CN101472883A - 芳基磺酰氨基四氢萘衍生物以及其应用 - Google Patents

芳基磺酰氨基四氢萘衍生物以及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN101472883A
CN101472883A CNA2007800230622A CN200780023062A CN101472883A CN 101472883 A CN101472883 A CN 101472883A CN A2007800230622 A CNA2007800230622 A CN A2007800230622A CN 200780023062 A CN200780023062 A CN 200780023062A CN 101472883 A CN101472883 A CN 101472883A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
formula
carbonyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800230622A
Other languages
English (en)
Inventor
R·N·哈里斯三世
J·M·克雷斯
D·B·雷普克
R·S·斯塔布勒尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN101472883A publication Critical patent/CN101472883A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及式I的化合物或其可药用的盐，其中Ar、X、m、R1、R2如本文所定义。本发明还提供了制备式I化合物的方法、包含该化合物的组合物和用该化合物来治疗5－HT6－介导的疾病的方法。

Description

芳基磺酰氨基四氢萘衍生物以及其应用
本发明涉及芳基磺酰氨基四氢萘类化合物，以及相关组合物、其制备方法以及其用于制备药物的应用。
本发明提供了式I的化合物：
Figure A200780023062D00091
或其可药用的盐，
其中：
m是0至3；
Ar是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；
X是-SO2-NRG-或-NRG-SO2-，其中RG是氢或烷基或RG形成一种与Ar连接的亚烷基桥；
各R1独立地是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、杂烷基、氰基、-S(O)t-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中t是0至2，Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地是氢或烷基，且Rf是氢、烷基、烷氧基或羟基；
R2是
Figure A200780023062D00092
n是1至3；
R3和R4各自独立地是氢或烷基，或R3和R4可以一起形成＝O或＝NRf，其中Rf是氢或烷基；
R5和R6中的一个是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧烷基；烷基磺酰基烷基；或任选地被取代的杂芳基；或
R5和R6可以和其所连接的氮一起形成脒基、脲基、胍基或任选地被取代并任选地包括选自O、N和S的另外的杂原子的五-或六-员杂芳基或杂环基环；或者
R5和R6中的一个和R3和R4中的一个和其所连接的原子一起形成任选地包括选自O、N和S的另外的杂原子的五-或六-员环。
本发明还提供了制备上述化合物的方法、使用上述化合物的方法以及包含上述化合物的药物组合物。
作为脑中主要的调节性神经递质的5-羟基色胺(5-HT)的作用是通过许多被称为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的受体家族介导的。以脑中5-HT6受体mRNA的高水平为基础，有人提出了5-HT6受体可能在中枢神经系统病症的病理学和治疗中起作用。具体而言，5-HT2-选择性和5-HT6选择性配体已经被鉴定为可用于治疗某些CNS病症如帕金森病、亨廷顿病、焦虑、抑郁、躁狂性抑郁、精神病、癫痫、强迫症、情感障碍、偏头痛、阿尔茨海默病(增强认知记忆力)、睡眠障碍、进食障碍如厌食症、贪食症和肥胖、惊恐发作、静坐不能、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、药物如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮杂
Figure A200780023062D0010142152QIETU
类滥用戒断、精神分裂症，并且还有与脊柱损伤和/或头部损伤有关的病症如脑水肿。预期该类化合物还可用于治疗某些胃肠(GI)病症如功能性肠病。参见例如，B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，第1403-14120页、D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327、A.J.Sleight等人，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等人，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8。
虽然已经公开了一些5-HT6和5-HT2A调节剂，但是仍然需要可用于调节5-HT6受体、5-HT2A受体或同时调节5-HT6受体和5-HT2A受体的化合物。
本发明提供了芳基磺酰氨基四氢萘类化合物、相关组合物、其用作治疗剂的方法、制备方法、以及其用于制备药物的应用。
本公开物中所引用的所有公开物都被全部引入文本作为参考。
定义
除非另有说明，否则在本申请(包括说明书和权利要求书)中所用的下面的术语具有下面所给出的定义。必需注意的是，在用于本说明书和所附的权利要求书中时，除非清楚说明，否则单数形式包括复数指示物。
“激动剂”是指增强另一种化合物或受体部位的活性的化合物。
“拮抗剂”是指减少或阻止另一种化合物或受体部位的作用的化合物。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、具有1至12个碳原子的直链或支链的单价饱和烃部分。“低级烷基”是指1至6个碳原子的烷基(即，“C1-C6烷基”)。烷基的实例非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亚烷基”是指一至六个碳原子的直链饱和二价烃基或三至六个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“亚链烯基”是指二至六个碳原子的直链不饱和二价烃基或三至六个碳原子的支链不饱和二价烃基，例如亚乙烯基(-CH＝CH-)、2，2-二甲基亚乙烯基、亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基等。
“烷基羰基”是指式-C(O)-R的基团，其中R是本文所定义的烷基。
“烷基羰基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，和R＂是本文所定义的烷基羰基。
“烷基磺酰基”是指-SO2-R，其中R是本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”是指-R-SO2-R′，其中R′是烷基且R是本文所定义的亚烷基。
“烷基磺酰基烷基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R＂是本文所定义的烷基磺酰基烷基。
“烷基磺酰氨基烷基”是指式-R-NR′-SO2-R＂的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R＂是本文所定义的烷基。
“烷氧基”是指-OR，其中R是本文所定义的烷基。烷氧基部分的实例非限制性地包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基羰基”是指式-C(O)-R的基团，其中R是本文所定义的烷氧基。
“烷氧基羰基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R＂是本文所定义的烷氧基羰基。
“烷氧基羰基烷基”是指式-R-C(O)-R′的基团，其中R′是烷氧基且R是本文所定义的亚烷基。
“烷氧基羰基烷基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R＂是本文所定义的烷氧基羰基烷基。
“烷氧基烷基”是式-R-OR′的基团，其中R′是烷基且R是本文所定义的亚烷基。
“烷氧基烷基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R＂是本文所定义的烷氧基烷基。
“氨基”是指-NRR′，其中R和R′各自独立地是氢或本文所定义的烷基。“氨基”因此包括“烷基氨基”和“二烷基氨基”。
“脒基”是指式：
Figure A200780023062D00121
或
Figure A200780023062D00122
的基团，其中各R独立地是氢或本文所定义的烷基。“N-氰基脒基”是指式或
Figure A200780023062D00124
的基团，其中R′是氰基且R是氢或本文所定义的烷基。
“氨基磺酰基”是指-SO2-R，其中R是-NR′-且R′是氢或本文所定义的烷基。
“脒基烷基”是指-R-R′，其中R′是脒基且R是本文所定义的亚烷基。
“氨基烷基”是指-R-R′，其中R′是氨基且R是本文所定义的亚烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”的氨基部分可以被烷基取代一次或两次，从而分别得到“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
“烷基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基团，其中R′是氢或烷基，R＂是烷基，且R是本文所定义的亚烷基。“二烷基氨基烷基”是其中R′是烷基的烷基氨基烷基。
“氨基羰基”是指式-C(O)-R的基团，其中R是本文所定义的氨基。
“氨基羰基烷基”是指式-R-C(O)-R′的基团，其中R′是氨基且R是本文所定义的亚烷基。
“氨基羰基烷基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R＂是本文所定义的氨基羰基烷基。
“氨基烷基羰基”是指式-C(O)-R-R′的基团，其中R′是氨基且R是本文所定义的亚烷基。
“氨基烷基羰基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R＂是本文所定义的氨基羰基烷基。
“氨基磺酰氨基烷基”是指式-R-NR′-SO2-R＂的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R＂是本文所定义的氨基。
“芳基”是指由单-、二-或三环的芳族环组成的单价环状芳族烃部分。该芳基可任选地如本文所定义的那样被取代。芳基部分的实例非限制性地包括苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。优选的芳基是苯基和萘基，更优选地是苯基。优选的任选取代基是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基磺酰基和氰基。最优选的任选取代基是氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基和氰基。
“亚芳基”是指其中芳基如本文所定义的二价芳基。“亚芳基”包括例如邻-、间-和对-亚苯基(分别为1，2-亚苯基、1，3-亚苯基和1，4-亚苯基)，其可任选地如本文所定义的那样被取代。
可以互换使用的“芳基烷基”和“芳烷基”是指其中R是亚烷基且R′是本文所定义的芳基的基团-R-R′；例如，苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。
“环烷基”是指由单-或二环组成的饱和碳环部分。环烷基优选地是指3-至7-员饱和碳环部分。除非特别说明，否则环烷基可任选地被一个或多个取代基所取代，其中各取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基部分的实例非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和衍生物如环己烯基、环戊烯基等。
“环烷基烷基”是指式-R-R′的部分，其中R是亚烷基且R′是本文所定义的环烷基。
“胍基”是指式
Figure A200780023062D00141
的基团，其中各R独立地是氢或烷基，R′是氢、烷基或苯基，且R＂是氢、烷基或氰基。“胍基”的苯基部分可任选地如本文所定义的那样被取代。“N-氰基胍基”是指胍基的该结构式中的R＂是氰基。
“胍基烷基”是-R-R′，其中R′是胍基且R是本文所定义的亚烷基。“N-氰基胍基烷基”是指R′是本文所定义的N-氰基胍基。
“胍基羰基烷基”是指式-R-C(O)-R′的基团，其中R′是胍基且R是本文所定义的亚烷基。
“杂烷基”是指其中一个、两个或三个氢原子被独立地选自ORii、-NRiiiRiv和-S(O)zRv(其中z是0至2的整数)的取代基代替的本文所定义的烷基，应当清楚的是，该杂烷基通过碳原子进行连接，其中Rii是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Riii和Riv彼此独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；且当z是0时，Rv是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，当z是1或2时，Rv是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。典型实例非限制性地包括甲氧基、乙氧基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”是指具有至少一个包含一、二或三个选自N、O或S的杂原子且剩余的环原子是C的芳族环的5至12个环原子的单价单环或二环基团，应当清楚的是，该杂芳基的连接点将位于芳族环上。该杂芳基环可任选地如本文所定义的那样被取代。杂芳基部分的实例非限制性地包括咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡啶基、哒嗪、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基，三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂
Figure A200780023062D0010142152QIETU
基、二氮杂
Figure A200780023062D0010142152QIETU
基、吖啶基等，包括其部分氢化衍生物。上述杂芳基部分可以是部分饱和的。因此，“杂芳基”包括“咪唑啉基”、“四氢嘧啶基”等。
“亚杂芳基”是指其中杂芳基如本文所定义的二价杂芳基。“亚杂芳基”可任选地如本文所定义的那样被取代。“亚杂芳基”包括例如亚吲哚基、亚嘧啶基等。
“杂芳基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，和R＂是本文所定义的杂芳基。
可以互换使用的术语“卤代”和“卤素”是指取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被相同或不同的卤素原子代替的烷基。实例性卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟代烷基(例如-CF3)等。
“杂环氨基”是指饱和的环，其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基，剩余的环原子形成亚烷基。
“杂环基”是指混有一、二或三或四个杂原子(选自氮、氧或硫)的由一至三个环组成的单价饱和部分。该杂环基环可任选地如本文所定义的那样被取代。杂环基部分的实例非限制性地包括哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂
Figure A200780023062D0010142152QIETU
基，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并吡咯烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等，包括其部分不饱和衍生物。
“羟基烷基”是指被羟基取代一、二或三次的本文所定义的烷基。
“羟基烷基羰基”是指式-C(O)-R-OH的基团，其中R是本文所定义的亚烷基。
“羟基烷基羰基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R＂是本文所定义的羟基烷基羰基。
“羟基烷基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R＂是本文所定义的羟基烷基。
“咪唑啉基”是指式
Figure A200780023062D00161
的基团，并且更优选地是式的基团，其中R是氢或烷基。“咪唑啉基”可以与“4，5-二氢-1H-咪唑-2-基”互换使用。
“咪唑啉酮基”是指式
Figure A200780023062D00163
的基团，并且更优选地是式
Figure A200780023062D00164
的基团，其中R是氢或烷基。
“咪唑啉酮基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R＂是本文所定义的咪唑啉酮基。
“咪唑啉基烷基”是指-R-R′，其中R′是本文所定义的咪唑啉基且R是亚烷基。
“咪唑啉基氨基烷基”是指-R-R′-R＂，其中R＂是本文所定义的咪唑啉基，R′是氨基，且R是亚烷基。“咪唑啉基氨基烷基”的氨基部分可任选地被烷基取代。
“咪唑基羰基”是指式
Figure A200780023062D00171
的基团，其中R是氢或本文所定义的烷基。
“咪唑啉基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R＂是本文所定义的咪唑啉基。
“咪唑基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或本文所定义的烷基，且R＂是咪唑基。
“咪唑啉基烷基”是式-R-R＂的基团，其中R是亚烷基且R＂是本文所定义的咪唑啉基。
“咪唑啉基羰基氨基烷基”是指式-R-C(O)-NR′-R＂的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R＂是本文所定义的咪唑啉基。
“嘧啶基氨基烷基”是指-R-R′-R＂，其中R＂是嘧啶基(优选地是嘧啶-2-基)，R′是氨基，且R是亚烷基。“嘧啶基氨基烷基”的嘧啶基部分可任选地如本文所定义的那样被取代，且“嘧啶基氨基烷基”的氨基部分可任选地被烷基取代。
“吡咯基羰基”是指式
Figure A200780023062D0017142356QIETU
的基团，其中R是氢或本文所定义的烷基。
“吡咯基羰基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R＂是本文所定义的吡咯基羰基。
“吡咯烷基羰基”是指式
Figure A200780023062D00181
的基团，其中R是氢或本文所定义的烷基。
“吡咯烷基羰基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R＂是本文所定义的吡咯烷基羰基。
“四氢嘧啶基”是指1，4，5，6-四氢嘧啶基，优选地是1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基，并且可任选地如本文所定义的那样被取代。“四氢嘧啶基”包括5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基。
“四氢嘧啶基氨基烷基”是指-R-NR′-R＂，其中R＂是四氢嘧啶基，R′是氢或烷基，且R是本文所定义的亚烷基。
可互换使用的“脲”或“脲基”是指式：
Figure A200780023062D00182
的基团，其中各R独立地是氢或烷基。
“脲烷基”是指R-R′，其中R′是脲且R是本文所定义的亚烷基。
当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”或“杂环基”联用时，“任选地被取代的”是指任选地独立地被一至四个(优选一或两个)选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)y-COOR(其中y是0至5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)y-CONR”’R””(其中y是0至5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，且R”’和R””各自独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)的取代基取代的芳基、苯基、杂芳基或杂环基。除非特别说明，否则优选的任选的取代基是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基磺酰基和氰基。除非特别说明，否则最优选的任选的取代基是氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基和氰基。
“离去基团”是指具有合成有机化学中与其通常有关的含义的基团，即，在取代反应条件下可被置换的原子或基团。离去基团的实例非限制性地包括卤素、烷烃-或亚芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基、二卤代膦酰氧基、任选地被取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”是指与靶标相互作用的分子。如本文所定义的那样，该相互作用非限制性地包括激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能不一定发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情况和不发生的情况。
“疾病状态”是指任何疾病、病症、症状或适应症。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在所述的与其有关的反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔-丁醇、二噁烷、吡啶等。除非特意作出相反的说明，否则在本发明反应中所用的溶剂是惰性溶剂。
“可药用的”是指可用于制备通常安全、无毒并且在生物学或其他方面都不会不希望的药物组合物，并且包括可用于兽医以及人类的药学应用。
化合物的“可药用的盐”是指如本文所定义的这样可药用的并且具有母体化合物所需的药理学活性的盐。这些盐包括：
与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成盐；或者
当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替时形成的盐；或者与有机或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用的盐是由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
应当清楚的是，在涉及可药用的盐时，都包括相同酸加成盐的本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型)。
在本文可以互换使用的术语“前药”和“前体药物”是指当该类前体药物被给药于哺乳动物个体时在体内释放式I的活性母体药物的任何化合物。式I化合物的前体药物优选地是通过以可以在体内被裂解释放母体化合物的修饰方式对式I的化合物中存在的一个或多个官能团进行修饰来进行制备的。前体药物包括其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基与可以在体内分别裂解产生游离羟基、氨基或巯基的任何基团键合的式I的化合物。前体药物的实例非限制性地包括式I化合物中羟基官能团的酯类(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯类(例如，N，N-二甲基氨基羰基)，氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-Mannich碱、希夫碱和烯胺酮(enaminones)，式I化合物中酮和醛官能团的肟类、缩醛类、缩酮类和烯醇酯类等，见Bundegaard，H.“前体药物的设计(Design ofProdrugs)”，第1-92页，Elesevier，纽约-牛津大学(1985)等。
“保护基团”是指在合成化学中与其通常有关的含义上选择性阻断多官能团化合物中的一个反应位点从而使得化学反应可以选择性地在另一个未被保护的反应位点发生的基团。本发明的某些方法依赖保护基团来阻断反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基团”在本文可以互换使用并且是指用于保护氮原子在合成操作中不发生不希望的反应的那些有机基团。实例性的氮保护基团非限制性地包括三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄酯基，CBZ)、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、叔-丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道如何选择容易除去和能耐受下面的反应的基团。
“溶剂化物”是指包含化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在固体晶态捕获固定摩尔比溶剂分子，从而形成一种溶剂化物的趋势。如果溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，所形成的溶剂化物是醇合物。水合物是通过将一分子或多分子水与所述物质中的一种结合而形成的，其中水保留其H2O形式的分子状态，该类组合能形成一种或多种水合物。
“个体”是指哺乳动物和非人的哺乳动物。哺乳动物是指哺乳动物类的任何成员，非限制性地包括人；非人的灵长类如黑猩猩属和其他猿类和猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜如兔子、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例非限制性地包括鸟类等。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。
“治疗有效量”是指当被给药于个体来治疗疾病状态时，足以对疾病状态起该类治疗作用的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康、给药途径和形式、主治医师或兽医从业者的判断以及其他因素来进行变化。
当涉及通过参考引入的变量时，术语“上面所定义的那些”和“本文所定义的那些”是指该变量的广义定义以及如果有的话，优选、更优选和最优选的定义。
疾病状态的“治疗”或“处理”包括：
(i)预防疾病状态，即，使得可能出现或倾向于出现疾病状态但尚未经历或表现出该疾病状态的症状的个体不出现该疾病状态的临床症状。
(ii)抑制疾病状态，即，阻止该疾病状态或其临床症状的发展，或
(iii)缓解疾病状态，即，使得疾病状态或其临床症状临时或永久消退。
当涉及一种化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”是指在适宜的条件下加入或混合两种或多种试剂以产生所示和/或所需产物。应意识到，产生所示和/或所需产物的反应可能不一定是直接由最初加入的两种试剂的组合产生的，即，可能有在最终导致形成所示和/或所需产物的混合物中生成的一种或多种中间体。
一般而言，本申请中所用的命名法是以AUTONOMTM 4.0版(一种用于产生IUPAC系统命名法的Beilstein Institute计算机系统)为基础的。
本文所示的化学结构是用 2.2版制得的。本文结构中碳、氧或氮原子上出现的任何开放价键都表示存在氢。
本发明提供了式I的化合物：
Figure A200780023062D00222
或其可药用的盐，
其中：
m是0至3；
Ar是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；
X是-SO2-NRG-或-NRg-SO2-，其中Rg是氢或烷基或RG形成与Ar连接的亚烷基桥；
各R1独立地是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、杂烷基、氰基、-S(O)t-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中t是0至2，Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地是氢或烷基，且Rf是氢、烷基、烷氧基或羟基；
R2是
n是1至3；
R3和R4各自独立地是氢或烷基，或R3和R4可以一起形成＝O或＝NRf，其中Rf是氢或烷基；
R5和R6中的一个是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧烷基；烷基磺酰基烷基；或任选地被取代的杂芳基；或
R5和R6可以和其所连接的氮一起形成脒基、脲基、胍基或任选地被取代并任选地包括选自O、N和S的另外的杂原子的五-或六-员杂芳基或杂环基环；或者
R5和R6中的一个和R3和R4中的一个和其所连接的原子一起形成任选地包括选自O、N和S的另外的杂原子的五-或六-员环。
在n是2或3的情况中，各R3之间可彼此独立选择，且各R4之间也可彼此独立选择。
应当清楚的是，本发明的范围不仅包括可以存在的各种异构体，而且还包括可能形成的各种异构体混合物。
此外，本发明的范围还包括式I化合物的溶剂化物和盐：
在式I的某些实施方案中，X是-SO2-NRG-并且位于该四氢萘环系统的6-或7-位(相对于R2而言)上。
在式I的某些实施方案中，X是-SO2-NRG并且位于该四氢萘环系统的6-位(相对于R2而言)上。
在式I的某些实施方案中，X是-NRG-SO2-并且位于该四氢萘环系统的6-或7-位(相对于R2而言)上。
在式I的某些实施方案中，X是-NRG-SO2-并且位于该四氢萘环系统的6-位(相对于R2而言)上。
在式I的某些实施方案中，RG是氢。
在本发明的某些实施方案中，该主题化合物可以是式IIa或式IIb的化合物：
Figure A200780023062D00231
其中m、Ar、X、R1和R2如本文所定义。
在式I、式IIa或式IIb的许多实施方案中，m是0或1。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R1是卤素。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1且R1位于该四氢萘环系统的8-位上。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，n是1。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，n是2。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，n是3。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R3和R4是氢。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，X是-SO2-NH-。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，X是-NH-SO2-。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，X是-NRG-SO2-且RG与Ar形成亚烷基桥。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢，另一个是烷基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R5和R6是氢。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢或烷基，另一个是：烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；或烷氧烷基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧烷基；或任选地被取代的杂芳基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；烷基羰基或氨基羰基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢，另一个是选自苯并噻唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基和咪唑基的杂芳基，其各自任选地被取代。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢，另一个是选自嘧啶基、苯并噻唑-2-基和5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶基的杂芳基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R5和R6和其与之相连的氮一起形成脒基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R5和R6和其与之相连的氮一起形成胍基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R5和R6和其与之相连的氮一起形成脲基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R3和R4和其与之相连的氮一起形成＝NRf，其中Rf是氢。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R3和R4和其与之相连的氮一起形成＝O。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R5和R6中的一个和R3和R4中的一个和其与之相连的原子一起形成咪唑啉基环。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R5和R6和其与之相连的氮一起形成任选地被取代并任选地包括另外的氮杂原子的五-或六-员杂芳基环。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R5和R6和其与之相连的氮一起形成选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基或吡唑基的五-或六-员杂芳基环，其各自任选地被取代。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R5和R6和其与之相连的氮一起形成任选地被取代并任选地包括选自O、N和S的另外的杂原子的五-或六-员杂环。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R5和R6和其与之相连的氮一起形成选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂革基和二氮杂基的五-或六-员杂环。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，Ar是任选地被取代的苯基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，Ar是2-卤代苯基或3-卤代苯基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，Ar是杂芳基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，Ar是选自吲哚基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、苯并咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和嘧啶基的杂芳基，其各自任选地被取代。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，Ar是选自吲哚基、吡咯基、咪唑基、吡唑基和苯并咪唑基的杂芳基，其各自任选地被取代。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，Ar是选自吲哚-3-基、吡咯-3-基、1-甲基咪唑-2-基、咪唑-2-基、吡唑-4-基、苯并咪唑-4-基、6-氟吲哚-3-基、1-甲基吡咯-3-基和6-氟苯并咪唑-4-基的杂芳基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，R5和R6中的一个和R3和R4中的一个和其与之相连的原子一起形成咪唑啉基环。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1，且Ar是任选地被取代的苯基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1，Ar是任选地被取代的苯基且X是-SO2-NH-或-NH-SO2-。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，且R3和R4是氢。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，另一个是：烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧烷基；或任选地被取代的杂芳基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是烷基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是：氢；烷基；烷基羰基；或氨基羰基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是烷基羰基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是氨基羰基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，且R2是：氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；咪唑啉基氨基烷基；咪唑啉基烷基、胍基烷基；四氢嘧啶基氨基烷基；脒基烷基；脲烷基；脒基；杂芳基氨基烷基；咪唑基氨基烷基；胍基羰基烷基；咪唑啉酮基氨基烷基；咪唑啉基羰基氨基烷基；氨基羰基烷基；吡咯基羰基氨基烷基；氨基烷基羰基氨基烷基；烷氧基羰基烷基氨基烷基；N-氰基胍基烷基；烷基羰基氨基烷基；氨基羰基烷基氨基烷基；吡咯烷基羰基氨基烷基；烷基亚磺酰氨基烷基；氨基亚磺酰氨基烷基；烷氧基羰基氨基烷基；羟基烷基羰基氨基烷基；羟基烷基氨基烷基；烷氧基烷基氨基烷基；或烷基磺酰基烷基氨基烷基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，且R2是：氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；胍基烷基；脒基烷基；脲烷基；脒基；胍基羰基烷基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基氨基烷基；烷基羰基氨基烷基；氨基羰基烷基氨基烷基；或烷氧基羰基氨基烷基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1，且R2是：
其中Rg是氢、烷基、任选地被取代的苯基或任选地被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次独立地出现时是氢或烷基，且Rm是氢、烷基或-NRhRi。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1，且R2是：
Figure A200780023062D00291
或
Figure A200780023062D00292
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，且另一个是：
Figure A200780023062D00293
或
Figure A200780023062D00295
其中Rg是氢、烷基、任选地被取代的苯基或任选地被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次独立地出现时是氢或烷基，且Rm是氢、烷基或-NRhRi。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，另一个是：
Figure A200780023062D00296
或
Figure A200780023062D00297
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1或2，且R3和R4和其与之相连的氮一起形成＝NRf，其中Rf是氢，并且，其中R5和R6是氢。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1或2，R3和R4和其与之相连的氮一起形成＝O。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，且n是2。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是2，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，且R3和R4是氢。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是2，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧烷基；或任选地被取代的杂芳基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是2，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是2，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是烷基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是2，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，另一个是：
Figure A200780023062D00311
Figure A200780023062D00312
或
Figure A200780023062D00313
其中Rg是氢、烷基、任选地被取代的苯基或任选地被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次独立地出现时是氢或烷基，且Rm是氢、烷基或-NRhRi。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是2，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，另一个是：
Figure A200780023062D00314
或
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，且n是3。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，且R3和R4是氢。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是3，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧烷基；或任选地被取代的杂芳基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是3，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是3，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，另一个是：
Figure A200780023062D00321
Figure A200780023062D00322
或
Figure A200780023062D00323
其中Rg是氢、烷基、任选地被取代的苯基或任选地被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次独立地出现时是氢或烷基，且Rm是氢、烷基或-NRhRi。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，n是3，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，另一个是：
Figure A200780023062D00324
或
Figure A200780023062D00325
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。
在本发明的某些实施方案中，该主题化合物可以是式IIIa或IIIb的化合物：
Figure A200780023062D00331
其中：
s是0至4；
各R7独立地是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂烷基、氰基、-S(O)r-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中r是0至2，Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢或烷基，Re是氢、烷基、烷氧基或羟基；且
m、n、R1、R3、R4、R5和R6如本文所定义。
在式IIIa或式IIIb的许多实施方案中，m是0或1。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，R1是卤素。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1且R1位于该四氢萘环系统的8-位上。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，n是1。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，n是2。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，n是3。
在式IIIa或式IIIb的许多实施方案中，s是0或1。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，RG是氢。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，RG是烷基。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，RG和R7之一形成C2或C3亚烷基。
在式IIIa或式IIIb的许多实施方案中，m是0或1，且R1是卤素，优选地是氟。
在式IIIa或式IIIb的许多实施方案中，s是0或1，且R7是卤素，优选地是氟。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，R3和R4是氢。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢，另一个是烷基。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，R5和R6是氢。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；或烷氧烷基。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧烷基；或任选地被取代的杂芳基。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢，另一个是选自苯并噻唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基和咪唑基的杂芳基，其各自任选地被取代。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢，另一个是选自嘧啶基、苯并噻唑-2-基和5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶基的杂芳基。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，R5和R6和其与之相连的氮一起形成脒基。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，R5和R6和其与之相连的氮一起形成胍基。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，R5和R6和其与之相连的氮一起形成脲基。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，R3和R4和其与之相连的氮一起形成＝NRf，其中Rf是氢。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，R3和R4和其与之相连的氮一起形成＝O。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，R5和R6中的一个和R3和R4中的一个和其与之相连的原子一起形成咪唑啉基环。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，R5和R6和其与之相连的氮一起形成任选地被取代并任选地包括另外的氮杂原子的五-或六-员杂芳基环。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，R5和R6和其与之相连的氮一起形成选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基或吡唑基的五-或六-员杂芳基环，其各自任选地被取代。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，R5和R6和其与之相连的氮一起形成任选地被取代并任选地包括选自O、N和S的另外的杂原子的五-或六-员杂环。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，R5和R6和其与之相连的氮一起形成选自吡咯烷基、哌啶基，哌嗪基、吗啉基、氮杂革基和二氮杂革基的五-或六-员杂环。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，R5和R6中的一个和R3和R4中的一个和其与之相连的原子一起形成咪唑啉基环。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，s是0至2且R7是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、氰基或甲磺酰基。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，s是0或1且R7是卤素。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1且n是1。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1且RG是氢。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1，RG是氢且R3和R4是氢。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1，RG是氢，s是0或1，R1和R7是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧烷基；或任选地被取代的杂芳基。
在式IIIa或式HIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1，RG是氢，s是0或1，R1和R7是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1，RG是氢，s是0或1，R1和R7是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是烷基。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1，RG和R7之一形成C2或C3亚烷基，s是0、1或2，R1和R7是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是烷基。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1，RG是氢，s是0或1，R1和R7是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是：
Figure A200780023062D00371
Figure A200780023062D00372
或
Figure A200780023062D00373
其中Rg是氢、烷基、任选地被取代的苯基或任选地被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次独立地出现时是氢或烷基，且Rm是氢、烷基或-NRhRi。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1，RG是氢，s是0或1，R1和R7是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是：
Figure A200780023062D00374
或
Figure A200780023062D00375
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1，RG是氢，n是1，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是：氢；烷基；烷基羰基；或氨基羰基。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1，RG是氢，n是1，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是烷基。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1，RG是氢，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是烷基羰基。
在式I、式IIa或式IIb的某些实施方案中，m是0或1，RG是氢，n是1，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是氨基羰基。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1或2，RG是氢，s是0或1，R1和R7是卤素，且R3和R4和其与之相连的氮一起形成＝NRf，其中Rf是氢，且其中R5和R6是氢。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1或2，RG是氢，s是0或1，R1和R8是卤素，且R3和R4和其与之相连的氮一起形成＝O。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1，且n是2。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1，n是2，RG是氢，且R3和R4是氢。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1，n是2，RG是氢，s是0或1，R1和R7是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧烷基；或任选地被取代的杂芳基。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1，n是2，RG是氢，s是0或1，R1和R7是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1，n是2，RG是氢，s是0或1，R1和R8是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是烷基。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1，n是2，RG是氢，s是0或1，R1和R8是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，另一个是：
Figure A200780023062D00391
Figure A200780023062D00392
或
Figure A200780023062D00393
其中Rg是氢、烷基、任选地被取代的苯基或任选地被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次独立地出现时是氢或烷基，且Rm是氢、烷基或-NRhRi。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1，n是2，RG是氢，s是0或1，R1和R8是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，另一个是：
Figure A200780023062D00394
或
Figure A200780023062D00395
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1，且n是3。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1，n是1，且R3和R4是氢。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1，n是3，RG是氢，s是0或1，R1和R8是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧烷基；或任选地被取代的杂芳基。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1，n是3，RG是氢，s是0或1，R1和R8是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1，n是3，s是0或1，R1和R8是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，和另一个是：
Figure A200780023062D00401
Figure A200780023062D00402
或
Figure A200780023062D00403
其中Rg是氢、烷基、任选地被取代的苯基或任选地被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次独立地出现时是氢或烷基，且Rm是氢、烷基或-NRhRi。
在式IIIa或式IIIb的某些实施方案中，m是0或1，n是3，RG是氢，s是0或1，R1和R8是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，另一个是：
或
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。
在某些实施方案中，该主题化合物更具体地是式IVa、IVb、IVc或IVd的化合物：
Figure A200780023062D00411
其中m、n、s、R1、R5、R6和R7如本文所定义。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的许多实施方案中，m是0或1。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，R1是卤素。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，m是0或1且R1位于该四氢萘环系统的8-位上。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，n是1。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，n是2。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，n是3。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢，另一个是烷基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，R5和R6是氢。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；或烷氧烷基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧烷基；或任选地被取代的杂芳基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢，另一个是选自苯并噻唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基和咪唑基的杂芳基，其各自任选地被取代。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢，另一个是选自嘧啶基、苯并噻唑-2-基和5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶基的杂芳基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，R5和R6和其与之相连的氮一起形成脒基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，R5和R6和其与之相连的氮一起形成胍基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，R5和R6和其与之相连的氮一起形成脲基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，R5和R6和其与之相连的氮一起形成任选地被取代并任选地包括另外的氮杂原子的五-或六-员杂芳基环。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，R5和R6和其与之相连的氮一起形成选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基或吡唑基的五-或六-员杂芳基环，其各自任选地被取代。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，R5和R6和其与之相连的氮一起形成任选地被取代并任选地包括选自O、N和S的另外的杂原子的五-或六-员杂环。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，R5和R6和其与之相连的氮一起形成选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂基和二氮杂基的五-或六-员杂环。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，R5和R6中的一个和R3和R4中的一个和其与之相连的原子一起形成咪唑啉基环。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，s是0至2，且R7是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、氰基或甲磺酰基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，s是0或1，且R7是卤素。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，m是0或1，且n是1。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R7是卤素，R5和R6中的一个是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧烷基；或任选地被取代的杂芳基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R7是卤素，R5和R6中的一个是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R7是卤素，R5和R6中的一个是氢，另一个是烷基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是氢，另一个是：
Figure A200780023062D00441
Figure A200780023062D00442
或
Figure A200780023062D00443
其中Rg是氢、烷基、任选地被取代的苯基或任选地被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次独立地出现时是氢或烷基，且Rm是氢、烷基或-NRhRi。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R7是卤素，R5和R6中的一个是氢，另一个是：
Figure A200780023062D00444
或
Figure A200780023062D00445
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，m是0或1，且n是2。
在式IIIa或IIIb的某些实施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧烷基；或任选地被取代的杂芳基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是氢，另一个是：氢；烷基；氨基羰基；或烷基羰基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是氢，另一个是烷基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是氢，另一个是烷基羰基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是氢，另一个是氨基羰基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是氢，另一个是：
Figure A200780023062D00451
Figure A200780023062D00452
或
Figure A200780023062D00453
其中Rg是氢、烷基、任选地被取代的苯基或任选地被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次独立地出现时是氢，且Rm是氢、烷基或-NRhRi。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是氢，另一个是：
Figure A200780023062D00461
或
Figure A200780023062D00462
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，m是0或1，且n是3。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，m是0或1，n是3，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是卤素，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧烷基；或任选地被取代的杂芳基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，m是0或1，n是3，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，m是0或1，n是3，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是氢，另一个是：
Figure A200780023062D00471
Figure A200780023062D00472
或
Figure A200780023062D00473
其中Rg是氢、烷基、任选地被取代的苯基或任选地被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次独立地出现时是氢，且Rm是氢、烷基或-NRhRi。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些实施方案中，m是0或1，n是3，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是氢，另一个是：
Figure A200780023062D00474
或
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。
在本文中任何的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm和RG是烷基或包含烷基部分的情况下，该类烷基优选地是低级烷基，即C1-C6烷基并且更优选地是C1-C4烷基。
本发明的代表性化合物如表1中所示。
表1
Figure A200780023062D00476
Figure A200780023062D00481
Figure A200780023062D00491
本发明另一方面提供了包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物和可药用载体的组合物。
本发明另一方面提供了一种治疗个体中枢神经系统(CNS)疾病状态的方法，其包括给个体施用治疗有效量式I的化合物。该疾病状态可包括例如精神病、精神分裂症、躁狂性抑郁、神经病学病症、记忆障碍、注意力缺陷障碍、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病或亨廷顿病。
本发明另一方面提供了一种治疗个体胃肠道病症的方法，其包括给个体施用治疗有效量式(I)的化合物。
本发明另一方面提供了一种制备式(I)化合物的方法。
合成
本发明的化合物可以用下面所示和所述的说明性合成反应流程图中所述的许多方法来进行制备。
用于制备这些化合物的起始材料和试剂通常可得自商业供应商如Aldrich Chemical Co.，或者可以用本领域技术人员已知的方法按照参考资料中所述的操作来进行制备，所述参考资料如Fieser and Fieser’s Reagentsfor Organic Synthesis；Wiley & Sons：纽约，1991，第1-15卷；Rodd’sChemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增刊；和Organic Reactions，Wiley & Sons：纽约，2004，第1-56卷。下面的合成反应流程图仅仅是对可合成本发明化合物的一些方法进行的说明，可以对这些合成反应流程图进行许多变化并且本领域技术人员参考本申请中所含的公开内容将意识到这些变化。
如果需要的话，可以用常规技术分离和纯化起始材料和合成反应流程的中间体，所述常规技术非限制性地包括过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以用常规方法(包括物理常数和光谱数据)对该类材料进行鉴定。
除非明确作出相反说明，否则本文所述的反应优选地是在惰性气氛下在大气压下在约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，并且最优选和方便地在约室温(或环境温度)，例如约20℃的反应温度下进行的。
下面的流程图A说明了用于制备其中Ar、m、X和R1如本文所定义的本发明化合物的一种合成方法。合成茚满和四氢萘化合物的许多合成途径是已知的并且可用于制备主题化合物，流程图A的方法仅仅是举例说明。在下面的实施例部分提供了流程图A方法的具体实例。
Figure A200780023062D00511
流程图A
在流程图A的步骤1中，酮类化合物a经历烷基化/氰基化反应，从而得到芳基磺酰基腈类化合物b。酮类化合物可包含例如芳基磺酰氨基四氢萘酮或芳基氨基磺酰基四氢萘酮。酮类化合物a可以用现有技术中已知的许多技术来进行制备。步骤1的烷基化反应可以通过用三甲基硅烷基氰化物在存在碘化锌的情况下在极性非质子溶剂条件下对酮化合物a进行处理，然后用对-甲苯磺酸或类似的酸进行处理来完成。
在步骤2中，将腈类化合物b进行环原子还原，从而得到腈类化合物c。这种还原除去残留的由步骤1产生的不饱和度，并且可以用氢气用铂或钯催化剂来进行。
在步骤3中进行第二次还原反应，从而将化合物c的腈基团还原并得到氨基甲基化合物d。化合物d是本发明式I的化合物。
可以对流程图A的方法进行许多变型，并且这些变型对于本领域技术人员而言都是显而易见的。在某些实施方案中，步骤2和步骤3的还原反应可以在一个步骤中进行。在另一些实施方案中，可以省略步骤2的还原，从而得到另外的不饱和度。可以用适宜的保护/去保护对胺类化合物d进行另外的烷基化反应，从而得到单烷基氨基或二烷基氨基化合物。胺类化合物d也可以进行随后的反应，从而形成脒基、胍基、咪唑啉基、咪唑啉基氨基和其它官能团。在下面的实施例中提供了该类另外反应的具体实例。
参考流程图B，显示了合成主题化合物的另一种途径，其中Y是一种离去基团并且在每次出现时可以相同或不同，R是低级烷基并且在每次出现时可以相同或不同，且Ar、m、X、R1、R3和R4如本文所定义。
流程图B
在流程图B的步骤1中，使酮类化合物a进行烷基化反应，从而得到羟基酯类化合物e。可以通过用锌和碘，然后用卤代烷基酯类化合物如溴代丙酸乙酯处理酮类化合物a来完成步骤1中的烷基化(其中Y是溴，n是1，R3和R4是氢，且R是乙基)。
在步骤2中，通过用酸如对-甲苯磺酸进行处理来将羟基酯类化合物e脱水，从而得到不饱和的酯类化合物f。在某些实施方案中，在步骤1期间可同时发生步骤2的脱水，因此可以省略步骤2。
在步骤3中进行还原反应，其中通过用氢气在存在适宜铂或钯催化剂的情况下将化合物f中的残留不饱和度氢化而得到酯类化合物g。
在步骤4中，将化合物g还原，然后进行烷基磺酰化，从而得到磺酸酯化合物h。这一步可以通过用还原剂如氢化铝锂处理化合物g从而形成醇(未表示出)，然后用烷基磺酰卤如甲磺酰氯处理来进行。
步骤5中芳基磺酸酯类化合物h的胺化产生了胺类化合物i。在许多实施方案中，这种胺化可包括用叠氮化钠处理磺酸酯类化合物h从而形成一种叠氮基化合物(未表示出)，然后用氢化铝锂或类似的还原剂将其还原，然后进行酸性后处理从而得到胺i。
与流程图A的情况相同，可以对流程图B的方法进行许多变型，并且这些变型本身对于本领域技术人员而言是有启示的。在一个该类变型中，可以用氰化物对磺酸酯类化合物h进行处理，从而形成腈类化合物，再将其还原，从而得到胺。
如流程图C中所示，流程图A中化合物d的胺基团或流程图B的化合物i可以经历各种反应，从而得到各种R2官能团。
Figure A200780023062D00531
流程图C
在流程图B中，化合物d可以是Boc保护的，然后对其进行烷基化，然后将其去保护，从而得到甲基氨基化合物i。化合物e可以进行另外的烷基化(未表示出)，从而得到相应的二甲基氨基或其它二烷基氨基化合物。
还可以将化合物d与盐酸1H-吡唑-1-甲脒在存在胺催化剂的情况下在极性非质子溶剂条件下进行反应，从而得到胍类化合物k。或者，可以将化合物d与二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，从而得到甲脒类化合物m。作为另一种供替代的选择，可以用2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑对化合物d进行处理，从而得到咪唑啉基氨基化合物n。在另一种供替代的选择中，可以将化合物d与亚氨酸乙酯(乙亚氨酸乙酯)反应，从而得到乙脒类化合物o。
可以对流程图A、流程图B和流程图C进行许多变型，并且这些变型对于本领域技术人员而言将是显而易见的。在下面的实施例中提供了该类另外的反应的具体实例。
效用
本发明的化合物对5-HT受体(包括5-HT6、5-HT2A受体或5-HT6和5-HT2A受体二者)具有选择性亲合力并且预期其可用于治疗某些CNS病症如帕金森病、亨廷顿病、焦虑、抑郁、躁狂性抑郁、精神病、癫痫、强迫症、情感障碍、偏头痛、阿尔茨海默病(增强认知记忆力)、睡眠障碍、进食障碍如厌食症、贪食症和肥胖、惊恐发作、静坐不能、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、药物如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮类滥用戒断、精神分裂症，并且还可用于与脊髓损伤和/或头部损伤有关的病症如脑水肿。还预期该类化合物可用于治疗某些GI(胃肠)病症如功能性肠病和肠易激综合征。
试验
用现有技术公认的方法来测定本发明化合物的药理作用。下面描述了用于在放射性配体结合和功能试验中测定试验化合物对5-HT6受体和5-HT2A受体的亲合力的体外技术。
给药和药物组合物
本发明包括包含至少一种本发明化合物或其各个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用的盐或溶剂化物和至少一种可药用载体和任选的其它治疗和/或预防成分的药物组合物。
一般而言，本发明的化合物将以治疗有效量通过对于一些有相似效用的活性剂而言可接受的任何给药方式来进行给药。适宜的剂量范围通常为每天1-500mg，优选地为每天1-100mg，并且最优选地为每天1-30mg，其取决于许多因素如所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康、所用化合物的效力、给药途径和形式、该给药所指向的适应症、和参与的医学从业者的偏爱和经验。治疗该类疾病的本领域普通技术人员将能在不进行过多实验的情况下，根据个人知识和本申请的公开内容确定对于给定疾病而言本发明化合物的治疗有效量。
一般而言，本发明的化合物将以药物制剂的形式被给药，所述药物制剂包括适于口服(包括颊和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的那些制剂或者为适于通过吸入或吹入进行给药的形式。优选的给药方式通常是使用常规日剂量方案的口服方式，可以根据痛苦度对日剂量方案进行调整。
可以将本发明的化合物或化合物混合物与一种或多种常规助剂、载体或稀释剂一起配制成药物组合物和单位剂量。该药物组合物和单位剂型可以由常规比例的常规成分组成，可以包含或不包含另外的活性化合物或成分，并且该单位剂型可包含与所用的所需日剂量范围一致的任何适宜有效量的活性成分。该药物组合物可以以固体如片剂或填充胶囊、半固体、粉末、持续释放制剂或液体如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或用于口服的填充胶囊的形式被使用；或者可以为用于直肠或阴道给药的栓剂；或者可以为用于胃肠外应用的可注射的无菌溶液形式。因此，每片包含约一(1)毫克活性成分，或者更广泛地，约0.01至约一百(100)毫克的制剂是适宜的代表性单位剂型。
本发明的化合物可以被配制为各种口服给药剂型。该药物组合物和剂型可包含本发明的化合物或化合物混合物或其可药用的盐作为活性组分。可药用的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的物质。就散剂而言，该载体通常是细分散的固体，将其与细分散的活性组分混合到一起。就片剂而言，通常将活性组分与具有所需粘合能力的载体以适宜比例混合到一起并将其压缩成所需的形状和大小。散剂和片剂优选地包含约1％至约70％的活性化合物。适宜的载体非限制性地包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可豆脂等。术语“制剂”包括活性化合物和作为载体的包封材料形成的制剂，由此得到含有或不含有载体的化合物被与其有关的载体包围的胶囊。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以为适于口服给药的固体形式。
适于口服给药的其它形式包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液剂、含水混悬剂或用于在临用前被转化成液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液中被制备，例如在丙二醇水溶液中被制备，或者可以包含乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液剂可以通过将活性组分溶解于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来进行制备。含水混悬剂可以通过将细分散的活性组分分散于具有粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂的水中来进行制备。液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，其除活性组分外还可包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可以被配制为用于胃肠外给药(例如，通过注射例如推注或连续输入)并且可以以存在于安瓿、预填充注射器、小容量输液或加有防腐剂的多剂量容器中的单位剂量形式存在。该组合物可以采取诸如在油性或水性溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳剂形式，例如为在聚乙二醇水溶液中的溶液剂形式。油性或非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯类(例如油酸乙基)，并且可包含制剂物质如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为用于在使用前用适宜的溶媒如无菌无热原的水配制的粉末形式，该粉末可以通过无菌固体的无菌分离或由溶液冷冻干燥来获得。
本发明的化合物可以被配制为以软膏剂、霜剂或洗剂形式或者以经皮贴剂形式用于局部给药于表皮。软膏剂和霜剂例如可以用加入适宜增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质来进行配制。洗剂可以用水性或油性基质来进行配制并且通常还将包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于局部给药于口中的制剂包括在矫味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中包含活性剂的锭剂；在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的锭剂；和在适宜的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
本发明的化合物可以被配制为栓剂来给药。首先，将低熔点的蜡如脂肪酸甘油酯或可可豆脂的混合物熔化，和将活性组分均匀分散，例如通过搅拌进行分散。然后，将该熔化的均匀混合物倾倒到大小适宜的模具中，使其冷却和固化。
本发明的化合物可以被配制为用于阴道给药。除活性成分外，还含有如本领域已知的这些载体的阴道栓、卫生拴、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾是适宜的。
本发明的化合物可以被配制为用于鼻给药。用常规手段例如点滴器、吸量管或喷雾器将溶液剂或混悬剂直接应用到鼻腔中。这些制剂可以以单或多剂量形式被提供。在点滴器或吸量管的多剂量形式的情况中，这可以通过患者施用适宜的预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。在喷雾的情况中，例如可以用计量雾化喷雾泵来完成该过程。
本发明的化合物可以被配制为用于喷雾给药，特别是给药于呼吸道并包括鼻内给药。所述化合物通常将具有例如5微米或更低的小粒度。该类粒度可以用现有技术中已知的方法例如通过微粉化来获得。活性成分在具有适宜抛射剂的加压包装中被提供，适宜的抛射剂如含氯氟烃(CFC)，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、或二氯四氟乙烷、或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂还可方便地包含表面活性剂如卵磷脂。可以用计量阀来控制药物的剂量。或者，活性成分可以以干粉形式被提供，例如可以为化合物在适宜粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。该粉末载体将在鼻腔中形成一种凝胶。该粉末组合物可以以单位剂量形式例如胶囊或药筒例如明胶胶囊或药筒形式或者泡囊包装的形式存在，可通过吸入器由其中施用粉末。
当需要时，可以用适于活性成分的缓释或控释给药的肠包衣对这些制剂进行制备。例如，本发明的化合物可以被配制到经皮或皮下药物传递装置中。当必须缓释化合物时和当患者对治疗方案的顺从性很重要时，这些传递系统是有利的。经皮传递系统中的化合物常常与皮肤粘附性的固体支撑物相连。还可以将感兴趣的化合物与渗透增强剂例如月桂氮酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)组合。通过手术或注射将缓释传递系统皮下植入到皮下层中。该皮下植入物将所述化合物包封到脂溶性膜例如硅橡胶或可生物降解的聚合物例如聚乳酸中。
所述药物制剂优选地为单位剂型。对该类形式而言，制剂被细分成包含适宜量活性组分的单位剂量。该单位剂型可以是包装制剂，该包装包含离散量的制剂，如进行了包装的片剂、胶囊、和在小瓶或安瓿中的散剂。该单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是包装形式的适宜数目的这些制剂中任何一种。
在Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，19版，Easton，Pennsylvania中描述了其它适宜的药用载体及其制剂。在下面的实施例中描述了包含本发明化合物的典型药物制剂。
实施例
下面的制剂和实施例使得本领域技术人员可以更清楚地理解和实施本发明。不是要用其对本发明的范围进行限制，其仅仅是本发明的说明和代表。在实施例中使用下面的缩写。
缩写
DCM              二氯甲烷
DDQ              2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌
DMF              N，N-二甲基甲酰胺
DMAP             4-二甲基氨基吡啶
EtOAc            乙酸乙酯
EtOH             乙醇
tBuOH            叔-丁醇
gc               气相色谱
HMPA             六甲基磷酰胺
hplc             高效液相色谱
mCPBA            间-氯过苯甲酸
MeCN             乙腈
NMP              N-甲基吡咯烷酮
TEA              三乙胺
TFA              三氟乙酸
THF              四氢呋喃
LDA              二异丙基氨基锂
TLC              薄层色谱
在于2005年12月21日申请的临时申请序号为11/315,706的美国专利申请中可以找到制备本发明化合物的另一些操作，其公开内容被引入本文作为参考。
实施例1
N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺
根据流程图C中所示的操作来进行本实施例中所述的合成操作。
Figure A200780023062D00601
流程图C
步骤1 6-氨基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
将2.5克(12.3mmol)N-(5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-乙酰胺在20mL20％硫酸中的混合物在90℃下加热45分钟。使该溶液冷却至室温，于是沉淀出固体物质形式的6-氨基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮硫酸盐。通过过滤收集固体，用冷水对其进行洗涤，干燥，从而得到1.92g(97％)6-氨基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮硫酸盐。
步骤2 N-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺
向0.46克(2.85mmol)6-氨基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮在25mL吡啶中的溶液中加入0.605克(3.42mmol)苯磺酰氯。将该反应混合物在23℃下搅拌24小时。将该混合物用100mL水稀释并用200mL乙酸乙酯对其进行萃取。将有机相干燥(硫酸镁)并将其减压浓缩。将残余物用230-400目硅胶低压柱色谱进行处理，用50％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱。得到固体形式的标题化合物，0.48克(56％)，m.p.164-165℃，M-H＝300。
步骤3 N-(5-氰基-7，8-二氢-萘-2-基)-苯磺酰胺
将N-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺(4.21g，14mmol)、氰化三甲基硅烷(10.0g，100mmol)和碘化锌(0.25g)合并并将其在氮气下搅拌15小时。然后，通过加入200mL Et2O来对该反应混合物进行稀释，用冷水洗涤，将有机层干燥(MgSO4)并将其减压蒸发，从而得到一种油状物。将该油状物溶解于250mL甲苯中并向其中加入0.5g对甲苯磺酸。将该反应混合物回流3小时，冷却，然后减压除去溶剂。使该粗品在中压下经二氧化硅处理，用5％ EtOAc的己烷溶液进行洗脱，得到1.89g(6.1mmol，44％)油状物形式的N-(5-氰基-7，8-二氢-萘-2-基)-苯磺酰胺。MS：311(M+H)+。
步骤4 N-(5-氰基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺
将N-(5-氰基-7，8-二氢-萘-2-基)-苯磺酰胺(5.27g，17.2mmol)、70mLEtOH和50mL乙酸放到一个Parr容器中并向其中加入1.0g10％披钯碳(Fluka Chemica Co.)。将该反应混合物在55psi氢气下振摇15小时。将该Parr容器用氮气净化并将该反应混合物过滤。将滤液加入到500mL水中，并用EtOAc对该含水混合物进行萃取。将所合并的有机层干燥(MgSO4)，蒸发，得到4.85g(15.5mmol，90％)油状物形式的N-(5-氰基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺。MS：314(M+H)+。
步骤5 N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺
将N-(5-氰基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺(4.85g，15.5mmol)溶解于100mL无水四氢呋喃(THF)中，将该混合物在冰浴上冷却并同时对其进行搅拌。向该进行着搅拌的冷溶液中加入硼烷-THF络合物(40mL，1.0M)并将该反应混合物在氮气下在室温下搅拌15小时。通过加入20mL20％HCl和60mL甲醇将该反应混合物淬熄。在减压下除去溶剂，通过滴加1MNaOH对该含水残余物进行处理直至其呈碱性。将残余物用EtOAc进行萃取，将所合并的有机层干燥(MgSO4)并对其进行蒸发。将该粗品用HCl的稀EtOH溶液酸化，并用EtOAc重结晶，从而得到2.8g盐酸盐形式的N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺。MS：317(M+H)+。
类似地制备N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-氟-苯磺酰胺，但在步骤2中使用3-氟苯磺酰氯。MS：335(M+H)+。
实施例2
3-氟-N-(5-甲基氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺
根据流程图D中所示的操作来进行本实施例所述的合成操作。
Figure A200780023062D00621
流程图D
步骤1 3-氟-N-(5-甲酰基氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺
将0.28克(0.837mmol)N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-氟-苯磺酰胺在6mL甲酸正-丁酯中的溶液在回流下加热1.5小时。将该溶液减压浓缩。3-氟-N-(5-甲酰基氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺是通过将残余物用2-丙醇/乙醚重结晶而获得的，从而得到0.27克(89％)3-氟-N-(5-甲酰基氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，m.p.143-144℃，M+H＝363。
步骤2 3-氟-N-(5-甲基氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺
向0.17克(0.469mmol)3-氟-N-(5-甲酰基氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺在5mL THF中的溶液中加入2mL 1.0M硼烷-THF。将该反应混合物在23℃下搅拌18小时。加入1.0mL 6N盐酸并将该混合物在回流下加热15分钟。将该溶液减压浓缩并将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机相干燥(硫酸镁)并将其减压浓缩。以草酸盐结晶形式分离出3-氟-N-(5-甲基氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，0.05克(24％)，m.p.135-136℃，M+H＝349。
类似地制得N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺草酸盐。M+H＝317。
实施例3
N-[6-(3-氟-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-乙酰胺
Figure A200780023062D00631
向0.18克(0.538mmol)N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-氟-苯磺酰胺在25mL吡啶中的溶液中加入0.052克(0.511mmol)醋酸酐。将该反应混合物在23℃下搅拌4小时。将该混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用0.5M盐酸、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)并将其减压浓缩。由乙酸乙酯/乙醚得到结晶固体形式的N-[6-(3-氟-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-乙酰胺，0.18克(89％)，m.p.136-137℃，M+H＝377。
类似地制得R-N-[6-(3-氟-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-乙酰胺，M+H＝377。
实施例4
3-氟-N-(5-脲基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺
Figure A200780023062D00632
将0.23克(0.688mmol)N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-氟-苯磺酰胺、0.15mL 6M盐酸和0.112克(1.38mmol)氰酸钾在25mL水中的混合物在回流下加热1.5小时。通过过滤来收集固体沉淀并将其真空干燥，从而得到白色固体形式的3-氟-N-(5-脲基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，0.21克(81％)，m.p.162-163℃，M+H＝378。
实施例5
N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-氟-N-甲基-苯磺酰胺
向0.22克(0.524mmol)(+/-)-[6-(3-氟-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔-丁酯在10mL DMF中的溶液中加入0.08克(0.576mmol)碳酸钾和0.033mL(0.524mmol)碘甲烷。将该反应混合物在23℃下搅拌0.5小时。将该混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并将其减压浓缩。将残余物溶解于3mL温热的TFA中并将其立即减压浓缩。将残余物在饱和碳酸钠水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相干燥(硫酸镁)并将其减压浓缩。以草酸盐结晶形式分离出N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-氟-N-甲基-苯磺酰胺，0.06克(18％)，m.p.176-177℃，M+H＝349。
实施例6
(R)-5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酸(3-氟-苯基)-酰胺
根据流程图E中所示的操作来进行本实施例所述的合成操作。
Figure A200780023062D00651
流程图E
步骤16-碘-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
向1.92g(11.9mmol)6-氨基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮硫酸盐中加入20mL水和20mL冰醋酸。将所得的溶液在冰浴上搅拌并在0.5小时内向其中滴加1.72克(25mmol)亚硝酸钠在15mL水中的溶液。将该反应混合物缓慢倾倒到充分搅拌着的8克(48mmol)碘化钾在80mL水中的溶液中。将该混合物用乙醚萃取，将有机相用水、饱和硫酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)并将其减压浓缩。将残余物用230-400目硅胶低压柱色谱进行处理，用5％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱。得到白色固体形式的6-碘-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，3.12克(94％)，m.p.77-78°。
步骤2 S-6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇
将3.7mL(3.7mmol)1.0M R-2-甲基-CBS-噁唑硼烷在甲苯中的溶液和7.5mL(42mmol)硼烷-二乙基苯胺络合物在40mL甲苯中的溶液加热至30℃。在2.5小时内向其中滴加10克(36.8mmol)6-碘-3，4-二氢-2H-萘-1-酮在40mL甲苯中的溶液。将该反应混合物在30℃下再搅拌0.5小时。向该溶液中(在室温下)加入20mL甲醇。在0.25小时后，缓慢加入50mL 1N盐酸。将该混合物搅拌20分钟，然后用乙醚对其进行萃取。将有机相用1N盐酸水溶液、水和饱和氯化钠水溶液进行洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)并将其减压浓缩。将该油状残余物用热己烷重结晶。当结晶结束时，收集白色固体并将其干燥，从而得到S-6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇，9.62克(95％)。m.p.102-103°，M+.＝274，[α]D＝+12.2°(c＝1，氯仿)。
步骤3 R-2-乙氧基羰基-2-(6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙二酸二乙酯
向9.5克(34.7mmol)S-6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇和16克(69.3mmol)甲烷三甲酸三乙酯在150mL甲苯中的溶液中加入70mL1.0M位于甲苯中的三甲基膦。将该溶液在氮气下搅拌并冷却至-50℃。在0.5小时内向其中滴加纯净的偶氮二羧酸二异丙酯(14mL，69.3mmol)。将该溶液减压浓缩。向该残余物中加入100mL水和100mL 3N氢氧化钠。将该混合物用乙醚萃取，将有机相用3N氢氧化钠水溶液、水、1N盐酸水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在干燥(硫酸镁)后，将该溶液减压浓缩。向该残余物中加入25mL乙醚。在10分钟后，通过过滤除去1，2-肼二甲酸二异丙酯的结晶沉淀。将滤液减压浓缩并将残余物用230-400目硅胶低压柱色谱进行处理，用7％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱。得到白色结晶固体形式的标题化合物(得自己烷)，14.84克(88％)，m.p.86-87°，[α]D＝-20.3°(c＝1，氯仿)，M+.＝488。
步骤4 S-6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-基乙酸
向14克(28.7mmol)R-2-乙氧基羰基-2-(6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙二酸二乙酯在25mL甲醇中的溶液中加入60mL水和60mL 3N氢氧化钠。将该反应混合物在回流下加热20小时，然后冷却并将其减压浓缩。向该残余物中加入200mL冰醋酸。将该溶液在回流下加热3小时，然后将其减压浓缩。将残余物在水和乙醚间进行分配。将有机相干燥(硫酸镁)并将其减压浓缩。将残余物由乙醚/己烷重结晶，从而得到S-6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-基乙酸，7.6克(84％)，m.p.90-91°，M+.＝316，[α]D＝+20°(c＝1，氯仿)。
步骤5 R-C-(6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲基胺盐酸盐
向28.4克(90mmol)S-6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-基乙酸在350mL二氯甲烷中的溶液中加入5滴DMF和12mL(0.135mol)草酰氯。将该反应混合物在23°下搅拌1小时，然后将其减压浓缩。将残余物溶解于250mL丙酮中并将该溶液冷却至0℃。在0.5小时内向其中滴加12克(0.18mol)亚硝酸钠在80mL水中的溶液。将该反应混合物用400mL水和200mL饱和氯化钠稀释。用甲苯萃取该混合物，将有机相干燥(硫酸镁)，然后将其在回流下加热0.5小时。将该溶液减压浓缩。将残余物溶解于150mL二噁烷中并将该溶液在40分钟内滴加到250mL煮沸的浓盐酸水溶液中。将该溶液从少量焦油状物上倾泻出来，将该温热的倾泻物减压浓缩。将残余物用乙醇/乙醚重结晶，从而得到盐酸盐形式的R-C-(6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲基胺，23.3克(80％)，m.p.276-277°，M+＝287，[α]D＝-2.8°(c＝1，甲醇)。
步骤6 R-(6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸苄酯
向搅拌着的1.0克(3.1mmol)R-C-(6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲基胺盐酸盐在20mL甲苯和20mL水中的混合物中加入1.0克(9.4mmol)碳酸钠和0.5mL氯甲酸苄酯。将该反应混合物在23℃下搅拌2小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(硫酸镁)并将其减压浓缩。由己烷得到结晶固体形式的R-(6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸苄酯，1.24克(94％)，m.p.111-112℃，M+.＝421，[α]D＝+21.2°(c＝1，氯仿)。
步骤7 R-(6-苄硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸苄酯
按照Itoh和Mase，Organic Letters6(24)：4587(2004)的一般操作，将0.52克(1.29mmol)R-(6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸苄酯、0.059克(0.064mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、0.074克(0.128mmol)4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨、0.333克(2.58mmol)二异丙基乙基胺和0.2克(1.42mmol)苄硫醇加入到15mL二噁烷中。将该反应混合物在50°下搅拌1小时。将该混合物用50mL乙醚稀释并对其进行过滤。将滤液用水洗涤，干燥(硫酸镁)并将其减压浓缩。将残余物用230-400目硅胶低压柱色谱进行处理，用10％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱。将该洗脱产物用己烷重结晶，从而得到R-(6-苄硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1基甲基)-氨基甲酸苄酯，0.46克(90％)，m.p.82-83°，M+.＝417。
步骤8 R-(6-氯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸苄酯
向0.2克(0.48mmol)R-(6-苄硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸苄酯在10mL90％乙酸水溶液中的溶液中加入0.192克(1.44mmol)N-氯琥珀酰亚胺。将该反应混合物在23℃下搅拌2小时，然后将其减压浓缩并将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机相干燥(硫酸镁)并将其减压浓缩。将残余物用230-400目硅胶低压柱色谱进行处理，用15％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱。得到重油形式的R-(6-氯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸苄酯，0.17克(90％)，M+H＝394。
步骤9 R-[6-(3-氟-苯氨磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酸苄酯
将0.13克(0.33mmol)R-(6-氯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸苄酯和0.04克(0.35mmol)3-氟苯胺在5mL吡啶中的溶液在23℃下搅拌1小时。将该溶液减压浓缩并将残余物在乙酸乙酯和0.1N盐酸水溶液之间进行分配。将有机相用0.1N盐酸水溶液和水洗涤，干燥(硫酸镁)并将其减压浓缩，从而剩下一种均匀的白色泡沫形式的R-[6-(3-氟-苯氨磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酸苄酯，0.15克(97％)，M+H＝469。
步骤10(R)-5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酸(3-氟-苯基)-酰胺
向进行着搅拌的0.12克(0.26mmol)R-[6-(3-氟-苯氨磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酸苄酯和0.032克10％披钯碳在6mL甲醇中的混合物中加入0.2mL 97％甲酸。将该反应混合物在23℃下搅拌1小时，然后过滤并将其减压浓缩。由甲醇/乙酸乙酯/乙醚得到结晶固体形式的(R)-5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酸(3-氟-苯基)-酰胺，0.069克(70％)，m.p.122-123℃，M+H＝335。
类似地制得C-[6-(2，3-二氢-吲哚-1-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲基胺(M+H＝343)和C-[6-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲基胺(M+H＝357)。
实施例7
R-N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-氟-苯磺酰胺
根据流程图F中所示的操作来进行本实施例所述的合成操作。
Figure A200780023062D00691
流程图F
步骤1 R-(6-苄基氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔-丁酯
本步骤是按照Zhang，Cai和Ma，J.Organic Chemistry70(13)：5164-5173(2005)的一般操作来进行的。将0.73克(1.9mmol)R-(6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔-丁酯、0.036克(0.19mmol)碘化亚铜(I)、0.044克(0.38mmol)L-脯氨酸和0.31克(2.85mmol)苄胺在2mL DMSO中的混合物在60℃下加热44小时。将该反应混合物用15mL水稀释并用乙醚进行萃取。将有机相用水和饱和氯化钠水溶液进行洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)并将其减压浓缩。将残余物用230-400目硅胶柱色谱进行处理，用5-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱。得到固体形式的标题化合物，0.29克(40％)。
步骤2 R-[6-(3-氟-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔- 丁酯
将0.37克(0.97mmol)R-(6-苄基氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔-丁酯和0.1克Pearlman’s催化剂(20％氢氧化钯(II)/碳)在8mL包含0.06克(1.0mmol)冰醋酸的甲醇中的混合物在1个大气压的氢气下在23℃下搅拌1小时。将该混合物过滤并将滤液减压浓缩。将该油状残余物溶解于3mL THF和1.5mL吡啶的混合物中。向这种混合物中加入0.21克(1.1mmol)3-氟-苯磺酰氯并将该反应混合物在23℃下搅拌3.5小时。将该混合物减压浓缩至一半体积并将其在乙酸乙酯和5％盐酸水溶液之间进行分配。将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并将其减压浓缩。将残余物用230-400目硅胶柱色谱进行处理，用2％甲醇的氯仿溶液进行洗脱。得到固体形式的R-[6-(3-氟-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔-丁酯，0.4克(95％)。
步骤3 R-N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-氟-苯磺酰胺
向进行着搅拌的0.4克(0.92mmol)R-[6-(3-氟-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔-丁酯在6mL二氯甲烷中的悬浮液中加入2mL TFA。将该混合物在23℃下搅拌1小时，然后将其减压浓缩。将残余物在乙酸乙酯和0.75M碳酸钠水溶液之间进行分配。将有机相干燥(硫酸镁)并将其减压浓缩。通过由乙醇/乙醚/己烷重结晶，得到固体形式的R-N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-氟-苯磺酰胺，0.24克(78％)，m.p.142-144℃，M+H＝335。
实施例8
N-(6-苯磺酰基氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-乙脒
将N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺和亚氨酸乙酯(乙亚氨酸乙酯)溶解于无水乙醇中，并将该反应混合物在氩气下在室温下进行搅拌。减压除去溶剂，将残余物用Et2O/EtOH重结晶，从而得到N-(6-苯磺酰基氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-乙脒。可类似地制得N-(6-苯基氨磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-乙脒。
实施例9
N-(5-胍基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺
Figure A200780023062D00711
将N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐和二乙基异丙基胺溶解于DMF中，将该反应混合物加热至100℃，然后将其冷却并通过加入水来对其进行稀释。将该含水混合物用EtOAc进行萃取，将所合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并将其减压浓缩，从而得到N-(5-胍基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺。可类似地制得5-胍基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酸苯基酰胺。
实施例10
N-{5-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基}-苯磺酰胺
将N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺和2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐加入到二氯甲烷中并将该反应混合物加热至回流直至所有的溶剂都蒸发。将该反应混合物加热至150℃，然后将其冷却。通过滴加NaOH水溶液将所得的反应混合物碱化，然后用制备液相色谱对其进行纯化，从而得到N-{5-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基}-苯磺酰胺。可类似地制得5-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酸苯基酰胺。
实施例11
N-{5-[(5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基}- 苯磺酰胺
N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺是由7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮按照实施例1和2的操作制得的。将C-(6-苯磺酰基-萘-1-基)-甲基胺和5，5-二甲基-2-甲硫基-六氢-嘧啶盐酸盐加入到二氯甲烷中并将该反应混合物加热至轻微回流，直至所有的溶剂都被蒸发掉。将该反应混合物加热至150℃，然后将其冷却。通过滴加NaOH水溶液将所得的反应混合物碱化，然后用制备液相色谱对其进行纯化，从而得到N-{5-[(5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基}-苯磺酰胺。可类似地制备5-[(5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酸苯基酰胺。
实施例12
N-[5-(二甲基氨基-亚甲基氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-苯磺酰胺
将N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺加入到二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，将该反应混合物加热至95℃。将该反应混合物冷却并通过加入水将其淬熄，将所得的含水混合物用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发，从而得到N′-(6-苯磺酰基氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-N，N-二甲基-乙脒。可类似地制得N，N-二甲基-N′-(6-苯基氨磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-乙脒。
实施例13
N-(5-二甲基氨基甲基-萘-2-基)-苯磺酰胺
Figure A200780023062D00731
用Journal of Organic Chemistry，61(11)，3849-3862(1996)所述的操作，将N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺和含水甲醛在二氯甲烷中的溶液在室温下进行搅拌，加入NaBH(OAc)3并将该反应混合物在室温下进行搅拌。缓慢加入饱和NaHCO3水溶液将该反应淬熄并用EtOAc对该含水混合物进行萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将其减压浓缩，从而得到N-(5-二甲基氨基甲基-萘-2-基)-苯磺酰胺。可以类似地制备5-二甲基氨基甲基-萘-2-磺酸苯基酰胺。
实施例14
N-{5-[(5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-甲基]-萘-2-基}-苯磺酰胺
Figure A200780023062D00732
将N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺、2-甲硫基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(用Chen等人，WO9736859所报道的方法制得的)和氢氧化钠在乙醇中的混合物加热至回流，然后将其减压浓缩，用乙酸乙酯稀释并用碳酸钠水溶液洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)并将其减压浓缩，从而得到N-{5-[(5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-甲基]-萘-2-基}-苯磺酰胺。可类似地制得5-[(5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-甲基]-萘-2-磺酸苯基酰胺。
实施例15
N-(6-苯磺酰基氨基-萘-1-基甲基)-2-甲基氨基-乙酰胺
根据流程图G所示的操作来进行本实施例所述的合成操作。
Figure A200780023062D00741
流程图G
步骤1{[(6-苯磺酰基氨基-萘-1-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-甲基-氨基甲 酸苄酯
将N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺、(苄氧基羰基-甲基-氨基)-乙酸、1-羟基苯并三唑、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺和三乙胺在二氯甲烷中的混合物在室温下进行搅拌。通过加入水将该反应淬熄，并将该混合物通过硅胶进行洗脱，从而得到{[(6-苯磺酰基氨基-萘-1-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-甲基-氨基甲酸苄酯。
步骤2 N-(6-苯磺酰基氨基-萘-1-基甲基)-2-甲基氨基-乙酰胺
在室温下，向进行着搅拌的{[(6-苯磺酰基氨基-萘-1-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-甲基-氨基甲酸苄酯在甲醇和甲酸中的溶液中加入披钯碳。将该混合物在室温下进行搅拌，用硅藻土过滤并将滤液浓缩，从而得到N-(6-苯磺酰基氨基-萘-1-基甲基)-2-甲基氨基-乙酰胺。类似地制得2-甲基氨基-N-(6-苯基氨磺酰基-萘-1-基甲基)-乙酰胺。
实施例16
2-[(6-苯磺酰基氨基-萘-1-基甲基)-氨基]-N-甲基-乙酰胺
按照流程图H所示的方法来进行本实施例所述的合成操作。
Figure A200780023062D00751
流程图H
步骤1[(6-苯磺酰基氨基-萘-1-基甲基)-氨基]-乙酸乙酯
将N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺和三乙胺(0.2mL，1.55mmol)在二氯乙烷中在冰浴上搅拌和冷却。加入乙醛酸乙酯，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠。对该反应进行搅拌，然后通过加入2％碳酸钠溶液来将其淬熄。将该混合物用乙酸乙酯进行萃取，将有机层用硫酸镁干燥，过滤并将其减压浓缩，从而得到[(6-苯磺酰基氨基-萘-1-基甲基)-氨基]-乙酸乙酯。
步骤2 2-[(6-苯磺酰基氨基-萘-1-基甲基)-氨基]-N-甲基-乙酰胺
将[(6-苯磺酰基氨基-萘-1-基甲基)-氨基]-乙酸乙酯加入到位于甲醇中的甲胺中并将该溶液在室温下搅拌，然后将其减压浓缩。将该油状物溶解于乙醇中并向其中加入1N HCl的乙醚溶液，从而沉淀出盐酸盐形式的2-[(6-苯磺酰基氨基-萘-1-基甲基)-氨基]-N-甲基-乙酰胺。
实施例17
N-[5-(甲磺酰基氨基-甲基)-萘-2-基]-苯磺酰胺
将N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺溶解于二氯甲烷和吡啶中并将该混合物在冰浴上进行冷却。向其中滴加甲磺酰氯并将该反应混合物在冰浴温度下进行搅拌，然后使其加温至室温。通过加入水将该反应混合物淬熄并用二氯甲烷对其进行萃取。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将其减压浓缩，从而得到N-[5-(甲磺酰基氨基-甲基)-萘-2-基]-苯磺酰胺。可类似地制得5-(甲磺酰基氨基-甲基)-萘-2-磺酸苯基酰胺。
实施例18
制剂
如下表中所示那样配制用于通过各种途径进行给药的药物制剂。表中所用的“活性成分”或“活性化合物”是指一种或多种式I的化合物。
用于口服给药的组合物
 
成分 ％重量/重量
活性成分 20.0％
乳糖 79.5％
硬脂酸镁 0.5％
将活性成分混合到一起并将其分装到胶囊中，每枚胶囊包含约100mg；一枚胶囊将大约是一个总的日剂量。
用于口服给药的组合物
 
成分 ％重量/重量
活性成分 20.0％
硬脂酸镁 0.5％
交联羧甲基纤维素钠 2.0％
乳糖 76.5％
PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 1.0％
将这些成分混合到一起并用溶剂如甲醇对其进行制粒。然后，将该制剂干燥并用适宜的压片机将其成型为片剂(包含约20mg活性化合物)。
用于口服给药的组合物
 
成分 数量
活性化合物 1.0g
富马酸 0.5g
氯化钠 2.0g
羟苯甲酸甲酯 0.15g
羟苯甲酸丙酯 0.05g
砂糖 25.5g
山梨醇(70％溶液) 12.85g
硅酸镁铝(Veegum K)(Vanderbilt Co.) 1.0g
矫味剂 0.035ml
着色剂 0.5mg
蒸馏水 适量至100ml
将这些成分混合，从而形成一种用于口服给药的混悬液。
胃肠外制剂
 
成分 ％重量/重量
活性成分 0.25g
氯化钠 适量以使其等渗
注射用水 100ml
将活性成分溶解于一部分注射用水中。然后，在搅拌的情况下加入足够数量的氯化钠以使得该溶液等渗。用剩余量的注射用水补足该溶液的重量，用0.2微米膜滤器对其进行过滤并在无菌条件下对其进行包装。
栓剂制剂
 
成分 ％重量/重量
活性成分 1.0％
聚乙二醇1000 74.5％
聚乙二醇4000 24.5％
将这些成分在蒸汽浴上一起熔化并混合到一起，并将其倾倒到包含2.8g总容量的模具中。
局部制剂
 
成分 克
活性化合物 0.2-2
司盘60 2
吐温60 2
矿物油 5
凡士林 10
羟苯甲酸甲酯 0.15
羟苯甲酸丙酯 0.05
BHA(丁羟茴醚) 0.01
水 适量100
将除水外的所有成分合并到一起并在搅拌的情况下将其加热至约60℃。然后，在强烈搅拌的情况下在约60℃下加入足够数量的水以将这些成分乳化，然后加入适量的水至约100g。
鼻喷雾制剂
将一些包含约0.025-0.5％活性化合物的含水混悬液制备为鼻喷雾制剂形式。该制剂任选地包含无活性的成分例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可以加入盐酸来调节pH。该鼻喷雾制剂可以通过每次启动通常传递约50-100微升制剂的鼻喷雾计量泵来进行传递。典型的给药时间表为每隔4-12小时喷2-4次。
实施例19
放射配体结合研究
本实施例说明了式I化合物的体外放射配体结合研究。如下那样测定本发明化合物的体外结合活性。通过在得自稳定表达重组人5-HT6受体的HEK293细胞的细胞膜中对[3H]LSD竞争性结合来一式两份地测定5-HT6配体亲合力。通过在得自稳定表达重组人5-HT2A受体的CHO-K1细胞的细胞膜中对[3H]酮色林(3-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶醇)乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮)竞争性结合来一式两份地测定5-HT2A配体亲合力。用Monsma等人，Molecular Pharmacology，第43卷，第320-327页(1993)所述的方法由HEK 293细胞和用Bonhaus等人，Br J Pharmacol.6月；115(4)：622-8(1995)所述的方法由CHO-K1细胞系来制备所述的膜。
对于对5-HT6受体亲合力的评价而言，所有的测定都是在包含50mMTris-HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗坏血酸的试验缓冲液(pH7.4)中在37℃下以250微升的反应体积来进行的。对于对5-HT2A受体亲合力的评价而言，所有的测定都是在包含50mM Tris-HCl、5mM抗坏血酸、4mM CaCl2的试验缓冲液(pH7.4)中在32℃下以250微升的反应体积来进行的。
将包含[3H]LSD或[3H]酮色林(5nM)、竞争性配体和膜的试验试管在振摇的水浴中在37℃下培养75分钟(对于5-HT6而言)或在32℃下培养60分钟(对于5-HT2A而言)，将其用Packard 96孔细胞收集器过滤在PackardGF-B板(用0.3％PEI预浸泡)上并将其在冰冷的50mM Tris-HCl中洗涤3次。用Packard TopCount以每分钟放射性计数的形式测定被结合的[3H]LSD或[3H]酮色林。
通过将浓度-结合数据拟合成一种4-参数对数方程来对由结合部位置换出来的[3H]LSD或[3H]酮色林进行定量：
其中Hill是Hill斜率，[配体]是竞争性放射配体的浓度且IC50是产生放射性配体最大特异性结合一半的放射性配体的浓度。特异性结合窗是Bmax和基础参数之间的差异。
用本实施例的操作对式I的化合物进行试验，发现其是选择性5-HT6拮抗剂、选择性5-HT2A拮抗剂、或选择性5-HT6和5-HT2A拮抗剂。例如，化合物N-(5-甲基氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺对于5-HT6表现出的pKi大约为9.86。另一些代表性的实例如下面的表2中所示：
表2：
 
# pKi5-HT6 # pKi5-HT6
2 9.1 9 7.66
3 9.86 10 9.46
4 9.68 11 9.27
5 9.55 12 9.64
6 8.91 13 9.65
7 8.19 14 9.53
8 9.01 15 8.1
化合物5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酸(3-氟-苯基)-酰胺对5-HT2A表现出的pKi约为6.86。
实施例20
认知增强
可以在动物认知模型——目标识别任务模型中表明本发明化合物的认知增强性质。使用4月龄的雄性Wistar大鼠(Charles River，荷兰)。每天制备化合物并将其溶解于生理盐水并在三个剂量下对其进行试验。一直都是在T1前60分钟进行i.p.给药(注射体积为1ml/kg)。在化合物注射后30分钟注射氢溴酸东莨菪碱。由24只大鼠组成两个相等的试验组并由两个实验者对其进行分析。随机确定各剂量的试验次序。用双盲方案进行实验。用各剂量条件对所有的大鼠处理一次。该目标识别试验是如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，一种新的用于大鼠记忆力的神经生物学研究的单次试验.1：行为学数据.Behav.Brain Res.31，47-59所述那样进行的。
虽然已经参考本发明的具体实施方案对本发明进行了描述，但是本领域技术人员应当清楚的是，可以在不脱离本发明主旨和范围的情况下进行各种改变和等同取代。此外，为了适应特定情况、材料、物质的组合、方法、方法的步骤或多个步骤，可以根据本发明的客观精神和范围进行许多变型。所有这些变型都被包括在所附权利要求书的范围内。

Claims (26)

1.式I的化合物：
Figure A200780023062C00021
或其可药用的盐，
其中：
m是0至3；
Ar是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；
X是-SO2-NRG-或-NRG-SO2-，其中RG是氢或烷基或RG形成一种与Ar连接的亚烷基桥；
各R1独立地是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、杂烷基、氰基、-S(O)t-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re，或-C(＝O)-Re，其中t是0至2，Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地是氢或烷基，且Rf是氢、烷基、烷氧基或羟基；
R2是
n是1至3；
R3和R4各自独立地是氢或烷基，或R3和R4可以一起形成＝O或＝NRf，其中Rf是氢或烷基；
R5和R6中的一个是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧烷基；烷基磺酰基烷基；或任选地被取代的杂芳基；或
R5和R6可以和其所连接的氮一起形成脒基、脲基、胍基或任选地被取代并任选地包括选自O、N和S的另外的杂原子的五-或六-员杂芳基或杂环基环；或
R5和R6中的一个和R3和R4中的一个和其所连接的原子一起形成任选地包括选自O、N和S的另外的杂原子的五-或六-员环。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X是-SO2-NH-或-NH-SO2-且X位于该四氢萘环系统的6位上。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Ar是任选地被取代的苯基。
4.如权利要求4所述的化合物，其中Ar是苯基、2-卤代苯基或3-卤代苯基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中m是0或1，n是1，Ar是任选地被取代的苯基且X是-SO2-NH-或-NH-SO2-。
6.如权利要求1所述的化合物，其中m是0或1，n是1，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，且R3和R4是氢。
7.如权利要求1所述的化合物，其中m是0或1，n是1，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，另一个是：烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧烷基；或任选地被取代的杂芳基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中m是0或1，n是1，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中m是0或1，n是1，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是烷基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中m是0或1，n是1，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是：氢；烷基；烷基羰基；或氨基羰基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中m是0或1，n是1，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是烷基羰基。
12.如权利要求1所述的化合物，其中m是0或1，n是1，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，另一个是氨基羰基。
13.如权利要求1所述的化合物，其中m是0或1，n是1，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，且R2是：氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；咪唑啉基氨基烷基；咪唑啉基烷基、胍基烷基；四氢嘧啶基氨基烷基；脒基烷基；脲烷基；脒基；杂芳基氨基烷基；咪唑基氨基烷基；胍基羰基烷基；咪唑啉酮基氨基烷基；咪唑啉基羰基氨基烷基；氨基羰基烷基；吡咯基羰基氨基烷基；氨基烷基羰基氨基烷基；烷氧基羰基烷基氨基烷基；N-氰基胍基烷基；烷基羰基氨基烷基；氨基羰基烷基氨基烷基；吡咯烷基羰基氨基烷基；烷基磺酰氨基烷基；氨基磺酰氨基烷基；烷氧基羰基氨基烷基；羟基烷基羰基氨基烷基；羟基烷基氨基烷基；烷氧基烷基氨基烷基；或烷基磺酰基烷基氨基烷基。
14.如权利要求1所述的化合物，其中m是0或1，n是1，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，且R2是：
其中Rg是氢、烷基、任选地被取代的苯基或任选地被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次独立地出现时是氢或烷基，且Rm是氢、烷基或-NRhRi。
15.如权利要求1所述的化合物，其中m是0或1，n是1，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，且R2是：
Figure A200780023062C00052
或
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。
16.如权利要求1所述的化合物，其中m是0或1，n是1，Ar是任选地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，且R2是：氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；胍基烷基；脒基烷基；脲烷基；脒基；胍基羰基烷基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基氨基烷基；烷基羰基氨基烷基；氨基羰基烷基氨基烷基；或烷氧基羰基氨基烷基。
17.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式IIa或式IIb的化合物：
其中m、Ar、X、R1和R2如权利要求1中所定义。
18.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式IIIa或IIIb的化合物：
Figure A200780023062C00062
其中：
s是0至4；
各R7独立地是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂烷基、氰基、-S(O)r-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中r是0至2，Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢或烷基，且Re是氢、烷基、烷氧基或羟基；且
m、n、R1、R3、R4、R5和R6如权利要求1中所定义。
19.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式IVa、IVb、IVc或IVd的化合物：
Figure A200780023062C00071
其中m、n、s、R1、R5、R6和R7如权利要求1中所定义。
20.如权利要求1所述的式I的化合物，其选自
N-[8-(2-氨基-乙基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-苯磺酰胺，
N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，
N-(5-甲基氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，
N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-氟-苯磺酰胺，
3-氟-N-(5-甲基氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，
3-氟-N-(5-脲基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，
3-氟-N-(5-甲酰基氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，
N-[6-(3-氟-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-乙酰胺，
N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-氟-N-甲基-苯磺酰胺，
(S)-N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-氟-苯磺酰胺，
(S)-N-[6-(3-氟-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-乙酰胺，
(S)-3-氟-N-(5-甲基氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，
5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酸(3-氟-苯基)-酰胺，
C-[6-(2，3-二氢-吲哚-1-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲基胺，或者
C-[6-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲基胺。
21.包含至少一种如权利要求1至20中任意一项所述的化合物和可药用的载体的药物组合物。
22.用作治疗活性物质的如权利要求1至20中任意一项所述的化合物。
23.如权利要求1至20中任意一项所述的化合物用于制备治疗与5-HT6受体调节剂、5-HT2A受体调节剂或5-HT6受体调节剂和5-HT2A受体调节剂二者有关的疾病的药物的应用。
24.如权利要求23所述的应用，所述药物用于治疗选自精神病、精神分裂症、躁狂性抑郁、神经病学病症、记忆障碍、注意力缺陷障碍、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病、食物摄取病症和亨廷顿病的中枢神经系统疾病状态。
25.如权利要求23所述的应用，所述药物用于治疗和/或预防胃肠道病症。
26.上文所述的本发明。
CNA2007800230622A 2006-06-20 2007-06-13 芳基磺酰氨基四氢萘衍生物以及其应用 Pending CN101472883A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81549306P 2006-06-20 2006-06-20
US60/815,493 2006-06-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101472883A true CN101472883A (zh) 2009-07-01

Family

ID=38441376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800230622A Pending CN101472883A (zh) 2006-06-20 2007-06-13 芳基磺酰氨基四氢萘衍生物以及其应用

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7531577B2 (zh)
EP (1) EP2076489A1 (zh)
JP (1) JP2009541248A (zh)
KR (1) KR101064001B1 (zh)
CN (1) CN101472883A (zh)
AU (1) AU2007263075A1 (zh)
BR (1) BRPI0713502A2 (zh)
CA (1) CA2655524A1 (zh)
IL (1) IL195430A0 (zh)
MX (1) MX2008015510A (zh)
WO (1) WO2007147762A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7713954B2 (en) * 2004-09-30 2010-05-11 Roche Palo Alto Llc Compositions and methods for treating cognitive disorders
BRPI0713742A2 (pt) * 2006-06-20 2013-02-13 Hoffmann La Roche derivados de arilsulfonila naftaleno e usos destes
BR112013032813A2 (pt) 2011-06-20 2016-08-16 Du Pont composto de fórmula, composição e método para o tratamento, controle, prevenção ou proteção dos animais contra a infecção por helmintos
CA2855001A1 (en) 2011-11-28 2013-06-06 E.I. Du Pont De Nemours And Company N- (4 -quinolinylmethyl) sulfonamide derivatives and their use as anthelmintics
WO2014099837A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sulfonamide anthelmintics

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
US5506192A (en) * 1990-06-07 1996-04-09 Sandoz Ltd. Substituted phthalides and heterocyclic phthalides
JP3210665B2 (ja) * 1990-07-27 2001-09-17 中外製薬株式会社 新規なベンゾピラン誘導体
US5401848A (en) 1990-11-26 1995-03-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indane and quinoline derivatives
US5817693A (en) * 1991-11-05 1998-10-06 Cousins; Russell Donovan Endothelin receptor antagonists
ZA93436B (en) * 1992-01-24 1993-08-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzopyran derivatives
AU4761693A (en) * 1992-08-17 1994-03-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzopyran and benzoxazine derivatives
US5374643A (en) 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6150402A (en) * 1994-08-15 2000-11-21 Loma Linda University Medical Center Natriuretic compounds
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
PL324319A1 (en) 1995-06-30 1998-05-25 Upjohn Co 1,6-disubstituted isochromates for fighting against sick headaches
US5663194A (en) * 1995-07-25 1997-09-02 Mewshaw; Richard E. Chroman-2-ylmethylamino derivatives
JP2000514060A (ja) 1996-07-01 2000-10-24 シェーリング コーポレイション ムスカリン様アンタゴニスト
US5935958A (en) * 1996-07-01 1999-08-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US6214881B1 (en) * 1996-08-21 2001-04-10 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6559144B2 (en) * 1997-02-13 2003-05-06 Merck Patent Gesellschaft Mit Bicyclic amino acids
PT971878E (pt) * 1997-02-27 2008-07-08 Takeda Pharmaceutical Compostos de amina, sua produção e utilização como inibidores da produção de amilóide beta
TWI242011B (en) * 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
DE19754490A1 (de) 1997-12-09 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2778662B1 (fr) * 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6586475B1 (en) * 1998-11-20 2003-07-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. β-amyloid protein production/secretion inhibitors
HU226652B1 (en) * 1998-12-04 2009-05-28 Takeda Pharmaceutical Benzofuran derivatives, process for preparation of the same and uses thereof
ES2312423T3 (es) * 2000-04-03 2009-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Procedimiento para producir derivados de amina.
JP2004509066A (ja) 2000-05-10 2004-03-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規抗感染症薬
AR035858A1 (es) * 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
MXPA04003087A (es) * 2001-10-04 2004-09-06 Wyeth Corp Derivados de cromano como ligados de 5-hidroxitriptamina-6.
WO2003029239A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Wyeth Chroman and benzofuran derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
AU2002365198A1 (en) 2001-10-30 2003-07-30 Smithkline Beecham Corporation Novel anti-infectives
AU2003248566A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Smithkline Beecham Corporation Novel anti-infectives
JP4754821B2 (ja) * 2002-06-20 2011-08-24 プロキシマゲン・リミテッド 肥満症、ｉｉ型糖尿病およびｃｎｓ障害の治療に有用な新規化合物
SG156524A1 (en) 2002-06-20 2009-11-26 Biovitrum Ab Publ New compounds useful for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders
US20040097492A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-20 Pratt John K Anti-infective agents
US7902203B2 (en) * 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
US20040162285A1 (en) * 2002-11-01 2004-08-19 Pratt John K. Anti-infective agents
US20050075331A1 (en) * 2003-10-06 2005-04-07 Pratt John K. Anti-infective agents
AU2003297235A1 (en) 2002-12-17 2004-07-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-infectives
US7795242B2 (en) * 2003-10-15 2010-09-14 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and compositions for immunomodulation
US20070208166A1 (en) 2003-10-24 2007-09-06 Exelixis, Inc. Tao Kinase Modulators And Method Of Use
US7713954B2 (en) * 2004-09-30 2010-05-11 Roche Palo Alto Llc Compositions and methods for treating cognitive disorders
WO2006040180A1 (en) 2004-10-14 2006-04-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Aminomethyl substituted bicyclic aromatic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
RU2396255C2 (ru) * 2004-12-21 2010-08-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные тетралина и индана и их применения
WO2008068157A1 (en) * 2006-12-07 2008-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminoquinolines as 5-ht(5a) receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
IL195430A0 (en) 2009-08-03
KR20090017616A (ko) 2009-02-18
WO2007147762A1 (en) 2007-12-27
JP2009541248A (ja) 2009-11-26
MX2008015510A (es) 2008-12-18
US20080015208A1 (en) 2008-01-17
KR101064001B1 (ko) 2011-09-08
BRPI0713502A2 (pt) 2012-03-13
US7531577B2 (en) 2009-05-12
AU2007263075A1 (en) 2007-12-27
EP2076489A1 (en) 2009-07-08
CA2655524A1 (en) 2007-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101119965B (zh) 萘满和茚满衍生物及其用途
CN101300235B (zh) 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物
CN100395237C (zh) 用作5－ht6调节剂的2,5－取代的四氢异喹啉
CN102264722B (zh) 作为p2x7调节剂的二氢吡啶酮酰胺
CN101821246B (zh) 四唑取代的芳基酰胺衍生物及其用途
CN101253159B (zh) 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物
CN101296907A (zh) 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类
CN100554264C (zh) 吡唑基与咪唑基嘧啶
CN101472884A (zh) 1,2,3,4-四氢化萘和茚满衍生物及其用途
CN101573332A (zh) 作为5-ht6抑制剂的芳基磺酰基吡咯烷类
CN101111472A (zh) 1,2,3,4-四氢化萘和茚满衍生物及其作为5-ht拮抗剂的用途
MX2007003836A (es) 2h-1,3-benzoxazin-4(3h)-onas sustituidas.
CN101715449A (zh) 杂环化合物及其使用方法
CN102264702B (zh) 作为p2x7调节剂的二氢吡啶酮酰胺
CN101124212A (zh) 色满衍生物及其作为5-ht受体配体的用途
SK76195A3 (en) Condensed benzocompounds, pharmaceutical preparation containing them and their use
CN102264733B (zh) 新型多巴胺d3受体配体，其制备方法及其医药用途
CN101977903A (zh) 硫酰胺衍生物的制备
CN101472883A (zh) 芳基磺酰氨基四氢萘衍生物以及其应用
CN102471284A (zh) 作为p2x7调节剂的二氢嘧啶酮酰胺
CA2741500A1 (en) Carbamate compound or salt thereof
CN102803245A (zh) 作为p2x3和/或p2x2/3拮抗剂的新的吲哚、吲唑和苯并咪唑芳基酰胺类
CN102264701A (zh) 作为p2x7调节剂的二氢吡啶酮脲
TW200845995A (en) Diaminopyrimidines
CN100532369C (zh) 苯并噁嗪衍生物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20090701