahreje na 20-25 °C, zriedi 75 ml vody a dvakrát extrahuje octanom etylnatým (75 ml). Zmiešané organické látky sa raz premyjú soľankou (50 ml), vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia. Látka sa prečistí pomocou LC na 130 g (230-400) silikagélu za elúcie zmesou metanol/dichlórmetán (5/95) a vznikne l-[2-(6-hydroxymetylizochróman-l -yl)etyl]-4(4-metoxyfenyl)piperazín (AA-2), Rf = 0,15 (35 % acetón/hexán); IR (suspenzia) 1513, 1445, 1428, 14292, 1279, 1248, 1186, 1152, 1140, 1107, 1057, 1034, 1011, 928, 826 cm’¹; NMR (300 MHz, CDCb) 7,17 (d, 1H, J - 8,0 Hz, aromatické), 7,09 (m, 2H, aromatické), 6,86 (m, 4H, aromatické), 4,82 (široké d, 1H, J = 6,3 Hz, metín), 4,64 (s, 2H, Ph-CH₂-O), 4,12 (m, 1H, OCH_2a), 3,76 (m, 4H, OCH₃ a OCH_2b), 3,10 (ζ 4H, J = 4,8 Hz, Ph-N-CH_2s), 2,97 (m, 1H, PhCH_2a), 2,72-2,50 (m, 7H, Ph-NC(H₂)-CH_2s-NCH_2s, Ph-CH_2b), 2,10 (m, 2H, C(H)-CH_2s) δ; MS (EI, m/z) = 382.

2. krok: 1 -[2-(6-kyanometylizochróman-1 -yl)etyl]-4-(4-metoxyfenyl)piperazín (AA-3)

-[2-(6-hydroxymetylizochróman-1 -yl)etyl]-4-(4-metoxyfenyl)-piperazínom (AA-2,

2,33 g, 6,1 mmol) sa zmieša s 61 ml dichlórmetánu a trietylamínom (1,3 ml, 9,1 mmol) a ochladí na 0 °C. Zmes sa zmieša s metánsulfonylchloridom (0,52 mmol, 6,7 mmol). Reakcia sa počas 1,5 hodiny zahreje na 20-25 °C a skoncentruje za zníženého tlaku. Surový metánsulfonát sa zriedi 31 ml dimetylsulfoxidu a kyanidom sodným (896 mg, 18,3 mmol). Táto zmes sa zahreje na 60 °C. Po 2 hodinách sa prchavé látky odstránia za vysokého vákua, zvyšok sa zriedi 100 ml vody a dvakrát extrahuje octanom etylnatým (75 ml). Zmiešané organické látky sa raz premyjú soľankou (75 ml), vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia. Látka sa prečistí pomocou LC na 88 g (230-400) silikagélu za elúcie 30 % zmesou acetón/hexán a vznikne l-[2-(6-(kyanometylizochróman-l-yl)etyl]-4-(4metoxyfenyl)piperazín (AA-3), teplota topenia = 118-119 °C; Rf = 0,36 (35 % acetón/hexán); IR (suspenzia) 2810, 1790, 1512, 1444, 1275, 1253, 1232, 1182, 1151, 1111, 1107, 1058, 1051, 1031 a 831 cm'¹; NMR (300 MHz, CDCb) 7,10 (m, 3H, aromatické), 6,87 (m, 4H, aromatické), 4,82 (široké d, 1H, J = 6,3 Hz, metín), 4,14 (m, 1H, OCH_2a), 3,76 (m, 4H, OCH₃ a OCH_2b), 3,74 (s, 2H, NC-CH₂), 3,11 (t, 4H, J = 4,8 Hz, Ph-N-CH_2s), 2.98 (m, 1H, Ph-CH_2a),

2,04 (m, 1H, C(H)-CH_2b) δ; CMR (75 MHz, CDCb) 153,8, 145,8, 138,1, 135,1, 128,4, 127,9,

125,8, 125,6, 118,2, 117,9, 114,3, 74,4, 62,9, 55,6, 54,7, 53,5, 50,6, 33,3, 29,0, 23,2 δ; MS (EI, m/z) = 391.

-963.krok:2-[izochróman-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]etyl]-6yljacetamid (AA-4) l-[2-(6-kyanometyIizochróman-l-yl)etyl]-4-(4-metoxyfenyl)piperazín (AA-3, 785 mg, 2,0 mmol), sa zmieša s 5,0 ml dimetylformamidu a uhličitanom draselným (39 mg, 0,28 mmol). Zmes sa vystaví pôsobeniu 30 % peroxidu vodíka (0,24 ml, 2,3 mmol). Po 20 minútach sa reakcia zriedi 100 ml dichlórmetánu, raz premyje vodou (20 ml), raz soľankou (20 ml), vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí. Látka potom rekryštalizuje zo zmesi octan etylnatý/hexán za vzniku 2-[izochróman-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-lpiperazinyl]etyl]-6-yl]acetamidu (AA-4), teplota topenia = 159-161 °C; Rf = 0,15 (5 % metanol/dichlórmetán); IR (suspenzia) 3381, 3208, 2791, 1658, 1633, 1513, 1444, 1293, 1275, 1255, 1231, 1150, 1108, 1032, 833 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,09 (s, 2H, aromatické), 7,02 (s, 1H, aromatické), 6,86 (m, 4H, aromatické), 5,59 (široké s, 1H, NH), 4,81 (široké d, 1H, J = 6,0 Hz, metín), 4,12 (m, 1H, OCH_2a), 3,76 (m, 4H, OCH₃ a OCH_2b), 3,53 (s, 2H, O=C-CH₂), 3,10 (t, 4H, J = 4,9, Ph-N-CH_2s), 2,96 (m, 1H, C(H(-CH_2a), 2,77 (d, 3H, J =

4,9 Hz, NCH₃,), 2,732-2,56 (m, 7H, Ph-NC(H₂)-CH_2s-NCH_2s ) 2,03 (m, 1H, C(H)-CH_2b) δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 173,4, 153,8, 145,7, 137,4, 134,7, 132,8, 129,8, 127,2, 125,4, 118,1,

114,4, 74,5, 55,6, 54,8, 53,5, 50,6, 42,8, 33,2, 29,0 δ; MS (EI, m/z) = 409.

Príklad 71 2-[izochróman-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]etyl]-6-yl]-Nmetylacetamid (AA-5)

Postupom podľa príkladu 3, 1. kroku s drobnými obmenami vzniká z 2-[izochrómanl-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-6-yl]acetamidu (AA-4, 446 mg, 1,09 mmol) surový produkt. Látka sa prečistí pomocou LC na 40 g (230-400) silikagélu za elúcie 50 % zmesou octan etylnatý/hexán a vznikne 2-[izochróman-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-lyl]etyl]-6-yl]-N,N-di-t-butyloxykarbonylacetamÍd, Rf = 0,45 (60 % octan etylnatý/hexán), Látka reaguje s metylamínom podľa všeobecného postupu príkladu 3, 2. kroku a s drobnými obmenami vznikne požadovaný produkt, ktorý sa prečistí pomocou LC na 13 g (230-400) silikagélu, elúciou 60 % zmesou acetón/hexán a vznikne 2-[izochróman-l-[2-[4-(4metoxyfenyl)piperazín-l-yl]etyl]-6-yl]-N-metylacetamid (AA-5), teplota topenia = 147-148 °C; R_f = 0,20 (50 % acetón/hexán); IR (suspenzia) 3309, 1652, 1550, 1515, 1442, 1426, 1412, 1354, 1251, 1228, 1153, 1147, 1114, 1036, 826 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,09 (s, 2H, aromatické), 7,01 (s, 1H, aromatické), 6,87 (m, 4H, aromatické), 5,45 (široké s, 1H, NH), 4,83

-97(široké d, 1H, J = 6,0 Hz, metín), 4,15 (m, 1H, 0CH_2a), 3,77 (m, 4H, 0CH₃ a 0CH_2b), 3,53 (s, 2H, 0=C-CH₂), 3,12 (t, 4H, J = 4,9, Ph-N-CH_2s), 2,95 (m, 1H, C(H(-CH_2a), 2,77 (d, 3H, J =

4,9 Hz, NCH₃,), 2,732-2,56 (m, 7H, Ph-NC(H₂)-CH_2s-NCH_2s, Ph-CH_2b), 2,15 (m, 1H, C(H)CH_2a), 2,04 (m, 7,09 )s, 2H, aromatické), 7,02 (s, 1H, aromatické), 6,86 (m, 4H, aromatické), 5,59 (široké s, 1H, NH), 4,81 (široké d, 1H, J = 6,0 Hz, metín), 4,12 (m, 1H, 0CH_2a), 3,76 (m, 4H, OCH₃ a OCH_2b), 3,53 (s, 2H, O=C-CH₂), 3,10 (t, 4H, J = 4,9, Ph-N-CH_2s), 2,96 (m, 1H,

C(H(-CH_2a), 2,03 (m, 1H, C(H)-CH_2b) δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 171,6, 153,8, 145,7, 137,4,

134,7, 132,9, 130,0, 127,3, 125,4, 118,2, 114,4, 74,5, 63,0,55,6, 54,9, 53,6, 50,6, 43,3, 33,3,

29,0,26,5 δ; MS (EI, m/z) = 423.

Príklad 72 l-[2-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-izochróman-6karboxamid (CC-2)

Zmieša sa 1 -[2-[4-(4-fenylmetoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-izochróman-6karboxamid (CC-1, Príklad 9, 0,42 mmol, 200 mg), paládium na uhlíku (10 %, 20 mg), etanol (5 ml) a metylénchlorid (2 ml). Po štyroch dňoch sa východisková látka spracuje. Reakčná zmes sa prefiltruje cez guličky z celitu a niekoľkokrát sa premyje etanolom, metanolom, metylénchloridom alebo octanom etylnatým. Zmiešané filtráty sa zahustia. Surová látka rekryštalizuje z horúceho etanolu s malým množstvom metanolu za vzniku l-[2-[4-(4hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-izochróman-6-karboxamidu (CC-2), IR (suspenzia) 3300, 3255, 3206, 1672, 1615, 1513, 1444, 1426, 1366, 1256 cm'¹; NMR (300 MHz, DMSO) 7,85 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatický H), 7,82 (s, 1H, aromatický H), 7,43 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatický H), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz, aromatické H), 6,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz, aromatické H), 5,00 (široké d, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,68 (m, 4H), 3,46-3,0 (niekoľko širokých m, 6H), 2,86 (široké d, 2H, J = 16 Hz), 2,37 (široké m, 1H), δ; HRMS (EI) vypočítaná pre C₂₂H₂₇N₃O₃ = 382,2131, nájdená = 382,2136.

Príklad 73 (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6-karboxamid (S)-(CC-2)

Parrova fľaša sa naplní (S)-(-)-l-[2-[4-(4-fenylmetoxyfenyl)- 1-piperazinyl]etyl]-Nmetylizochróman-6-karboxamidom (S)-(CC-l, Príklad 20), 50 ml metanolu, 25 ml tetrahydrofuránu a 10 % paládiom na uhlíku (20 mg). Výsledná čierna suspenzia sa pokryje vodíkom s tlakom 275 kPa a pretrepe. Po 60 hodinách sa tlak vodíka zníži na 186 kPa, reakčná zmes sa prefiltruje cez celit a zahustí. Koncentrát rekryštalizuje zo zmesi

-98metanol/octan etylnatý za vzniku (S)-(-)-l-[2-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-Nmetylizochróman-6-karboxamidu (CC-2), teplota topenia = 154-162 °C; Rf = 0,11 (5 % metanol/octan etylnatý); [<x]d =-53° (c = 0,9681, 50 % metanol); IR (suspenzia) 3350, 3200, 3174, 2811, 1642,1 1573, 1542, 1517, 1300, 1271, 1248, 1243, 1232, 1104, 825 cm'¹; NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 8,81 (s, 1H, OH), 8,37 (široké d, 1H, J = 4,6 Hz, NH), 7,61 (m, 3H, aromatické), 7,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz, aromatické), 6,76 (d, 2H, J = 8,9 Hz, aromatické), 6,63((d, 2H, J = 8,9 Hz, aromatické), 4,78 (široké d, 1H, J = 6,0 Hz, metín), 4,03 (m, 1H, OCH_2a), 3,66 (m, 1H, OCH_2b), 2,93 (m, 4H, Ph-N-CH_2s), 2,76 (d, 4H, J = 4,5 Hz, N-CH₃ a Ph-CH_2a), 2,49 (m, 6H, Ph-NC(H₂)-CH_2s-NCH_2s), 2,35 (m, 1H, Ph-CH_2b), 2,15 (m, 1H, C(H)CH_2a), 1,85 (m, 1H, C(H)-CH_2b) δ; CMR (75MHz, DMSO-d₆) 166,4, 150,8, 144,2, 141,2,

133,7, 132,3, 127,5, 124,8, 124,6, 117,6, 115,4, 73,6, 62,2, 54,2, 53,1, 50,0, 32,5, 28,5, 26,2;

HRMS (EI) vypočítaná pre C₂₃H₂9N₃O₃ = 395,2209, nájdená = 395,2212; celkový obsah vody = 4,28 %.

Príklad 74 (S)-(-)-l-[2-[4-(4-trifluórmetánsulfonyloxyfenyl)-lpiperazinyl]etyl]-N-metyl-izochróman-6-karboxamid (S)-(CC-3)

Zmieša sa (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6karboxamid (CC-2, 959 mg, 2,4 mmol) s 24 ml dichlórmetánu a N-fenyltrifluorometánsulfónimidom (910 mg, 2,5 mmol). Zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa trietylamín (0,51 ml,

3,6 mmol) bez viditeľnej zmeny. Po 16 hodinách sa zmes zriedi 75 ml IM hydroxidu sodného a dvakrát extrahuje dichlórmetánom (75 ml). Zmiešané organické látky sa dvakrát premyjú soľankou (50 ml), vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia. Látka sa prečistí pomocou LC na 88 g (230-400) silikagélu za elúcie 5 % zmesou metanol/dichlórmetán a vznikne (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-trifluórmetánsulfonyloxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6-karboxamid (S)-(CC-3) Rf = 0,34 (5 % metanol/dichlórmetán); [cc]d = -39° (c = 0,9447, metanol); IR (suspenzia) 1641, 1571, 1548, 1505, 1417, 1310, 1297, 1240, 1210,1209, 1141, 1110, 885, 826, 609 cm¹; NMR (300 MHz, CDC1₃ ) 7,55 (m, 2H, aromatické), 7,14 (m, 3H, aromatické), 6,87 (d, 2H, J = 9,4 Hz, aromatické), 6,18 (široké d, 1H, J = 4,6 Hz, NH), 4,85 (široké D, 1H, J = 5,8 Hz, metín), 4,13 (m, 1H, OCH_2a), 3,75 (m, 1H, OCH_2b), 3,22 (t, 4H, J = 4,.9 Hz, Ph-N-CH_2s), 3,00 (d, 4H, J = 4,9 Hz, N-CH₃ a Ph-CH_2a), 2,75-2,49 (m, 7H, Ph-NC(H₂>CH_2s-NCH_2s a Ph-CH_2b), 2,15 (m, 1H, C(H)-CH_2a), 2,04 (m, 1H, C(H>CH_2b), Ô; CMR (75MHz, CDC1₃) 168,0, 150,9, 142,1, 141,5, 134,5, 132,7, 127,7,

-99125,0, 124,5, 121,9, 166,3, 74,4, 63,0, 54,5, 53,2, 48,7, 33,2, 29,1, 26,9; HRMS (FAB) vypočítaná pre C24H28F3N3O5S+H1 = 528,1780, nájdená = 528,1791.

Príklad 75 (S)-(-)-l-[2-[4-(4-acetylfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-Nmetylizochróman-6-karboxamid (S)-(IX)

Zmieša sa (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-trifluórmetánsulfonyloxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-Nmetyl-izochróman-6-karboxamid (S)-(CC-3, 527 mg, 1,0 mmol), octan paládnatý (11 mg, 0,05 mmol), l,3-bis(difenylfosfino)propán (25 mg, 0,06 mmol), 3,5 ml dimetylformamidu, trietylamín (0,28 ml, 2,0 mmol) a butylvinyléter (0,65 ml, 5,00 mmol). Výsledná zmes sa zahreje na 50 °C. Po 16 hodinách sa reakcia ochladí na 20-25 °C, pridá sa 8 ml IM kyseliny chlorovodíkovej a 1 hodinu sa všetko mieša. Táto kyslá zmes se zahustí za zníženého tlaku, zriedi 15 ml IM hydroxidu sodného a dvakrát extrahuje dichlóretánom (25 ml). Zmiešané organické látky sa raz premyjú soľou (15 ml), vysušia nad síranom horečnatým, prefíltrujú a zahustia. Látka sa prečistí pomocou LC na 36 g (230-400) silikagélu za elúcie 50 % zmesou acetón/hexán a vznikne (S)-(-)-l-[2-[4-(4-acetylfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-Nmetylizochróman-6-karboxamid (S)-(CC-4), ktorý rekryštalizuje zo zmesi octan etylnatý/hexán, teplota topenia = 156-157 °C; Rf = 0,20 (50 % acetón/hexán); [a]o =-41° (c = 0,8481, metanol ); IR (suspenzia) 3331, 1662, 1598, 1570, 1550, 1519, 1427, 1415, 1311, 1284, 1239, 1196, 1150, 1107, 609 cm’¹; NMR (300 MHz, CDCb ) 7,85 (d, 2H, J = 8,9 Hz, aromatické), 7,55 (m, 2H, aromatické), 7,14 (d, 1H, J = 8,5 Hz, aromatické), 6,84 (d, 2H, J =

8,9 Hz, aromatické), 6,24 (široké d, 1H, J = 4,6 Hz, NH), 4,86 (široké d, 1H, J = 5,8 Hz, metín), 4,12 (m, 1H, OCH_2a), 3,76 (m, 1H, OCH_2b), 3,35 (t, 4H, J = 5,0 Hz, Ph-N-CH_2s), 3,00 (d, 4H, J = 4,9 Hz, N-CH₃ a Ph-CH_2a), 2,75-2,53 (m, 7H, Ph-NC(H₂)-CH_2s-NCH_2s a PhCH_2b), 2,50 (s, 3H, O=C-CH₃), 2,16 (m, 1H, C(H)-CH_2a), 2,02 (m, 1H, C(H)-CH_2b), CMR (75 MHz, CDCb) 196,6, 168,0, 154,2, 141,5, 1234,5, 132,7, 130,4, 127,7, 125,0, 124,5, 113,4,

74,4, 63,0, 54,5, 53,0, 47,3, 33,2, 29,1, 26,9, 26,1 δ HRMS (EI) vypočítaná pre C^HaiNaOj =

421,2365, nájdená = 421,2365.

Príklad 76 (S)-(-)-3-[izochróman-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-lyl]etyl]-6-yl]- Ν,Ν-dimetylakrylamid (S)-(XVHI)

Zmieša sa (S)-(-)-l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)-etyl]-[4-(4-metoxy fenyl)-piperazín (S)-(VI) (431,4 mg, 1,0 mmol), octan paládnatý (98 %, 11,4 mg, 0,05 mmol) a 1,3-bisdifenylfosfinopropán (97 %, 24,7 mg, 0,06 mmol). Pripraví sa ozónová atmosféra. Injekčnou

- 100 striekačkou sa do reakčnej nádobky zavedie DMF (4,1 ml), dimetylakrylamid (0,72 ml, 7,0 mmol) a diizopropyletylamín (0,35 ml, 2,00 mmol). Zmes sa zahrieva 18 hodín pri 100 °C. Po schladení na 20-25 °C sa reakcia zriedi vodným roztokom hydroxidu sodného a trikrát extrahuje octanom etylnatým. Organické látky sa nazhromaždia a zahustia. Prebytočné DMF sa odstráni za vákua. Surová látka sa prečistí pomocou rýchlej chromatografie na 80 g silikagélu za použitia 5 % metanolu v metylénchloride ako elučného činidla a vznikne tuhá fáza, ktorá rekryštalizuje z horúcej zmesi octan etylnatý/hexán za vzniku (S)-(-)-3[izochróman-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl) piperazín-l-yl]etyl]-6-yl]-N, N-dimetylakrylamidu (S)(XVIII), teplota topenia =120-121 °C, Rf = 0,30 (5 % metanol v metylénchloride); NMR (300 MHz, CDCl·)) 7,62 (d, 1H, J = 15,4 Hz, aromatický H), 7,34 (d, 1H, J = 8,0 Hz, aromatický H), 7,10 (d, 1H, J = 8,0 Hz, aromatický H), 6,85 (d z d a m, 4H a 1H, J_a = 9,1 Hz, J_b = 21,4 Hz, aromatické H), 4,83 (m z d, 1H, J = 6,0 Hz, PhC-H), 4,13 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,75 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,75 (s, 3H, PhOC-H₃), 3,17 (s, 3H, NMeC-H₃), 3,10 (t a s, 4H a 3H, J = 4,8 Hz, štyri z pip-H a jeden z NMe-H₃), 2,94 (m, 1H, NCH-H), 2,76-2,45 (niekoľko m, 7H, štyri pip-H, dva PhCH-H a NCH-H), 2,14 (ra, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCXH-H), δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 166,7, 153,8, 145,7, 142,0, 139,8, 134,5, 133,5, 128,3, 125,5,

118,1, 117,1, 114,4, 74,6, 63,0, 55,6, 54,8, 53,5, 50,6, 37,4, 35,9, 33,2 a 29,1 δ.

Príklad 77 (S)-(-)-l-(4-metoxyfenyl)-4-[2-[6-(l,2,4-triazol-3-yl]izochróman-1 -yljetyljpiperazín (S)-(O-2)

1. krok: (S)-(-)-l-[2-[4-(4—metoxyfenyl )-l-piperazinyl]etyl]-Ndimetylaminometylénizochróman-6-karboxamid (S)-(O-1)

Zmieša sa (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl jetyl j-N-izochróman-6karboxamid (S)-(VH, 395,5, mg, 1 mmol) s N,N-dimetylformamiddimetylacetálom (94 %, 0,34 ml, 2,4 mmol) a toluénom (1 ml). Reakčná zmes sa zahreje na 90 °C na 1,5 hodiny. Po zachladení na 20-25 °C sa prchavé látky odstránia za zníženého tlaku. Prečistenie surovej látky sa uskutoční pomocou rýchlej chromatografie na 90 g silikagélu za použitia 5 % metanolu v metylénchloride ako elučného činidla a vznikne (S)-(-)-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)1-piperaziny l]etyl]-N-dimetylaminometylénizochróman-6-karboxamid (S)-(O-l), teplota topenia = 134-135,5 °C; Rf = 0,28 (5 % metanolu v metylénchloride); [ajo =-47° (c = 0,96, 50 % metylénchlorid v etanole ); IR (suspenzia) 1647, 1608, 1593, 1515, 1446, 1417, 1329, 1259, 1247, 1108 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 8,63 (s, 1H, NMe₂C-H), 8,07 (d, 1H, J = 8,1 Hz, aromatická H), 8,02 (s, 1H, aromatický H), 7,14 (d, 1H, J = 8,1 Hz, aromatický H), 6,85

-101(d z d, 4H, J_a = 9,2 Hz, J_b = 21,6 Hz, aromatické H), 4,88 (m z d, 1H, J = 5,1 Hz, PhC-H),

4,13 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,76 (m, 1H, PhCH₂CH-H), 3,75 (s, 3H, OC-H₃), 3,21 (s, 3H, NMeC-Hj), 3,18 (s, 3H, NMeC-Hj), 3,10 (t, 4H, J = 4,9 Hz, štyri pip-H), 2,98 (m, 1H, PhCHH), 2,76 (m z d, 1H, J = 16 Hz, PhCHCH-H), 2,60 (m’s, 6H, NC-H₂ a štyri pip-H), 2,15 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,05 (m, 1H, PhCHCH-H) δ; CMR (75 MHz, CDClj) 177,6, 160,8, 153,7,

145.8, 142,0, 134,9, 133,7, 130,3, 127,6, 124,5, 118,1, 114,4, 74,8, 63,1, 55,6, 54,7, 53,5,

50,6,41,4, 35,3, 33,2 a 29,2 δ.

2. krok: (S)-(-)-l-(4-metoxyfenyl)-4-[2-[6-(l,2,4-triazol-3-yl]izochróman-lyl]etyl]piperazín (S)-(O-2)

Zmieša sa (S)-(-)-l-[2-[4-(4—metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-Ndimetylaminometylénizochróman-6-karboxamid (S)-(O-l, 208 mg, 0,46 mmol) s ľadovou kyselinou octovou (1 ml) v argónovej atmosfére. Za intenzívneho miešania sa pomocou injekčnej striekačky po kvapkách pridá hydrazín monohydrát (0,045 ml, 0,92 mmol). Reakcia sa mieša 24 hodín pri 20-25 °C. Reakčná zmes sa zriedi vodou a rozdelí na nasýtený vodný hydrogénuhličitan sodný a metylénchlorid. Zmiešané organické látky sa vysušia pomocou síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Prečistenie surovej látky sa uskutoční pomocou rýchlej chromatografie na 6 g silikagélu za použitia 5 % metanolu v metylénchloride ako elučného činidla a vznikne (S)-(-)- l-(4-metoxy fény l)-4-[2-[6-( 1,2,4-triazol-3 -y 1] izochróman-1yl]etyl]piperazín (S)-(O-2), teplota topenia = 195,5-196 °C; Rf = 0,17 (5 % metanolu v metylénchloride); NMR (300 MHz, CDClj ) 8,04, 7,47, 7,46, 7,24, 6,85, 4,89, 4,16, 3,99,

3,80, 3,75, 3,10, 2,98, 2,77, 2,67-2,59, 2,18 δ; CMR (75 MHz, CDClj) 159,4, 153,9, 146,9,

145,6, 139,8, 134,7, 127,3, 127,0, 125,3, 124,2, 118,2, 114,5, 63,1, 55,6, 54,7, 53,4, 50,6, 33,0,29,0 δ.

Príklad 78 (S)-(-)-1 -(4-metoxyfenyl)-4-[2-[6-(2-metyl-1,2,4-triazol-3-yl]izochróman-1 -yl]etyl]piperazín (S)-(O-2)

Postupom podľa príkladu 77, 2. kroku s drobnými obmenami vzniká z metyl hydrazínu (S)-(-)-l-(4-metoxyfenyl)-4-[2-[6-(2-metyl-l,2,4-triazol-3-yl]izochróman-lyl]etyl]piperazín (S)-(O-2) , Rf = 0,17 (5 % metanol v metylénchloride); NMR (300 MHz, CDClj) 8,04, 7,47, 7,46, 7,24, 6,85, 4,89, 4,16, 3,99, 3,80, 3,75, 3,10, 2,98, 2,77, 2,67-2,59, 2,18, 2,07 δ; CMR (75 MHz, CDClj) 154,4, 153,8, 150,7, 145,7, 140,4, 134,9, 129,3, 126,2,

125.9, 125,3, 118,2,114,4, 74,5,1, 62,9, 55,6, 54,7, 53,5, 50,6, 37,0, 33,2,29,0 δ.

- 102Príklad 79 (S)-(-)-1 -(4-metoxyfenyl)-4-[2-[6-(2-fenylmetyl-1,2,4-triazol-3 yl]izochróman-1 -yljetyljpiperazín (S)-(O-2)

Postupom podľa príkladu 77, 2. kroku s drobnými obmenami vzniká z fenylmetyl hydrazínu (S)-(-)-1 -(4-metoxyfenyl)-4-[2-[6-(2-fenylmety 1-1,2,4-triazol-3 -yl]izochróman-1 yl]etyl]piperazín (S)-(O-3), Rf = 0,28 (5 % metanol v metylénchloride); NMR (300 MHz, CDCb) 8,01 (s, 1H, triazolC-H), 7,37-7,30 (m’s, 5H, aromatické H), 5,43 (s, 2H, PhC-H₂)

4,87 (m z d, 1H, J = 5,1 Hz, PhC-H), 4,14 (m, 1H, PhCH₂cH-H), 3,79 (m, 1H, PhCH₂cH-H),

3,78 (s, 3 H, OC-H₃), 3,10 )t, 4H, J = 4,9 Hz, štyri pip-H), 2,97 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,732,52 (niekoľko m, 7H, PhCHCH-H, NC-H₂ a štyri pip-H), 2,16 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,05 (m, 1H, PhCHCH-H) δ; CMR (75 MHz, CDCb) 155,0, 153,8, 151,3, 145,7, 140,5, 135,9,

134,9, 129,4, 129,0, 128,1, 126,9, 126,2, 125,8,125,3, 118,2, 114,4, 74,4, 62,9, 55,6, 54,7, 53,5, 52,8, 50,6,33,2, 29,0 δ.

Príklad 80 (S)-(-)-l -(4-metoxyfenyl)-4-[2-[6-(l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-izochróman1-yljetyljpiperazín (S)-(O-2)

Zmieša sa hydroxylamín hydrochlorid (83,4 mg, 1,2 mmol) s 5N vodným roztokom hydroxidu sodného (0,24 ml, 1,2 mmol), 70 % kyselinou octovou (1,2 ml) a ihneď sa pridá (S)-(-)-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-dimetylaminometylénizochróman-6karboxamid (S)-(O-l, Príklad 77, l.krok, 450,6 mg, 1,0 mmol). Zmes sa mieša 70 minút pri 20-25 °C. Reakcia sa zriedi vodou a nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným sa zvýši pH na 8,0. Vodná zmes sa dvakrát extrahuje metylénchloridom. Zmiešané organické látky sa vysušia pomocou síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Táto látka (Rf = 0,18 (5 % metanol v metylchloride)) sa rozpustí v zmesi bezvodej kyseliny octovej (2 ml) a bezvodom p-dioxane (2 ml). Vytvorí sa argónová atmosféra a reakcia sa zahreje na 2 hodiny na 90 °C. Po schladení na 20-25 °C sa zriedi vodou a nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným sa zvýši pH na 8,0. Vodná zmes sa dvakrát extrahuje metylénchloridom. Zmiešané organické látky sa vysušia pomocou síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Prečistenie surovej látky sa uskutočni pomocou iýchlej chromatografie na 50 g silikagélu za použitia 4 % metanolu v metylénchloride ako elučného činidla a vznikne (S)-(-)-l-(4-metoxyfenyl)-4-[2-[6-(2fenylmetyl-l,2,4-triazol-3-yl]izochróman-l-yl]etyl]piperazín (S)-(O-2), teplota topenia = 126,-127 °C; Rf = 0,36 (5 % metanolu v metylénchloride); NMR (300 MHz, CDCb ) 8,47 (s,lH, oxadiazolC-H), 7,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz, aromatický H), 7,92 (s, 1H, aromatický H),

7,28 (d, 1H, J = 8,1 Hz, aromatický H), 6,86 (d z d, 4H, Ja = 9,1 Hz, J_b = 21,2 Hz, aromatické

-103Η), 4,90 (m z d, 1H, J = 5,1 Hz, PhC-H), 2,66-2,51 (niekoľko m, 6H, NC-H₂ a štyri pip-H), 2,18 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,07 (m, 1H, PhCHCH-H), δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 175,3,

157,8, 153,8, 145,7, 143,6, 153,3, 128,7, 125,8, 125,7, 122,0, 118,2, 114,4, 74,5, 62,8, 55,6,

54,6, 53,5, 50,6,33,1, 29,0 δ.

Príklad 81 (S)-(-)-N-metyl-l-[2-[4-(4-propionylfenyl)-lpiperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamid (S)-(IX)

1. krok: (S)-(-)-6-bróm-l-(2-hydroxyetyl)izochróman (S)-(S-l)

Zmieša sa (S)-(-)-(6-brómizochróman-l-yl)octová kyselina (S)-(XI, Príklad 1, 2. krok, 16,27g, 60 mmol) s 100 ml tetrahydroŕuránu. K zmesi sa pridá 10M roztok metylsulfídu boru (18,0 ml, 0,18 mol) pri 20-25 °C a vo vodnom kúpeli. Za jednu hodinu sa zmes ochladí na 0 °C a pomaly sa pridá 160 ml metanolu. Upozornenie: Po zhruba 1-2 minútach dôjde k prudkému vývinu vodíka. Zmes sa zahreje na 20-25 °C a prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku. Výsledná zmes sa zriedi IM hydroxidom sodným (150 ml) a trikrát extrahuje octanom etylnatým (100 ml). Zmiešané organické látky sa raz premyjú soľou (100 ml), vysušia pomocou síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Zmes rekryštalizuje zo zmesi octan etylnatý/hexán za vžniku (S)-(-)-6-bróm-l-(2-hydroxyetyl)-izochrómanu (S)-(S-l), teplota topenia = 95-96 °C; Rf = 0,28 (30 % acetón/hexán); [<x]d =-107° (c = 0,4069,metanol); IR (suspenzia) 3237, 3022, 1482, 1422, 1326, 1277, 1114, 1053, 1026, 972, 905, 894, 880, 816, 788 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC1₃ ) 7,28 (m, 2H, aromatické), 6,92 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatické), 4,92 (široké d, 1H, J = 6,8 Hz, metín), 4,15 (m, 1H, OCH_2a), 3,81 (t, 2H, J = 5,5 Hz, HO-CH₂) 3,74 (m, 1H, OCH_2b), 3,00 (m, 1H, Ph-CH_2a), 2,66 (dt, 1H, J = 16,4 Hz a J =

3,1 Hz, Ph-CH_2b), 2,45 (široké s, 1H, HO), 2,18 (m, 1H, C(H)-CH_2a), 2,02 (m, 1H, C(H)CH_2b) δ; CMR (75 MHz, CDC1₃) 136,5, 136,1, 131,8, 129,4, 126,3, 120,2, 75,9, 63,4, 60,8,

37,5,28,8 δ; MS (EI, m/z) = 256.

2. krok: metylester (S)-(-)-l-(2-hydroxymetyl)izochróman-6-karboxylovej kyseliny, (S)-(S-2)

Zmieša sa (S)-(-)-6-bróm-l-(2-hydroxyetyl)izochróman (S)-(S-l, 5,14 g, 20,0 mmol), octan paládnatý (225 mg, 1,0 mmol), l,3-bis(difenylfosfmo)propán (495 mg, 1,2 mmol) a 40,0 ml dimetylformamidu s diizopropyletanolamínom (10,5 ml, 60,0 mmol) a metanolom (16 ml, 0,40 mmol). Výsledná zmes sa šesťkrát prečistí pomocou monooxidu uhlíka za

- 104 zníženého tlaku a rýchle sa zahreje na 75 °C. Reakčná zmes sa mieša 19 hodín. Potom sa zmes ochladí na 20-25 °C, zriedi 200 ml vody a dvakrát extrahuje dichlórmetánom (200 ml). Zmiešané organické látky sa raz premyjú vodou (100 ml), raz soľankou (100 ml), vysušia pomocou síranu horečnatého, prefiltrujú a zahustia. Prečistenie surovej látky sa uskutoční pomocou LC na 300 g (230-400) silikagélu za elúcie 50 % zmesou octan etylnatý/hexán a vznikne metylester (S)-(-)-l-(2-hydroxymetyl)izochróman-6-karboxylovej kyseliny (S)-(S2), teplota topenia = 56-58 °C; Rf = 0,23 (50 % octan etylnatý/hexán); [a]o =-114° (c = 0,8773, metanol); IR (suspenzia) 3407, 3336, 1718, 1434, 1418, 1296, 1274, 1261, 1250, 1195, 1112, 1055, 1022, 997, 754 cm⁴; NMR (300 MHz, CDCh) 7,79 (m, 2H, aromatické),

7,11 (d, 1H, J = 8,0 Hz, aromatické), 4,97 (široké d, 1H, J = 6,8 Hz, metín), 4,15 (m, 1H, OCH_2a), 3,88 (s, 3H, CH₃), 3,82 (t, 2H, J = 5,0 Hz, HO-CH₂), 3.75 (m, 1H, OCH_2a), 3,01 (m, 1H, Ph-CH_2a), 2,71 (dt, 2H, J = 16,8 Hz a J = 3,3 Hz, Ph-CH_2b a HO), 2,21 (m, 1H, C(H)CH_2a), 2,03 (m, 1H, C(H)-CH_2b) ) δ; CMR (75 MHz, CDCh) 166,9, 142,8, 134,1, 130,3,

128,3, 127,4, 124,8, 75,8, 63,4, 60,6, 52,1, 37,6,28,9 δ.

3. krok: (S)-(-)-l-(2-hydroxyetyl)-N-metylizochróman-6-karboxamid (SHS-3)

Zmieša sa (S)-(-)-l-(2-hydroxyetyl)izochróman-6-karboxylová kyselina, metylester (S)-(S-2, 473 mg, 2,0 mmol) a 8,0 ml 6M metylamínu v metanole. Reakčná nádoba sa uzavrie teflónovým skrutkovacím uzáverom a zmes sa zahreje na 75 °C. Po 20 hodinách sa reakčná zmes ochladí na 20-25 °C, skoncentruje za zníženého tlaku a rozotrie s hexánom za vzniku (S)-(-)-l-(2-hydroxyetyl)-N-metylizochróman-6-karboxamidu (S)-(S-3), teplota topenia= 90101 °C; Rf = 0,20 (5 % metanol/dichlórmetán); [a]o =-119° (c = 0,8674,metanol); IR (suspenzia) 3350, 3274, 1648, 1514, 1572, 1564, 1422, 1336, 1320, 1156, 1107, 1078, 1058, 1045, 718 cm⁴; NMR (300 MHz, CDCh) 7,53 (m, 2H, aromatické), 7,08 (d, 1H, J = 8,7 Hz, aromatické), 6,32 (široké s, 1H, NH), 4,97 (široké d, 1H, J = 6,7 Hz, metín), 4,16 (m, 1H, OCH_2a) 3,82 (t, 2H, J = 5,4 Hz, HO-CH₂), 3,74 (m, 1H, OCH_2b ), 3,02 (d, 4H, J = 4,9 Hz, NCHj a Ph-CH_2a), 2,71 (dt, 2H, J = 16,4 Hz a J = 3,2 Hz, Ph-CH_2b a HO), 2,21 (m, 1H, C(H)CH_2a), 2,03 (m, 1H, C(H)-CH_2b) δ.

4. krok: (S)-(-)-l-(2-metánsulfonyloxyetyl)-N-metylizochróman-6karboxamid (S)-(T-2)

- 105(S)-(-)-l-(2-hydroxyetyl)-N-metylizochróman-6-karboxamid (S)-(S-3, 383 mg, 1,6 mmol) sa zmieša s dichlórmetánom a trietylamínom (0,34 ml, 2,4 mmol) a ochladí na 0 °C. K zmesi sa potom pridá metánsulfonylchlorid (0,15 ml, 1,95 mmol). Po 15 minútach sa reakčná zmes zriedi 10 ml dichlórmetánu, raz premyje 15 ml vody a raz 15 ml soľanky, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje za vzniku (S)-(-)-l-(2-metánsulfonyloxyetyl)N-metyl-izochróman-6-karboxamidu (S)-(T-2), Rf = 0,35 (60 % acetón/hexán); NMR (300 MHz, CDCb) 7,53 (m, 2H, aromatické), 7,11 (d, 1H, J = 7,9 Hz, aromatické), 6,23 (široké s, 1H, NH), 4,90 (široké d, 1H, J = 7,4 Hz, metín), 4,46 (m, 1H, OCH_2a), 4,34 (m, 1H, MsOCH_2a), 4,12 (m, 1H, MsO-CH_2b), 3,76 (m, 1H, OCH_2b), 3,00 (m, 7H, NCH₃, S- CH₃, PhCH_2a), 2,73 (dt, 1H, J = 16,1 Hz a J = 3,2 Hz, Ph-CH_2b), 2,42 (m, 1H, C(H)-CH_2a), 2,14 (m, 1H, C(H)-CH_2b) δ.

5. krok: (S)-(-)-N-metyl-l-[2-[4-(4-propionylfenyl)-lpiperazinyl]etyl]-izochróman-6-karboxamid (S)-(IX)

Zmes (S)-(-)-1 -(2-metánsulfonyloxyetyl)-N-metyl-izochróman-6-karboxamidu (S)(T-2, 509 mg, 1,5 mmol), 4’-piperazínopropiofenónu (393 mg, 1,8 mmol) a uhličitanu draselného (622 mg, 4,5 mmol) v acetónitrile sa zahreje na 50 °C cez noc a potom sa privedie k varu na ďalších 5 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na 20-25 °C a zahustí sa zvyšok, ktorý sa rozdelí na vodu a dichlórmetán. Vodná vrstva sa dvakrát extrahuje dichlórmetánom a zmiešané organické vrstvy sa raz premyjú vo vode, raz v soľanke, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia za vzniku (S)-(-)-N-metyl-l-[2-[4-(4propionylfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamidu (S)-(IX), teplota topenia= 160-161 °C; Rf = 0,20 (60 % acetón/hexán); IR (suspenzia) 3274, 1669, 1640, 1607, 1543, 1522, 1415, 1407, 1315, 1233, 1200, 1156, 1142, 1111, 798 cm¹; NMR (300 MHz, CDC1₃)

7,87 (d, 2H, J = 9,0 Hz, aromatické), 7,55 (m, 2H, aromatické), 7,14 (d, 1H, J = 8,6 Hz, aromatické), 6,85 (d, 2H, J = 9,0 Hz, aromatické), 6,24 (široké d, 1H, J = 4,6 Hz, NH), 4,86 (široké d, 1H, J = 5,7 Hz, metín), 4,13 (m, 1H, OCH_2a), 3,76 (m, 1H, OCH_2b), 3,34 (t, 4H, J = 7,4 Hz, O=C-CH₂), 2,75-2,46 (m, 7H, Ph-NC(H₂)-CH_2s-NCH_2s a Ph-CH_2b), 2,14 (m, 1H, C(H)- CH_2a), 2,02 (m,, C(H> CH_2b), 1,19 (t, 3H, J = 7,4 Hz, C(H₂)-CH₃) δ; CMR (75 MHz,

CDCb) 199,3, 168,0, 154,1, 141,5, 134,5, 132,7, 130,0, 127,7, 127,3, 125,0, 124,5, 113,5,

74,4, 63,0, 54,5, 53,0, 47,4, 33,2, 31,2, 29,1, 26,8, 8,9 δ; MS (El, m/z) 435.

Príklad 82 (S)(-)- l-[2-[4-(4-trifluóracetylfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-Nmetylizochróman-6-karboxamid (S)-(IX)

- 106Postupom podľa príkladu 81, 5. kroku s drobnými obmenami vzniká z 4’piperazínotrifluórmetylfenonu (504 mg, 1,95 mmol) surový produkt. Ten se prečistí pomocou LC na 59 g (230-400) silikagélu za elúcie zmesou 50 % acetón/hexán a vznikne (S)-(-)-l-[2[4-(4-trifluoroacetylfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6-karboxamid (S)-(IX); Rf = 0,20 (60 % acetón/hexán).

Príklad 83 1-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-izochróman-6-yl] karbonyl]pyrolidín (IX)

Postupom podľa príkladu 30 s drobnými obmenami vzniká z pyrolidínu (1,26 ml, 15,0 mmol) surový produkt. Ten sa prečistí pomocou rýchlej chromatografie na 100 g silikagélu za použitia gradientu 5-10 % metanol v metylénchloride a hexáne a vznikne 1-1-(2-(4-(4metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-izochróman-6-yl]karbonyl]pyrolidín (IX), teplota topenia = 156,0-156,5 °C; Rf = 0,35 (10 % metanol v octane etylnatom); IR (suspenzia) 1615, 1609, 1563, 1514, 1441, 1254, 1234, 1154, 1106, 825 cm'¹; NMR (300 MHz, CDCb) 7,32 (d, 1H, J = 8,0 Hz, aromatický H). 7,29 (s, 1H, aromatický H), 7,12 (d, 1H, J = 7,9 Hz, aromatický H), 6,85 (q, 4H, J = 9,2 Hz, aromatické H), 4,85 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H), 4,17-4,10 (m, 1H), 33,80-3,72 (m, 1H), 3,76 (s, 3H, PhOC-H₃), 3,64 (ζ 2H, J = 6,7 Hz, C(O)NC-H₂), 3,11 (t, 2H, J = 6,6 Hz, C(O)NC-H₂), 3,11 (t, 4H, J = 4,8 Hz, štyri z pip-H), 2,99 (m, 1H), 2,73 (m z d, 1H, J = 16,4 Hz), 2.66-2.49 (m’s, 6H), 2,15 (m, 1H, pipCH-H), 2,04 (m, 1H, pipCH-H), 1,99-1,85 (dva slabo sa prekrývajúce kvintety, 4H, J = 7,0 Hz, dva z C(O)NCH₂C-H₂) δ;

CMR (75 MHz, CDCb) 169,4, 153,6, 145,6, 139,7, 135,2, 134,0, 127,7, 124,7, 124,4, 118,0,

114,3, 74,4, 62,9, 55,4, 54,6, 53,4, 50,5,49,5, 46,1, 33,0,28,9, 26,3,24,3 δ.

Príklad 84 (+/-)-1 -[2-(4-fenyl-1 -piperidinyl)etyl]izochróman-6-karboxamid

1. krok(+/-)-2-(6-brómizochróman-l-yl)octová kyselina

Zmes etyl (+/-)-2-(6-brómizochróman-l-yl)acetátu (HL, Príklad 1, 1. krok; 0,77 g, 2,58 mmol), hydroxidu sodného (2N, 1,9 ml) a etanolu (5 ml) sa 75 minút mieša za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridá niekoľko ml vody a toľko kyseliny chlorovodíkovej (4N), aby pH zmesi bolo 2. Zmes sa extrahuje éterom a organické vrstvy sa vysušia pomocou síranu horečnatého, prefiltrujú, zahustia a vznikne (+/-)-2-(6-brómizochróman-l-yl)octová kyselina (IV), NMR (CDCb) 2,69-2,97,3,83, 4,16, 5,18, 6,94 a 7,32 δ.

2. krok:

(+/-)-2-(6-brómizochróman-1 -yl)etyl alkohol

- 107K (+/-)-2-(6-brómizochróman-l-yl)octovej kyseline (IV, 1. krok; 0,82 g, 3,0 mmol) v suchom THF (20 ml) sa pridá metylsulfid boru (0,86 g, 9,1 mmol). Po 2,5 hodinovom miešaní sa pridá metanol a zmes sa zahustí za zníženého tlaku. Opäť sa pridá metanol a zmes sa skoncentruje dvojnásobne. Zvyšok sa potom rozdelí na dichlórmetán a vodný uhličitan sodný a organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia za vzniku (+/-)-2-(6brómizochróman-l-yl)etyl alkoholu (S-l), NMR (CDCb) 2,0, 2,2,2,64, 2,69, 3,02, 3,70-3,79, 3,82-3,86,4,15,4,92,7,28 0.

3. krok: (+/-)-[2-(6-brómizochróman-l-yl)etyl]-4-fenylpiperidín

Metánsulfonyl chlorid (0.22 ml, 2,84 mmol) sa pridá do zmesi (+/-)-2-(6brómizochróman-l-yl)etyl alkoholu (S-l, 2. krok; 0,599 g, 2,33 mmol), 4dimetylaminopyridínu (0,016 g, 0,131 mmol), diizopropyletylamínu (0,49 ml, 2,81 mmol) a suchého THF (7,5 ml) v ľadovom kúpeli. Ľadový kúpeľ sa odstráni a zmes sa zahreje na 2025 °C. Hneď ako je tvorba metánsulfonátu kompletná (podľa TLC), pridá se etylénglykol (2,4 ml), diizopropyletylamín (1,0 ml, 5,7 mmol) a fenylpiperidín (0,452 g, 2,80 mmol) a zmes sa zahrieva pri 80 °C cez noc. Po schladení sa zmes naleje do vody a extrahuje dichlórmetánom. Zmiešané organické vrstvy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia za zníženého tlaku. Zvyšok sa analyzuje chromatografícky (silikagél; metanol/dichlórmetán, 2/98) za vzniku (+/)-l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)etyl]-4-fenylpiperidínu (VI), NMR (CDCb) 1,85, 1,99-2,17, 2,46-2,60, 2,65-2,71,2,95, 3,09,3,74,4,10,4,77, 6,99 a 7,17-7,32 Ô.

4. krok: (+/-)-l-[2-(4-fenyl-l-piperidinyl)etyl]izochróman-6karboxamid

Zmes (+/-)-l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)etyl]-4-fenylpiperidínu (VI, 1. krok; 0,422 g, 1,05 mmol), DMF (2,7 ml), 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazánu (Aldrich; 1,6 ml, 7,58 mmol), diizopropyletylamínu (0,38 ml, 2,18 mmol), octanu paládnatého (0,012 g, 0,053 mmol) a 1,3bis(difenylfosfín)propánu (0,026 g, 0,064 mmol) sa šesťkrát odplyní za zníženého tlaku a zakaždým sa odstráni oxid uhoľnatý. Zmes sa zahreje na 90 °C cez noc, potom sa ochladená zmes naleje do kyseliny chlorovodíkovej (IN, 11 ml) a extrahuje éterom. pH vodnej vrstvy sa upraví na 12 za použitia vodného hydroxidu sodného. Vodná vrstva sa potom trikrát extrahuje octanom etylnatým a zmiešané organické vrstvy sa premyjú soľou, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia za zníženého tlaku. Zvyšok sa analyzuje chromatografícky (silikagél; metanol/dichlórmetán, 2/98) za vzniku (+/-)-l-[2-(4-fenyl-l-piperidinyl)etyl]izochróman-6- 108 karboxamidu (VII), NMR (CDC1₃) 1,83, 1,99-2,22, 2,51-2,62, 2,74-2,79, 2,97-3,08, 3,78, 4,14,4,78, 5,63,6,05, 7,19-7,33 a 7,59 δ.

Príklad 85 N-metyl-1 -[2-(4-fenyl-1 -piperidinyl)etyl]izochróman-6karboxamid, soľ kyseliny maleínovej .krok: (+/-)-N-bis(terc-butyloxykarbonyl)-1 -[2-(4-fenyl-1 piperidinyl)etyl]izochróman-6-karboxamid

Postupom podľa príkladu 3, 1. kroku s drobnými obmenami vzniká z (+/-)-1-[2-(4fenyl-l-piperidinyl)etyl]izochróman-6-karboxamidu (VII, Príklad 84, 0,231 g, 0,634 mmol) po chromatografii (silikagél; metanol/dichlórmetán, 2/98) (+/-)-N-bis(tertbutyloxykarbonyl)-1 -[2-(4-fenyl-1 -piperidinyl)etyl]izochróman-6-karboxamid (VIII), NMR (CDC1₃) 1,39, 1,84, 2,00-2,20, 2,44-2,63, 2,71-2,81, 2,94-3,15, 3,78, 4,14, 4,89, 7,20-7,30 a

7,60-7,65 δ.

2.krok: N-metyl-1 -[2-(4-fenyl-1 -piperidinyl)etyl]izochróman-6karboxamid, soľ kyseliny maleínovej

Plyn metyl amínu kondenzuje pri reakcii za vysokého tlaku na sklenenej reakčnej nádobe chladenej na -78 °C (pod argónovou atmosférou), obsahujúcej zmes (+/-)-N-bis(tercbutyloxykarbonyl)-l-[2-(4-fenyl-l-piperidinyl)etyl]izochróman-6-karboxamidu (VIII, 1. krok, 0,2818 g, 0,499 mmol) a dichlórmetánu (4 ml). Po niekoľkých ml metylamínu skondenzovaného na kvapalinu sa reakčná nádoba uzavrie, zmes sa zahreje na 20-25 °C a mieša sa cez noc. Potom sa nádoba opäť ochladí na -78 °C a uzáver sa odstráni. Po opätovnom zahriatí na 20-25 °C sa zmes skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa zanalyzuje chromatograficky (silikagél; metanol/dichlórmetán, 3/97 až 5/95) za vzniku Nmetyl-1 -[2-(4-fenyl-1 -piperidinyl)etyl]izochróman-6-karboxamidu(IX). K N-metyl-1 -[2-(4fenyl-l-piperidinyl)etyl]izochróman-6-karboxamidu sa pridá kyselina maleínová (0,0360 g, 0,310 mmol) v zmesi dichlórmetán/metanol za vzniku N-metyl-l-[2-(4-fenyl-lpiperidinyl)etyl]izochróman-6-karboxamidu, soli kyseliny maleínovej (B-IX), NMR (CDC1₃) 1,84, 2,05-2,20, 2,54,2,66, 2,72-2,78, 3,01, 3,41, 3,49, 3,78, 4,13, 4,85, 6,12, 7,16-7,32 a 7,53 Ô.

Príklad 86 (+/-)-1 -[2-[4-(2,4-dichlórfenyl-1 -piperazinyl)etyl]izochróman-6karboxamid

-109 1. krok: l-(2,4-dichlorofenyl)piperazín

Zmes l,3-dichlór-4-fluórbenzénu (Q-2) (4,21 g, 25,5 mmol), piperazínu (Q-l, 11,0 g, 128 mmol) a dimetylacetamidu (15 ml) sa zahreje na 165 °C na 6,8 hodín, potom sa ochladí a rozdelí na dichlórmetán a vodný uhličitan sodný. Organické vrstvy sa vysušia pomocou síranu sodného, zahustia za vysokého vákua a vznikne l-(2,4-dichlórfenyl)piperazín (Q-3), ktorý je dostatočne čistý pre použitie v druhom kroku bez ďalšieho prečistenia.

2. krok: (+/-)-1 -[2-(6-brómizochróman-1 -y 1) et y 1 ] -4-(2,4-dichlórfenyl) piperazín

Postupom podľa príkladu 84, 3. kroku s drobnými obmenami (+/-)-2-(6brómizochróman-l-yl) etylalkohol (S-l) (príklad 84, 2. krok; 0,60 g, 2,31 mmol), 4dimetylaminopyridín (0,018 g, 0,147 mmol), diizopropyletylenamín (0,49 ml, 2,81 mmol), metánsulfonyl chlorid (0,22 ml, 2,84 mmol) a suchý THF (7,5 ml) konvertujú na metánsulfonát (T-l). Metánsulfonát reaguje s diizopropyletylenamínom (1,0 ml, 5,7 mmol), l-(2,4-dichlórfenyl)piperazínom (Q-3, 1. krok; 0,65 g, 2,82 mmol) a etylénglykolom, po chromatografíi (silikagél; metanol/dichlórmetán, 2/98) vznikne (+/-)-1-(2-(6brómizochróman-l-yl)etyl]-4-(2,4-dichlórfenyl)piperazín (VI), NMR (CDCl₃)2,01, 2,10, 2,55-2,71, 2,95, 3,05, 3,74,4,11, 4,78, 6,96, 7,18 a 7,26-7,36 Ô.

3. krok: (+/-)-1 -[2-[4-(2,4-dichlorofenyl-1 -piperaziny 1) etyl] izochróman6-karboxamid

Postupom podľa príkladu 84, 4. kroku s drobnými obmenami vzniká z (+/-)-1-(2-(6brómizochróman-l-yl)etyl]-4-(2,4-dichlórfenyl)piperazínu (VI, 1. krok; 0,373 g, 0,794 mmol) po chromatografii (silikagél; metanol/dichlórmetán, 2/98) 0,095g (+/-)-1-(2-(4-(2,4dichlórfenyl-l-piperazinyl)etyl]izochróman-6-karboxamid (VII), NMR (CDC1₃) 2,05, 2,15, 2,50-2,80, 3,05, 3,78, 4,15,4,78, 5,62, 6,04, 6,96, 7,19, 7,35 a 7,60 δ.

Príklad 87 (+/-)-N-metyl-l-[2-(4-(2,4-dichlorofenyl-l- piperazinyl)etyl]izochróman-6-karboxamid

1. krok: (+/-)-N-bis(terc-butyloxykarbonyl)-1-(2-(4-(2,4dichlórfenyl-1 -piperazinyl)etyl]izochróman-6-karboxamid

- 110 Postupom podľa príkladu 3, 1. kroku s drobnými obmenami vzniká z (+/-)-1-[2-(6brómizochróman-l-yl)etyl]-4-(2,4-dichlórfenyl) piperazínu (VI, príklad 3, 2. krok; 0,0854 g, 0,198 mmol), 4-dimetylaminopyridínu (0,0046 g, 0,0377 mmol) a di-terc-butyl dikarbonátu (0,0982 g, 0,450 mmol), po chromatografii (silikagél; metanol/dichlórmetán, 2/98) (+/-)-Nbis(terc.-butyloxykarbonyl)-l-[2-[4-(2,4-dichlórfenyl-l-piperazinyl)etyl]izochróman-6karboxamid (VHI), NMR (CDCb) 1,40, 2,05, 2,17, 2,51-2,79, 2,95-3,05, 3,78, 4,15, 4,89, 6,96, 7,19, 7,35 a 7,60-7,66 δ.

2.krok:(+/-)-N-metyl-1 -[2-[4-(2,4-dichlórfenyl-1 piperazinyl)etyl]izochróman -6-karboxamid

Postupom podľa príkladu 85, 2. kroku s drobnými obmenami vzniká z (+/-)-Nbis(terc-butyloxykarbonyl)-1 -[2-[4-(2,4-dichlórfenyl-1 -piperazinyl) etyl] izochróman-6karboxamidu (VHI, 1. krok; 0,104 g, 0,164 mmol) po chromatografii (silikagél; metanol/dichlórmetán, 1,5/98,5 až 3/97 až 5/95) tuhá fáza. Táto látka rekryštalizuje zo zmesi acetónitril/hexán za vzniku (+/-)-N-metyl-l-[2-[4-(2,4-dichlorofenyl-lpiperazinyl)etyl]izochróman-6-karboxamidu (IX), MS (m/z) = 447; IR (minerálny olej; najvyšší vrchol) 1637, 1478, 1572, 1558, 1450, 3289 a 1107 cm'¹; NMR (CDCb) 2,05, 2,16, 2,52-2,78, 3,03, 3,77, 4,13, 4,86, 6,10, 6,96, 7,17, 7,36 a 7,54 δ.

Príklad 88 l-[2-[4-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-l- piperazinyl)etyl]izochróman-6-karboxamid

1. krok: l-(3-chlor-4-metoxyfenyl)piperazín

Zmes 3-chlór-p-anisidinu (R-2, 0,633 g, 4,00 mmol), bis(2-chlóretyl)amín hydrochloridu (0,860 g, 4,80 mmol), uhličitanu draselného (1,11 g, 8,00 mmol) a dimetylacetamidu (6 ml) sa mieša pri 100 °C počas 18 hodín a potom sa ochladí. Zmes sa rozdelí na dichlórmetán, vodu a vodný uhličitan sodný, organické vrstvy sa vysušia pomocou síranu sodného a zahustia. Zvyšok sa analyzuje chromatograficky (silikagél; metanol/dichlórmetán, 8/92) a vznikne l-(3-chlór-4-metoxyfenyl)piperazín (R-3), NMR (CDCb) 3,05, 3,86, 6,80, 6,87 a 6,99 δ.

2. krok: (+/-)-1 -[2-(6-brómizochróman-1 -y 1)ety 1] -4-(3 -dichlór-4metoxyfenyl)piperazín

-111Postupom podľa príkladu 84, 3. kroku , (+/-)-2-(6-brómizochróman-l-yl)etylalkohol (S-l, Príklad 84, 3. krok, 0,450 g, 1,75 mmol), 4-dimetylaminopyridín (0,012 g, 0,0990 mmol), diizopropyletylamín (0,32 ml, 1,84 mmol), metánsulfonylchlorid (0,14 ml, 1,81 mmol) a suchý THF (5,6 ml) konvertujú na metánsulfonát. Pre vytvorenie úplného metánsulfonátu sa pridá ešte diizopropyletylamín (0,18 ml, 1,03 mmol) a chlorid horečnatý (0,08 ml, 1,03 mmol). K metánsulfonátu sa potom pridá diizopropyletylamín (0,65 ml, 4,26 mmol), l-(3-chlór-4-metoxyfenyl)piperazín (1. krok; 0,398 g, 1,75 mmol) a etylénglykol (1,8 ml). Zmes sa potom mieša 3 hodiny pri 80 °C. Pridá sa ďalší l-(3-chlór-4metoxyfenyl)piperazín (0,0443 g, 0,195 mmol) a zmes sa zahrieva ďalšie 3 hodiny. Po schladení sa zmes rozdelí na dichlórmetán a vodný uhličitan sodný. Organické vrstvy sa vysušia pomocou síranu sodného a zahustia. Zvyšok sa analyzuje chromatograficky (silikagél; metanol/dichlórmetán, 8/92) za vzniku (+/-)-l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)etyl]4-(3-dichlór-4-metoxyfenyl)piperazínu (VI), NMR (CDCh) 2,01, 2,10, 2,52-2,71, 2,96,

3,10, 3,75, 3,85,4,10, 4,78, 6,77-6,78, 6,98 a 7,29 δ.

.krok: (+/-)-1 -[2-[4-(3-chlór-4-metoxyfeny 1)-1 piperazinyl)etyl]izochróman-6-karboxamid

Postupom podľa Príkladu 84, 4. kroku s drobnými obmenami vzniká z (+/-)-1-(2-(6brómizochróman-l-yl)etyl]-4-(3-dichlór-4-metoxyfenyl)piperazínu (VI, 2. krok; 0,420 g, 0,902 mmol), DMF (2,3 ml), 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazánu (1,4 ml, 6,64 mmol), diizopropyletylamínu (0,34 ml, 1,95 mmol), octanu paládnatého (0,0110 g, 0,049 mmol) a l,3-bis(difenylfosfíno)propánu (0,024 g, 0,0575 mmol) po chromatografii (silikagél; metanol/dichlórmetán, 2/98) l-[2-[4-(3-chloro-4-metoxyfenyl)-lpiperazinyl)etyl]izochróman-6-karboxamid (VII). NMR (CDCb) 2,05, 2,15, 2,53-2,64, 2,742,79,3,02, 3,11, 3,77, 3,84, 4,14, 4,87, 5,60, 6,04, 6,77-6,87, 6,98, 7,18 a 7,60 δ.

Príklad 89 (+/-) 1 -[2-[4-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-1 -piperaziny l)etyl]-Nmetylizochróman-6-karboxamid

1. krok: (+/-)-N-bis(terc-butyloxykarbonyl)-1 - [2-(4-(3 -chlór-4metoxyfeny 1)-1 -piperazinyl)etyl]-N-metylizochróman-6-kaiboxamid <.

Postupom podľa príkladu 3, 1. kroku s drobnými obmenami vzniká z l-[2-[4-(3-chlór4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)etyl]izochróman-6-karboxamidu (VII, Príklad 3, 1. krok; 0,153 g, 0,355 mmol), 4-dietylaminopyridínu (0,0086 g, 0,0,704 mmol) a di-terc-butyldikabonátu

- 112(0,186 g, 0,853 mmol) po chromatogarafii (silikagél; metanol/dichlórmetán, 2/98) (+/-)-Nbis(terc-butyloxykarbonyl)-1 [2-[4-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl)etyl]-Nmetylizochróman-6-karboxamid (VIII). NMR (CDCb) 1,39, 2,03, 2,14, 2,48-2,64, 2,73-2,80, 3,00, 3,11, 3,78, 3,85, 4,14,4,88, 6,80-6,88, 6,98, 7,20 a 7,60-7,65 δ.

2. krok: (+/-)-N-metyl-1 -[2-[4-(3 -chlór-4-metoxyfenyl)-1 piperazinyl)etyl]izochróman-6-karboxamid

Postupom podľa príkladu 85, 2. kroku s drobnými obmenami vzniká z (+/-)-Nbis(terc-butyloxykarbonyl)-l-[2-[4-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl) etyl]izochróman6-karboxamidu (Vín, 1. krok; 0,183 g, 0,290 mmol) po chromatografii (silikagél; metanol/dichlórmetán, 2/98) 0,118 g produktu. Produkt kryštalizuje zo zmesi octan etylnatý/metanol/hexán a potom zo zmesi octan metylnatý/dichlórmetán za vzniku (+/-)-1-(2[4-(3 -chlór-4-metoxyfeny 1)-1 -piperaziny l)etyl]-N-metylizochróman-6-karboxamid (IX), MS (m/z) 443; IR (minerálny olej, najvyššie vrcholy) 1508, 1642, 3266, 1112, 1548, 1274 a 949 cm’¹; NMR (CDCb) 2,09, 2,21, 2,58-2,77, 3,01, 3,15, 3,76, 3,85, 4,15, 4,88, 6,12, 6,77-6,88, 6,98, 7,17 a 7,54 δ.

Príklad 90 N-(2-hydroxyetyl)-1 -(2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 - piperazinyl)etyl]N-metylizochróman-6-karboxamid

1. krok: (+/-)-1 -2-(6-brómizochróman-1 -yl)acetyl-4-(4metoxyfenyl)piperazín

Zmes (+/-)-2-(6-brómizochróman-l-yl)octovej kyseliny (IV, Príklad 84, 1. krok; 4,66 g, 0,0172 mol), dichlórmetánu (18 ml), DMF (18 ml), dietylcyanofosfonátu (3,4 ml, 0,022 mol), l-(4-metoxyfenyl)piperazín hydrochloridu (R-3) (Aldrich; 4,78 g, 0,0,21 mol) a trietylamínu (6,5 ml, 0,0,47 mol) sa mieša pri 20-25 °C počas 2,5 hodín. Do zmesi sa pridá nasýtený hydrogénuhličitan sodný (100 ml), zmes sa mieša ďalších 20 minút a nakoniec sa extrahuje dichlórmetánom. Organické vrstvy sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustia za zníženého tlaku. Zvyšok sa dvakrát premyje hexánom (znehodnotiť) a opäť sa skoncentruje za zníženého tlaku. Potom sa analyzuje chromatograficky (silikagél; octan etylnatý/hexán 50/50) a vznikne (+/-)- l-2-(6-brómizochróman-l-yl)acetyl-4-(4-metoxyfenyl)piperazín (V), NMR (CDCb) 2,63-2,69,2,74-2,80,2,90-3,08, 3,59-3,96,4,11, 5,26, 6,87, 7,01, 7,31 δ.

-1132. krok:(+/-)-1 -[2-(6-brómizochróman-1 -yl)ety 1]-4metoxyfenylpiperazín

Postupom podľa príkladu 1, 4. kroku vzniká za použitia metylsulfidu bóranu (14 ml), miesto bóran-THF, a (+/-)-l-2-(6-brómizochróman-l -yl)acetyl-4-(4-metoxyfenyl)piperazínu (V, 1. krok; 5,83 g, 0,013 mol) 4,33 g (+/-)-l-[2-(6-brómizochróman-l-yl)etyl]-4metoxyfenylpiperazín (VI), NMR (CDC1₃) 2,00, 2,12, 2,46-2,71, 2,95, 3,10, 3,75, 4,11, 4,78, 6,87, 6,97 a 7,29 δ.

3. krok: (+/-)-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl] etyl]izochróman-6karboxamid

Postupom podľa príkladu 84, 4. kroku vzniká z (+/-)-l-[2-(6-brómizochróman-lyl)etyl]-4-(metoxyfenyl)piperazínu (VI, 2. krok; 4,29 g, 9,95 mmol)(+/-)-l-[2-[4-(4metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamid (VII), NMR (CDC1₃) 2,06, 2,16, 2,54-2,79, 2,99, 3,11,4,15,4,87, 5,64, 6,06, 6,87, 7,19 a 7,59 δ.

4. krok: (+/-)-N-bis(terc-butyloxykarbonyl)-1 -[2-[4-(metoxyfenyl)-1 piperazinyl)etyl]izochróman-6-karboxamid

Postupom podľa príkladu 3, 1. kroku vzniká z (+/-)-l-[2-[4-(4-metoxyfenyI)-lpiperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamidu (VII, 3. krok; 1,97 g, 4,97 mmol), 4dimetylaminopyridínu (0,0816 g, 0,668 mmol) a di-terc-butyl-hydrogénuhličitanu (2,56 g, 0,0117 mol) (+/-)-N-bis(terc-butyloxykarbonyl)-1 -[2-[4-(metoxyfenyl)-1 perazinyl)etyl]izochróman-6-karboxamid (VIII), NMR (CDC1₃) 1,39, 2,03, 2,15, 2,53-2,78, 2,99,3,11, 3,77,4,13,4,88, 6,85, 7,21 a 7,63 δ.

.krok:N-(2-hydroxyetyl)-1 -[2-4-[4-(metoxyfenyl)-1 piperazinyl)etyl]izochrómanyl-6-karboxamid

Zmes(+/-)-N-bis(terc-butyloxykarbonyl)-1 [2-[4-(metoxyfenyl)-1 -piperazinyl) etyl]izochróman-6-karboxamidu (Vín, 4. krok; 0,216 g, 0,362 mmol), dichlórmetánu (7 ml) a etanolamínu (0,2 ml, 3,31 mmol) sa mieša cez noc pri 20-25 °C. Zmes sa tak rozdelí na vodu a dichlórmetán. Zmiešané organické vrstvy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia za zníženého tlaku. Zvyšok sa analyzuje chromatograficky (silikagél; metanol/dichlórmetán (4/96) za vzniku produktu, ktorý vykryštalizuje zo zmesi dichlórmetán/hexán/octan etylnatý

- 114 za vzniku 0,090 g N-(2-hydroxyetyl)-l-[2-4-[4-(metoxyfenyl)-l-piperazinyl)etyl]izochróman6-karboxamidu (DQ, MS (m/z) 439; IR (minerálny olej) (najvyšší vrchol) 1514, 1631, 1554, 1031, 3293, 1249 a 1613 cm¹; NMR (CDClj) 2,05, 2,15, 2,51-2,78, 3,01, 3,11, 3,63, 3,77, 3,85,4,13, 4,86, 6,59, 6,87, 7,17 a 7,57 δ.

Príklad 91 l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-(fenylmetoxy) izochróman-6-karboxamid

Zmes (+/-)-N-bis(terc-butyloxykarbonyl)-1 -[2-[4-(metoxyfenyl)-1 -piperazinyl) etyl]izochróman-6-karboxamidu (VIII, EXA ret 7,4. krok; 0,206 g, 0,345 mmol), THF (7 ml), O-benzylhydroxylamín hydrochloridu (0,0645 g, 0,4041 mmol) a diizopropyletylamínu (0,12 ml, 0,689 mmol) sa zahreje a varí 7 hodín. Zmes sa potom dva dni mieša pri 20-25 °C, ku koncu sa pridá ďalší O-benzylhydroxylamín hydrochlorid (0,323 g, 2,03 mmol) a diizopropyletylamín (0,35 ml, 2,01 mmol). Potom sa mieša cez noc pri 85-90 °C , THF sa odstráni zakoncentrovaním za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí na dichlórmetán a vodu. Zmiešané organické vrstvy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia za zníženého tlaku za vzniku surového produktu. Táto látka sa analyzuje chromatograficky (silikagél; metanol dichlórmetán (4/96) za vzniku produktu, ktorý rekryštalizuje zo zmesi hexán/octan etylnatý/dichlórmetán/metanol a vznikne uvedená zlúčenina. MS (m/z) 501; NMR (CDCb) 2,03,2,12, 2,48-2,75, 3,10,3,77, 4,11,4,84, 5,05, 6,86,7,14 a 8,43 δ.

Príklad 92 (+/-)-l-[l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6-yl]-4-metylpiperazín

Zmes (+/-)-N-bis(terc-butyloxykarbonyl)-1 [2-[4-(4-metoxyfenyl)~ 1 -piperazinyl) etyl]izochróman-6-karboxamidu (VHI, EXA ret 7, 4. krok; 0,211 g, 0,355 mmol), THF (11 ml), diizopropyletylamínu (0,6 ml, 3,4 mmol) a 1-metylpiperazínu (0,4 ml, 3,6 mmol) sa mieša 2 dni pri 20-25 °C, THF sa potom odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí na dichlórmetán a vodu. Zmiešané organické vrstvy sa vysušia nad síranom sodným, zahustia za zníženého tlaku a vznikne surový produkt. Táto látka sa analyzuje chromatograficky (silikagél; metanol/dichlórmetán, 2 /98 až 4/96). Produkt sa vyzráža z octanu etylnatého a hexánu za vzniku uvedenej zlúčeniny a potom rekryštalizuje z octanu etylnatého, MS (m/z) 478; NMR (CDCb) 2,09,2,32,2,48-2,75,2,99, 3,11,3,47, 3,76,4,13,4,86,6,86 a 7,18 δ.

Príklad 93 (+/-)-N-hydroxy-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-Nmetylizochróman-6-karboxamid

-115Zmes (+/-)-N-bis(terc-butyloxy karbonyl)-1 -[2-[4-(metoxyfeny 1)-1 -piperazíny 1) etyl]izochróman-6-karboxamidu (Vili, EXA ret 7, 4. krok; 0,205 g, 0,344 mmol), dichlórmetánu (7 ml), N-metylhydroxylamínhydrochloridu (0,271 g, 3,25 mmol) a diizopropyletylamínu (0,60 ml, 3,44 mmol) sa mieša cez noc pri 20-25 °C. Zmes sa rozdelí na dichlórmetán a vodu. Zmiešané organické vrstvy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia za zníženého tlaku. Zvyšok sa analyzuje chromatograficky (silikagél; metanol dichlórmetán, 2/98 až 4/96) za vzniku žiadaného produktu, ktorý rekryštalizuje zo zmesi hexán/metanol/dichlórmetán/octan etylnatý a vznikne uvedená zlúčenina. MS (m/z) 425; NMR (CDClj) 2,05, 2,17, 2,54-2,77, 3,00, 3,11, 3,42, 3,77,4,13, 4,85, 6,87, 7,17 a 7,33 δ.

Príklad 94 (S)-(-)-1 -[2-[4-[4-(terc-butyloxykarbonyl)fenyl]-1 - piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6-karboxamid (V-2)

1. krok: 4-fluórbenzoová kyselina, terc-butyl ester

K roztoku 4-fluórbenzoovej kyseliny (18,7 g, 0,133 mol) v DMF (140 ml) sa pridá

1,1-karbonyldiimidazol (21,6 g, 0,134 mol). Zmes sa zahrieva 1 hodinu pri 40 °C, potom sa ochladená zmes naleje do etyléteru (1300 ml) a premyje kyselinou chlorovodíkovou (10 %, 250 ml), následne vodou (250 ml) a potom uhličitanom draselným (10 %, 250 ml). Éterová vrstva sa vysuší nad síranom sodným a zahustí za zníženého tlaku. Zvyšok sa analyzuje chromatograficky (silikagél; octan etylnatý/hexán 10/90) za vzniku 4-fluórbenzoovej kyseliny, terc.-butylesteru (Q-2); MS (m/z) 196; NMR (CDCI3) 1,59, 7,07 a 7,99 δ.

2. krok; 4-(piperazín-l-yl)benzoová kyselina, terc.-butyl ester

Zmes 4-fluórbenzoovej kyseliny, terc-butyl esteru (Q-2) (1. krok; 20,5 g, 0,105 mol), piperazínu (52,8 g, 0,613 mol) a dimetylacetamidu (121 ml) sa zahrieva na 150-155 °C počas 160 minút. Po ochladení sa tuhá časť odstráni filtráciou a premyje hexánom. Zmiešané filtráty sa vysušia nad síranom sodným, zahustia za vysokého vákua a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Zmiešané organické vrstvy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia za zníženého tlaku. Mierne vlhké tuhé častice od rozpúšťadla sa vyzrážajú v hexáne, tuhá fáza sa oddelí a premyje hexánom. Potom sa vysuší pri 20-25 °C za zníženého tlaku a vzniku t-butyl 4-(piperazín-l-yl)benzonátu. Ďalší produkt sa získá zahustením filtrátu a jeho chromatografiou (silikagél; metanol/dichlórmetán/hydroxid amonný, 3,5/96,5/0,5 až 7/93/0,5), vznikne 4-(piperazín-l-yl)benzoová kyselina, t-butylester (Q-3); MS (m/z) 262; NMR (CDClj) 1,57, 3,01, 3,25, 6,84 a 7,87 δ.

- 1163 .krok: (S)-(-)-4-[4-[2-(6-brómizochróman-1 -y l)etyl ] -1 piperazinyl]benzoová kyselina, terc-butyl ester (V-l)

Postupom podľa príkladu 84, 3. kroku s drobnými obmenami vzniká z (S)-(-)-2-(6brómizochróman-l-yl)etyl alkoholu (S-l) (Príklad 6, 1. krok; 4,95 g, 0,0193 mol) a 4(piperazín-l-yl)benzoovej kyseliny, t-butylesteru (Q-3) (2. krok; 5,42 g, 0,0206 mol) uvedená zlúčenina, MS (m/z) 500; NMR (CDC1₃) 1,57, 2,02, 2,12, 2,50-2,70, 2,95, 3,32, 3,73, 4,10, 4,79,6,85, 6,97,7,29 a 7,86 δ.

4. krok: (S)-(-)-l-[2-[4-[4-(terc-butyloxykarbonyl)fenyl]-lpiperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6-kaiboxamid

K zmesi (S)-(-)-4-[4-[2-(6-brómizochróman-l-yl)etyl]- 1-piperazinyl] benzoovej kyseliny, terc-butyl esteru (V-l) (3. krok; 2,63 g, 5,25 mmol) v dimetylacetamidu (45 ml), ktorý bol odplynený, sa pod argónovou atmosférou pridá octan paládnatý (0,0616 g, 0,274 mmol), 1,3 bis(difenylfosfíno)propán (0,164 g, 0,396 mmol) a diizopropyletylamín (1,8 ml, 0,0103 mol). Zmes sa odplyní po druhý raz pod argónovou atmosférou. Potom sa zahreje na 60-65 °C za vybublania oxidu uhoľnatého. Za niekoľko minút začne zo zmesi vybublávať tiež metylamín. Po 6,5 hodinovom zahrievaní pri 60-65 °C sa zmes uchová cez noc v chladničke. Potom sa prefiltruje cez kremeninu a k filtrátu sa pridá ďalšia časť octanu paládnatého (0,065 g, 0,290 mmol), l,3-bis(difenylfosfino)propánu (0.162 g, 0,329 mmol) a diizopropyletylénamínu (1,8 ml, 0,0103 mol) a zahrieva 4 hodiny pri 60 °C s prídavkom oxidu uhoľnatého a plynov metylamínu, zmes sa potom ochladí a zahustí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdeb na dichlórmetán a vodu. Zmiešané organické vrstvy sa premyjú vodou a soľankou, vysušia nad síranom sodným a zahustia za zníženého tlaku. Zvyšok látky sa analyzuje chromatograficky (silikagél; metanol/dichlórmetán, 2/98 až 4/96). Zmiešané nečisté frakcie sa rechromatografujú (silikagél; metanol/dichlórmetán, 2/98) za vzniku uvedenej zlúčeniny, MS (m/z) 479; NMR (CDClj) 1,56, 2,03, 2,16, 2,48-2,79, 3,01, 3,32, 3,76, 4,14, 4,86, 6,08, 6,84, 7,15, 7,53 a 7,86 δ.

Príklad 95 ester (+/-)-1 -[2-[4-[4-(metoxyfenyl)-1 -piperazinyljetyl]izochróman-6-ol metylkarbamátu (X-6)

1. krok: etylester (+/-)-2-(6-hydroxyizochróman-l-yl)octovej kyseliny,

- 117 Do ľadom chladenej zmesi 3-hydroxyfenylalkoholu (X-l) (2,9 g, 21 mmol) a etyl 3,3dietoxypropionátu (4,75 g, 25 mmol) v nitrometáne (5 ml) sa pridá éterát fluoridu bóritého (3,44 ml). Po prídavku všetkých zložiek (asi za 5 minút) sa reakcia mieša počas ďalších 60 minút. Zmes sa tak rozdelí na dichlórmetán a vodný amónium chlorid. Organické vrstvy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia. Zvyšok látky sa analyzuje chromatograficky (silikagél; octan etylnatý/hexán 10/90 až 30/70) za vzniku etylesteru (+/-)-2-(6hydroxyizochróman-l-yl)octovej kyseliny, (X-2), NMR (CDC1₃) 1,28, 2,6-3,0, 3,79, 4,09, 4,21,5,07, 5,19, 6,60 a 6,91 δ.

2. krok: (+/-)-2-(6-hydroxyizochróman-l-)octová kyselina

K etylesteru (6-hydroxyizochróman-l-)octovej kyseliny, (X-2) (1. krok; 2,38 g, 10,1 mmol) v etanole (10-15 ml) ša pridá hydroxid sodný (2N, 10 ml). Zmes sa cez noc mieša a etanol sa potom odstráni za zníženého tlaku. Výsledná vodná zmes sa potom zriedi niekoľkými ml soli a okyslí sa kyselinou chlorovodíkovou (3N), zmes sa extrahuje etylesterom ä zahustí. Pre odstránenie prebytočnej východiskovej látky sa zvyšok rozdelí na vodný uhličitan sodný a dichlórmetán. Organická fáza sa odstráni a vodná fáza sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a potom extrahuje éterom. Éterová vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a zahustí. Koncentrát kryštalizuje zo zmesi THF/hexán/dichlórmetán za vzniku (+/-)-2-(6-hydroxyizochróman-l-yl)octovej kyseliny (X3), NMR (CDCb) 2,1-3,0, 3,81,4,15, 5,2, 6,59, 6,68 a 6,90 δ.

.krok: (+/-)-1 -2-(6-hydroxyizochróman-1 -yl)acetyl-4-(4-metoxy fenyl)piperazín

K zmesi (+/-)-2-(6-hydroxyizochróman-l-yl)octovej kyseliny (X-3) (2. krok; 0,361 g, 1,76 mmol), l-(4-metoxyfenyl)piperazín dihydrochloridu (0,458 g, 1,73 mmol), dichlórmetánu (5 ml) a DMF (0,5 ml) sa pridá trietylamín (0,80 ml, 5,72 mmol) a potom dietylkyanofosfonát (0,29 ml, 1,91 mmol). Po 50 minútovom miešaní sa pridá do zmesi voda a mieša sa 1 hodinu. Zmes sa potom extrahuje dichlórmetánom a organické vrstvy sa oddelia, zmiešajú a premyjú vodným uhličitanom sodným. Organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia. Zvyšok kryštalizuje zo zmesi octan etylnatý-dichlórmetán-metanol za vzniku (+/-)-1 -2-(6-hydroxyizochróman-1 -yl)acetyl-4-(4-metoxyfeny l)piperazínu (X-4),

NMR (DMSO) 2,57-2,63,2,73-2,90, 2,97, 3,64, 3,69,3,95, 5,03,6,51, 6,57,6,8-7,0 a 9,27 δ.

- 118 4. krok: (+/-)-l-[2-[4-[4-(metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6-ol

Zmes(+/-)-1 -2-(6-hydroxyizochróman-1 -yl)acetyl-4-)4-metoxyfeny 1) piperazínu (X-4) (3. krok; 0,375 g, 0.,98 mmol), metylsulfidu bóranu (0,28 ml, 2,9 mmol) a THF (15 ml) sa mieša cez noc pri 20-25 °C a potom pri 80 °C dve hodiny. Po schladení zmes reaguje s metanolom a zahustí sa za zníženého tlaku. Prídavok metanolu a zahustenie sa opakuje ešte dvakrát a zvyšok sa potom mieša 3 hodiny v zmesi kyselina chlorovodíková/acetón (4N, 1/9, 5 ml). Acetón sa potom odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodný uhličitan sodný. Organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia. Zvyšok kryštalizuje zo zmesi dichlórmetán/hexán za vzniku (+/-)-l-[2-[4-[4-(metoxyfenyl)-lpiperazinyl]etyl]-izochróman-6-ol (X-5), NMR (CDCb) 2,05, 2,21, 2,5-2,7, 2,94, 3,13, 3,70,

3,76,4,10, 4,82, 6,41, 6,57 a 6,80-6,91 δ.

5. krok: ester (+/-)-l-[2-[4-[4-(metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6-oI metylkarbamátu (X-6)

K zmesi (S)-(-)-l-[2-[4-[4-(metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-izochróman-6-ol (X-5) (4. krok; 0,064 g, 0,17 mmol) a DBU (0,032 g, 0,21 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa pridá metylizokyanát (0,31 ml; 0,52 mmol). Po 1,5 hodinovom miešaní sa zmes rozdelí na dichlórmetán a zriedený hydroxíd sodný. Organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia. Zvyšok sa analyzuje chromatograficky (silikagél; metanol/dichlórmetán 2/98) za vzniku ester metylkarbamátu (+/-)- l-[2-[4-[4-(metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-izochróman6-ol, (X-6), ktorý kryštalizuje zo zmesi éter/hexán. MS (m/z) pri 425; NMR (CDCb) 2,04,

2,12,2,65,2,90, 3,11, 3,75, 3,77, 4,11,4,83, 4,98, 6,82-6,95 a 7,08 δ.

Príklad 96 (+/-)- l-[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-l- piperazinyljetyl]N-metylizochrómanyl-6-karboxamid

1. krok: (+/-)-l-(2-chlóretyl)izochróman-6-ol

K zmesi 3-hydroxyfénylalkoholu (Y-l) (0,074 g, 0,537 mmol) a chloropropionaldehyd dietylacetálu (0,107 g, 0,64 mmol) v nitrometáne (0,5 ml) sa pridá éterát trifluoridu bóritého (0,007 ml, 0,054 mmol). Po 100 minútovom miešaní sa pridá voda a zmes sa rozdelí na dichlórmetán, vodu a soľ. Organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia. Zvyšok sa analyzuje chromatograficky (silikagél; octan etylnatý/hexán 10/90) za vzniku (+/-)-1-(2-119chlóretyl)izochróman-6-ol (Y-2), obsahujúci malé množstvo (+/-)-1-(2-etoxyetyl)izochróman6-ol ako nečistoty. Látka sa používá bez ďalšieho prečistenia v 2. kroku, NMR (CDCb) 2,152,38, 2,62, 2,68,2,91, 3,6-3,8,4,10,4,89, 5,08, 6,59, 6,68 a 6,95 δ.

2. krok: ester trifluórmetán (+/-)-l-(2-chlóretyl)izochróman-6-ol kyseliny sírovej

K zmesi (+/-)-l-(2-chlóretyl)izochróman-6-ol (Y-2,1. krok; 0,079 g, 0,371 mmol), trietylamínu (0,0413 g, 0,408 mmol), 4-dimetylaminopyridínu (0,0009 g, 0,0074 mmol) a dichlórmetánu (1 ml) schladenej na -78 °C sa pridá anhydrid kyseliny trifluorometán sírovej (0,069 g, 0,408 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a zmes sa pomaly zahreje na 20-25 °C. Po 60 minútovom miešaní sa zmes rozdelí na dichlórmetán a vodný amónium chlorid. Organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia. Zvyšná látka sa analyzuje chromatograficky (silikagél; octan etylnatý/hexán 10/90) za vzniku (+/-)-l-(2-chlóretyl)izochróman-6-ol, estem trifluorometán sírovej kyseliny (Y-3), NMR (CDCb ) 2,24, 2,31, 2,73, 2,78, 3,00, 3,67, 3,80, 4,12,4,94 a 7,05-7,18 Ô.

3. krok: (+/-)-l-(2-chlóretyl)-N-metylizochróman-6-karboxamid

Zmes ester trifluorometán (+/-)-l-(2-chlóretyl)izochróman-6-ol, sírovej kyseliny) Y-3,

2. krok; 0,291 g, 0,844 mmol) v DMF (1,5 ml) sa odplyní za zníženého tlaku počas piatich minút a potom sa pridá octan paládnatý (0,018 g, 0,084 mmol) a 1,3bis(difenylfosfíno)propán (0,52g, 0,127 mmol). Potom, čo sa pridá diizopropyletylamín (0,29 ml, 1,69 mmol), vyvrie oxid uhoľnatý. Potom začne vrieť metylamín a teplota kúpeľa sa zvýši na 50 °C. Počas 1 hodiny sa opäť pridá plynný metylamín a oxid uhoľnatý a ku koncu tiež octan paládia (0,010 g) a 1,3- bis(difenylfosfmo)propán (0,025 g). Po štyroch hodinách sa zmes ochladí a potom sa rozdelí na éter, vodný ammónium chlorid, amónium chlorid soľanku a soľanku. Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a zahustia. Zvyšná látka sa analyzuje chromatograficky (silikagél; metanol/dichlórmetán 2/98) za vzniku (+/-)-1-(2chlóretyl)-N-metylizochróman-6-karboxamidu (Y-4), NMR (CDCb ) 2,20, 2,33, 2,73, 2,79, 2,97, 3,01, 3,65,4,12,4,95, 6,09, 7,14, 7,53 a 7,56 δ.

4. krok: (+/-)-l-[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-l-piperazinyl]etyl]-Nmetylizochrómanyl-6-karboxamid

Zmes (+/-)-1-(2-chlóretyl)-N-metylizochróman-6-karboxamidu (Y-4, 3. krok; 0,0937 g, 0,369 mmol), 4-(piperazín-l-yl)benzamidu (Q-3, príprava 1, 0,114 g, 0,554 mmol),

- 120diizopropyletylamínu (0,0716 g, 0,554 mmol), jodidu sodného (0,007 g) a etylénglykolu (2 ml) sa zahreje na 100 °C počas 6,5 hodiny a potom sa pridá ďalších 0,056 g 4-(piperazín-lyl)benzamidu. Po 24 hodinovom miešaní pri 100 °C sa zmes môže ochladiť (miešaním). Potom sa pridá voda a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organické vrstvy sa zahustia a zmiešajú s lepkavým zvyškom (z ktorého sa odstránila dekantáciou vodná vrstva). Zmiešaný surový produkt sa analyzuje chromatograficky (silikagél; metanol/dichlórmetán 6/94) za vzniku (+/-)-l-[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-l-piperazinyl]etyl]-N-metylizochrómanyl-6karboxamidu (Y-5), NMR (CDC1₃ ) 2,05, 2,18, 2,5-2,8, 3,02, 3,32, 3,77, 4,13, 4,88, 4,8-6,0, 6,12,6,89, 7,16, 7,54 a 7,72 Ô.

Príklad 97 (R)-(+)-l-[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-lpiperazinyl]etyl]-N-metylizochrómanyl-6-karboxamid

Rozdelenie(+/-)-1 -[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-1 -piperazinyl]etyl]-N-metylizochrómanyl-6-karboxamidu (Y-5, príklad 96) na jeho plus a mínus enantioméry, čo sa dosiahne deliacou chromatografiou na kolóne naplnenej chirálnou fázou za použitia zmesi etylalkohol/izopropyl alkohol/trietylamín ako rozpúšťadla v pomere 4/1/0,08 (V/V) a detekcii pri 295 nM. Prvý vrchol patrí (S)-(+)-l-[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-l-piperaziny ljetyl]N-metylizochrómanyl-6-karboxamidu (Príklad 6), druhý predstavuje (R)-(+)-l-[2-[4-[4(aminokarbonyl)fenyl]-l-piperazinyl]etyl]-N-metylizochromanyl-6-karboxamid (Y-5), MS (m/z) 422.

Príklad 98 (S)-(-)-1 -[2-[4-[4-(kyanofenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-Nmetylizochróman-6-karboxamid

1. krok l-(4-kyanofenyl)piperazín

Zmes 4-fluórbenzamidu (Q-2, 0,700 g, 5,78 mmol), piperazínu (2,49 g, 28,9 mmol) a vody (5 ml) sa varí pri 100 °C počas 85 minút a potom sa ochladí. Pridá sa voda (5-10 ml) a zmes sa rozdelí na octan etylnatý, vodný uhličitan sodný a soľanka-vodný uhličitan sodný. Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnarým a zahustia za vzniku l-(4kyanofenyl)piperazínu, NMR (CDC1₃ ) 1,77,3,02, 3,28, 6,85 a 7,49 δ.

2. krok: (S)-(-)-2-(6-brómizochróman-l-yl)etylalkohol

- 121 Bóran-metyl sulfid (3,1 ml, 33,2 mmol) sa pridá do zmesi (S)-(-)-2-(6brómizochróman-l-yl)octovej kyseliny (XI, Príklad 1, 2. krok; 3,0 g, 11 mmol) a THF (40 ml). Dôjde k exotermnej reakcii a vývinu plynu. Po 2,5 hodinovom miešaní sa pro potlačení prebytku bóran-metyl sulfid pomaly pridá metanol. Zmes sa potom zahustí za zníženého tlaku a ku zvyšku sa pridá metanol. Po celkovom prídavku metanolu sa zvyšok rozdelí na dichlórmetán, vodnú HCI a vodný hydrogénuhličitan sodný. Organické vrstvy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia. Zvyšok sa analyzuje chromatograficky (silikagél; metanol/dichlórmetán 4/96) za vzniku (S)-(-)-2-(6-brómizochróman-l-yl)etyl alkoholu (S-l), NMR (CDCb ) 2,03,2,20, 2,60-2,70, 3,02, 3,70-3,85, 4,16,4,93, 6,93 a 7,29 δ.

3. krok: (S)-(-)-6-bróm-l-(2-brómetyl)izochróman

K zmesi trifenylfosfínu (9,60 g, 36,6 mmol), bromidu uhličitému (6,06 g, 18,3 mmol) a dichlórmetánu (25 ml, schladenom na asi 20 °C s ohľadom na exotermnú reakciu, ku ktorej dôjde po zmiešaní reagencií) sa počas 10 minút pridá (S)-(-)-2-(6-brómizochróman-l-yl)etyl alkohol (S-l, 2. krok; 2,35 g, 9,1 mmol) v dichlórmetáne (25 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstráni, zmes sa mieša 40 minút a ku koncu sa po kvapkách pridá hexán, až je kvapalina číra. Zmes sa ponechá cez noc v chladničke a potom sa tuhé častice odstránia filtráciou. Tuhá fáza sa premyje éterom. Zmiešané filtráty sa zahustia a zvyšok sa analyzuje chromatograficky (silikagél; octan etylnatý/hexán, 10/90) za vzniku (S)-(-)-6-bróm-l-(2-brómetyl)izochrómanu (T-l), NMR (CDCb ) 2,22-2,46,2,66, 2,71,2,94, 3,51,3,62,4,09,4,84,6,94 a 7,29 δ.

4. krok: (S)-(-)-4-[4-[2-(6-brómizochróman-l-yl)etyl]-lpiperazinyl]benzonitril

Zmes (S)-(-)-6-bróm-l-(2-brómetyl)izochrómanu (T-l, 3. krok, 1,53 g, 4,79 mmol), 1(4-kyanofenyl)piperazínu (Q-3, 1. krok, 0,987 g, 5,27 mmol), diizopropyletylamínu (0,681 g,

5,27 mmol) a etylénglykolu (5 ml) sa zahreje na 95 °C počas 4 hodín a potom cez noc na 2025 °C. Zmes sa rozdelí na dichlórmetán a vodu a organické vrstvy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia. Zvyšná látka sa analyzuje chromatograficky (silikagél; metanol/dichlórmetán 2/98) za vzniku (S)-(-)-4-[4-[2-(6-brómizochróman-l-yl)etyl]-lpiperazinyljbenzonitrilu (VI), NMR (CDC1₃) 2,00, 2,12, 2,48-2,72, 2,95, 3,33, 3,73, 4,10,

4,80, 6,85, 6,96, 7,38 a 7,49 δ.

krok: (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-kyanofenyl)-1 -piperazinylyl)etyl]-Nmetylizochróman-6-karboxamid

- 122 Podľa postupu príkladu 6, 4. kroku s drobnými obmenami (S)-(-)-4-[4-[2-(6brómizochróman-l-yl)etyl]-l-piperazinyl]benzonitril (VI, 4. krok, 1,61 g) sa premeňuje na (S)-(-)-l-[2-[4-(4-kyanofenyl)-l-piperazinylyl)etyl]-N-metylizochróman -6-karboxamid (IX), MS (m/z) pri 404; IR (minerálny olej, najvyšší vrchol) 1603, 1635, 2210, 1517 a 1553 cm'¹, NMR (CDCb ) 2,05, 2,18, 2,48-2,78, 3,00, 3,01, 3,34, 3,76, 4,12, 4,88, 6,08, 6,85, 7,15, 7,49,

7,53 a 7,54 δ.

Príklad 99 (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-aminokarbonyl)fenylj-1 -piperazinylyl]étyl]-NmetyI-N-(fenylmetoxy)izochróman-6-karboxamid

1. krok: metylester (S)-(-)-l-[2-[(tetrahydropyrán-2-yI)oxy]izochróman-6karboxylovej kyseliny

Zmes metylester (S)-(-)-l-(hydroxyetyl)izochróman-6-karboxylovej kyseliny, (S-2, Príklad 81, 2. krok, 1,36 g, 5,76 mmol), dichlórmetánu (10 ml), monohydrátu p-toluén sulfónovej kyseliny (0,0142 g, 0,0747 mmol) a 3,4-dihydro-2H-pyránu (1,6 ml, 0,0175 mol) sa mieša 45 minút pri 20-25 °C. Zmes sa potom rozdelí na vodný uhličitan sodný a dichlórmetán. Zmiešané organické vrstvy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia za zníženého tlaku. Zvyšok sa analyzuje chromatograficky (silikagél; octan etylnatý/hexán 5/95 až 15/85) za vzniku metylesteru (S)-(-)-l-[2-[(tetrahydropyrán-2-yl)oxy]izochróman-6karboxylovej kyseliny, (W-2), NMR (CDC1₃ ) 1,53, 1,69-1,80, 2,04, 2,23, 2,73-2,79, 2,98, 3,51-4,13, 4,60,4,92, 7,18, 7,80 a 7,83 δ.

2. krok: (S)-(-)-l-[2-[(tetrahydropyrán-2-yl)oxy]etyl]izochróman-6karboxylová kyselina

Zmes, metylesteru (S)-(-)-1 -[2-[(tetrahydropyrán-2-yl)oxy]etyl]izochróman-6karboxylovej kyseliny (W-2, 1. krok, 1,55 g, 4,85 mmol), etanolu (12 ml), hydroxidu sodného (2N, 3,6 ml, 7,2 mmol) a vody (1 ml) sa mieša 6,5 hodiny pri 20-25 °C. Potom sa zmes nechá cez noc v chladničke. Potom sa mieša ďalšie 2,5 hodiny pri 20-25 °C a zahustí za zníženého tlaku. Pridá sa voda (6 ml) a zvyšná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli. pH zmesi sa upraví na pH 5 pomocou kyseliny chlorovodíkovej (4 N) a výsledná suspenzia sa extrahuje dichlórmetánom. Zmiešané organické vrstvy sa vysušia nad síranom horečnatým, zahustia za zníženého tlaku a vznikne (S)-(-)-l-[2-[(tetrahydropyrán-2-yl)oxy]etyl]izochróman-6karboxylová kyselina (W-3), MS (m/z) = 306; NMR (CDCb ) 1,55, 1,70-1,84, 2,08, 2,26, 2,77-2,82, 3,01, 3,54, 3,66-4,17,4,63, 4,96, 7,23 a 7,88 δ.

- 123 3. krok: (S)-(-)-N-metyl-N-(fenylmetoxy)-1 -[2-[(tetrahydropyrán-2yl)oxy]etyl]izochróman-6-karboxamid l,ľ-karbonyldiimidazol (0,064 g, 0,39 mmol) sa pridá k (S)-(-)-l-[2[(tetrahydropyrán-2-yl)oxy]etyl]izochróman-6-karboxylovej kyseline (W-3, 2. krok; 0,109 g, 0,356 mmol) a THF (2 ml). Zmes sa mieša 2 hodiny pri 20-25 °C a potom sa pridá N-metyl, O-benzylhydroxylamín (Tetrahedron Letters, 30, 31-34 (1989), 0,054 g, 0,39 mmol), zmes sa mieša cez noc pri 60 °C. Potom sa zahustí a zvyšok sa rozdelí na dichlórmetán, vodu a vodný uhličitan sodný. Organické vrstvy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia. Zvyšok sa analyzuje chromatograficky (silikagél; metanol/dichlórmetán, 2/98) za vzniku (S)-(-)-Nmetyl-N-(fenylmetoxy) -1 -[2-[(tetrahydropyrán-2-yl)oxy]etyl] izochróman-6-karboxamidu (W-4), NMR (CDCb) 1,50-1,65-,1,70-1,90, 2,07, 2,28, 2,67, 2,72, 2,92, 3,36, 3,53, 3,66-3,95,

4,02,4,11, 4,62,4,69, 4,92, 7,07-7,14, 7,30, 7,36 a 7,45 δ.

4. krok:(S)-(-)-l-(2-hydroxyetyl)-N-metyl-N-fenylmetoxy izochróman-6karboxamid (S)-(-)-N-metyl-N-(fenylmetoxy)-l-[2-[(tetrahydropyrán-2-yl)oxy]etyl]izochróman-6karboxamid (W-4, 3. krok; 0,131 g, 0,308 mmol) sa mieša 2 hodiny pri 20-25 °C v zmesi kyselina octová/THF/voda (4/2/1, 5 ml), potom 4 hodiny pri 60 °C, a nechá sa cez noc v chladničke. Rozpúšťadlá sa odstránia a výsledná zmes sa rozdelí na dichlórmetán a vodu. Organické vrstvy sa vysušia nad síranom sodným, zahustia a zvyšok sa analyzuje chromatograficky (silikagél; metanol/dichlórmetán, 2/98) za vzniku surového produktu. NMR tejto látky indikuje navyše prítomnosť tetrahydropyranyl (THP)-like protónov, metanolu (2 ml) a hydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny (0,006 g). Zmes sa mieša cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodný uhličitan sodný. Organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia za vzniku (S)-(-)-l-(2-hydroxyetyl)N-metyl-N-fenylmetoxy-izochróman-6-karboxamidu (W-5), NMR (CDCb ) 2,07, 2,25, 2,64, 2,70, 3,02, 3,38,3,77, 3,86,4,19, 5,01, 7,06, 7,08, 7,31, 7,37 a 7,46 δ.

5.krok:(S)-(-)-l-[2-[4-(4-ammokarbonyl)fenyl]-l-piperazinylyl)etyl]-Nmetyl-N-(fenylmetoxy)izochróman-6-karboxamid

K ľadom chladenej zmesi (S)-(-)-l-(2-hydroxyetyl)-N-metyl-Nfenylmetoxyizochróman-6-karboxamidu (W-5, 4. krok; 0,099 g, 0,290 mmol), diizopropyletylamínu (0,049 g, 0,377 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (0,0018 g, 0,014

-124mmol) v dichlórmetáne (1,5 ml) sa pridá metánsulfonyl chlorid (0,043 g, 0,377 mmol) v dichlórmetáne (0,5 ml). Zmes sa mieša 1,5 hodiny a potom sa rozdelí na dichlórmetán a vodný uhličitan sodný. Organické vrstvy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia za vzniku metánsuifonátu (W-6). K metánsulfonátu sa pridá 4-(piperazín-l-yl)benzamid) (Q-3, príprava 1, 0,071 g, 0,348 mmol), diizopropyletylamín (0,075 ml, 0,580 mmol) a etylénglykol (0,3 ml). K zmytiu stien nádoby sa použije malé mnnožstvo dichlórmetánu. Zmes sa zahrieva 2,5 hodiny pri 85 °C a potom sa ochladí. Pridá sa voda a zmes sa nechá cez noc v chladničke. Supematant sa potom dekantuje a zvyšok sa analyzuje chromatograficky (silikagél; metanol/dichlórmetán, 4/96 až 6/94) za vzniku uvedenej zlúčeniny, NMR (CDC1₃ ) 2,08, 2,20,

2,5-2,75,2,95, 3,34, 3,37, 3,76,4,13,4,69, 4,89, 5,7,6,89, 7,10, 7,29, 7,47 a 7,72 δ.

Príklad 100 (S)-(-)-1 -[2-[4-[4-aminokarbony l)feny 1]-1 -piperazinyl] etyl]-Nhydroxy-N-metylizochróman-6-karboxamid

Zmes (S)-(-)-1 -[2-[4-[4-aminokarbonyl)fenyl]-1 -piperazinyl)etyl]-N-metyl-N(fenylmetoxy)izochróman-6-karboxamidu (W-7, Príklad 99, 5. krok, 0,067 G, 0,13 mmol), paládia na aktívnom uhlí (10 %, 0,0068 G) a metanole (3 ml) sa mieša 1 hodinu pod zhruba jednou atmosférou vodíka a potom sa pridá octan etylnatý (1 ml) na rozpustenie zvyšnej východiskovej látky. Miešanie pokračuje vo vodíkovej atmosfére a po 8 hodinách sa pridá ďalšie paládium na aktívnom uhlí (10 %, 0,0068 g). Až sa spotrebuje východisková látka (asi za 28 hodín), paládium na aktívnom uhlí sa odfiltruje a filtrát sa zahustí. Zvyšok sa analyzuje chromatograficky (silikagél; metanol/dichlórmetán, 8/92 až 15/85) za vzniku (S)-(-)-l-[2-[4[4-aminokarbonyl)fenyl]-l-piperazinyl)etyl]-N-hydroxy-N-metylizochróman-6-karboxamidu (W-8), NMR (DMSO) 1,89, 2,10, 2,45, 2,65-2,70, 2,85, 3,21, 3,66, 4,02, 4,77, 6,90, 6,98, 7,22,7,36, 7,41, 7,68, 7,72 a 9,94 δ.

Príklad 101 (+/-)-l-[2-[4-(4-aminosulfonyl)fenyl]-l-piperazinyl]etyl]-Nmetylizochróman-6-karboxamid

1. krok: 4-(piperazín-1 -yl)benzénsulfónamid

Zmes 4-fluórbenzénsulfónamidu (Q-2, 6,95 g) a piperazínu (17,1 g) vo vode (30 ml) sa zahrieva pri 100 °C cez noc. Tuhá časť sa nazhromaždí, premyje vodou a toluénom, vysuší za zníženého tlaku a vznikne 4-(piperazín-l-yl)benzénsulfónamid (Q-3), MS (m/z) = 241; IR (minerálny olej, najvyšší vrchol) 1160, 822, 1332, 608, 1593 a 1137 cm'¹; NMR (DMSO)

2,81, 3,17, 2,3, 7,01, 7,07 a 7,61 δ.

- 125 2.krok:(+/-)-l-[2-[4-[4-aminosulfonyl)fenyl]-l-piperazinyl]etyl]-Nmetyl izochróman-6-karboxamid

Postupom podľa príkladu 96 s drobnými obmenami vzniká z (+/-)-l-(2-chlóretyl)-Nmetylizochróman-6-karboxamidu (Y-4, Príklad 96, 3. krok, 0,024 g, 0,095 mmol) a 4(piperazinyl-l-yl)benzénsulfónamidu (Q-3, 1. krok) (+/-)-l-[2-[4-[4-aminosulfonyl)fenyl]-lpiperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6-karboxamid (Y-5), NMR (CDCb) 2,05,2,19,2,5-2,8, 3,01, 3,34, 3,42,3,79, 4,16,4,89, 6,41, 6,91, 7,18, 7,54, 7,56 a 7,76 δ.

Postupom podľa príkladu 94 (schéma 5) s drobnými obmenami sa za použitia reakčných látok pre odpovedajúce produkty získajú zlúčeniny príkladu 102-104:

Príklad 102 (S)-(-)-N-metyl-l-[2-[4-[4-(metylaminokarbonyl)fenyl]-lpiperaziny 1] etyl] izochróman-6-karboxamid

Príklad 103 (S)-(-)-N-metyl-1 -[2-[4-[4-(dimetylaminokarbonyl)fenyl]-1 piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamid

Príklad 104 (S)-(-)-N-metyl-1 -[2-[4-[4-(n-propylaminokarbonyl)fenyl]-1 piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamid

Postupom podľa príkladu 100 s drobnými obmenami sa za použitia reakčných látok pre odpovedajúce produkty získajú zlúčeniny príkladu 105-108:

Príklad 105 (S)-(-)-N-hydroxy-N-metyl-l-[2-[4-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-lpiperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamid

Príklad 106 (S)-(-)-1 -[2-[4-[4-(chlórfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-hydroxy-Nmetylizochróman-6-karboxamid

Príklad 107 (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-kyanofenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-hydroxy-Nmetylizochróman-6-karboxamid

Príklad 108 (S)-(-)-N-hydroxy-N-metyl-1 -[2-[4-[4-(metylkarbonyl)fenyl]-1 piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamid

Postupom podľa schémy DD s drobnými obmenami, známymi odborníkom v tomto obore, vznikajú zlúčeniny príkladu 109 až 120.

- 126 Príklad 109 (S)-4-[4-[2-[6-( 1,2,4-triazol-3 -yl)-izochróman-1 -yljetyl]-1 piperazinyljbenzamid

Príklad 110 (S)-4-[4-[2-[6-(2-metyl-l,2,4-triazol-3-yl)-izochróman-ly 1] etyl]-1 -piperazinyljbenzamid

Príklad 111 (S)-4-[4-[2-[6-( 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-izochróman-1 -yljetyl]-1 piperazinyl]benzamid

Príklad 112 (S)-l-[2-[6-(l,2,4-triazol-3-yl)izochróman-l-yl]etyl-4-[4trifluórmetylfenylj-piperazín

Príklad 113 (S)-1 -[2-[6-(2-metyl-1,2,4-triazol-3 -yl)-izochróman-1 -y 1] ety 1-4-[4trifluórmetylfenylj-piperazín

Príklad 114	(S)-1 - [2-[6-( 1,2,4-oxadiazol-5 -yl)izochróman-1 -yl Jetyl-4-[4- trifluórmetylfenylj-piperazín
Príklad 115	(S)-1 -[4-acetylfeny 1] -4-[2-[6-( 1,2,4-triazol-3-yl)izochróman-1 - yl]etyl]piperazín
Príklad 116	(S)- l-[4-acetylfenyl]-4-[2-[6-(2-metyl-1,2,4-triazol-3 y l)izochróman-1 -yl]etyl]piperazín
Príklad 117	(S)-l-[4-acetylfenyl]-4-[2-[6-(l,2,4-oxadiazol-5-yl)izochróman-l-
Príklad 118	yljetylj-piperazín 3 -[ 1 -[2-[4-(4-aminokarbonylfenyl)piperazín-1 yl]etyl]izochróman-6-yl]-N,N-dimetylakrylamid
Príklad 119	3 -[ 1 -[2-[4-(4-trifluórmetylfeny l)piperazín-1 -y 1] etyl] izochróman-6-y 1] N,N-dimetylakrylamid

Príklad 120 3-[l-[2-(4-(4-acetylfenyl)piperazín-l -yl]-etyl]izochróman-6-yl]N,N-dimetylakrylamid

- 127 Vzorce k príkladom (E-č.)

OCH,

E-2

E-1

(-)-enantiomér

O

1280

Ε-14

HgC.

'N

I

H

O

-129-

Ο

II

-130-

- 131 -

OCH,

O

Ii

OCH,

O

II

• 2 HCI E-39

-132 -

(-)-enantiomer E-45

E-47

-1330 tl

E-53

E-55

-134HaC

E-63

-135-

- 1360

Ο

Ε-79

1370

E-87 _Cf

- 138 -

Ε-93

Ο

Ε-95

-139-

-140SCHÉMA A

(VI)

- 141 SCHÉMA B

-142SCHÉMAC

CO₂C₂H₅

(Π)

-143(CHglgSi^

Ol-3 θ!

SCHÉMA D

- 144SCHÉMA E

(VI) (XVI) (XVII) (XVIII) (XIX)

- 145 SCHÉMA F

(xxní)

-146SCHÉMAG

(X) (XXIV) (XXV)

-147SCHÉMAH \ z

(VI) (XXVI) (XXVII) “l-3

(XXVIH)

II

Qm —s

.0

Ri r₂ (XXIX)

-148SCHÉMAI

BrCHj (CH_a)_n

(XXXII)

(ΧΧΧΙΠ) (XXXIV)

- 149 BrCH₂(CHj)_n

O

11' d-SCHjÍCHjJh

II o

SCHÉMA J

NaO — s— CH^oy

(XXXII) (XXXV)

O,.·

Γ~\ f=\^R' (XXXVI)

II

N- SCHjlCHy,, / II

Q, *1-2

O·^-© (XXXVn)

-150 SCHÉMA K

«1 «a (XXXII)

(XXXVHI)

-151 SCHÉMA L o

-152SCHÉMAM

(XXXII)

(XLI)

(XLH)

(XLIU)

-153SCHÉMA N

(XLI) (XLH) (XLHI)

+

(XLIV)

- 154 SCHÉMA Ο

(0-3)

- 155 SCHÉMA P

(P-l)

(P-2)

-156SCHÉMAQ

Γ~\

H—N N-H \_/ (Q-l)

(Q-2)

(Q-3)

- 157

SCHÉMA R

(R-l) (R-2)

(R-3)

-158SCHÉMA S

(S-l)

OH (S-2) (S-3)

-159SCHÉMAT

(IX)

-160SCHÉMAU

OH (U-l) (U-2) (U-3) (U-4) (U-5)

- 161 SCHÉMA V

(V-l) (C,-Cg) alkyl (C^alkyKV-Ž) (V-3) (V-4)

- 162 SCHÉMA W

(W-l) (W-2) (W-3) (W-4) (W-5) (W-6) (W-7) (W-8)

-163SCHÉMAX

(X-l) (X-2) (X-3) (X-4) (X-5)

o

(X-6) ^Ql-2

- 164$chéma z

<2-6)

-165SCHÉMAAA

.0 (vi) (AA-1) (AA-2)

NsC

(AA-3)

Η₂Ν

(AA-4)

(AA-5)

- 166SCHÉMA BB

(BB-l) (BB-2)

- 167SCHÉMA CC

(CC-1)

O

(CC-2) (CC-3)

(K)

- 168SCHÉMA DD

f 1/

- 169-

Claims (36)

1. 1,6-disubstituovaný izochróman vzorca (I) kde:

(I) Wi je dusíkový (-N-) alebo uhlíkový atóm (-CH-); (H)Xije:

(A) -(CH2)ni kde ni je 0 až 3, (B) -CH=CH-;

(ΙΠ) Ri je:

(A) -H, (B) -F,-Cl,-Br,-J, (QCrCgalkyl, (D) C₂-C₈ alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=), (E) C₂-Cg alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (ξ), (F) C₃-C₈ cykloalkyl, (G) -Ci-C₃ alkyl-C₃-Cg cykloalkyl, (H) -NO₂, (I) -C=N, (J) -CF₃, (K) -O -Ri-i, kde Ru je (1) -H (2) Ci-Cg alkyl, (3) C₂-Cg alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=), (4) C₂-Cg alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (ξ), (5) C₃-Cg cykloalkyl, (6) -Ci-C₃ alkyl -C₃-Cg cykloalkyl, (7) -CF₃, (8) -SO₂-CF₃,

- 170 (9) -(ΟΗ₂)η₂-φ, kde η₂ je 0 až 4, a kde -φ je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma (a) -F, -Cl,-Br,-I, (b) -ON, (c) -CF₃, (d) CrC₃ alkyl, (g) -O -Rma, kde Rma je -H, Ci-Cé alkyl, -CF₃ alebo -Οί₂-φ, (f) -NRma Rmb , kde Rma a Rmb sú zhodné alebo sa líšia a kde Rmb je -H, C1-C6 alkyl, -CF₃ alebo -0Η₂-φ a kde Rma je definované vyššie, (g) -CO-NRmaR mb, kde Rma a Rmb sú definované vyššie, (h) -SO₂-NRmaRmb , kde Rma a Rmb sú definované vyššie, (i) -NRma-SO₂-Rmb, kde Rma a Rmb sú definované vyššie, (j) -NO₂, (k) -O-SO₂-CF₃, (L) -N(Rm), kde Rm môžu byť zhodné alebo rôzne ako je definované vyššie, (M) -CO -N(Rm)₂ , kde Rm sú zhodné alebo rôzne ako je definované vyššie, (N) -SO₂ -Ri-₃, kde Rm je:

(1) -H, (2) -CF₃, (3) -Ci-Cgalkyl, (4) C₂-Cg alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=), (5) C₂-Cg alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (=), (6) C₃-Cg cykloalkyl, (7) -Ci-C₃ alkyl -C₃-C₈ cykloalkyl, (8) -(CH₂)n₂ -φ, kde n₂ je vyššie definované a -φ je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma:

(a) -F,-Cl,-Br,-J, (b) -ON, (c) -CF₃, (d) C,-C₃ alkyl, (e) -O-Rma ,kde Rma je -H, Ci-Ce alkyl, -CF₃ alebo -CH₂ -φ,

- 171 (f) -NRi._3ARi-3B, kde Rma a R^b sú zhodné alebo rôzne a kde Ri.₃a je definované vyššie, (g) -CO-NRi.jaRi-sb , kde Rua a Ri.₃b sú definované vyššie, (h) -SO2 -NRj_3a Rub kde Ri-₃a a Ri.₃b sú definované vyššie, (i) -NR i-3A-SO2-R1-3B kde R1.3A a Ri-₃b sú definované vyššie, (j) -NO₂, (k) -O-SO₂ -CF₃, (9) -O-Ri-ia kde Ri.₃a a Ri.₃b sú definované vyššie, (10) -NRi._3a Rub, kde ₃b Ri-₃a a Rub sú definované vyššie, (O) -NRm-SO₂ -Ru, kde Ru a Ru môžu byť zhodné alebo rôzne ako je definované vyššie, (P) -(CH₂)n₂-<J>, kde n₂ je definované vyššie a kde -φ je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma:

(1) -F,-Cl,-Br,-J, (2) -C=N, (3) -CF₃, (4) C,-C₆ alkyl, (5) -O-Ri-i, kde Ru je definovaný vyššie, (6) -N(Rm)_2j kde Ru sú zhodné alebo rôzne a sú definované vyššie, (7) -C0-N(Rm)₂, kde Ru sú zhodné alebo rôzne a sú definované vyššie, (8) -SO₂-N(Ru)₂, kde Ru sú zhodné alebo rôzne a sú definované vyššie, (9) -NRu-SO₂ -Rm, kde Ru sú zhodné alebo rôzné a sú definované vyššie, (10) -NO₂, (11) -O-SO₂-CF₃, (Q) -CO -Ru, kde Ru je definovaný vyššie, (R) -CO-O-Qi-₂, kde Qu je definovaný nižšie, (IV) R₂ je zhodné s Ri, R₂ môže byť zhodné alebo sa líšiť od Ri;

(V) Q, je:

(A) -CO-NQuQi.₂ , kde Qu je (1) -H, (2) Ci-Cg alkyl, (3) C₂-Cg alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (-),

- 172 (4) Cí-Cg alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (ξ), (5) C₃-C₈ cykloalkyl, (6) -Ci-C₃ alkyl-C₃-Cg cykloalkyl, (7) -CF₃, (8) -SO₂-CF₃, (9) -(ΟΙ₂)η₇-φ, kde n₇ je 0 až 4 a kde -φ je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma (a) -F, -Cl, -Br, -J, (b) -CsN, (c) -CF₃, (d) Ci-C₃ alkyl, (e) -O-Qma, kde Qua je -H, Ci-C₆ alkyl, -CF₃ alebo -CFfc-φ, (f) -NQmaQmb, kde Qua a Qi-ib sú zhodné alebo rôzne, a kde Qub je -H, Cj-Có alkyl, -CF₃ alebo -ΟΗ₂-φ, a kde Qua je definované vyššie, (g) -CO-NQma Qi-ib, kde Qua a Qub sú definované vyššie, (h) -SO₂-NQua Qub, kde Qua a Qub sú definované vyššie, (i) -NQua-SO₂ -Qub, kde Qua a Qub sú definované vyššie,

G)-no₂, (k) -O-SO₂-CF₃, a kde Qi.₂ je (1) -H, (2) Ci-Cg alkyl, (3) C₂-Cg alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=), (4) C₂ -Cg alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (=), (5) C₃-Cg cykloalkyl, (6) -Ci-C₃ alkyl -C₃-Cg cykloalkyl, (7) -CF₃, (8) -(CH₂)n₂ -φ, kde n₂ je vyššie definovaný, a -φ je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma (a) -F, -Cl,-Br,-J, (b) -CsN, (c) -CF₃, (d) Ci-Cô alkyl, (e) -O-Qi-_2A, kde Qi._2A je

- 173(i) -H, (ii) Ci-C₆ alkyl, (iii) -CF₃, (iv) -(CH₂ )-φ, (9) -(CH₂ )n₉ -Qi-₂b(CH₂)iiio -Qmc , kde n₉ a n™ sú zhodné alebo rôzne a sú 0 až 4, kde Qmb je -O- alebo -NQmd-, kde Qmd je:

(a) -H, (b) Ci-Cg alkyl, (c) C₂-Cg alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby, (d) C₂-C₈ alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby, (e) Cí-Cg cykloalkyl, (f) -C1-C3 alkyl -C₃-Cg cykloalkyl, (g) -cf₃, (h) -(CH₂)nn -φ, kde nn je 0 až 4 a -φ je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma (i) F, -Cl,-Br,-J, (ii)-ON, (iii) -CF₃, (iv) C1-C3 alkyl, (v) -O-Qme, kde Qme je -H, Ci-C₆ alkyl, -CF₃ alebo

-CHj-φ, (vi) -NQme Q1-2F, kde Qme a Qmf sú zhodné alebo rôzne, a kde Qmf je -H, Ci-C₆ alkyl, -CF3 alebo -Οϊ₂-φ, a kde Qme je definované vyššie, (vii) -CO -NQme Q1-2F, kde Qme a Qmf sú definované vyššie, (viii) -SO₂ -NQi.aE Q1-2F, kde Qmf je definované vyššie, (ix) -NQme -SO₂ -Qmf, kde Qme a Qmf sú definované vyššie,

- 174(Χ)-ΝΟ₂, (xi) -Ο -SO₂ -CF3, a kde Q1-2C je zhodné s Q1-2D a Qi.₂c a Qi.₂d môžu byť zhodné alebo rôzne a kde Qm a Q1.2 tvoria spolu s atómom dusíka päť alebo šesť členný kruh, ktorý môže obsahovať ešte ďalší dusíkový alebo kyslíkový atóm;

(B) -SO2 -NQm Qi-í, kde Qm a Qi-₂ sú definované vyššie, (C) -CO -O -Qm , kde Q1.3 je

0)-H, (2) -CF₃, (3) Ci-C₈ alkyl, (4) C2-C8 alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=), (5) C₂-C₈ alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (e), (6) C3-C8 cykloalkyl, (7) -C1-C3 alkyl -C3-C8 cykloalkyl, (8) -(CH₂)n7-<j), kde Π7 je definovaný vyššie a -φ je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma (a) -F, -Cl, -Br, -J, (b) -C^N, (c) -CF₃, (d) C1-C3 alkyl, (e) -O-Qma, kde Qma je -H, Ci-Cô alkyl, -CF3 alebo -ΟΗ₂-φ, (f) -NQma Qi-3b, kde Qma a Qmb sú zhodné alebo rôzne a kde Qmb je -H, Ci-Cô alkyl, -CF3 alebo -ΟΗ₂-φ, a kde Qma je definovaný vyššie, (g) -CO-NQma Qi-3b ,kde Qma a Qmb sú definované vyššie,

-175(h) -SOí-NQma Qi-3B ,kde Q1-3a a Qmb sú definované vyššie, (i) -NQ1.3A-SO2 -Qmb ,kde Qma a Qmb sú definované vyššie,

0) -no₂ , (k) -O-SO2 -CFj, (D) -CO-Qi-3, kde Q1.3 je definované vyššie, (E) -CO-imidazol, (F) -NQ1-1Q1-2, kde Qm a Qi.₂ sú definované vyššie, (F’) -NQ14-CO-Q1.2 ,kde Qm a Q1-2 sú definované vyššie, (G) -C(Qm)=N-O-Qm, kde Qm je zhodné s Q1.3 a Qm je definované vyššie, Qm a

Qm môže byť zhodné alebo rôzne, (H) -SO2-Q1.3, kde Q m je definované vyššie, (I) -N(Qm)-SO2 -Qm, kde Qm a Qm je definované vyššie, (J) 5-oxadiazol voliteľne substituovaný jedným Qm, kde Qm je:

(1) -H, (2) -F, -Cl,-Br,-J, (3) Ci-C₈ alkyl, (4) C₂-C₈ alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=), (5) C₂-C₈ alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (ξ), (6) C₃-C₈ cykloalkyl, (7) -C1-C3 alkyl -C₃-C₈ cykloalkyl, (8)-NO₂,

- 176(9) -ΟΝ, (10) -CF₃, (11) -O-Qi-sa , kde Qi-₅a je:

(a) -H, (b) Ci-Cg alkyl, (c) C₂-Cs alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby, (d) C2-C8 alkinyl obsahujúci 1 až 2 trojité väzby, (e) C₃-Cs cykloalkyl, (f) -C i-C₃ alkyl-C3-C8 cykloalkyl, (g) -CFa, (h) -SO₂-CF₃, (I) -(CH₂)n7-<|>, kde ruje 0 až 4, (12) -NQi-5aQi-5d, kde Qi-5Aje definované vyššie, Qi-sd je:

(a) -H, (b) Ci-C₈alkyl, (c) C₂-C₈ alkenyl obsahujúci l až 3 dvojité väzby, (d) C₂-C₈ alkinyl obsahujúci 1 až 2 trojité väzby (=), (e) C₃-C₈ cykloalkyl, (f) -Ci-C₃ alkyl - C₃-Cs cykloalkyl, (g) -CF₃, (h) -(Ο1₂)η7-φ, kde Π7 je definované vyššie,

- 177 (13) -C0-NQi_5a Qi-sd , kde Qi._5A a Qi-sd sú definované vyššie, (14) -SO2-Q1-5K, kdeQi.siJe (a) -H, (b) -CF₃ , (c) C,-C₈ alkyl, (d) Cí-Cg alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=), (e) C₂-C₈ alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (ξ), (f) C₃-C₈ cykloalkýl, (g) -Ci-C₃ alkyl -C₃-C₈ cykloalkýl, (h) -(ΟΗ2)η7-φ, kde ηγ je definované vyššie, (15) -NQi.sa -SO2-Q1.5K ,kde Qi-sa a Qi-sk môžu byť zhodné alebo rôzne a sú definované vyššie, (16) -(CH₂)n7-<(>, kde 07 je definované vyššie a kde -φ je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma (a) -F, -Cl,-Br,-J, (b) -C=N, (c) -CF₃, (d) Ci-Ce alkyl, (e) -O-Q1.5A, kde Qi-sa je definované vyššie, (f) -NQi-sa Qi-sd, kde Qi-sa a Qi-sd sú vyššie definované, (g) -CO-NQj.sa Qi-sd, kde Qi-sa a Qi-sd sú definované vyššie, (h) -SO2-NQ1.5AQ1-5D, kde Qi-sa a Qi-sd sú definované vyššie,

- 178 (i) -NQ1-5A-SO2 -Q1-5D ,kde Qi-5a a Qi-sd sú definované vyššie, (j) -NO₂, (k) -O-SO₂-CF₃;

(K) 3-oxadiazol voliteľne substituovaný jedným Q1.5, kde Qm je definované vyššie, (L) triazol voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma Q1-5, ktoré môžu byť zhodné alebo rôzne, kde Q1.5 je vyššie definované, (M) 5-tiadiazol voliteľne substituovaný jedným Q1-5, kde Q1.5 je definované vyššie, (N) 3-tiadiazoI voliteľne substituovaný jedným Q1.5, kde Qm je definované vyššie, (O) 2-oxazol voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma Qm, ktoré môžu byť zhodné alebo rôzne, kde Q1.5 je definované vyššie, (P) 2-tiazol voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma Q1.5, ktoré môžu byť zhodné alebo rôzne, kde Qm je definované vyššie, (Q) 2-imidazol voliteľne substituovaný jedným, dvoma alebo troma Qm, ktoré môžu byť zhodné alebo rôzne, kde Q1-5 je definované vyššie, (R) 1-imidazol substituovaný jedným, dvoma alebo troma Q1-5 , ktoré môžu byť zhodné alebo rôzne, kde Qm je vyššie definované, (S) tetrazol voliteľne substituovaný jedným Qm , kde Qm je definované vyššie, (T) cyklobutendión voliteľne substituovaný jedným Qm a jedným Qm, kde Qm a Qm sú definované vyššie, (U) 1-pyrimidinyl voliteľne substituovaný jedným Qm, kde Qm je definované vyššie, (V) 2-pyridinyl voliteľne substituovaný jedným Qm, kde Qm je definované vyššie, (W) 3-pyridinyl voliteľne substituovaný jedným Qm, kde Qm je definované vyššie, (X) 4-pyridinyl voliteľne substituovaný jedným Qm, kde Qm je definované vyššie, (Y) -Zi-CO -Z₂ -Qi.₂, kde Qi.₂ je definované vyššie a Zi je

-O- alebo

-Nqm, kde Qm je definované vyššie, kde Z₂ je

- 179 -O- alebo

-Nqm, kde Qi-i je definované vyššie, s výhradou, že pokiaľ Xi je -(CH₂)ni -, kde ni je 0 a Qi je:

-CO-NQmQi-₂,

-SO₂-NQhQi-2 alebo

-NQmQi.₂ ,

-NQi-i-CO-Qi-₂ potom Qm a Qi.₂ nemôžu byť obidva vybrané z

-H,

-Ci-Cô alkyl,

-C3-C7 cykloalkyl,

-C1-C3 alkyl -(C3-C7) cykloalkyl a ich farmaceutický prijateľné soli

2. 1,6-disubstituovaný izochróman (I) podľa nároku 1, kde (I) Wi je dusíkový (-N-) alebo uhlíkový atóm (-CH-);

I I (ĽQXije:

(A) -(CH₂)ni - kde m je 0 až 3, (B) -CH=CH-, (HI)Ri je:

(A) -H, (B) -F,-Cl,-Br,-J, (C) Ci-C₈ alkyl, (D) C₂-C₈ alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=), (E) C₂-C₈ alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (s), (F) C₃-C₈ cykloalkyl, (G) -C1-C3 alkyl-C₃-C₈ cykloalkyl, (H) -NO₂, (I) -C=N,

- 180(J) -CF₃, (K) -Ο-Rm, kde R_w je:

(1) -H (2) C,-C₈ alkyl, (3) C₂-C₈ alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=), (4) C₂-C₈ alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (=), (5) C₃-C₈ cykloalkyl, (6) -Ci-C₃ alkyl -C₃-C₈ cykloalkyl, (7) -CF₃, (8) -SO₂-CF₃, (9) -(Οί₂)η₂-φ, kde n₂ je 0 až 4, a kde -φ je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma (a) -F, -Cl, -Br, -J, (b) -ON, (c) -CF₃, (d) C_rC₃ alkyl, (e) -O-Rma, kde Rma je -H, Ci-Cď alkyl, -CF₃ alebo -ΰί₂-φ, (f) -NRmaRi-ib, kde Rua a Rm_B sú zhodné alebo rôzne a kde Rub je -H, Ci-C₆ alkyl, -CF₃ alebo -Οί₂-φ, a kde Rma sú definované vyššie, (g) -CO-NRmaRmb, kde Rma a Rmb sú definované vyššie, (h) -SO₂-NRmaRmb, kde Rma a Rmb sú definované vyššie, (i) -NRma-SO₂-Rmb, kde Rma a Rmb sú definované vyššie, (j) -NO₂, (k) -O-SO₂ -CF₃, (L) -N(Rm), kde Rm môže byť zhodné alebo rôzne a je definované vyššie, (M) -C0-N(Rm)₂, kde Rm môže byť zhodné alebo rôzne a je definované vyššie, (N) -SO₂ -Rm, kde Rm je:

(1) -H, (2) -CF₃, (3) -C,-C₈ alkyl, (4) C₂-C₈ alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=), (5) C₂-C₈ alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (ξ),

-181(6) C₃-Cs cykloalkyl, (7) -Ci-C₃ alkyl -C₃-C₈ cykloalkyl, (8) -(Φί₂)η₂-φ, kde n₂ je definované vyššie a -φ je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma (a) -F,-Cl,-Br,-J, (b) -C^N, (c) -CF₃, (d) Ci-C₃alkyl, (e) -O-Rua , kde Ri-₃a je -H, Ci-Cô alkyl, -CF₃ alebo -ΟΗ₂-φ, (f) -NRuaRub, kde Ri._3A a Rub sú zhodné alebo rôzne a kde Ri._3B je -H, -Ci-C₆ alkyl, -CF₃ alebo -CH₂ -φ, a kde Ri-_3A je definované vyššie, (g) -CO-NRi-_3ARi-3b,kde Ri-₃a a Ri.₃b sú definované vyššie, (h) -SO₂-NRi._3a Rub kde Rua a Rub sú definované vyššie, (i) -NRi-3a-SO₂ -Rub kde Rua a Rub sú definované vyššie,

0)-no₂, (k) -O-SO₂ -CF₃, (9) -O-Rma, kde Rua a Rub sú definované vyššie, (10) -NRi-sa Rub, kde ₃b Rua a Rub sú definované vyššie, (O) -NRm-SO₂-Ri-3, kde Ru a Ru môžu byť zhodné alebo rôzne ako je definované vyššie, (P) -(ΟΙ₂)η₂-φ, kde n₂ je definované vyššie, a kde -φ je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma (1) -F,-Cl,-Br,-J, (2) -C^N, (3) -CF₃, (4) Cí-Ce alkyl, (5) -O-Ri-i, kde Ru je definovaný vyššie, (6) -N(Rm)₂, kde Ru sú zhodné alebo rôzne a sú definované vyššie, (7) -C0-N(Ru)₂ ,kde Ru sú zhodné alebo rôzne a sú definované vyššie, (8) -SO₂-N(Rm)2 ,kde Ru sú zhodné alebo rôzne a sú definované vyššie, (9) -NRm-SO₂-Rm, kde Ru sú zhodné alebo rôzne a sú definované vyššie, (10) -NO₂, (11) -O-SO₂ -CF₃;

-182(IV) R₂ je zhodné s Ri, R₂ môže byť zhodné alebo rôzne s Ri;

(V) Q, je:

(A) -CO-NQi-iQi-χ kde Qm je:

(1) -H, (2) Ci-C₈ alkyl, (3) C₂-C₈ alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=), (4) C₂-C₈ alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (ξ), (5) C₃-C₈ cykloalkyl, (6) -Ct-C₃ alkyl-C₃-C₈ cykloalkyl, (7) -CF₃, (8) -SO₂-CF₃, (9) -(CH₂)n7-<J>, kde ηγ je 0 až 4 a kde -φ je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma (a) -F,-Cl,-Br,-J, (b) -C^N, (c) -CF₃, (d) Ci-C₃ alkyl, (e) -O-Qma, kde Qma je -H, Ci-Cô alkyl, -CF₃ alebo -Οί₂-φ, (f) -NQmaQmb, kde Qma₃ Qmb sú zhodné alebo rôzne, a kde Qmb je -H, Ci-Cŕ alkyl, -CF₃ alebo -CH₂-<j), a kde Qma je definované vyššie, (g) -CO-NQma Qmb, kde Qma a Qmb sú definované vyššie, (h) -SO₂-NQma Qmb, kde Qma a Qmb sú definované vyššie, (i) -NQma-SO₂-Qmb, kde Qma a Qmb sú definované vyššie, (j) -NO₂, (k) -O-SO₂ -CF₃, a kde Qi-₂ je:

(1) -H, (2) Ci-C₈ alkyl, (3) C₂-C₈ alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=), (4) C₂-C₈ alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (=), (5) C₃-C₈ cykloalkyl, (6) -Ci-C₃ alkyl -C₃-C₈ cykloalkyl, (7) -CF₃,

- 183(8) -(ΟΗ₂)η₂-φ, kde n₂ je vyššie definovaný, a -φ je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma (a) -F,-CI, -Br,-J, (b) -C=N, (c) -CF₃, (d) Ci-Cô alkyl, (e) -O-Qi._2A, kde Qi._2A je:

(0 -H, (ii) Ci-Cô alkyl, (iii) -CF₃, (iv) -(CH₂ )-φ, (9) -(CH₂ )n₉ -Qi-2B(CH₂)nio -Qmc , kde n₉ a n₃o sú zhodné alebo rôzne a sú 0 až 4, kde, Qmb je -O- alebo -NQi._2D-, kde Qmd je:

(a) -H, (b) Ci-C₈ alkyl, (c) C2-C₈ alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby, (d) C₂-C₈ alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby, (e) C₃-C₈ cykloalkyl, (f) -Ci-C₃ alkyl-C₃-C₈ cykloalkyl, (g) -cf₃, (h) -(CH₂)nn -φ, kde nn je 0 až 4 a -φ je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma (i) F,-Cl,-Br,-J, (ii)-C^N, (iii) -CF₃, (iv) Ci-C₃ alkyl (v) -O-Q1-2E, kde Qi.₂e je -H, Ci-C₆ alkyl, -CF₃ alebo -ΟΗ₂-φ (vi) -NQ1-2E Q1-2F, kde Qme a Qi-₂f sú zhodné alebo rôzne, a kde Qmf je -H, Ci-C₃ alkyl, -CF₃ alebo -Ο4₂-φ, a kde Qme je definované vyššie, (vii) -CO -NQi._2E Qi-2f, kde Qi-₂e a Qi-₂f sú definované vyššie,

-184(viii) -SO2-NQ1.2E Q1-2F a Q1-2F sú definované vyššie, (ix) -NQ1-2E-SO2-Q1-2F, kde Q1-2E a Qi.₂f sú definované vyššie, (x) -NO₂, (xi) -O-SO2 -CF₃, a kde Qi..₂c je zhodné s Qi.₂d a Qi._2C a Qi._2D môžu byť zhodné alebo rôzne, (B) -SO₂-NQm Qi-₂ ,kde Qu a Qi-₂ sú definované vyššie, (C) -CO-O-Qi-₃ , kde Qi.₃ je:

(1) -H, (2) -CF₃, (3) Ci-C₈ alkyl, (4) C₂-Cg alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=), (5) Cb-Cg alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (=), (6) C₃-Cg cykloalkyl, (7) -C,-C₃ alkyl-C₃-Cg cykloalkyl, (8) -(CH₂)n₇-^, kde n₇ je definovaný vyššie a -φ je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma (a) -F,-Cl,-Br,-J, (b) -C=N, (c) -CF₃, (d) C,-C₃ alkyl, (e) -O-Q1.3A, kde Qi-₃a je -H, C1-C6 alkyl, -CF₃ alebo -ΟΗ₂-φ, (f) -NQ1-3A Q1-3 b, kde Qi-₃a a Qi-₃b sú zhodné alebo rôzne a kde Qi.₃b je -H, Ci-Ce alkyl, -CF₃ alebo -ΟΗ₂-φ, a kde Qi-₃a je definované vyššie,

-185(g) -CO -NQi-ía Qi-3b , kde Qi._3A a Qmb sú definované vyššie, (h) -SOí-NQua Qub , kde Qi.₃a a Qmb sú definované vyššie, (i) -NQi.₃a -SO2-Q1-3B , kde Qi.₃a a Qi.₃b sú definované vyššie, (j) -no₂, (k) -O-SO₂-CF₃, (D) -CO-Qi.₃, kde Qm je definované vyššie, (E) -CO-imidazol, (F) -NQmQi-x kde Qm a Qi.₂ sú definované vyššie, (G) -C(Qi.₃)=N-O-Qm, kde Qm je zhodné s Qi.₃ a Q1.3 je definované vyššie, Qi.₃ a Qi 4 môže byť zhodné alebo rôzne, (H) -SO₂-Qi._3> kde Qi.₃ je definované vyššie, (I) -N(Qi.i)-SO₂-Qi-3, kde Qm a Q1.3 je definované vyššie, (J) 5-oxadiazol voliteľne substituovaný jedným Qm, kde Qm je

0)-H, (2) -F, -Cl, -Br, -J, (3) C_rC₈ alkyl, (4) C₂-C₈ alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=), (5) C₂-C₈ alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (=), (6) C₃-C₈ cykloalkyl, (7) -Ci-C₃ alkyl-C₃-C₈ cykloalkyl, (8) -NO₂, (9)-ON,

-186(10) -CF₃, (11) -0-Qi-5A ,kde Qi-sa je:

(a) -H, (b) C,-C₈ alkyl, (c) C₂-C₈ alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby, (d) C₂-C₈ alkinyl obsahujúci 1 až 2 trojité väzby, (e) C3-C8 cykloalkyl, (f) -C1-C3 alkyl-Cí-Cg cykloalkyl, (g) -CFs, (h) -SO₂-CF₃, (I) -(ΟΗ₂)η7-φ, kde n₇ je 0 až 4, (12) -NQi-5aQi-5d, kde Qi-5Aje definované vyššie, Qi-sd je:

(a) -H, (b) CrCg alkyl, (c) C₂-Cg alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby, (d) C^-Cg alkinyl obsahujúci 1 až 2 trojité väzby (=), (e) C₃-Cg cykloalkyl, (f) -Ci-C₃ alkyl-C₃-Cg cykloalkyl, (g) -CF₃, (h) -(CH₂)n7-<|>, kde n₇ je definované vyššie, (13) -CO-NQi._5A Qi-sd ,kde Qi-sa a Qi-sd sú definované vyššie,

- 187 (14) -SO₂-Qmk, kdeQi.skje (a) -H, (b) -CF₃, (c) Ci-C₈alkyl, (d) C₂-Cs alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=), (e) C2-C8 alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (=), (f) C3-C8 cykloalkyl, (g) -C1-C3 alkyl-C₃-C8 cykloalkyl, (h) -(CH₂)n7-<|), kde n₇ je definované vyššie, (15) -NQi-5a-SO₂ -Q1-5K, kde Qma a Qmk môžu byť zhodné alebo rôzne a sú definované vyššie, (16) -(CH₂)n₇-<j), kde n₇ je definované vyššie a kde -φ je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma (a) -F, -Cl,-Br,-J, (b) -ON, (c) -CF₃, (d) Ci-C₆ alkyl, (e) -O-Q, -5A, kde Qma je definované vyššie, (f) -NQi-5a Qi-5d, kde Qma a Qmd sú definované vyššie, (g) -CO-NQma Qmd , kde Qma a Qmd sú definované vyššie, (h) -SO₂-NQmaQi-5d , kde Qma a Qmd sú definované vyššie, (i)-NQ ma -SO₂ -Qmd ,kde Qma a Qmó sú definované vyššie,

- 188 (j) -NO₂, (k) -0-S0₂ -CF₃;

(K) 3-oxadiazol voliteľne substituovaný jedným Qi.s, kde Q1.5 je definované vyššie, (L) triazol voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma Q1.5, ktoré môžu byť zhodné alebo rôzne, kde Q1.5 je definované vyššie, (M) 5-tiadiazol voliteľne substituovaný jedným Q1-5. kde Q1.5 je definované vyššie, (N) 3-tiadiazol voliteľne substituovaný jedným Q1-5, kde Q1-5 je definované vyššie, (O) 2-oxazol voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma Qi.s, ktoré môžu byť zhodné alebo rôzne, kde Q1.5 je definované vyššie, (P) 2-tiazol voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma Q1.5, ktoré môžu byť zhodné alebo rôzne, kde Q1.5 je definované vyššie, (Q) 2-imidazol voliteľne substituovaný jedným, dvoma alebo troma Q1.5, ktoré môžu byť zhodné alebo rôzne, kde Q1-5 je definované vyššie, (R) 1-imidazol substituovaný jedným, dvoma alebo troma Q1-5, ktoré môžu byť zhodné alebo rôzne, kde Qi.j je definované vyššie, (S) tetrazol voliteľne substituovaný jedným Q1.5, kde Q1-5 je definované vyššie, (T) cyklobuténdión voliteľne substituovaný jedným Q1-1 a jedným Q1.5, kde Qm a Qi. 5 sú definované vyššie, (U) 1-pyrimidinyl voliteľne substituovaný jedným Q1.5, kde Q1.5 je definované vyššie, (V) 2-pyridinyl voliteľne substituovaný jedným Q1.5, kde Q1.5 je definované vyššie, (W) 3-pyridinyl voliteľne substituovaný jedným Q1.5, kde Q1-5 je definované vyššie, (X) 4-pyridinyl voliteľne substituovaný jedným Q1.5, kde Q1-5 je definované vyššie, (Y) -Zi -CO -Z₂ -Qi-₂, kde Qi.₂ je definované vyššie a Zi je -O- alebo

-Nqm , kde Qi-i je definované vyššie, kde Z₂ je -O- alebo

- 189-Nqm , kde qm je definované vyššie s výhradou, že pokiaľ Xi je -(CH₂)ni kde ni a Qi je:

-CO-NQm Qm,

-SO₂-NQmQi.2 alebo

-NQmQi-2,

-NQm-CO-Qi-2 potom Qm a Qm nemôžu byť obidva vybrané z

-H,

-Ci-C₆ alkyl,

-C3-C7 cykloalkyl,

-C1-C3 alkyl-(C₃-C7) cykloalkyl a ich farmaceutický prijateľné soli.

3. 1,6-disubstituovaný izochróman (I) podľa nároku 1, kde Wi je dusíkový atóm.

4.1,6-disubstituovaný izochróman (I) podľa nároku 1, kde Wi je uhlíkový atóm.

5. 1,6-disubstituovaný izochróman (I) podľa nároku 1, kde Xi je -(CH2)ni -.

6. 1,6-disubstituovaný izochróman (I) podľa nároku 5, kde m je 0 alebo 1.

7. 1,6-disubstituovaný izochróman (I) podľa nároku 1, kde Xi je -CH=CH-.

8. 1,6-disubstituovaný izochróman (I) podľa nároku 1, kde Ri je -O-Rm, -CF₃, -CO-N(Rm)₂ a -CO-Rm

9. 1,6-disubstituovaný izochróman (I) podľa nároku 7, kde Rm je Ci-C₃ alkyl.

10. 1,6-disubstituovaný izochróman (I) podľa nároku 1, kde R₂ je -H.

11. 1,6-disubstituovaný izochróman (I) podľa nároku 1, kde Qi je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -CO-NQmQi-2, -SO2-NQmQi-2, a -NQmQi-2

12. 1,6-disubstituovaný izochróman (I) podľa nároku 10, kde Qi je -CO-NQmQi-2- 190

13. 1,6-disubstituovaný izochróman (I) podľa nároku 11, kde farmaceutický prijateľný anión soli je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z aniónu kyseliny metánsulfónovej, chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, fosforečnej, dusičnej, benzoovej, citrónovej, vínnej, fúmarovej, maleínovej, CH₃ -(CH₂)n -COOH, kde n je 0 až 4, H00C-(CH₂)„-C00H, kde n je definované vyššie.

14. 1,6-disubstituovaný izochróman (I) podľa nároku 1, kde Ri je (Q)-CO-Rm alebo -CO-OQl-2

15. 1,6-disubstituovaný izochróman (I) podľa nároku 14, kde 1,6-disubstituovaným izochrómanom je (S)-(-)-l-[2-[4-(4-trifluóracetylfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6karboxamid.

16. 1,6-disubstituovaný izochróman (I) podľa nároku 1, kde Qi je (Y)-Zi-CO-Z₂-Qi-₂.

17. 1,6-disubstituovaný izochróman (I) podľa nároku 16, kde 1,6-disubstituovaný izochróman je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (S)-(-)-6-amino-1 -[2-[4-(4-metoxyfeny l)piperazín-1 -yl]etyl]izochrómanmetyl močovina, (S)-(-)-6-amino-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-1 -yl]etyl]izochróman tbutylkarbamát a (+/-)- l-[2-[4-(4-metoxyfenyl) -l-piperazinyl]etyl]izochróman-6-ol metyl karbamát ester.

18. 1,6-disubstituovaný izochróman (I) podľa nároku 1, kde Qi je (F’) -NQm -CO-Qi-₂.

19. 1,6-disubstituovaný izochróman (I) podľa nároku 18, kde 1,6-disubstituovaný izochróman je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

(S)-(-)-N-[izochróman-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-1 -yl]etyl]-6-yl]benzamid a (S)-(-)-N-[izochróman-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-1 -yl]etyl]-6-yl]akrylamid.

20. 1,6-disubstituovaný izochróman (I) podľa nároku 1, kde Qm a Qi.₂ tvoria spolu s pripojeným dusíkovým atómom 5 a 6 členný kruh.

- 19121. 1,6-disubstituovaný izochróman (I) podľa nároku 20, kde 5 a 6 členný kruh je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z pyrolidínu, piperidínu, piperazínu a morfolínu.

22. 1,6-disubstituovaný izochróman (I) podľa nároku 20, ktorým je (+/-)-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinylyl]etyl]izochróman-6-yl]-4metylpiperazín.

23. 1,6-disubstituovaný izochróman (I) podľa nároku 1, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

l-[2-[4-(4-metylsulfonylfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamid, (S)-(-)-l-[2-[4-(4-trifluórmetoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-metyl-izochróman-6karboxamid,

1 -[2-[4-(4-metylsulfonylfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6-karboxamid,

1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-allylizochróman-6-karboxamid,

1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-propargylizochróman-6-karboxamid,

1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-(4-metoxy fenylmetyl)-izochróman-6karboxamid,

1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-fenylmetylizochróman-6-karboxamid,

1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-[(R)-a-mety lfenylmetylj-izochróman6-karboxamid, l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-[(S)-a-metylfenylmetyl]-izochróman6-karboxamid,

1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)~ 1 -piperaziny l]etyl]-N-feny lizochróman-6-karboxamid,

1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-feny lmetyl -N-metylizochróman-6karboxamid, l-(4-metoxyfenyl)-4-[2-[6-(5-metyloxazol-2-yl)izochróman-l-yl)etyl]piperazín,

- 192(S)-(-)-N-[izochróman-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]etyl]-6-yl]metánsulfónamid,

1 -(4-metoxyfenyl)-4-[2-(6-metylaminometylizochróman-1 -yl)etyl]piperazín,

1 -(4-metoxyfenyl)-4-[2-(6-dimetylaminometylizochróman-1 -yl)etyl]piperazín, etylester l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6- karboxylovej kyseliny,

6-acetyl-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyljety 1] izochróman,

6-formyl- l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl] etyl] izochróman,

2-[izochróman-1 -[2-[4-(4-metoxyfeny l)piperazín-1 -yl]etyl]-6-yl]acetamid,

2-[izochróman-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-1 -yl]etyl]-6-yl]-N-metylacetamid, (S)-(-)-3-[izochróman-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]etyl]-6-yl]-N,Ndimetylakrylamid, (S)-(-)-l-(4-metoxyfenyl)-4-[2-[6-(l,2,4-triazol-3-yl)-izochróman-l-yl]etyl]piperazín, (S)-(-)-1 -(4-metoxyfeny 1)-4-(2- [6-(2-metyl-1,2,4-triazol-3 -y l)-izochróman-1 yl]etyl]piperazín, (S)-(-)-1 -(4-metoxyfenyl)-4-[2-[6-(2-fenylmetyl-1,2,4-triazol-3-yl)-izochróman-1 yl]etyl]piperazín, (S)-(-)-l-(4-metoxyfenyl)-4-[2-[6-(l,2,4-oxadiazol-5-yl)-izochróman-lyl]etyl]piperazín,

1 -(2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]izochróman-6-yl]karbonyl]pyrolidín,

N-(2-hydroxyetyl)-1 -[2-[4-(4-metoxyfeny 1)-1 -piperazinyl]etyl]izochróman-6karboxamid,

1 -(2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-(fenylmetoxy)izochróman-6karboxamid,

- 193(+/-)-N-hydroxy-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6karboxamid, (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-aminokarbonyl)fenyl]-1 -piperaziny l]etyl]-N-metyl-N(fenylmetoxy)izochróman-6-karboxamid, (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-aminokarbonyl)fenyl]-1 -piperazinyl] etyl]-N-metyl-Nmetylizochróman-6-karboxamid, (S)-(-)N-hydroxy-N-metyl-1 -[2-[4-(4-trifluórmetyl)fenyl]-1 piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamid, (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-chlorofenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-hydroxy-N-metylizochróman-6karboxamid, (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-kyanofenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-hydroxy-N-metylizochróman-6karboxamid, (S)-(-)-N-hydroxy-N-metyl-l-[2-[4-[4-(metylkarbonyl)fenyl]-lpiperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamid, (S)-4-[4-[2-[6-( 1,2,4-triazol-3-yl)izochróman-1 -yl] ety 1] -1 -piperazinyljbenzamid, (S)-4-[4-[2-[6-(2-metyl-l ,2,4-triazol-3-yl)izochróman-l -yl]etyl]-l piperazinyljbenzamid, (S)-4-[4-[2-[6-( 1,2,4-oxadiazol-5-yl)izochróman-1 -y 1] ety 1] -1 -piperazinyljbenzamid, (S)-l -[2-[6-(l ,2,4-triazol-3-yl)izochróman-1 -yl]etyl]-4-[4-trifluórmetylfenyl]piperazín, (S)-1 -[2-[6-(2-mety 1-1,2,4-triazol-3 -yl)izochróman-1 -y 1] etyl] -4-[4trifluórmetylfenyljpiperazín, (S)-1 - [2- [6-( 1,2,4-oxadiazol-5-yl)izochróman-1 -y l]etyl]-4-[4trifluórmetylfenyljpiperazín, (S)-1 -[4-acetylfenyl]-4-[2-[6-( 1,2,4-triazol-3 -yl)izochróman-1 -yljetyljpiperazín, (S)-1 -[4-acetylfeny lJ-4-[2-[6-(2-metyl-1,2,4-triazol-3 -yl)izochróman-1 yl]etyl]piperazín,

- 194 (S)-l-[4-acetylfenyl]-4-[2-[6-(l,2,4-oxadiazol-5-yl)izochróman-l-yl]etyl]piperazín,

3 -[ 1 -[2-[4-(4-aminokarbonylfenyl)piperazín-1 -y 1] ety l]izochróman-6-yl]-N,Ndimetylakryl amid,

3-[l -[2-[4-(4-trifluórmetylfenyl)piperazín-1 -yl]etyl]izochróman-6-yl]-N,Ndimetylakrylamid,

3-[ 1 -[2-[4-(4-acetylfeny l)piperazín-1 -yl]-etyl]izochróman-6-yl]-N,Ndimetylakry lamid.

24. Aromatický bicyklický amín vzorca (ABA) (ABA) (I) Wi je dusíkový (-N-) alebo uhlíkový (-CH-) atóm;

(Π) Xi je -(CH₂)ni a ni je 0, (IH)Qije (A) -CO-NQm Qi._2; kde Qm je:

(1) -H, (2) Cj-Cg alkyl, (3) C₂-Cg alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=), (4) C₂-C₈ alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (=), (5) -(CH₂)n7 -φ, kde n₇ je 0 až 4, a kde -φ je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma

- 195(a) -F,-Cl,-Br,-J, (b) -CsN, (c) -CF,, (d) C,-C₃ alkyl, (e) -O-Qma, kde Qma je -H, Ci -Ce alkyl, -CF₃ alebo -(CH)₂ -φ, (f) -NQmaQmb, kde Qma a Qmb sú zhodné alebo rôzne, a kde Qmb je -H, Ci-Cô alkyl, -CF3 alebo -CH₂-<J>, a kde Qma je definované vyššie, (g) -CO-NQma Qmb, kde Qma a Qmb sú definované vyššie, (h) -SO₂-NQma Qmb kde Qma a Qmb sú definované vyššie, (i) -NQma -SO₂ -Qmb kde Qma a Qmb sú definované vyššie, (j) -NO₂, (k) -O-SO₂ -CF3, a kde Qi_₂ je:

(6) Ci-C₈ alkyl, (7) C₂-C₈ alkenyl obsahujúci 1 až 3 dvojité väzby (=), (8) C₂-C₈ alkinyl obsahujúci 1 alebo 2 trojité väzby (=), (9) -(ΟΙ₂)π₂-φ, kde n₂ je definované vyššie a -φ je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma:

(a) -F, -Cl,-Br,-J, (b) -C=N, (c) -CF₃, (d) Ci-Cô alkyl, (e) -O-Qi-_2A, kde Qi._2A je

- 196(I) -Η, (ii) Ci-Cô alkyl, (iii) -CF₃, (iv) -(CHxH, (B) -SO2-NQ1.1 Qi-2, kde Qm a Qi.₂ sú definované vyššie, (C) -NQmQi-2, kde Qm a Qi.₂ sú definované vyššie, (D) -NQm-CO-Qi-2, kde Qm a Q1-2 sú definované vyššie, (ΙΠ) Ri je:

(A) -H, (B) -F,-Cl,-Br,-J, ; (C) Ci-C₈ alkyl, (D) -ON, (E) -CF₃, (F) -O-Rm, kde Rm je:

(1) -H, (2) C_rC₈ alkyl, (3) -CF₃, (4) -SO₂-CF₃, (5) -(CH₂)n2-|, kde n₂ je 0 až 4 (G) -N(Rm)2, kde Rm sú zhodné alebo rôzne a sú definované vyššie, (H) -CO-N(Rm)₂, kde Rm sú zhodné alebo rôzne a sú definované vyššie,

- 197(I) -SO2-R1-3, kde Ru je:

(1) -cf₃, (2) Ci-Cg alkyl, (3) -Ο-Rua, kde Ri._3A je definované vyššie, (4) -NRi.3aRi-3b , kde Ru_Ä a Rub sú definované vyššie, (J) -CO-Ru, kde Ru je definované vyššie;

(IV) R₂ je zhodné s Ri, R₂ môže byť zhodné alebo rôzne s Ri; a ich farmaceutický prijateľné soli.

25. Aromatický bicyklický amín (ABA) podľa nároku 24, kde je (-N-).

26. Aromatický bicyklický amín (ABA) podľa nároku 24, kde jeden z Ri a R₂ je -H.

27. Aromatický bicyklický amín (ABA) podľa nároku 24, kde Qi je (A) -CO -NQu Q1-2.

28. Aromatický bicyklický amín (ABA) podľa nároku 27, kde Qu je -H.

29. Aromatický bicyklický amín (ABA) podľa nároku 27, kde Qu je -CH₃.

30. Aromatický bicyklický amín (ABA) podľa nároku 27, kde farmaceutický prijateľný anión soli je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z aniónu kyseliny metánsulfónovej, chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, fosforečnej, dusičnej, benzoovej, citrónovej, tertarovej, filmárovej, maleínovej, CH3 -(CH₂)n -COOH, kde n je 0 až 4, HOOC -(CH₂)n COOH, kde n je definované vyššie.

31. Aromatické bicyklické amíny (ABA) podľa nároku 27, kde substituované aminozlúčeniny sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6-karboxamid, (R) -(+)-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6- karboxamid, (S) -(-)l-[2-[4-(4-trifluórmetylfenyl]-l-piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6-karboxamid,

- 198 (S)-(-) l-[2-[4-(4-(aminokarbonyl)fenyl]-1 -piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6karboxamid,

1 -[2-[4-(4-etoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6- karboxamid, l-[2-[4-(4-propoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6-karboxamid, (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-etylfenyl)~ 1 -piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6- karboxamid, (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-etoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6- karboxamid, (S)-(-)-l-[2-[4-(4-fenylmetyloxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6karboxamid, (R) -(+)-1 -[2-[4-(4-etoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6- karboxamid,

1 -[2-[4-(3-trifluórmetylfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6- karboxamid, l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-propylizochróman-6-karboxamid,

1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l -piperazinyl]etyl]-N-etylizochróman-6-karboxamid, l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-butylizochróman-6-karboxamid, l-[2-[4-(4-chlórfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6-karboxamid, (S) -(-)-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperidinyl]etyl]-N-metylizochróman-6-karboxamid, (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6- karboxamid, (S)-(-)-l-[2-[4-(4-trifluórmetánsulfonyloxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-metyl-izochróman-6karboxamid, (S)-(-) 1 -[2-[4-(4-acetylfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6- karboxamid, (S)-(-)-N-metyl-l-[2-[4-(4-propionylfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6- karboxamid,

N-metyl-1 - [2-(4-fenyl)-1 -piperidiny 1] etyl] izochróman-6- karboxamid, (+/-)-N-metyl-1 -[2-[4-(2,4-dichlórfenyl)-1 -piperazinyljetyl Jizochróman-6-karboxamid, (+/-)-l-[2-[4-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6-karboxamid,

- 199(S)-(-)-l-[2-[4-[4-(terc-butyloxykarbonyl)fenyl]-l-piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6karboxamid, (+/-)-l-[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-l-piperazinyl]etyl]-N-metylizochrómanyl-6karboxamid, (R) -(⁺)^-1 -[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-1 -piperazinyl]etyl]-N-metylizochrómanyl-6karboxamid, (+/-)-l-[2-[4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-l-piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6karboxamid, (S) -(-)-N-metyl-1 -[2-[4-[4-(metylaminokarbonyl)fenyl]-1 -piperazinyl]etyl]izochróman-6karboxamid, (S)-(-)-N-metyl-l-[2-[4-[4-(dimetylaminokarbonyl)fenyl]-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6karboxamid, (S)-(-)-N-metyl-l-[2-[4-[4-(n-propylaminokarbonyl)fenyl]-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6karboxamid.

32. Aromatický bicyklický amín (ABA) podľa nároku 31, kde substituovanou aminozlúčeninou je (S)-(-)-1 -[2-[4-[4-(trifluórmetylfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6-karboxamid a (S)-(-)-1 -[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-1 -piperazinyl]etyl]-N-metylizochróman-6karboxamid.

33. Aromatický bicyklický amín (ABA) podľa nároku 27, kde substituovaná aminozlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z

1 -[2-[4-(4-chlórfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]-N,N-dimetylizochróman-6- karboxamidu a (S)-(-)-l-[2-[4-(4-trifluorometylfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N,N-dimetylizochróman-6karboxamidu.

-20034. Aromatický bicyklický amín (ABA) podľa nároku 24, kde substituovaná aminozlúčenina je volená zo skupiny pozostávajúcej z

1 -[2-(6-aminoizochróman-1 -yl)-etyl]-4-(4-metoxyfenyl)piperazínu, (S)-(-)-l -2-(6-aminoizochróman-1 -yl)-etyl]-4-(4-metoxyfenyl)piperazínu, (S)-(-)-1 -2-(6-etylaminoizochróman-1 -yl)-etyl]-4-(4-metoxyfenyl)piperazínu, (S)-(-)-1 -(4-metoxyfenyl)-4-[2-(6-propylaminoizochróman-1 -yl)etyl]piperazínu, (S)-(-)-l-(4-metoxyfenyl)-4-[2-(6-metylaminoizochróman-l-yl)etyl]piperazínu, (S)-(-)-1 -(4-metoxyfenyl)-4-[2-(6-dimetylaminoizochróman-1 -yl)etyl]piperazínu a (S)-(-)-l-2-(6-etylmetylaminoizochróman-l-yl)etyl]-4-(4-metoxyfenyl)piperazínu.

35. Aromatický bicyklický amín (ABA) podľa nároku 24, kde substituovaná aminozlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z (S)-(-)-N-[izochróman-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-1 -yl] etyl]-6-yl]formamidu, (S)-(-)-N-[izochróman-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]etyl]-6-yl]acetamidu, (S)-(-)-N-[izochróman-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]etyl]-6-yl]propiónamidu, (S)-(-)-N-[izochróman-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]etyl]-6-yl]izobutyramidu, (S)-(-)-N-[izochróman-l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]etyl]-6-yl]-N-metylacetamidu a (S)-(-)-N-[izochróman-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-1 -y 1] etyl]-6-y 1] -Nmetylizobutyramidu.

36. Aromatický bicyklický amín je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamidu, (R)-(+)-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamidu,

1 -[2-[4-(4-dietylaminofenyl)-1 -piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamidu,

1 -[2-[4-(3 -trifluórmetylfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamidu,

-201(S)-(-)-l-[2-[4-(4-trifluórmetylfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamidu, l-[2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamidu,

1 - [2-[4-feny lpiperaziny 1] etyl] izochróman-6-karboxamidu,

1 -[2-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamidu, (+/-)-l-[2-(4-fenyl-l-piperidinyl)etyl]izochróman-6-karboxamidu, (+/-)-l-[2-[4-(2,4-dichlorofenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamidu, l-[2-[4-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamidu.

37. Aromatický bicyklický amín podľa nároku 36, ktorým je (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamid, (R)-(+)-1 -[2-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl]izochróman-6-karboxamid.

38. Aromatický bicyklický amín podľa nároku 36, kde farmaceutický prijateľný anión soli je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z aniónu kyseliny metánsulfónovej, chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, fosforečnej, dusičnej, benzoovej, citrónovej, vínnej, fumarovej, maleínovej, CH₃ -(CH₂)„ -COOH, kde n je 0 až 4, HOOC-(CH₂)„ -COOH, kde n je definované vyššie.