CN101119965B - 萘满和茚满衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为(CR3R4)n-NR5R6且m、p、q、Ar、R1、R3、R4、R5和R6是如权利要求书所定义的，其为5-HT6和/或5-HT2A的选择性拮抗剂。也提供包含这些化合物的组合物和它们在制备用于治疗选自精神病、精神分裂症、躁狂性抑郁、神经病学障碍、记忆障碍、注意力缺陷障碍、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病、食物摄取障碍和亨廷顿氏病的中枢神经系统疾病状态的药物中的用途。

Description

萘满和茚满衍生物及其用途
本发明涉及式I的取代的茚满和萘满化合物，和有关的组合物、其制备可用作治疗剂的药品的用途和其制备方法： 
Figure G05848113820070820D000011
或其药学上可接受的盐， 
其中： 
m是0至3； 
p是1至3； 
q是0、1或2； 
Ar是任选被取代的芳基或者任选被取代的5或6元杂芳基； 
-----是任选的价键； 
每个R1独立地是卤代基、C1-12-烷基、C1-12-卤代烷基、C1-12-烷氧基、羟基、C1-12-杂烷基、氰基、-S(O)t-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中t是0至2，Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地是氢、C1-12-烷基、C1-12-烷氧基或羟基； 
R2是 
Figure G05848113820070820D000012
n是1至3； 
R3和R4各自独立地是氢或C1-12-烷基，或者R3和R4一起可以构成＝O或＝NRf，其中Rf是氢或C1-12-烷基；且 
R5与R6之一是氢或C1-12-烷基，另一个是：氢；C1-12-烷基；脒基；氨基羰基；C1-7-烷基羰基；C1-12-烷氧基羰基；氨基羰基-C1-12-烷基；氨基-C1-12-烷基羰基；C1-12-烷氧基羰基-C1-12-烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基； 吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；C1-12-烷基磺酰基；羟基-C1-12-烷基羰基；氨基磺酰基；羟基-C1-12-烷基；C1-12-烷氧基C1-12-烷基；C1-12-烷基磺酰基-C1-12-烷基；或者任选被取代的5或6元杂芳基；或者 
R5和R6与它们所连接的氮一起可以构成脒基、脲基、胍基或者5-或6-元杂芳基或者5-或6-元杂环基环，它是任选被取代的，并且任选地包括另外选自O、N和S的杂原子；或者 
R5与R6之一和R3与R4之一与它们所连接的原子一起可以构成5-或6-元环，它任选地包括另外选自O、N和S的杂原子。 
神经递质5-羟色胺(5-HT)作为脑中主要调节性神经递质的作用受到大量受体家族的介导，这些受体家族被称为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7。基于脑中高水平的5-HT6受体mRNA，据称5-HT6受体可能在中枢神经系统障碍的病理和治疗中发挥作用。确切而言，5-HT2-选择性和5-HT6-选择性配体已被鉴定为潜在地可用于治疗某些CNS障碍，例如帕金森氏病、亨廷顿氏病、焦虑、抑郁、躁狂性抑郁、精神病、癫痫、强迫观念与行为性障碍、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默氏病(认知记忆的增强)、睡眠障碍、进食障碍(例如食欲缺乏、食欲过盛和肥胖)、恐慌发作、静坐不能、注意涣散多动症(ADHD)、注意涣散症(ADD)、药物滥用(例如可卡因、酒精、烟碱和苯并二氮杂 
Figure G05848113820070820D000021
)的脱瘾、精神分裂症和与脊柱创伤和/或头部损伤有关的障碍(例如脑积水)。这类化合物也被预期用于治疗某些胃肠(GI)障碍，例如功能性肠障碍。例如参见B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，第1403-14120页，D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327，A.J.Sleight等人，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等人，Serotonin IDResearch Alert，1997，2(3)，115-8。 
尽管已经公开过一些5-HT6和5-HT2A调节剂，不过继续需要可用于调节5-HT6受体、5-HT2A受体或此二者的化合物。 
本发明也提供制备方法、本发明化合物制备药品的用途和包含上述化合物的药物组合物。 
本发明提供取代的喹啉酮化合物、有关的组合物、其制备可用作治疗剂的药品的用途和其制备方法。在具体的实施方式中，本发明提供哌嗪基-取代的喹啉酮化合物和有关的药物组合物，和它们制备可用于治疗中枢神 经系统(CNS)疾病和胃肠道障碍的药品的用途。 
本文引用的所有出版物都全文结合在此作为参考。 
除非另有说明，用在本申请、包括说明书和权利要求书中的下列术语具有如下给出的含义。必须注意，正如在说明书和权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，上下文另有明确指出的除外。 
“激动剂”表示增强另一种化合物或受体部位活性的化合物。 
“拮抗剂”表示消除或防止另一种化合物或受体部位作用的化合物。 
“烷基”表示一价直链或支链饱和烃片段，其仅由碳和氢原子组成，具有一至十二个碳原子。“低级烷基”表示一至六个碳原子的烷基(即“C1-C6烷基”)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基，以及用下文本发明实施例具体阐述的那些基团。 
“亚烷基”表示一至六个碳原子的直链饱和二价烃片段或者三至六个碳原子的支链饱和二价烃片段，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基，以及用下文本发明实施例具体阐述的那些基团。 
“亚烯基”表示二至六个碳原子的直链不饱和二价烃原子团或者三至六个碳原子的支链饱和二价烃原子团，例如亚乙烯基(-CH＝CH-)、2，2-二甲基亚乙烯基、亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基，以及用下文本发明实施例具体阐述的那些基团。 
″烷基羰基″表示式-C(O)-R基团，其中R是如本文所定义的烷基。 
″烷基羰基氨基烷基″表示式-R-NR′-R″基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，R″是烷基羰基，均如本文所定义。 
″烷基磺酰基″表示基团-SO2-R，其中R是如本文所定义的烷基。 
″烷基磺酰基烷基″表示基团-R-SO2-R′，其中R′是烷基，R是亚烷基，均如本文所定义。 
″烷基磺酰基烷基氨基烷基″表示式-R-NR′-R″基团，其中R是亚烷基， R′是氢或烷基，R″是烷基磺酰基烷基，均如本文所定义。 
″烷基磺酰氨基烷基″表示式-R-NR′-SO2-R″基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，R″是烷基，均如本文所定义。 
“烷氧基”表示基团-OR，其中R是如本文所定义的烷基。烷氧基片段的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基，以及用下文本发明实施例具体阐述的那些基团。 
″烷氧基羰基″表示式-C(O)-R基团，其中R是如本文所定义的烷氧基。 
″烷氧基羰基氨基烷基″表示式-R-NR′-R″基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，R″是烷氧基羰基，均如本文所定义。 
″烷氧基羰基烷基″表示式-R-C(O)-R′基团，其中R′是烷氧基，R是亚烷基，均如本文所定义。 
″烷氧基羰基烷基氨基烷基″表示式-R-NR′-R″基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，R”是烷氧基羰基烷基，均如本文所定义。 
″烷氧基烷基″是式-R-OR′基团，其中R′是烷基，R是亚烷基，均如本文所定义。 
″烷氧基烷基氨基烷基″表示式-R-NR′-R″基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，R”是烷氧基烷基，均如本文所定义。 
″氨基″表示基团-NRR′，其中R和R′各自独立地是氢或如本文所定义的烷基。″氨基″因而包括″烷基氨基″和″二烷基氨基″。 
″脒基″表示下式基团： 或 
Figure G05848113820070820D000042
其中每个R独立地是氢或如本文所定义的烷基。″N-氰基脒基″表示式 或 
Figure G05848113820070820D000044
基团，其中R′是氰基，R是氢或如本文所定义的烷基。 
″氨基磺酰基″表示基团-SO2-R，其中R是-NR′-，R′是氢或如本文所定义的烷基。 
″脒基烷基″表示基团-R-R′，其中R′是脒基，R是亚烷基，均如本文 所定义。 
″氨基烷基″表示基团-R-R′，其中R′是氨基，R是亚烷基，均如本文所定义。″氨基烷基″包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。″氨基烷基″的氨基片段可以被烷基取代一次或两次，分别得到″烷基氨基烷基″和″二烷基氨基烷基″。″烷基氨基烷基″包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。″二烷基氨基烷基″包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基，以及用下文本发明实施例具体阐述的那些基团。 
″烷基氨基烷基″表示式-R-NR′-R″基团，其中R′是氢或烷基，R”是烷基，R是亚烷基，均如本文所定义。″二烷基氨基烷基″是烷基氨基烷基，其中R′是烷基。 
″氨基羰基″表示式-C(O)-R基团，其中R是氨基，均如本文所定义。 
″氨基羰基烷基″表示式-R-C(O)-R′基团，其中R′是氨基，R是亚烷基，均如本文所定义。 
″氨基羰基烷基氨基烷基″表示式-R-NR′-R″基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，R”是氨基羰基烷基，均如本文所定义。 
″氨基烷基羰基″表示式-C(O)-R-R′基团，其中R′是氨基，R是亚烷基，均如本文所定义。 
″氨基烷基羰基氨基烷基″表示式基团-R-NR′-R″，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，R”是氨基羰基烷基，均如本文所定义。 
″氨基磺酰氨基烷基″表示式-R-NR′-SO2-R″基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，R”是氨基，均如本文所定义。 
“芳基”表示由单环、二环或三环芳族环组成的一价环状芳族烃片段。芳基可以任选地如本文所定义地被取代。芳基片段的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、奥基、氧基二苯基、联苯、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基巯基、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并二噁烯基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉 基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基，以及用下文本发明实施例具体阐述的那些基团，包括其部分氢化衍生物。 
“亚芳基”表示二价芳基原子团，其中芳基是如本文所定义的。″亚芳基″例如包括邻-、间-和对-亚苯基(分别为1，2-亚苯基、1，3-亚苯基和1，4-亚苯基)，它们可以任选地如本文所定义地被取代。 
″芳基烷基″和″芳烷基″可以互换使用，表示原子团-R-R′，其中R是亚烷基，R′是芳基，均如本文所定义；例如苄基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。 
“环烷基”表示由单环或二环组成的饱和碳环片段。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤代基、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基，另有具体指示除外。环烷基片段的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物，例如环己烯基、环戊烯基，以及用下文本发明实施例具体阐述的那些基团。 
“环烷基烷基”表示式-R-R′片段，其中R是亚烷基，R′是环烷基，均如本文所定义。 
″胍基″表示式 
Figure G05848113820070820D000061
基团，其中每个R独立地是氢或烷基，R′是氢、烷基或苯基，R”是氢、烷基或氰基。″胍基″的苯基片段可以任选地如本文所定义地被取代。″N-氰基胍基″表示胍基结构式中的R″是氰基。 
″胍基烷基″是基团-R-R′，其中R′是胍基，R是亚烷基，均如本文所定义。″N-氰基胍基烷基″表示R′是如本文所定义的N-氰基胍基。 
″胍基羰基烷基″表示式-R-C(O)-R′基团，其中R′是胍基，R是亚烷基，均如本文所定义。 
″杂烷基″表示如本文所定义的烷基原子团，其中一个、两个或三个氢原子已经被取代基所代替，所述取代基独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是整数0至2)，不言而喻该杂烷基原子团的连接点为碳原子，其中Ra是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立 地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n是0时，Rd是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基，以及用下文本发明实施例具体阐述的那些基团。 
“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或二环一价原子团，其具有至少一个芳族环，含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，不言而喻杂芳基原子团的连接点将位于芳族环上。杂芳基环可以任选地如本文所定义地被取代。杂芳基片段的实例包括但不限于咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂 基、二氮杂 
Figure G05848113820070820D000072
基、吖啶基等，包括其部分氢化衍生物。上述杂芳基片段可以是部分饱和的。因而，″杂芳基″包括咪唑啉基、四氢嘧啶基，以及用下文本发明实施例具体阐述的那些基团。 
“亚杂芳基”表示二价杂芳基原子团，其中杂芳基是如本文所定义的。″亚杂芳基″可以任选地如本文所定义地被取代。″亚杂芳基″例如包括亚吲哚基、亚嘧啶基，以及用下文本发明实施例具体阐述的那些基团。 
″杂芳基氨基烷基″表示式-R-NR′-R″基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，R”是杂芳基，均如本文所定义。 
术语“卤代基”和“卤素”可以互换使用，表示取代基氟、氯、溴或 碘。 
“卤代烷基”表示如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢已经被相同或不同的卤素代替。示范性卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)，以及用下文本发明实施例具体阐述的那些基团。 
“杂环氨基”表示饱和的环，其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基，并且其余环原子构成亚烷基。 
“杂环基”表示由一个至三个环组成的一价饱和片段，结合有一个、两个、三个或四个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂环基环可以任选地如本文所定义地被取代。杂环基片段的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂 
Figure G05848113820070820D000081
基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并噁唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基，以及用下文本发明实施例具体阐述的那些基团，包括其部分不饱和的衍生物。 
″羟基烷基″表示如本文所定义的烷基，它被羟基取代一次、两次或三次。 
″羟基烷基羰基″表示式-C(O)-R-OH基团，其中R是如本文所定义的亚烷基。 
″羟基烷基羰基氨基烷基″表示式-R-NR′-R″基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，R”是羟基烷基羰基，均如本文所定义。 
″羟基烷基氨基烷基″表示式-R-NR′-R″基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，R”是羟基烷基，均如本文所定义。 
″咪唑啉基″表示式 
Figure G05848113820070820D000082
基团，更优选式 
Figure G05848113820070820D000083
基团，其中R是氢或烷基。″咪唑啉基″可以与″4，5-二氢-1H-咪唑-2-基″互换使用。 
″咪唑啉酮基″表示式 基团，更优选式 
Figure G05848113820070820D000092
基团，其中R是氢或烷基。 
″咪唑啉酮基氨基烷基″表示式-R-NR′-R″基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，R”是咪唑啉酮基，均如本文所定义。 
″咪唑啉基烷基″表示基团-R-R′，其中R′是如本文所定义的咪唑啉基，R是亚烷基。 
″咪唑啉基氨基烷基″表示基团-R-R′-R″，其中R”是如本文所定义的咪唑啉基，R′是氨基，R是亚烷基。″咪唑啉基氨基烷基″的氨基片段可以任选地被烷基取代。 
″咪唑基羰基″表示式 
Figure G05848113820070820D000093
基团，其中R是氢或如本文所定义的烷基。 
″咪唑啉基氨基烷基″表示式-R-NR′-R″基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，R”是咪唑啉基，均如本文所定义。 
″咪唑基氨基烷基″表示式-R-NR′-R″基团，其中R是亚烷基，R′是氢或如本文所定义的烷基，R”是咪唑基。 
″咪唑啉基烷基″是式-R-R″基团，其中R是亚烷基，R”是咪唑啉基，均如本文所定义。 
″咪唑啉基羰基氨基烷基″表示式-R-C(O)-NR′-R″基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，R”是咪唑啉基，均如本文所定义。 
″嘧啶基氨基烷基″表示基团-R-R′-R″，其中R”是嘧啶基(优选嘧啶-2-基)，R′是氨基，R是亚烷基。″嘧啶基氨基烷基″的嘧啶基片段可以任选地如本文所定义地被取代，″嘧啶基氨基烷基″的氨基片段可以任选地被烷基取代。 
″吡咯基羰基″表示式 
Figure G05848113820070820D000094
基团，其中R是氢或如本文所定义的 烷基。 
″吡咯基羰基氨基烷基″表示式-R-NR′-R″基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，R”是吡咯基羰基，均如本文所定义。 
″吡咯烷基羰基″表示式 
Figure G05848113820070820D000101
基团，其中R是氢或如本文所定义的烷基。 
″吡咯烷基羰基氨基烷基″表示式-R-NR′-R″基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，R”是吡咯烷基羰基，均如本文所定义。 
″四氢嘧啶基″表示1，4，5，6-四氢嘧啶基，优选1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基，并且可以任选地如本文所定义地被取代。″四氢嘧啶基″包括5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基。 
″四氢嘧啶基氨基烷基″表示-R-NR′-R″基团，其中R”是四氢嘧啶基，R′是氢或烷基，R是亚烷基，均如本文所定义。 
″脲″或″脲基″可以互换使用，表示下式基团： 
Figure G05848113820070820D000102
其中每个R独立地是氢或烷基。 
″脲烷基″表示基团R-R′，其中R′脲，R是亚烷基，均如本文所定义。 
″任选被取代″当与″芳基″、″苯基″、″杂芳基″或″杂环基″联合使用时，表示任选地独立地被一个至四个取代基、优选一个或两个取代基取代的芳基、苯基、杂芳基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤代基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是整数0至5，R′和R″独立地是氢或烷基，R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是整数0至5，R′和R″独立地是氢或烷基，Ra和Rb彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。 
“离去基团”具有在合成有机化学中按照惯例与之有关的含义，也就是在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素，烷烃或亚芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、硫代甲基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基，二卤代膦酰氧基、任选被取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基，以及用下文本发明实施例具体阐述的那些基团。 
“调节剂”表示与靶相互作用的分子。相互作用包括但不限于如本文所定义的激动剂、拮抗剂等。 
“任选的”或“任选地”意味着随后所述的事件或环境可以但是不必发生，该说明包括其中该事件或环境发生的情形和其中不发生的情形。 
“疾病状态”表示任意疾病、病症、症状或适应症。 
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”表示在就其所描述的反应条件下惰性的溶剂，例如包括苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、亚甲基氯或二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反指定，用在本发明反应中的溶剂是惰性溶剂。 
“药学上可接受的”意味着可用于制备药物组合物，一般是安全的、无毒的，在生物学上和其他方面都不是不可取的，包括兽医以及人类药用可接受的。 
化合物的“药学上可接受的盐”表示这样的盐，它们是如本文所定义的药学上可接受的，并且具备母体化合物的所需药理活性。这类盐包括：与无机酸或有机酸生成的酸加成盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者 
当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机或无机碱配 位化合时所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。 
优选的药学上可接受的盐是从乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁所生成的盐。 
应当理解，所有对药学上可接受的盐的参考包括同一酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶形)。 
术语“前药”和“前体药物”在本文可以互换使用，表示当这类前体药物对哺乳动物个体施用时体内释放根据式I的活性母体药物的任意化合物。如下制备式I化合物的前体药物，以这样一种方式修饰一个或多个存在于式I化合物中的官能团，以便可以体内裂解释放母体化合物。前体药物包括这样的式I化合物，其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基与任意可以体内裂解的基团键合，以分别再生游离的羟基、氨基或巯基。前体药物的实例包括但不限于式I化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)，式I化合物中的氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼希碱、席夫碱与烯胺酮，酮与醛官能团的肟、缩醛、缩酮与烯醇酯等，参见Bundegaard，H.″Design of Prodrugs″p1-92，Elesevier，New York-Oxford(1985)等。 
“保护性基团”或“保护基团”具有在合成化学中按照惯例与之有关的含义，也就是说它选择性阻滞多官能化合物中的一个反应性部位，以便能够在另一个未保护的反应性部位上选择性地进行化学反应。某些本发明方法依赖于阻滞存在于反应物中的反应性氮和/或氧原子的保护基团。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基团”这里可互换使用，表示打算保护氮原子在合成期间不发生不可取反应的那些有机基团。示范性氮保护基团包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧羰基(苄酯基，CBZ)、对-甲氧基苄氧羰基、对-硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)等。本领域技术人员知晓如何选择容易除去和能够经受随后反应的基团。 
“溶剂化物”表示含有化学计量或非化学计量溶剂的溶剂加成形式。有些化合物具有在结晶性固体状态下俘获固定摩尔比溶剂分子的趋势，从而生成溶剂化物。如果溶剂是水，那么所生成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，所生成的溶剂化物是醇化物。水合物是借助一个或多个水分子与物质之一的结合而生成的，其中水保留它的分子状态H2O，这类结合能够生成一种或多种水合物。 
“个体”表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳纲的任意成员，包括但不限于人类；非人类灵长类，例如黑猩猩和其他无尾猿，和猴；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物，例如兔、狗和猫；包括啮齿类的实验室动物例如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。 
“治疗有效量”表示化合物在对个体施用治疗疾病状态时，足以实现对这类疾病状态的治疗的量。“治疗有效量”将因化合物、被治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、个体的年龄与相对健康条件、施用的途径与方式、主治医师或兽医的判断和其他因素而异。 
术语“如上所定义”和“如本文所定义”在表示变量时针对该变量的广义定义，以及优选的、更优选的和最优选的定义，如果有的话。 
“治疗”疾病状态或疾病状态的“治疗”包括： 
(i)预防该疾病状态，也就是导致可能暴露于或者易患该疾病状态、但是尚未经历或者显示该疾病状态症状的个体不发展为该疾病状态的临床症状； 
(ii)抑制该疾病状态，也就是阻止该疾病状态或其临床症状的发展；或者 
(iii)缓解该疾病状态，也就是导致该疾病状态或其临床症状的暂时性或永久性消退。 
术语“处理”、“接触”和“反应”在表示化学反应时表示在适当条件下加入或混合两种或多种试剂，生成所示和/或所需产物。应当领会的是，生成所示和/或所需产物的反应可能不必由最初加入的两种试剂的合并而直接引起，也就是说，在混合物中可能生成一种或多种中间体，它们最终引起所示和/或所需产物的生成。 
一般而言，用在本申请中的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，这是一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。 
本文所示化学结构是利用 2.2版制备的。出现在本文结构中碳、氧或氮原子上的任意开放化合价应被理解为表明有氢的存在。 
本发明提供如上所述的式I化合物。 
应当理解，本发明的范围不仅涵盖可能存在的各种异构体，而且涵盖可能形成的各种异构体混合物。此外，本发明的范围也涵盖式I化合物的盐： 
或其药学上可接受的盐， 
其中： 
m是0至3； 
p是1至3； 
q是0、1或2； 
Ar是任选被取代的芳基或者任选被取代的5-或6-元杂芳基； 
-----是任选的键； 
每个R1独立地是卤代基、C1-12-烷基、C1-12-卤代烷基、C1-12-烷氧基、羟基、C1-12-杂烷基、氰基、-S(O)t-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中t是0至2，Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地是氢、C1-12-烷基、C1-12-烷氧基或羟基； 
R2是 
Figure G05848113820070820D000143
n是1至3； 
R3和R4各自独立地是氢或C1-12-烷基，或者R3和R4一起可以构成＝O或＝NRf，其中Rf是氢或C1-12-烷基；且 
R5与R6之一是氢或烷基，另一个是：氢；C1-12-烷基；脒基；氨基 羰基；C1-12-烷基羰基；C1-12-烷氧基羰基；氨基羰基-C1-12-烷基；氨基-C1-12-烷基羰基；C1-12-烷氧基羰基-C1-12-烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；C1-12-烷基磺酰基；羟基-C1-12-烷基羰基；氨基磺酰基；羟基-C1-12-烷基；C1-12-烷氧基-C1-12-烷基；C1-12-烷基磺酰基-C1-12-烷基；或者任选被取代的5-或6-元杂芳基；或者 
R5和R6与它们所连接的氮一起可以构成脒基、脲基、胍基或者5-或6-元杂芳基或杂环基环，它是任选被取代的，并且任选地包括另外选自O、N和S的杂原子；或者 
R5与R6之一和R3与R4之一与它们所连接的原子一起可以构成5-或6-元环，它任选地包括另外选自O、N和S的杂原子。 
在式I的很多实施方式中，p是1或2。优选地，p是2。 
在式I的很多实施方式中，q是2。 
在式I的很多实施方式中，m是0或1。 
在式I的某些实施方式中，R1是卤代基。 
在式I的某些实施方式中，基团Ar-S(O)q-位于萘满环系的6-或7-位。 
在式I的某些实施方式中，基团Ar-S(O)q-位于萘满环系的6-位。 
在式I的某些实施方式中，m是0或1，R1位于萘满环系的8-位。 
在式I的某些实施方式中，n是1。 
在式I的某些实施方式中，n是2。 
在式I的某些实施方式中，n是3。 
在式I的某些实施方式中，R3和R4是氢。 
在式I的某些实施方式中，R5与R6之一是氢，另一个是烷基。 
在式I的某些实施方式中，R5和R6是氢。 
在式I的某些实施方式中，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是：烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；或烷氧基烷基。 
在式I的某些实施方式中，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧基烷基；或任选被取代的杂芳基。 
在式I的某些实施方式中，R5与R6之一是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。 
在式I的某些实施方式中，R5与R6之一是氢，另一个是杂芳基，其选自苯并噻唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基和咪唑基，各自任选地被取代。 
在式I的某些实施方式中，R5与R6之一是氢，另一个是杂芳基，其选自嘧啶基、苯并噻唑-2-基和5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶基。 
在式I的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一起构成脒基。 
在式I的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一起构成胍基。 
在式I的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一起构成脲基。 
在式I的某些实施方式中，R3和R4与它们所连接的氮一起构成＝NRf，其中Rf是氢。 
在式I的某些实施方式中，R3和R4与它们所连接的氮一起构成＝O。 
在式I的某些实施方式中，R5与R6之一和R3与R4之一与它们所连接的原子一起构成咪唑啉基环。 
在式I的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一起构成5-或6-元杂芳基环，它是任选被取代的，并且任选地包括另外的氮杂原子。 
在式I的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一起构成5-或6-元杂芳基环，其选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基或吡唑基，各自任选地被取代。 
在式I的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一起构成5-或6-元杂环的环，它是任选被取代的，并且任选地包括另外选自O、N和S 的杂原子。 
在式I的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一起构成5-或6-元杂环的环，其选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂 
Figure G05848113820070820D000171
基和二氮杂 
Figure G05848113820070820D000172
基。 
在式I的某些实施方式中，Ar是任选被取代的苯基。 
在式I的某些实施方式中，Ar是2-卤代苯基或3-卤代苯基。 
在式I的某些实施方式中，Ar是杂芳基。 
在式I的某些实施方式中，Ar是杂芳基，其选自吲哚基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、苯并咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和嘧啶基，其各自任选地被取代。 
在式I的某些实施方式中，Ar是杂芳基，选自吲哚基、吡咯基、咪唑基、吡唑基和苯并咪唑基，各自任选地被取代。 
在式I的某些实施方式中，Ar是杂芳基，选自吲哚-3-基、吡咯-3-基、1-甲基咪唑-2-基、咪唑-2-基、吡唑-4-基、苯并咪唑-4-基、6-氟吲哚-3-基、1-甲基吡咯-3-基和6-氟苯并咪唑-4-基。 
在式I的某些实施方式中，R5与R6之一和R3与R4之一与它们所连接的原子一起构成咪唑啉基环。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是1。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是1，R3和R4是氢。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是1，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是：烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧基烷基；或任选被取代的杂芳基。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是1，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是1，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢，另一个是烷基。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，R2是：氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；咪唑啉基氨基烷基；咪唑啉基烷基、胍基烷基；四氢嘧啶基氨基烷基；脒基烷基；脲烷基；脒基；杂芳基氨基烷基；咪唑基氨基烷基；胍基羰基烷基；咪唑啉酮基氨基烷基；咪唑啉基羰基氨基烷基；氨基羰基烷基；吡咯基羰基氨基烷基；氨基烷基羰基氨基烷基；烷氧基羰基烷基氨基烷基；N-氰基胍基烷基；烷基羰基氨基烷基；氨基羰基烷基氨基烷基；吡咯烷基羰基氨基烷基；烷基磺酰氨基烷基；氨基磺酰氨基烷基；烷氧基羰基氨基烷基；羟基烷基羰基氨基烷基；羟基烷基氨基烷基；烷氧基烷基氨基烷基；或烷基磺酰基烷基氨基烷基。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，R2是：氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；胍基烷基；脒基烷基；脲烷基；脒基；胍基羰基烷基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基氨基烷基；烷基羰基氨基烷基；氨基羰基烷基氨基烷基；或烷氧基羰基氨基烷基。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，R2是： 
Figure G05848113820070820D000191
或 
Figure G05848113820070820D000193
其中Rg是氢、烷基、任选被取代的苯基或任选被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次独立的出现时是氢或烷基，Rm是氢、烷基或-NRhRi。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，R2是： 
Figure G05848113820070820D000194
或 
Figure G05848113820070820D000195
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是1，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是： 
Figure G05848113820070820D000201
Figure G05848113820070820D000202
或 
Figure G05848113820070820D000203
其中Rg是氢、烷基、任选被取代的苯基或任选被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次独立的出现时是氢或烷基，Rm是氢、烷基或-NRhRi。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是1，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是： 
Figure G05848113820070820D000204
或 
Figure G05848113820070820D000205
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是1或2，R3和R4与它们所连接的氮一起构成＝NRf，其中Rf是氢，其中R5和R6是氢。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是1或2，R3和R4与它们所连接的氮一起构成＝O。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是2。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是2，R3和R4是氢。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是2，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基 脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧基烷基；或任选被取代的杂芳基。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是2，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是2，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢，另一个是烷基。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是2，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是： 
Figure G05848113820070820D000211
Figure G05848113820070820D000212
或 
Figure G05848113820070820D000213
其中Rg是氢、烷基、任选被取代的苯基或任选被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次独立的出现时是氢或烷基，Rm是氢、烷基或-NRhRi。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是2，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是： 
Figure G05848113820070820D000214
或 
Figure G05848113820070820D000215
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是3。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是1，R3和R4是氢。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是3，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧基烷基；或任选被取代的杂芳基。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是3，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是3，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是： 
Figure G05848113820070820D000221
Figure G05848113820070820D000222
或 
其中Rg是氢、烷基、任选被取代的苯基或任选被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次独立的出现时是氢或烷基，Rm是氢、烷基或-NRhRi。 
在式I的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是3，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是： 
Figure G05848113820070820D000231
或 
Figure G05848113820070820D000232
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。 
在某些实施方式中，本发明化合物可以是式II： 
Figure G05848113820070820D000233
其中m、Ar、R1和R2是如本文所定义的。 
在某些实施方式中，本发明化合物可以是式IIa： 
Figure G05848113820070820D000234
其中m、Ar、R1和R2是如本文所定义的。 
在某些实施方式中，本发明化合物可以是式IIb： 
其中m、Ar、R1和R2是如本文所定义的。 
在任意式II、IIa或IIb的很多实施方式中，m是0或1。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，R1是卤代基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，基团Ar-SO2-位于萘满环系的6-或7-位。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，基团Ar-SO2-位于萘满环系的6-位。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，m是0或1，R1位于萘满环系的8-位。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，n是1。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，n是2。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，n是3。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，R3和R4是氢。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，R5与R6之一是氢，另一个是烷基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，R5和R6是氢。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是：烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；或烷氧基烷基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧基烷基；或任选被取代的杂芳基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，R5与R6之一是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，R5与R6之一是氢，另一个是杂芳基，其选自苯并噻唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基和咪唑基，各自任选地被取代。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，R5与R6之一是氢，另一个是杂芳基，其选自嘧啶基、苯并噻唑-2-基和5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一起构成脒基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的 氮一起构成胍基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一起构成脲基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，R3和R4与它们所连接的氮一起构成＝NRf，其中Rf是氢。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，R3和R4与它们所连接的氮一起构成＝O。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，R5与R6之一和R3与R4之一与它们所连接的原子一起构成咪唑啉基环。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一起构成5-或6-元杂芳基环，它是任选被取代的，并且任选地包括另外的氮杂原子。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一起构成5-或6-元杂芳基环，其选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基或吡唑基，各自任选地被取代。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一起构成5-或6-元杂环的环，它是任选被取代的，并且任选地包括另外选自O、N和S的杂原子。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一起构成5-或6-元杂环的环，其选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂 
Figure G05848113820070820D000251
基和二氮杂 
Figure G05848113820070820D000252
基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，Ar是任选被取代的苯基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，Ar是2-卤代苯基或3-卤代苯基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，Ar是杂芳基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，Ar是杂芳基，其选自吲哚基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、苯并咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和嘧啶基，各自任选地被取代。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，Ar是杂芳基，其选自吲哚基、吡咯基、咪唑基、吡唑基和苯并咪唑基，各自任选地被取代。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，Ar是杂芳基，其选自吲哚-3-基、吡咯-3-基、1-甲基咪唑-2-基、咪唑-2-基、吡唑-4-基、苯并咪唑-4-基、6-氟吲哚-3-基、1-甲基吡咯-3-基和6-氟苯并咪唑-4-基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，R5与R6之一和R3与R4之一与它们所连接的原子一起构成咪唑啉基环。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，m是0或1，n是1。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，m是0或1，n是1，R3和R4是氢。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，m是0或1，n是1，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧基烷基；或任选被取代的杂芳基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，m是0或1，n是1，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，m是0或1，n是1，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢，另一个是烷基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，m是0或1，R2是：氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；咪唑啉基氨基烷基；咪唑啉基烷基、胍基烷基；四氢嘧啶基氨基烷基；脒基烷基；脲烷基；脒基；杂芳基氨基烷基；咪唑基氨基烷基；胍基羰基烷基；咪唑啉酮基氨基烷基；咪唑啉基羰基氨基烷基；氨基羰基烷基；吡咯基羰基氨基烷基；氨基烷基羰基氨基烷基；烷氧基羰基烷基氨基烷基；N-氰基胍基烷基；烷基羰基氨基烷 基；氨基羰基烷基氨基烷基；吡咯烷基羰基氨基烷基；烷基磺酰氨基烷基；氨基磺酰氨基烷基；烷氧基羰基氨基烷基；羟基烷基羰基氨基烷基；羟基烷基氨基烷基；烷氧基烷基氨基烷基；或烷基磺酰基烷基氨基烷基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，m是0或1，R2是：氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；胍基烷基；脒基烷基；脲烷基；脒基；胍基羰基烷基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基氨基烷基；烷基羰基氨基烷基；氨基羰基烷基氨基烷基；或烷氧基羰基氨基烷基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，m是0或1，R2是： 
Figure G05848113820070820D000271
Figure G05848113820070820D000272
或 
Figure G05848113820070820D000273
其中Rg是氢、烷基、任选被取代的苯基或任选被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次独立的出现时是氢或烷基，Rm是氢、烷基或-NRhRi。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，m是0或1，R2是： 
Figure G05848113820070820D000281
或 
Figure G05848113820070820D000282
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，m是0或1，n是1，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是： 
Figure G05848113820070820D000283
Figure G05848113820070820D000284
或 
Figure G05848113820070820D000285
其中Rg是氢、烷基、任选被取代的苯基或任选被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次独立的出现时是氢或烷基，Rm是氢、烷基或-NRhRi。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，m是0或1，n是1，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是： 
或 
Figure G05848113820070820D000287
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，m是0或1，n是1或2，R3和R4与它们所连接的氮一起构成＝NRf，其中Rf是氢，其中R5和R6是氢。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，m是0或1，n是1或2，R3和R4与它们所连接的氮一起构成＝O。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，m是0或1，n是2。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，m是0或1，n是2，R3和R4是氢。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，m是0或1，n是2，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧基烷基；或任选被取代的杂芳基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，m是0或1，n是2，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，m是0或1，n是2，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢，另一个是烷基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，m是0或1，n是2，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是： 
Figure G05848113820070820D000291
或 
Figure G05848113820070820D000293
其中Rg是氢、烷基、任选被取代的苯基或任选被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次独立的出现时是氢或烷基，Rm是氢、烷基或-NRhRi。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，m是0或1，n是2，R3 和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是： 
Figure G05848113820070820D000301
或 
Figure G05848113820070820D000302
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，m是0或1，n是3。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，m是0或1，n是1，R3和R4是氢。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是3，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧基烷基；或任选被取代的杂芳基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是3，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是3，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是： 
Figure G05848113820070820D000303
Figure G05848113820070820D000304
或 
Figure G05848113820070820D000305
其中Rg是氢、烷基、任选被取代的苯基或任选被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次独立的出现时是氢或烷基，Rm是氢、烷基或-NRhRi。 
在任意式II、IIa或IIb的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是3，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是： 
或 
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。 
在本发明的某些实施方式中，主题化合物可以是式IIIa： 
其中： 
s是0至4； 
每个R7独立地是卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂烷基、氰基、-S(O)r-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中R是0至2，Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢或烷基，Re是氢、烷基、烷氧基或羟基；且 
m、n、R1、R3、R4、R5和R6是如本文所定义的。 
在本发明的某些实施方式中，主题化合物可以是式IIIb： 
Figure G05848113820070820D000314
其中： 
s是0至4； 
每个R7独立地是卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂烷基、氰基、 -S(O)r-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中r是0至2，Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢或烷基，Re是氢、烷基、烷氧基或羟基；且 
m、n、R1、R3、R4、R5和R6是如本文所定义的。 
在本发明的某些实施方式中，主题化合物可以是式IIIc： 
Figure G05848113820070820D000321
其中： 
s是0至4； 
每个R7独立地是卤代基、烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基、杂烷基、氰基、-S(O)r-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中r是0至2，Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢或烷基，Re是氢、烷基、烷氧基或羟基；且 
m、n、R1、R3、R4、R5和R6是如本文所定义的。 
在本发明的某些实施方式中，主题化合物可以是式IIId： 
Figure G05848113820070820D000322
其中： 
s是0至4； 
每个R7独立地是卤代基、烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基、杂烷基、氰基、-S(O)r-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中r是0至2，Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢或烷基， Re是氢、烷基、烷氧基或羟基；且 
m、n、R1、R3、R4、R5和R6是如本文所定义的。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的很多实施方式中，m是0或1。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，R1是卤代基。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，m是0或1，R1位于萘满环系的8-位。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，n是1。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，n是2。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，n是3。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，R3和R4是氢。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，R5与R6之一是氢，另一个是烷基。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，R5和R6是氢。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；或烷氧基烷基。 
在任意式IIIa、IIIb、HIc或IIId的某些实施方式中，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧基烷基；或任选被取代的杂芳基。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，R5与R6之一是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，R5与R6之一是 氢，另一个是杂芳基，其选自苯并噻唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基和咪唑基，各自任选地被取代。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，R5与R6之一是氢，另一个是杂芳基，其选自嘧啶基、苯并噻唑-2-基和5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶基。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一起构成脒基。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一起构成胍基。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一起构成脲基。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，R3和R4与它们所连接的氮一起构成＝NRf，其中Rf是氢。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，R3和R4与它们所连接的氮一起构成＝O。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，R5与R6之一和R3与R4之一与它们所连接的原子一起构成咪唑啉基环。 
在式IIIa或IIIb的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一起构成5-或6-元杂芳基环，它是任选被取代的，并且任选地包括另外的氮杂原子。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一起构成5-或6-元杂芳基环，其选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基或吡唑基，各自任选地被取代。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一起构成5-或6-元杂环的环，它是任选被取代的，并且任选地包括另外选自O、N和S的杂原子。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一起构成5-或6-元杂环的环，其选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪 基、吗啉基、氮杂 
Figure G05848113820070820D000351
基和二氮杂 
Figure G05848113820070820D000352
基。 
在式IIIa或IIIb的某些实施方式中，R5与R6之一和R3与R4之一与它们所连接的原子一起构成咪唑啉基环。 
在式IIIa或IIIb的某些实施方式中，s是0至2，R7是卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、氰基或甲磺酰基。 
在式IIIa或IIIb的某些实施方式中，s是0或1，R7是卤代基。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，m是0或1，n是1。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，m是0或1，n是1，R3和R4是氢。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，m是0或1，n是1，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧基烷基；或任选被取代的杂芳基。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，m是0或1，n是1，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，m是0或1，n是1，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢，另一个是烷基。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，m是0或1，n是1，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是： 
Figure G05848113820070820D000361
Figure G05848113820070820D000362
或 
Figure G05848113820070820D000363
其中Rg是氢、烷基、任选被取代的苯基或任选被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次独立的出现时是氢或烷基，Rm是氢、烷基或-NRhRi。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，m是0或1，n是1，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是： 
Figure G05848113820070820D000364
或 
Figure G05848113820070820D000365
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，m是0或1，n是1或2，R3和R4与它们所连接的氮一起构成＝NRf，其中Rf是氢，其中R5和R6是氢。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，m是0或1，n是1或2，R3和R4与它们所连接的氮一起构成＝O。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，m是0或1，n是2。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，m是0或1，n是2，R3和R4是氢。 
在式IIIa或IIIb的某些实施方式中，m是0或1，n是2，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基； 咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧基烷基；或任选被取代的杂芳基。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，m是0或1，n是2，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，m是0或1，n是2，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢，另一个是烷基。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，m是0或1，n是2，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是： 
Figure G05848113820070820D000371
Figure G05848113820070820D000372
或 
Figure G05848113820070820D000373
其中Rg是氢、烷基、任选被取代的苯基或任选被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次独立的出现时是氢或烷基，Rm是氢、烷基或-NRhRi。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，m是0或1，n是2，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是： 
Figure G05848113820070820D000374
或 
Figure G05848113820070820D000375
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，m是0或1，n是3。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，m是0或1，n是1，R3和R4是氢。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是3，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧基烷基；或任选被取代的杂芳基。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是3，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是3，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是： 
Figure G05848113820070820D000381
Figure G05848113820070820D000382
或 
其中Rg是氢、烷基、任选被取代的苯基或任选被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次独立的出现时是氢或烷基，Rm是氢、烷基或-NRhRi。 
在任意式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的某些实施方式中，p是2，q是2， m是0或1，n是3，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是： 
或 
Figure G05848113820070820D000392
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。 
主题化合物可以在某些实施方式中更具体地是式IVa： 
Figure G05848113820070820D000393
其中m、n、s、R1、R5、R6和R7是如本文所定义的。 
主题化合物可以在某些实施方式中更具体地是式IVb： 
Figure G05848113820070820D000394
其中m、n、s、R1、R5、R6和R7是如本文所定义的。 
在式IVa或式IVb的很多实施方式中，m是0或1。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，R1是卤代基。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，m是0或1，R1位于萘满环系的8-位。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，n是1。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，n是2。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，n是3。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，R5与R6之一是氢，另一个是烷基。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，R5和R6是氢。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；或烷氧基烷基。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧基烷基；或任选被取代的杂芳基。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，R5与R6之一是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，R5与R6之一是氢，另一个是杂芳基，其选自苯并噻唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基和咪唑基，各自任选地被取代。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，R5与R6之一是氢，另一个是杂芳基，其选自嘧啶基、苯并噻唑-2-基和5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶基。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一起构成脒基。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一起构成胍基。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一起构成脲基。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一起构成5-或6-元杂芳基环，它是任选被取代的，并且任选地包括另外的氮杂原子。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一 起构成5-或6-元杂芳基环，其选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基或吡唑基，各自任选地被取代。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一起构成5-或6-元杂环的环，它是任选被取代的，并且任选地包括另外选自O、N和S的杂原子。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，R5和R6与它们所连接的氮一起构成5-或6-元杂环的环，其选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂 
Figure G05848113820070820D000411
基和二氮杂 
Figure G05848113820070820D000412
基。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，R5与R6之一和R3与R4之一与它们所连接的原子一起构成咪唑啉基环。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，s是0至2，R7是卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、氰基或甲磺酰基。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，s是0或1，R7是卤代基。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，m是0或1，n是1。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，m是0或1，n是1，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧基烷基；或任选被取代的杂芳基。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，m是0或1，n是1，R5与R6之一是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，m是0或1，n是1，R5与R6之一是氢，另一个是烷基。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，m是0或1，n是1，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是： 
Figure G05848113820070820D000421
Figure G05848113820070820D000422
或 
Figure G05848113820070820D000423
其中Rg是氢、烷基、任选被取代的苯基或任选被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次独立的出现时是氢或烷基，Rm是氢、烷基或-NRhRi。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，m是0或1，n是1，R3和R4是氢，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是： 
Figure G05848113820070820D000424
或 
Figure G05848113820070820D000425
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，m是0或1，n是2。 
在式IIIa或IIIb的某些实施方式中，m是0或1，n是2，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧基烷基；或任选被取代的杂芳基。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，m是0或1，n是2，R5与R6之一是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，m是0或1，n是2，R5与R6 之一是氢，另一个是烷基。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，m是0或1，n是2，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是： 
Figure G05848113820070820D000431
Figure G05848113820070820D000432
或 
Figure G05848113820070820D000433
其中Rg是氢、烷基、任选被取代的苯基或任选被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次独立的出现时是氢或烷基，Rm是氢、烷基或-NRhRi。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，m是0或1，n是2，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是： 
或 
Figure G05848113820070820D000435
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，m是0或1，n是3。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是3，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羟基烷基羰基；氨基磺酰基；羟基烷基；烷氧基烷基；或任选被取代的杂芳基。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是3，R5与R6之一是氢，另一个是：氢；烷基；脒基；氨基羰基；烷基 羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羟基烷基羰基。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是3，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是： 
Figure G05848113820070820D000442
或 
Figure G05848113820070820D000443
其中Rg是氢、烷基、任选被取代的苯基或任选被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次独立的出现时是氢或烷基，Rm是氢、烷基或-NRhRi。 
在式IVa或式IVb的某些实施方式中，p是2，q是2，m是0或1，n是3，R5与R6之一是氢或烷基，另一个是： 
Figure G05848113820070820D000444
或 
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。 
在式IVa的某些实施方式中，m是0或1，n是1，s是0或1，R5和R6是氢。在这类实施方式中，R1和R7优选地是卤代基。 
在式IVa的某些实施方式中，m是0或1，n是1，s是0或1，R5与R6之一是氢，另一个是烷基，优选甲基。在这类实施方式中，R1和R7优选地是卤代基。 
在式IVa的某些实施方式中，m是0或1，n是1，s是0或1，R5与R6之一是氢，另一个是脒基。在这类实施方式中，R1和R7优选地是卤代基。 
在式IVa的某些实施方式中，m是0或1，n是1，s是0或1，R5与R6之一是氢，另一个是氨基羰基。在这类实施方式中，R1和R7优选地是卤代基。 
在式IVa的某些实施方式中，m是0或1，n是1，s是0或1，R5与R6之一是氢，另一个是烷基羰基。在这类实施方式中，R1和R7优选地是卤代基。 
在式IVa的某些实施方式中，m是0或1，n是1，s是0或1，R5与R6之一是氢，另一个是烷氧基羰基。在这类实施方式中，R1和R7优选地是卤代基。 
在式IVa的某些实施方式中，m是0或1，n是1，s是0或1，R5与R6之一是氢，另一个是氨基羰基烷基。在这类实施方式中，R1和R7优选地是卤代基。 
在式IVa的某些实施方式中，m是0或1，n是1，s是0或1，R5与R6之一是氢，另一个是烷氧基羰基烷基。在这类实施方式中，R1和R7优选地是卤代基。 
在式IVa的某些实施方式中，m是0或1，n是1，s是0或1，R5与R6之一是氢，另一个是烷基磺酰基。在这类实施方式中，R1和R7优选地是卤代基。 
在式IVa的某些实施方式中，m是0或1，n是1，s是0或1，R5与R6之一是氢，另一个是羟基烷基羰基。在这类实施方式中，R1和R7优选地是卤代基。 
若本文中的任意R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Rm是烷基或者含有烷基片段，这类烷基优选地是低级烷基，也就是C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基。 
在表1中显示根据本发明的代表性化合物，以及与每种化合物有关的熔点或质谱M+H和实验例(如下所述)。熔点在很多情形中是关于如表1所示相应的加成盐的。 
表1 
Figure G05848113820070820D000461
Figure G05848113820070820D000471
Figure G05848113820070820D000481
Figure G05848113820070820D000491
Figure G05848113820070820D000511
Figure G05848113820070820D000521
Figure G05848113820070820D000531
Figure G05848113820070820D000541
Figure G05848113820070820D000551
Figure G05848113820070820D000561
Figure G05848113820070820D000571
Figure G05848113820070820D000581
Figure G05848113820070820D000591
Figure DEST_PATH_GSB00000103260700011
本发明的另一方面提供组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物和药学上可接受的载体。 
本发明的另一方面提供治疗个体中枢神经系统(CNS)疾病状态的方法，包括对该个体施用治疗有效量的式(I)化合物。该疾病状态可以包含例如精神病、精神分裂症、躁狂性抑郁、神经病学障碍、记忆障碍、注意力缺陷障碍、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病或亨廷顿氏病。 
本发明的另一方面提供治疗个体胃肠道障碍的方法，包括对该个体施用治疗有效量的式(I)化合物。 
本发明的另一方面提供生产式(I)化合物的方法。 
本发明化合物可以借助多种方法制备，下文所示和所述说明性合成反应方案描绘这些方法。 
用于制备这些化合物的原料和试剂一般是可从供应商获得的，例如Aldrich Chemical Co.，或者是借助本领域技术人员已知的方法制备的，遵循参考文献所述方法，例如Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis；Wiley&Sons：纽约，1991，第1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增补和Organic Reactions，Wiley&Sons：纽约，2004，第1-56卷。下列合成反应方案仅仅是一些能够合成本发明化合物的方法的说明，参照本申请的公开内容，可以提示本领域技术人员对这些合成反应方案进行多种修改。 
如果需要的话可以利用常规技术分离和纯化合成反应方案的原料和中间体，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。这类产物可以利用常规手段鉴别，包括物理常数和光谱数据。 
除非有相反指定，本文所述反应优选地是这样进行的，在惰性气氛下，在大气压下，在约-78℃至约150℃的反应温度范围内，更优选约0℃至约125℃，最优选和适宜在约室温(或环境温度)下，例如约20℃。 
下列方案A说明一种可用于制备本发明化合物的合成方法，其中Ar、m、p、q和R1是如本文所定义的。茚满和萘满化合物的众多合成途径是已知的，可以用于制备主题化合物，方案A的方法仅仅是示范性的。下文实验一节提供方案A方法的具体实例。 
Figure G05848113820070820D000611
方案A
在方案A的步骤1中，酮化合物a经历烷基化/氰基化反应，得到芳基磺酰基腈化合物b。酮化合物可以包含例如芳基磺酰基茚满酮，其中q是2，p是1，芳基磺酰基四氢萘酮，其中q是2，p是2，芳基磺酰基苯并氮杂 
Figure G05848113820070820D000612
酮，其中q是2，p是3，或者根据本发明的酮。在该步骤中可以使用相应的芳基硫基(q＝0)和芳基亚磺酰基(q＝1)酮化合物。酮化合物a可以借助本领域已知的多种技术制备，在下文实验一节中提供制备这类化合物的具体实例。步骤1的烷基化反应可以如下实现，在极性质子惰性溶 剂条件下，在碘化锌的存在下，将酮化合物a用三甲基甲硅烷基氰处理，继之以用对-甲苯磺酸等酸处理。 
在步骤2中，芳基磺酰基腈化合物受到还原作用，得到腈化合物c。这种还原作用除去步骤1所得残留的不饱和度，可以利用氢气和铂或钯催化剂进行。 
在步骤3中进行第二还原反应，以还原化合物c的腈基团，得到芳基磺酰基氨基甲基化合物d。化合物d是根据本发明的式I化合物。 
方案A方法的很多变化都是可能的，将为本领域技术人员所显而易见。在某些实施方式中，步骤2和步骤3的还原反应可以在单一步骤中进行。在其他实施方式中，步骤2还原可以省略，得到另外的不饱和度。胺化合物d可以受到另外的烷基化反应，利用适合的保护/去保护作用，得到单烷基氨基或二烷基氨基化合物。胺化合物d也可以经历随后的反应，生成脒基、胍基、咪唑啉基、咪唑啉基氨基和其他官能度。在下文实施例中提供这类其他反应的具体实例。 
参照方案B，显示另一种合成主题化合物的途径，其中X是离去基团，可以在每次出现时是相同或不同的，R是低级烷基，可以在每次出现时是相同或不同的，Ar、m、n、p、q、R1、R3和R4是如本文所定义的。 
Figure G05848113820070820D000621
方案B 
在方案B的步骤1中，酮化合物a受到烷基化反应，得到羟基酯化合物e。酮化合物a可以是上述多种芳基磺酰基、芳基硫基或芳基亚磺酰基茚满酮和四氢萘酮化合物的任意一种。步骤1中的烷基化作用可以如下进行，将酮化合物a用锌和碘处理，继之以卤代烷基酯化合物处理，例如溴丙酸乙酯(其中X是溴，n是1，R3和R4是氢，R是乙基)。 
在步骤2中，将羟基酯化合物e用酸例如对-甲苯磺酸处理脱水，得到不饱和的酯化合物f。在某些实施方式中，脱水步骤2可以在步骤1期间自发地发生，因而步骤2可以省略。 
在步骤3中发生还原反应，其中化合物f中的残留不饱和度如下被氢化，在适合的铂或钯催化剂的存在下用氢处理，得到酯化合物g。 
在步骤4中，化合物g受到还原作用，继之以烷基磺酰基化作用，得到磺酸酯化合物h。该步骤可以如下进行，将化合物g用还原剂例如氢化铝锂处理，生成醇(未显示)，然后用烷基磺酰基卤化物例如甲磺酰氯处理。 
步骤5中芳基磺酸酯化合物h的胺化作用得到胺化合物i。这种胺化作用在很多实施方式中可以包括将磺酸酯化合物h用叠氮化钠处理，生成叠氮基化合物(未显示)，然后使用氢化铝锂或相似还原剂还原，继之以酸处理，得到胺i。 
正如方案A的情况，很多关于方案B方法的变化都是可能的，本身将对本领域技术人员有所启示。在一种这样的变化中，可以将磺酸酯化合物 h用氰化物处理，生成腈化合物，它继而被还原得到胺。氨基化合物i可以受到进一步的反应，得到单烷基氨基、二烷基氨基、脒基、胍基、咪唑啉基、咪唑啉基氨基和其他与上述相关的官能度。在下文实施例一节详细描述生产式I化合物的具体细节。 
本发明化合物对5-HT受体具有选择性亲和性，包括5-HT6、5-HT2A受体或此二者，因此预期可用于治疗某些CNS障碍，例如帕金森氏病、亨廷顿氏病、焦虑、抑郁、躁狂性抑郁、精神病、癫痫、强迫观念与行为性障碍、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默氏病(认知记忆的增强)、睡眠障碍、进食障碍(例如食欲缺乏、食欲过盛和肥胖)、恐慌发作、静坐不能、注意 涣散多动症(ADHD)、注意涣散症(ADD)、药物滥用的脱瘾(例如可卡因、酒精、烟碱和苯并二氮杂 
Figure G05848113820070820D000641
)、精神分裂症和与脊柱创伤和/或头部损伤有关的障碍(例如脑积水)。这类化合物也被预期用于治疗某些胃肠(GI)障碍，例如功能性肠障碍和肠易激综合征。 
本发明化合物的药理学是借助本领域公认的方法测定的。下文描述在放射性配体结合和功能性测定法中测定供试化合物对5-HT6受体和5-HT2A受体的亲和性的体外技术。 
本发明包括药物组合物，包含至少一种本发明化合物或者其个别异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或者药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载体，和任选的其他治疗和/或预防成分。 
一般而言，本发明化合物在施用时将采取治疗有效量和任意可接受的相似用途药物施用方式。适合的剂量范围通常为1-500mg每天，优选1-100mg每天，最优选1-30mg每天，这依赖于多种因素，例如所治疗疾病的严重性、个体的年龄与相对健康条件、所用化合物的效力、施用的途径与方式、施用所针对的适应症和所牵涉的医务人员的偏爱与经验。治疗这类疾病领域的普通技术人员无需额外的实验，凭借个人知识和本申请的公开将能够确定本发明化合物对既定疾病的治疗有效量。 
一般而言，本发明化合物将作为药物制剂施用，包括适合于口服(包括口腔和舌下-)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或肠胃外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用或者适合于吸入或吹入施用的那些形式。优选的施用方式一般是口服，采用适宜的每日剂量方案，可以根据病患的程度加以调整。 
可以将本发明化合物以及一种或多种常规助剂、载体或稀释剂制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂型可以按常规比例包含常规成分，含有或没有另外的活性化合物或成分，单位剂型可以含有任意适合的有效量的、与所用预期每日剂量范围相称的活性成分。可以采用固体的药物组合物，例如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉剂、缓释制剂，或液体，例如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或填充胶囊剂，用于口服；或者栓 剂的形式，用于直肠或阴道施用；或者无菌可注射溶液的形式，用于肠胃外使用。含有约一(1)毫克活性成分或者更广泛地约0.01至约一百(100)毫克每片的制剂因此是适合的代表性单位剂型。 
本发明化合物可以被制成多种口服施用剂型。药物组合物和剂型可以包含本发明化合物或其药学上可接受的盐作为活性组分。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制备物包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在粉剂中，载体一般是微细粉碎的固体，它是与微细粉碎的活性组分的混合物。在片剂中，一般将活性组分与具有必要粘合能力的载体按适合比例混合，再压制成所需的形状和大小。粉剂和片剂优选地含有约一(1)至约七十(70)百分比的活性化合物。适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备物”打算包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，得到胶囊剂，其中活性组分(以及或者没有其他载体)被载体所包围，从而与之缔合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合口服施用的固体剂型。 
其他适合于口服施用的剂型包括液体形式的制备物，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水混悬液，或者打算在使用前不久转化为液体形式制备物的固体形式制备物。可以在溶液中制备乳剂，例如在丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以这样制备，将活性组分溶于水，加入适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。水混悬液可以这样制备，将微细粉碎的活性组分分散在水中，水中含有粘性材料，例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他熟知的悬浮剂。固体形式的制备物包括溶液、混悬液和乳剂，除了活性组分以外还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工与天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。 
本发明化合物可以被配制成用于肠胃外施用(例如借助注射，例如静脉注射或连续输注)，可以是在安瓿、预填充注射器、小体积输液中的单位剂量形式，或者在多剂量容器中，其中加入有防腐剂。组合物可以采取这样的形式，例如在油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳剂，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或载体的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，可以含有配制性试剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末的形式，借助无菌固体分离或溶液冷冻干燥而得，在使用前用适合的载体再生，例如无菌、无热原的水。 
本发明化合物可以被配制成用于对表皮局部施用的软膏剂、霜剂或洗剂或者透皮贴剂。软膏剂和霜剂例如可以用水性或油性基质配制，其中加入适合的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，一般还将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适合于口内局部施用的制剂包括锭剂，在经过矫味的基质中包含活性成分，基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，在惰性基质中包含活性成分，基质例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶；和漱口剂，在适合的液体载体中包含活性成分。 
本发明化合物可以被配制成栓剂施用。首先熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，再通过搅拌将活性组分均匀分散其中。然后将熔化了的均匀混合物倒入适宜大小的模具内，冷却，和固化。 
本发明化合物可以被配制成用于阴道施用。子宫托、阴道塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂除了活性成分以外还含有载体，例如本领域已知适合的那些。 
本发明化合物可以被配制成用于鼻施用。借助常规手段，例如滴管、吸移管或喷雾器，将溶液或混悬液直接施用于鼻腔。制剂可以是单剂量或多剂量的形式。在滴管或吸移管的情况下，由患者施用适当的、预定体积的溶液或混悬液而实现。在喷雾器的情况下，例如借助计量雾化喷雾泵而实现。 
本发明化合物可以被配制成气雾剂施用，特别是对呼吸道、包括鼻内施用。化合物一般将具有较小的粒径，例如五(5)微米或以下的数量级。这样一种粒径可以借助本领域已知的手段获得，例如微粉化。在加压包装中提供活性成分，其中含有适合的抛射剂，例如氯氟碳化合物(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷或二氯四氟乙烷，或者二氧化碳或其他适合的气体。气雾剂还可以适宜地含有表面活性剂，例如卵磷脂。借助计量阀可以控制药物的剂量。或者，可以以干粉的形式提供活性成分，例如化合物在适合粉末基质中的混合物，基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物，例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末载体将在鼻腔内形成凝胶。粉末组合可以是单位剂量形式，例如明胶或泡眼包装的胶囊或药筒，从中可以借助吸入器施用粉末。 
在需要时，制剂可以被包以肠溶衣，以适合活性成分的缓释或控释施用。例如，本发明化合物可以被配制在透皮或皮下药物释放装置中。当化合物的缓释是必要的，并且当患者对治疗方案的顺应性是决定性时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物经常附着于皮肤粘合性固体载体中。有关化合物还能够与渗透增强剂例如Azone(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)组合。借助手术或注射将缓释递送系统皮下插入至皮下层。皮下植入物将化合物包封在液体可溶性膜例如硅酮橡胶内，或生物可降解性聚合物例如聚乳酸内。 
药物制备物优选地是单位剂型。在这类剂型中，制备物被细分为单位剂量，其中含有适量活性组分。单位剂型可以是包装好的制备物，该包装含有离散量的制备物，例如包装在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂。而且，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适量任意这些的带包装形式。 
其他适合的药物载体和它们的制剂参见Remington：The Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania。在下文实施例中描述含有本发明化合物的代表性药物制剂。 
实施例
下列制备例和实施例使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而仅仅是说明性的和代表性的。在实施例中可以使用下列缩写。 
                      缩写 
DCM        二氯甲烷/亚甲基氯 
DMF        N，N-二甲基甲酰胺 
DMAP       4-二甲基氨基吡啶 
EtOAc      乙酸乙酯 
EtOH       乙醇 
tBuOH      叔丁醇 
gc         气相色谱 
HMPA       六甲基磷酰胺 
hplc       高效液相色谱 
mCPBA      间-氯过苯甲酸 
MeCN       乙腈 
NMP        N-甲基吡咯烷酮 
TEA        三乙胺 
TFA        三氟乙酸 
THF        四氢呋喃 
LDA        二异丙氨基锂 
TLC        薄层色谱 
制备例1
6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
按照方案C所示方法进行本制备例所述合成方法。 
方案C 
步骤1
4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯
Figure G05848113820070820D000692
在氩下，将3-氟苯甲醛(35.38g，285.07mmol)的35mL二甲基甲酰胺(DMF)溶液加入到经过加热的(48℃)丙烯酸甲酯(26.28mL，25.03g，290.7mmol)与粉碎的KCN的溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌2小时，然后倒入500mL水中。这种水相用500mL的Et2O萃取两次，用250mL的EtOAc萃取一次。合并有机层，用水和饱和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下蒸发溶剂，得到50.89g(242.2mmol，84.93％)的4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯，为油状物。MS：211(M+H)+。 
步骤2
4-(3-氟-苯基)-丁酸
Figure G05848113820070820D000693
将4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯(28.27g，134.49mmol)、一水合肼(26.1mL，26.93g，537.96mmol)与KOH(22.64g，403.47mmol)的乙二醇(150mL)溶液在氩下加热至回流，回流2小时。将反应混合物冷却，用1.5升水稀释，加入500mL的Et2O，向混合物加入6M HCl进行酸化，同时 搅拌，然后加入另外500mL的Et2O。除去有机层，水层用250mLEt2O/EtOAc(3∶1)萃取两次。合并有机层，用水、饱和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下蒸发溶剂，得到褐色的油，通过硅胶用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱。在减压下除去溶剂，得到18.44g(101.21mmol，75.26％)的4-(3-氟-苯基)-丁酸，为油状物。MS：183(M+H)+。 
步骤3
6-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
将甲磺酸(75mL)与P2O5的溶液在85℃下搅拌15分钟，此时大多数P2O5已被溶解。滴加另外15mL甲磺酸，将混合物在85℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入500mL水中，用400mL的EtOAc萃取两次。合并有机层，用饱和NaHCO3、水和饱和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，得到油状物，通过硅胶用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱。在减压下除去溶剂，得到6.06g(36.91mmol，53.97％)的6-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，为黄色的油状物。MS：165(M+H)+。 
步骤4
6-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
将6-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(5.51g，33.56mmol)、苯硫酚(4.07g，3.79mL，36.92mmol)与K2CO3(9.28g，67.12mmol)的50mL N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液在氩下加热至80℃，在80℃搅拌2小时。将反应混合物倒入500mL水中，用300mL的EtOAc稀释。分离各层，水层用250mL的EtOAc萃取两次。合并有机层，用水、饱和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，得到油状物通过硅胶用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱。在减压下除去 溶剂，得到8.05g(31.65mmol，94.31％)的6-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，为淡黄色油状物。MS：255(M+H)+。 
步骤5
6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
Figure G05848113820070820D000711
将6-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(8.05g，31.65mmol)的MeOH/MeCN(各50mL)溶液在室温下搅拌。将OXONETM(过硫酸氢钾，77.83g，126.60mmol)溶于50mL水，加入到搅拌着的反应物中。将反应混合物搅拌15小时，然后在减压下蒸发。将所得水性残余物用500mL水稀释，用300mL的EtOAc萃取三次。合并萃取液，用水、饱和盐水洗涤，经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，得到油状物，通过硅胶用己烷、继之以氯仿洗脱。在减压下除去溶剂，得到6.55g(22.87mmol，72.27％)白色固体，从Et2O/己烷中重结晶。MS：287(M+H)+。 
利用上述方法，在步骤4中使用3-氯苯硫酚，类似地制备6-(3-氯-苯磺酰基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。MS：287(M+H)+。 
制备例2
7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
按照方案D所示方法进行本制备例所述合成方法。 
Figure G05848113820070820D000721
方案D 
步骤1：
4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸
Figure G05848113820070820D000722
将氟苯(50mL，530mmol)和三氯化铝(156g，1.17mol)加入到500mL二氯甲烷中，搅拌反应混合物。向搅拌着的反应混合物一次性加入琥珀酸酐(50g，500mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。谨慎加入10％HCl淬灭反应，将反应混合物加入到500mL水中。将水性混合物用250mL二氯甲烷萃取两次，合并有机层，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发，得到62g(316mmol，59.6％)的4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸，为粗的固体。MS：197(M+H)+。 
步骤2：
4-氧代-4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸
Figure G05848113820070820D000723
将4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸(10.0g，51mmol)、苯硫酚(5.2g，51mmol)和粉碎的碳酸钾(13.8g，100mmol)加入到25mL二甲基亚砜(DMSO)中。将反应混合物加热至110℃达2小时，然后冷却，加入250mL水稀释。将水性混合物用100mL的EtOAc萃取三次，合并有机层，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发，得到11g(38.5mmol，75.5％)的4-氧代-4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸，为粗的固体。MS：287(M+H)+。 
步骤3：
4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸
Figure G05848113820070820D000731
将粉碎的锌(66g)用2％HCl洗涤，加入到HgCl2(6g)的50mL 6M HCl溶液中。将这种混合物剧烈振摇5分钟，滗析过量液体。然后将混合物加入到机械搅拌着的4-氧代-4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸(6.5g，22.7mmol)的450mL 6M HCl混悬液中，将反应混合物在室温下搅拌5天。然后滗析混合物以除去过量HCl，加入250mL水淬灭。将水性混合物用100mL的EtOAc萃取三次，合并有机层，在减压下干燥，得到5.0g(18.4mmol，81％)的4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸，为粗的固体。MS：273(M+H)+。 
步骤4：
7-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
Figure G05848113820070820D000732
将4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸(5.0g，18.4mmol)溶于50mL四氢呋喃(THF)中。加入草酰氯(1.8mL，20mmol)和一滴DMF，将反应混合物搅拌1小时，然后在减压下蒸发至干。将所得残余物溶于40mL的1，2-二氯乙烷中，一次性加入三氯化铝(0.85g，25mmol)。将反应混合物搅拌1小时，加入2％HCl淬灭。将这种水性混合物用100mL的EtOAc萃取两次，合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发，得到2.54g(10mmol，55.5％)的7-苯硫基-3，4-二氢-2H- 萘-1-酮，为胶状残余物。MS：255(M+H)+。 
步骤5：
7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
Figure G05848113820070820D000741
将7-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮()溶于50mL的MeOH中，在室温下搅拌。将OXONETM(13.5g，22mmol)溶于10mL水中，加入到搅拌着的反应中。将反应混合物搅拌8小时，然后在减压下蒸发。将所得水性残余物用200mL水稀释，用100mL的EtOAc萃取三次。合并萃取液，经MgSO4干燥，在减压下除去溶剂，得到油状物，通过硅胶用1∶1的EtOAc/己烷洗脱。在减压下除去溶剂，得到1.7g(5.9mmol，59％)的7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，为油状物。MS：287(M+H)+。 
利用上述方法，在步骤2中使用4-氟苯硫酚，类似地制备7-(4-氟-苯磺酰基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。MS：287(M+H)+。 
制备例3
5-苯基磺酰基-茚满-1-酮
按照方案E所示方法进行本制备例所述合成方法。 
方案E 
Figure G05848113820070820D000742
步骤1：
5-苯硫基-茚满-1-酮
Figure G05848113820070820D000743
利用实施例1步骤4的方法，在碳酸钾的存在下将来自Aldrich Sigma Chemical Co.的5-氟-1-茚满酮(Cat No.18，566-3)用苯硫酚处理，得到5-苯硫基-茚满-1-酮。MS：241(M+H)+。 
步骤2：
5-苯基磺酰基-茚满-1-酮
Figure G05848113820070820D000751
利用制备例1步骤5的方法，将5-苯硫基-茚满-1-酮用OXONETM处理，得到5-苯基磺酰基-茚满-1-酮。MS：273(M+H)+。 
实施例1
C-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲胺
按照方案F所示方法进行本实施例所述合成方法。 
Figure G05848113820070820D000752
方案F 
步骤1
6-苯磺酰基-3，4-二氢-萘-1-甲腈
Figure G05848113820070820D000753
合并来自上述制备例1的6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(4.0g，14mmol)、三甲基甲硅烷基氰(10.0g，100mmol)和碘化锌(0.25g)，在氮下搅拌15小时。然后加入200mL的Et2O稀释反应混合物，用冷水洗涤，将 有机层干燥(MgSO4)，在减压下蒸发至油状物。将该油状物溶于250mL甲苯，加入0.5g对-甲苯磺酸。将反应混合物回流三小时，冷却，在减压下除去溶剂。使粗产物在中压下通过二氧化硅，用5％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到1.8g(6.1mmol，44％)(外消旋)的6-苯磺酰基-3，4-二氢-萘-1-甲腈，为油状物。MS：296(M+H)+。 
步骤2
6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈
Figure G05848113820070820D000761
将6-苯磺酰基-3，4-二氢-萘-1-甲腈(5.1g，17.2mmol)、70mL EtOH和50mL乙酸置于Parr容器中，加入1.0g 10％披钯碳(Fluka Chemica Co.)。将反应混合物在55psi氢下振摇15小时。将Parr容器用氮净化，过滤反应混合物。将滤液加入到500mL水中，水性混合物用200mL EtOAc萃取两次。合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发，得到4.6g(15.5mmol，90％)的6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈，为油状物。MS：298(M+H)+。 
步骤3
C-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲胺
Figure G05848113820070820D000762
将6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈溶于100mL无水四氢呋喃(THF)中，搅拌混合物，同时在冰浴中冷却。向冷的搅拌着的溶液加入硼烷-THF配合物(40mL)，将反应混合物在室温氮下搅拌15小时。小心地加入20mL20％HCl和60mL甲醇，淬灭反应混合物。在减压下除去溶剂，水性残余物用1M NaOH逐滴处理至碱性。将残余物用100mL的EtOAc萃取两次，有机层干燥(MgSO4)，蒸发。将粗产物用稀HCl的EtOH溶液酸化，从 EtOAc中重结晶，得到3.1g的C-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲胺，为盐酸盐。MS：302(M+H)+。 
在步骤1中使用适当的萘酮化合物，类似地制备： 
2-(7-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙胺，MS：302(M+H)+； 
C-[6-(3-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺，MS：337(M+H)+；和 
C-[7-(4-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺，MS：320(M+H)+。 
实施例2
[6-(3-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-甲基-胺
按照方案G所示方法进行本实施例所述合成方法。 
Figure G05848113820070820D000771
方案G 
将C-[6-(3-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺(1.1g，3.2mmol)和二叔丁基二碳酸酯(DiBOC，0.8g，3.7mmol)溶于50mL无水THF中，将反应混合物在室温(25℃)氮下搅拌3小时。在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于50mL的Et2O，过滤。在减压下蒸发滤液，得到BOC-保护的C-[6-(3-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺，将其直接溶于无水二甲基甲酰胺(20mL)，在冰浴中冷却。将氢化钠(0.17g，60％重量百分比油分散体，约4.3mmol)用己烷洗涤，经过洗涤的固体加入到反应混合物中。将反应混合物在冰浴温度下搅拌三小时，然后加入0.25mL(4.0mmol)碘代甲烷。继续搅拌另外三小时，加入250mL冷的0.5％HCl水溶液淬灭反应混合物。将水性混合物用100mL Et2O萃取两次，合并有机层，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发，得到油状物。将该油状物溶于20mL THF，加入20mL HCl的Et2O溶液。蒸发溶剂，所得固体从EtOH-Et2O中重结晶，得到0.3g的[6-(3- 氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-甲基-胺，为盐酸盐。MS：351(M+H)+。 
实施例3
N-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-乙脒
按照方案H所示方法进行本实施例所述合成方法。 
Figure G05848113820070820D000781
方案H 
将C-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲胺(0.4g，1.32mmol)与亚氨基酸乙酯(亚氨基乙酸乙酯，0.17g，1.32mmol)溶于10mL无水乙醇中，将反应混合物在室温氩下搅拌8小时。在减压下除去溶剂，得到粗的油状物，其从Et2O/EtOH中重结晶，为草酸盐。MS：343(M+H)+。 
实施例4
N-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-胍
按照方案I所示方法进行本实施例所述合成方法。 
Figure G05848113820070820D000782
方案I 
将C-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲胺(1.0g，3.5mmol)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(0.5g，3.5mmol)和1.2mL二乙基异丙胺(7.0mmol)溶于10mLDMF。将反应混合物加热至100℃达三小时，然后冷却，加入75mL水稀释。将水性混合物用100mL的EtOAc萃取两次，合并有机层，经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，所得油状物经过中压色谱纯化(硅胶，MeOH/CHCl3/NH4OH 10∶89∶1)，得到0.4g(1.16mmol，33％)的N-(6-苯磺酰 基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-胍。MS：344(M+H)+。 
实施例5
(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺
按照方案J所示方法进行本实施例所述合成方法。 
方案J 
将C-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲胺(100mg，0.31mmol)和2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(76mg，0.31mmol)加入到2mL的CH2Cl2中，将反应混合物加热至轻微回流，直至全部溶剂被蒸发。将反应混合物加热至150℃达30分钟，然后冷却。滴加NaOH水溶液碱化粗混合物，然后在短硅胶柱上经过制备型液相色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 90∶10)。除去溶剂，得到57mg(47％)的(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺。MS：370(M+H)+。 
实施例6
(7-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-(5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)-胺
按照方案K所示方法进行本实施例所述合成方法。 
Figure G05848113820070820D000792
方案K 
将C-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲胺(0.125g，0.41mmol)和5，5-二甲基-2-甲硫基-六氢-嘧啶盐酸盐加入到2mL的CH2Cl2中，将反应混合物加热至轻微回流，直至全部溶剂被蒸发。将反应混合物加热至150℃达30分钟，然后冷却。滴加NaOH水溶液碱化粗混合物，然后经过制备型液 相色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 90∶10)，从CH2Cl2/乙醚中重结晶，得到58mg(31％)的(7-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-(5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)-胺。MP：140-145℃。MS：413(M+H)+。 
实施例7
2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙胺
按照方案L所示方法进行本实施例所述合成方法。 
Figure G05848113820070820D000801
方案L 
步骤1
(6-苯磺酰基-1-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸甲酯
将无水苯(25mL)、粉碎的锌金属(0.505g，7.72mmol)、I2(0.01g)与6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮的溶液/混悬液在室温下搅拌10分钟。加入溴丙酸乙酯(0.784mL，1.18g，7.07mmol)，将反应混合物加热至回流达2.5小时。使反应混合物冷却，用300mL水稀释，用250mL EtOAc萃取两次。 合并有机层，用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发，得到(6-苯磺酰基-1-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸甲酯。MS：375(M+H)+。 
步骤2
(6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-亚萘-1-基)-乙酸甲酯
Figure G05848113820070820D000811
利用Dean-Stark捕集器，将(6-苯磺酰基-1-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸甲酯(1.28g，3.42mmol)与对-甲甲苯磺酸(0.50g)的250mL苯溶液回流2小时。将反应混合物冷却，倒入500mL EtOAc中，这种有机相用水、饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下蒸发，得到深色的油，在硅胶上洗脱纯化(己烷∶EtOAc 7∶3)，得到0.991g(2.78mmol，81.2％)白色结晶性固体。MS：357(M+H)+。 
步骤3
(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸甲酯
Figure G05848113820070820D000812
在1L Parr容器中，将(6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-亚萘-1-基)-乙酸甲酯(5.63g，15.8mmol)溶于300mL EtOAc，加入1.0g钯/活性碳。将反应混合物在50psi氢下振摇8小时，然后通过CELITETM塞过滤混合物。在减压下蒸发滤液，得到油状物，将其溶于己烷∶EtOAc(3∶2)，通过硅胶洗脱，得到5.22g(14.56mmol，92.2％)的(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸甲酯。MS：359(M+H)+。 
步骤4
甲磺酸2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酯
Figure G05848113820070820D000821
将(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸甲酯(5.22g，14.56mmol)的无水Et2O(50mL)溶液在氩下冷却至0℃，经由注射器滴加21.84mL氢化铝锂(21.84mmol)的THF溶液。加入另外50mL无水THF后，将反应混合物搅拌1小时。小心加入500mL水淬灭反应混合物，所得水性混合物用250mL EtOAc萃取两次。蒸发有机层，得到粗的油，通过硅胶纯化，用1∶1己烷∶EtOAc洗脱。蒸发溶剂，得到固体，溶于50mL无水二氯甲烷。将该溶液冷却至0℃，加入吡啶(4.0mL，49.5mmol)和甲磺酰氯(1.69mL，21.84mmol)。将反应混合物搅拌3小时，在此期间使反应混合物升温至室温。将反应混合物倒入500mL饱和NaHCO3水溶液中，混合物用250mLEtOAc萃取三次。合并有机层，用水、盐水洗涤，在MgSO4上干燥。在减压下除去溶剂，得到油状物，溶于苯，共沸除去残留的吡啶。除去溶剂，将所得油状物溶于二氯甲烷，通过硅胶用1∶1己烷∶EtOAc洗脱。再次除去溶剂，得到甲磺酸2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酯，为白色固体(4.44g，11.25mmol，77.3％)。MS：396(M+H)+。 
步骤5
2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙胺
Figure G05848113820070820D000822
将甲磺酸2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酯(1.12g，2.84mmol)的无水DMF(25mL)溶液在室温氩下搅拌。加入固体碘化钾(0.25g)和叠氮化钠(0.185g，2.84mmol)，将反应混合物搅拌48小时。将反应混合物倒入500mL水中，水性混合物用150mL EtOAc萃取四次。合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发，得到油状物，通过硅胶纯化， 用己烷∶EtOAc(3∶2)洗脱。除去溶剂后，将所得油状物溶于无水THF，冷却至0℃，经由注射器向搅拌着的反应混合物滴加5.68mL氢化铝锂的THF溶液(5.68mmol)。使反应混合物升温至室温(约30分钟)，加入250mL水淬灭。水溶液用250mL EtOAc萃取两次，合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发，得到油状物。将该油状物溶于MeOH，加入2mL 2M HCl的Et2O溶液，使溶液轻微升温，然后冷却。使所得残余物从MeOH/Et2O中重结晶，得到0.17g(0.483mmol，17％)的2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙胺盐酸盐。MS：316(M+H)+。 
在步骤1中分别使用7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮、5-苯基磺酰基-茚满-1-酮和6-(2-氟-苯磺酰基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，类似地制备： 
2-(7-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙胺，MS：316(M+H)+； 
2-(5-苯磺酰基-茚满-1-基)-乙胺，MS：302(M+H)+；和 
2-[6-(2-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙胺，MS：334(M+H)+。 
实施例8
N′-[2-(7-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙基]-N，N-二甲基-乙脒
按照方案M所示方法进行本实施例所述合成方法。 
Figure G05848113820070820D000831
方案M 
将2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙胺(0.1g，0.32mmol)加入到5mL二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛中，将反应混合物加热至95℃达两小时。将反应混合物冷却，加入100mL水淬灭。水性混合物用150mL EtOAc萃取两次，合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发，得到油状物。将粗油状物溶于二氯甲烷，通过硅胶用1∶1己烷∶EtOAc洗脱，在减压下除去溶剂后，得到0.1g(0.26mmol，81％)的N′-[2-(7-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙基]-N，N-二甲基-乙脒。MS：386(M+H)+。 
实施例9
2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙基]-二甲基-胺
按照方案N所示方法进行本实施例所述合成方法。 
Figure G05848113820070820D000841
方案N 
利用Journal of Organic Chemistry，61(11)，3849-3862(1996)所述方法，将0.680g(2.16mmol)的2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙胺与甲醛水溶液(0.439mL 37％溶液，5.40mmol)的35mL 1，2-二氯乙烷溶液在室温下搅拌10分钟。加入NaBH(OAc)3(2.75g，12.96mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。缓慢加入饱和NaHCO3水溶液以淬灭反应，水性混合物用250mL EtOAc萃取两次。合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下蒸发溶剂，得到油状物，通过硅胶柱用己烷/EtOAc(6∶4)洗脱，得到2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙基]-二甲基-胺，重结晶，为草酸盐，0.340g(0.90mmol，41.6％)。MS：344(M+H)+。 
实施例10
3-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙胺
按照方案O所示方法进行本实施例所述合成方法。 
Figure G05848113820070820D000842
方案O 
步骤1
3-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙腈
Figure G05848113820070820D000851
将甲磺酸2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酯(1.21g，3.07mmol)、氰化钾(0.799g，12.27mmol)与碘化钾(0.25g)的50mL DMF溶液在氩下加热至95℃，搅拌24小时。将反应混合物冷却，倒入500mL水中。水性混合物用EtOAc萃取三次，合并有机相，用水、饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下蒸发溶剂，得到油状物，在硅胶上洗脱纯化(己烷∶EtOAc 1∶1)。在减压下除去溶剂，得到0.950g(2.97mmol，95.1％)的3-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙腈，为白色结晶性固体。MS：326(M+H)+。 
步骤2
3-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙胺
Figure G05848113820070820D000852
将3-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙腈(0.740g，2.27mmol)溶于无水THF，将反应混合物在室温氩下搅拌。滴加BH3·THF(6mL)，将反应混合物搅拌15小时。小心加入10％HCl水溶液淬灭反应混合物，继之以搅拌10分钟。将反应混合物放置在减压下以除去THF。将所得水溶液用10mLEtOH稀释，加入0.5M NaOH溶液至碱性，升温至75℃达15分钟。将溶液冷却，用150mL EtOAc萃取三次。合并有机层，用水、饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下蒸发溶剂，得到油状物，在硅胶上洗脱纯化(MeOH∶CHCl35∶95)。除去溶剂，得到0.190g(0.577mmol，25.4％)的3-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙胺，为油状物，从EtOH/EtOAc中重结晶，为草酸盐(0.140g，0.334mmol，14.7％总收率)。MS：330(M+H)+。 
实施例11
3-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙脒
按照方案P所示方法进行本实施例所述合成方法。 
Figure G05848113820070820D000861
方案P 
将3-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙腈(0.45g，1.4mmol)溶于15mL EtOH与10mL CHCl3的混合物中，向溶液喷以氮达两分钟，然后喷以HCl气体达15分钟，然后将反应混合物在HCl气下搅拌48小时。将反应混合物在减压下蒸发至干，将所得残余物溶于15mL EtOH与10mLCHCl3的混合物。将这种溶液滴加到50mL冰冷的NH3(饱和)的MeOH溶液中。过滤溶液以除去NH4Cl，在真空下浓缩，溶于CH2Cl2、EtOAc与MeOH(1∶1∶1)的混合物。过滤从这种有机溶液中除去NH4Cl，在减压下除去溶剂，得到0.32g(0.94mmol，67％)的3-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙脒，为油状物。MS：343(M+H)+。 
实施例12
1-[2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙基]-1H-咪唑
按照方案Q所示方法进行本实施例所述合成方法。 
Figure G05848113820070820D000862
方案Q 
将甲磺酸2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酯(0.250g，0.634mmol)、咪唑(0.173g，2.54mmol)、碳酸钾(0.175g，1.27mmol)和碘化钾(0.25g)加入到50mL乙腈中，使反应混合物在氩下回流16小时。将反应混合物冷却，倒入300mL水中，用250mL EtOAc萃取两次，合并有机层， 用水、饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下除去溶剂，得到油状物，经由硅胶柱纯化，用MeOH/CHCl3(5∶95)洗脱。在减压下除去溶剂，得到0.180g(0.491mmol，77.5％)的1-[2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙基]-1H-咪唑，为油状物。使该油状物从EtOH/HCl中重结晶，得到0.130g相应的盐酸盐(0.323mol，50.9％)。MS：367(M+H)+。 
实施例13
S-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-甲胺
按照方案R所示方法进行本实施例所述合成方法。 
Figure G05848113820070820D000871
方案R 
步骤1
R-6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-酚
本步骤遵循Salunkhe和Burkhardt，Tetrahedron Letters 38(9)：1523(1997)的一般方法。将1.4mL(1.4mmol)1.0M S-2-甲基-CBS-噁唑硼烷的甲苯溶液和2.8mL(15.8mmol)硼烷-二乙基苯胺配合物的15mL甲苯溶液在30℃干燥氮气氛下加热。历经2小时滴加3.5g(13.8mmol)6-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮的15mL甲苯溶液。将反应混合物在30-32℃下搅拌一小时。历经20分钟滴加甲醇(5.0mL)，继之以10mL 1.0N盐酸。将混合物搅拌20分钟，然后用50mL乙醚稀释。将有机相用25mL水洗涤两次，20mL饱和氯化钠洗涤一次，干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩。使残余物从乙醚/己烷中重结晶，得到R-6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-酚，3.49g(98％)，m.p.74-75℃。M+H＝256；[α]D＝-30.8°(c＝1，CHCl3)。在Chiracel OD(20微米)上经过手性HPLC处理，用5％异丙醇的己烷溶液洗脱，保留时间＝10.9min，99.9ee。 
步骤2
S-2-乙氧基羰基-2-(6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙二酸二乙酯。
Figure G05848113820070820D000882
本步骤遵循Hillier，等人，Organic Letters 6(4)：573(2004)的一般方法。将3.3g(12.9mmol)R-6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-酚、5.97g(25.7mmol)三乙基甲烷三羧酸酯与2.3mL(25.7mmol)97％三甲膦的60mL甲苯溶液在氮下冷却至-55℃。历经30分钟滴加净的偶氮二羧酸二异丙酯(5.06mL，25.7mmol)。将反应混合物在-55℃下搅拌1/2小时，然后历经2小时升温至22℃，然后在22℃下搅拌1小时。在减压下浓缩溶液。向残余物加入50mL3N氢氧化钠。混合物用200mL二乙醚萃取。将有机相用25mL 3N氢氧化钠洗涤两次，用25mL水洗涤一次，用25mL 1N盐酸洗涤两次，用25mL饱和氯化钠洗涤一次，干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩。将残余物用50mL 50％ 乙醚/己烷研制。过滤除去所沉淀的二异丙基肼二甲酸。浓缩滤液，对残余物进行硅胶230-400目低压柱色谱处理，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。得到固体产物3.71g(61％)，根据手性HPLC测定(Chiralpak OJ，10％异丙醇的己烷溶液，保留时间＝10.5分钟)是90ee的。从乙醚/己烷中重结晶得到分析样品，m.p.85-86℃，M+H＝470，[α]D＝+30.2°(c＝1.0，CHCl3)，根据手性HPLC分析测定是98.8ee的。 
步骤3
R-(6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸
向0.6g(1.3mmol)90ee S-2-乙氧基羰基-2-(6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙二酸二乙酯在10mL甲醇与2mL水中的溶液加入2.6mL 3N氢氧化钠。将反应混合物在回流下加热18小时。在减压下浓缩混合物，将残余物溶于10mL冰乙酸。将该液在回流下加热4小时，然后在减压下浓缩。使残余物在20mL 0.1N盐酸与30mL乙酸乙酯之间分配。将有机相用10mL水、10mL饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩，得到R-(6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸，为油状物0.38g(98％)，M+H＝299。使用三甲基甲硅烷基重氮甲烷将这种酸的样品转化为甲酯。在Chiralpak OJ上的手性HPLC(10％异丙醇/己烷)显示90ee。 
步骤4
S-甲基-(6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯。
Figure G05848113820070820D000892
向0.38g(1.27mmol)90 ee R-(6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸的6mL二氯甲烷溶液加入2滴DMF和0.22mL(2.55mmol)草酰氯。将溶液在 23℃下搅拌30分钟，然后在减压下浓缩。将残余物溶于6mL丙酮，在冰浴中冷却至0℃。滴加0.206g(3.18mmol)叠氮化钠的2mL水溶液，搅拌反应混合物，历经30分钟温度从0℃到22℃。将混合物用20mL水稀释，加入25mL饱和氯化钠，混合物用50mL甲苯萃取。将有机相干燥(硫酸镁)，然后在回流下加热30分钟。在减压下浓缩溶液，将残余物溶于10mL四氢呋喃。将所得溶液滴加到2.5mL 0.2M氢化铝锂的四氢呋喃溶液中。将反应混合物在23℃下搅拌30分钟，然后在回流下搅拌20分钟。滴加水，直至气体放出停止。将混合物过滤，在减压下浓缩，使残余物在20mL 6N盐酸与25mL乙醚之间分配。将水相在冰浴中冷却，用固体氢氧化钠颗粒调至强碱性。将混合物用35mL乙醚萃取，有机相干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩。将残余物溶于10mL四氢呋喃，加入0.12g(0.54mmol)二碳酸二叔丁酯的2mL四氢呋喃溶液。将反应混合物在23℃下搅拌30分钟，然后在减压下浓缩。残余物用硅胶230-400目低压柱色谱处理，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。得到S-甲基-(6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯，为油状物，0.13g(27％)。M+H＝384。 
步骤5
S-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向0.13g(0.34mmol)S-甲基-(6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯的5mL二氯甲烷溶液加入0.175g(1.02mmol)间-氯过苯甲酸。将反应混合物在23℃下搅拌30分钟。在减压下浓缩溶液，将残余物溶于25mL乙醚。该溶液用5mL 5％氢氧化钠和15mL水洗涤两次。将有机相干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩，得到S-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，为白色泡沫，0.1g(71％)，M+H＝416。手性HPLC(Chiralpak AS，25％异丙醇的己烷溶液)保留时间＝16.9分钟，90 ee。 
步骤6
S-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-甲胺三氟乙酸盐
Figure G05848113820070820D000911
向0.1g(0.24mmol)90ee S-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的1.0mL二氯甲烷溶液中加入1.0mL三氟乙酸。将混合物在23℃下搅拌15分钟。在减压下浓缩溶液，使残余物从乙酸乙酯/乙醚中重结晶，得到S-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-甲胺，为三氟乙酸盐，0.093g(90％)，m.p.146-147℃，M+H＝316，[α]D＝+0.4°(c＝1.0，甲醇)。 
实施例14
R-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-甲胺
按照方案S所示方法进行本实施例所述合成方法。 
方案S 
步骤1
三氟-甲磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯
Figure G05848113820070820D000922
将6-羟基四氢萘酮(12g，0.072mole)和三乙胺(10mL，0.072mole)溶于200mL二氯甲烷，在冰浴中冷却。滴加三氟甲磺酸酐(20g，0.072mole)，将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物倒入200mL水中，分离有机层，经硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，得到15.5g三氟-甲磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯，为油状物。MS：295(M+H)+。 
步骤2
6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
Figure G05848113820070820D000931
将三氟-甲磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯(13.0g，0.044mole)、苯亚磺酸钠(7.25g，0.044mole)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基Xanthos(1.1g，0.004mole)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.0g，0.004mole)、碳酸铯(5.0g)和四丁基氟化铵(5mL 1M THF溶液)都加入到100mL甲苯中，使反应混合物回流四小时。将反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯与水之间分配。有机层经硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过中压色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到5.5g的6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。Mp：121℃。MS：287(M+H)+。 
步骤3
S-6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-酚
Figure G05848113820070820D000932
本步骤遵循Salunkhe和Burkhardt，Tetrahedron Letters 38(9)：1523(1997)的一般方法。将R-2-甲基CBS-oxaborilidine(2.2mL，0.002mole，1M甲苯溶液)与二乙基苯胺-硼烷配合物(4.6mL，0.026mole)的200mL甲苯溶液加热至35℃。历经两小时滴加6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(6.5g，0.022mole)的100mL甲苯溶液。用20mL 10％HCl继之以30mL甲醇淬灭反应，将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物用200mL水稀释，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，使残余物从甲苯/MTBE中重结晶，得到6g的S-6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-酚。Mp：136℃。MS：288(M+H)+。99％+ee，手性HPLC Chiralpak AD分析，用5％IPA的己烷溶液洗脱，保留时间＝29.7分钟。 
步骤4
R-2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-2-乙氧基羰基-丙二酸二乙酯
Figure G05848113820070820D000941
将S-6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-酚(2.0g，6.9mmol)、三甲膦(13.9mL，13.9mmol，1M THF溶液)和三乙基亚甲基三羧酸酯(2.9mL，13.9mmol)一起溶于75mL甲苯，降低反应温度至-50℃。历经25分钟滴加偶氮二甲酸二叔丁酯(3.2g，13.9mmol)的15mL THF溶液，将反应混合物在-50℃下搅拌另外30分钟。使反应混合物升温至25℃，继续搅拌三小时。使反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配，有机相经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，残余物经过中压色谱纯化，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到1.3g的R-2-乙氧基羰基-2-(6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙二酸二乙酯。MS：504(M+H)+。 
步骤5
S-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸乙酯
Figure G05848113820070820D000942
将R-2-乙氧基羰基-2-(6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙二酸二乙酯(1.3g，2.6mmol)、氯化锂(0.33g，7.8mmol)和0.2mL水加入到20mL二甲基亚砜中。将反应混合物回流两小时，然后冷却至室温。将反应混合物用40mL水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂，得到0.8g的S-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸乙酯，为油状物。MS：359(M+H)+。96％ee，手性HPLC，chiralpak AD，用20％IPA的己烷溶液洗脱，保留时间12.2分钟。 
步骤6
(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸
将S-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸乙酯(0.8g，2.23mmol)和10mL 10％NaOH加入到20mL乙醇中，使反应混合物回流30分钟。将反应混合物用100mL水稀释，用10％HCl酸化。将水性混合物用乙酸乙酯萃取，有机层经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，使残余物从MTBE中重结晶，得到0.4g的(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸。MS：331(M+H)+。Mp：144℃。 
步骤7
R-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-甲胺
将(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸(0.3g，1.0mmol)和三乙胺(0.15mL，1.1mmol)溶于15mL丙酮，在冰浴中冷却反应混合物。历经五分钟向搅拌着的反应混合物滴加氯甲酸正丁酯(0.15mL，1.1mmol)。搅拌另外220分钟后，滴加叠氮化钠(0.13g，2.1mmol)的5mL水溶液。将反应混合物在冰浴温度下搅拌另外20分钟。加入50mL水淬灭反应，所得水性混合物用70mL甲苯萃取。将甲苯溶液经硫酸镁干燥，过滤。然后将甲苯溶液加热至回流达30分钟，冷却至室温，在减压下除去溶剂。将所得残余物溶于10mL THF与30mL二乙醚的混合物，在冰浴中冷却。滴加氢化铝锂(3mL1M乙醚溶液)，将混悬液在冰浴温度下搅拌三小时。用3mL 10％NaOH淬灭反应，加入硫酸钠干燥剂。过滤回收有机溶液，在减压下除去溶剂，得到混合物，30min后过滤。蒸发有机溶液，得到R-(6-苯磺酰基-1，2，3，4- 四氢-萘-1-基甲基)-甲胺，为油状物。MS：316(M+H)+。 
实施例15
R-[6-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-甲基-胺
按照方案T所示方法进行本实施例所述合成方法。 
Figure G05848113820070820D000961
方案T
步骤1
6-碘-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
将N-(5-氧代-5，6，7，8-萘满-2-基)-乙酰胺2.5克(12.3mmol)在20mL 20％硫酸中的混合物在90℃下加热45分钟。使溶液冷却至室温，由此沉淀出6-氨基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮硫酸盐(未显示)，为固体物质。向这种固体加入20mL水和20mL冰乙酸。将所得溶液在冰浴中搅拌，历经0.5小时滴加 1.72克(25mmol)亚硝酸钠的15mL水溶液。将反应混合物缓慢倒入充分搅拌的8克(48mmol)碘化钾的80mL水溶液中。将混合物用200mL乙醚萃取，将有机相用水、然后用饱和亚硫酸氢钠、然后用饱和氯化钠洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩。残余物用硅胶230-400目低压柱色谱处理，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。得到6-碘-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，为白色固体3.12克(94％)，m.p.77-78℃。 
步骤2
S-6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-酚。
Figure G05848113820070820D000971
将R-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(MCBSOB，3.7mL(3.7mmols)1.0M甲苯溶液)与硼烷-二乙基苯胺配合物(BDEA，7.5mL，42mmols)的40mL甲苯溶液加热至30℃。历经2.5小时滴加6-碘-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(10克，36.8mmols)的40mL甲苯溶液。将反应混合物在30℃下搅拌另外0.5小时。向该溶液(在室温下)加入20mL甲醇。0.25小时后，缓慢加入50mL 1N盐酸。将混合物搅拌20分钟，然后用200mL乙醚萃取。有机相用1N盐酸、水和饱和氯化钠洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩。向油性残余物加入100mL热己烷。当结晶完全时，收集白色固体，干燥，得到S-6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-酚，9.62克(95％)。m.p.102-103°，M+.＝274，[α]D＝+12.2°(c＝1，氯仿)。 
步骤3
R-2-乙氧基羰基-2-(6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙二酸二乙酯
Figure G05848113820070820D000972
向S-6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-酚(9.5克，34.7mmols)与三乙基甲烷三羧酸酯(TEMTC，16克，69.3mmols)的150mL甲苯溶液加入70mL 1.0M三甲膦的甲苯溶液。将溶液搅拌，在氮下冷却至-50℃。历经0.5小时滴加净的偶 氮二甲酸二异丙酯(DIADC，14mL，69.3mmols)。在减压下浓缩溶液。向残余物加入100mL水和100mL 3N氢氧化钠。混合物用二乙醚萃取，将有机相用3N氢氧化钠、水、1N盐酸、再次用水、然后用饱和氯化钠洗涤。干燥(硫酸镁)后，在减压下浓缩溶液。向残余物加入25mL二乙醚。10分钟后，过滤除去二异丙基-1，2-肼二甲酸酯的结晶性沉积物。在减压下浓缩滤液，残余物用230-400目硅胶低压柱色谱处理，用7％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。得到R-2-乙氧基羰基-2-(6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙二酸二乙酯，为白色结晶性固体(从己烷中)，14.84克(88％)，m.p.86-87°，[α]D＝-20.3°(c＝1，氯仿)，M+.＝488。 
步骤4
S-6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-基乙酸。
Figure G05848113820070820D000981
向R-2-乙氧基羰基-2-(6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙二酸二乙酯(14克，28.7mmols)的25mL甲醇溶液加入60mL水和60mL 3N氢氧化钠。将反应混合物在回流下加热20小时，然后在减压下浓缩。向残余物加入200mL冰乙酸。将溶液在回流下加热3小时，然后在减压下浓缩。使残余物在60mL水与300mL乙醚之间分配。将有机相干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩。使残余物从乙醚/己烷中重结晶，得到S-6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-基乙酸，7.6克(84％)，m.p.90-91°，M+.＝316，[α]D＝+20°(c＝1，氯仿)。 
步骤5
R-C-(6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲胺盐酸盐。
Figure G05848113820070820D000982
向S-6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-基乙酸(28.4克，90mmols)的350mL二氯甲 烷溶液加入5滴DMF和12mL(0.135mole)草酰氯。将反应混合物在23℃下搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶于250mL丙酮，该溶液冷却至0℃。历经0.5小时滴加亚硝酸钠(12克，0.18mole)的80mL水溶液。反应混合物用400mL水和200mL饱和氯化钠稀释。混合物用500mL甲苯萃取，将有机相干燥(硫酸镁)，然后在回流下加热0.5小时。在减压下浓缩溶液。将残余物溶于150mL二噁烷，历经40分钟将该溶液滴加到沸腾着的250mL浓盐酸溶液中。从少量焦油中滗析溶液，在减压下浓缩温热的滗析液。使残余物从乙醇/乙醚中重结晶，得到R-C-(6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲胺盐酸盐，为盐酸盐，23.3克(80％)，m.p.276-277°，M+＝287，[α]D＝-2.8°(c＝1，甲醇)。 
步骤6
R-(6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯。
向搅拌着的R-C-(6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲胺盐酸盐(15克，46.4mmols)与8mL三乙胺在250mL THF中的混合物滴加二碳酸二叔丁酯(10.9克，49.9mmols)的50mL THF溶液。将反应混合物在23℃下搅拌2小时，然后在减压下浓缩。使残余物在300mL乙醚与150mL水之间分配。将有机相干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩。使残余物从二乙醚/己烷中重结晶，得到R-(6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯，12.91克(72％)，m.p.121-122°，M+＝387，[α]D＝+24°(c＝1，氯仿)。 
步骤7
R-[6-(3-甲氧基-苯硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure G05848113820070820D000992
本步骤遵循Itoh和Mase，Organic Letters 6(24)：4587(2004)的一般方法。在15mL二噁烷中混合R-(6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.5克，1.29mmols)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.059克，0.064mmols)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.074克，0.128mmols)、二异丙基乙胺(0.333克，2.58mmols)和3-甲氧基-苯硫酚(0.2克，1.42mmols)。将反应混合物在50℃下搅拌1小时，然后用50mL二乙醚稀释，过滤。将滤液用10mL水洗涤，干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩。残余物用硅胶230-400目低压柱色谱处理，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。使洗脱的产物从己烷中重结晶，得到R-[6-(3-甲氧基-苯硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯，0.46克(89％)，m.p.73-74℃，M+＝399，[α]D＝+26.6°(c＝1，氯仿)。 
步骤8
R-[6-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure G05848113820070820D001001
向R-[6-(3-甲氧基-苯硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.2克，0.5mmol)的10mL二氯甲烷溶液加入间-氯过苯甲酸(0.3克，1.34mmol 77％固体)。将反应混合物在23℃下搅拌0.5小时。在减压下浓缩溶液，使残余物在50mL乙酸乙酯与30mL 5％氢氧化钠之间分配。将有机相用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩，得到R-[6-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯，0.21克(97％)，M+Na＝454。 
步骤9
R-[6-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure G05848113820070820D001011
向R-[6-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.2克，0.46mmol)的3mL DMF溶液加入0.025克(1mmol)100％氢化钠。向这种混合物加入碘代甲烷(0.1mL，1.6mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌2小时，然后用25mL水稀释，用40mL乙酸乙酯萃取。将有机相用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩。残余物用硅胶230-400目低压柱色谱处理，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。得到R-[6-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，为泡沫，0.15克(73％)，M+.＝445，[α]D＝+16.4°(c＝1，甲醇)。 
步骤10
R-[6-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-甲基-胺
Figure G05848113820070820D001012
在减压下浓缩温热的R-[6-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.12克，0.27mmol)的2mL TFA溶液。向残余物加入0.5mL甲醇和1.0mL 1N盐酸的乙醚溶液。将混合物加热至沸腾达30秒钟，然后在减压下浓缩。从甲醇/乙酸乙酯/乙醚中重结晶，得到R-[6-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-甲基-胺盐酸盐，0.08克(78％)，m.p.194-195°，M+H＝346，[α]D＝-3.4°(c＝1，甲醇)。 
利用实施例15的方法，类似地制备： 
R-C-[6-(-3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺盐酸盐：m.p.188-189℃，M+H＝332，[α]D＝-6.0°(c＝1，甲醇)； 
R-C-[6-(3-甲磺酰基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺盐酸盐； m.p.265-266℃，M+H＝380； 
R-C-[6-(1H-吡唑-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺；m.p.181-182℃，M+H＝292； 
R-C-[6-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺草酸盐：m.p.196-197℃，M+H＝306； 
R-C-[6-(3H-吲哚-3-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺，M+H＝341； 
R-C-[6-(5-氟-3H-吲哚-3-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺，M+H＝359； 
R-C-[6-(1H-吡咯-3-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺，M+H＝291； 
R-甲基-[6-(1H-吡咯-3-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-胺盐酸盐，M+H＝305； 
R-C-[6-(6-氟-3H-苯并咪唑-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺草酸盐，M+H＝360； 
R-C-(6-苯磺酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲胺盐酸盐，m.p.248-249℃，M+H＝320，[α]D＝+25.2°(c＝1，甲醇)； 
R-(6-苯磺酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-甲基-胺盐酸盐，M+H＝334，[α]D＝+18.5°(c＝1，甲醇)； 
R-C-(6-苯磺酰基-5-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲胺盐酸盐，M+H＝320，[α]D＝+11.2°(c＝0.5，甲醇)； 
[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-甲基-胺草酸盐，M+H＝334；和 
乙基-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-胺草酸盐，M+H＝348。 
实施例16
R-3-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酰基)-苄腈
按照方案U所示方法进行本实施例所述合成方法。 
方案U
步骤1
R-[6-(3-氰基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure G05848113820070820D001032
用在本步骤中的3-氰基苯亚磺酸钠是如下制备的，将亚硫酸钠(3.2克，25.2mmols)的10mL水溶液加热至80℃，滴加到3-氰基苯磺酰氯(2.55克，12.6mmols)的7mL THF溶液和碳酸氢钠溶液(2.1克，25.2mmols)中。将混合物用二乙醚萃取，在减压下浓缩水相，加热，通过Whatman GF/B玻璃纤维滤器过滤。在减压下浓缩滤液，得到1.92克(81％)3-氰基苯亚磺酸钠，m.p.216-218℃。 
遵照Cacchi等人，J.Organic Chemistry：69(17)：5608-5614(2004)的一般方法，将R-(6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.4克，1.0mmol)、3-氰基苯亚磺酸钠(0.246克，1.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.05克，0.054mmol)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.062克，0.108mmol)、碳酸铯(0.53克，1.5mmol)与四正丁基氯化铵(0.362克，1.3mmol)在10mL甲苯中的混合物在95℃下加热4小时。将反应混合物用80mL乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩。残余物用硅胶230-400目低压柱色谱处理，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。得到R-[6-(3-氰基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯，为泡沫，0.2克(47％)，M+.＝426，[α]D＝+5°(c＝1，甲醇)。 
步骤2
R-3-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酰基)-苄腈
Figure G05848113820070820D001041
遵循实施例15步骤9和10的方法，制备R-3-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酰基)-苄腈，为草酸盐：m.p.212-213℃，M+H＝327，[α]D＝+5.8°(c＝1，DMSO)。 
实施例17
R-N-(6-苯磺酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-乙酰胺
按照方案V所示方法进行本实施例所述合成方法。 
Figure G05848113820070820D001042
方案V
步骤1
6，8-二氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。
Figure G05848113820070820D001043
本步骤遵循由Eaton等人，Organic Chemistry 38(23)：4071-4073(1973)所报道的一般方法。从32g五氧化磷和192mL甲磺酸制备Eaton试剂，在65℃下加热。加入4-(3，5-二氟-苯基)-丁酸(12.85克，64.19mmols，如Repke等人，US 5538988所述制备)的30mL甲磺酸溶液，将反应混合物在65℃下加热35分钟。将混合物倒在1L碎冰上，产物用500mL的2份二乙醚与1份乙酸乙酯混合物萃取两次。将有机相用饱和碳 酸氢钠、水、饱和氯化钠洗涤，然后干燥(硫酸镁)。在减压下浓缩溶液。从己烷中重结晶分离6，8-二氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，9.55克(82％)，m.p.57-58℃。 
步骤2
8-氟-6-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。
Figure G05848113820070820D001051
将6，8-二氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(1.0克，5.5moles)与苯硫酚钾(0.81克，5.5mmol)在4mL DMSO中的混合物在50℃下加热0.5小时。将混合物用30mL 0.1N盐酸稀释，然后用50mL二乙醚萃取。将有机相用水洗涤，干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩。使残余物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到8-氟-6-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-萘-1-酮，0.871克(58％)，m.p.112-113℃，M+H＝273。 
步骤3
R-(6-苯磺酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure G05848113820070820D001052
借助上述实施例15步骤2至6的方法制备(8-氟-6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(未显示)，然后利用实施例15步骤8的方法氧化硫烷基化合物为磺酰基产物，得到R-(6-苯磺酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯。M+H＝420。 
步骤4
R-N-(6-苯磺酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-乙酰胺
Figure G05848113820070820D001053
在减压下浓缩温热的R-(6-苯磺酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.1克，0.24mmol)的2mL TFA溶液。将残余物溶于5mL吡啶，加入0.5mL乙酸酐。将反应混合物在23℃下搅拌2小时。在减压下浓缩溶液，使残余物在25mL氯仿与5mL水之间分配。将有机相干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩，留下R-N-(6-苯磺酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-乙酰胺，为均匀的泡沫，0.06克(69％)，M+H＝362。 
类似地制备R-N-[6-(1H-吲哚-3-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-乙酰胺，M+H＝383。 
实施例18
R-2-{[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基}-3，5-二氢-咪唑-4-酮
按照方案W所示方法进行本实施例所述合成方法。 
Figure G05848113820070820D001061
方案W
将R-C-[6-氟-苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺(0.28克，0.877mmol)、2-甲硫基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(0.25克，0.96mmol，借助Chen等人，WO9736859所报道的方法制备)与氢氧化钠(0.038克，0.96mmol)在6mL乙醇中的混合物在回流下加热22小时。将溶液在减压下浓缩至1/3体积，用25mL乙酸乙酯稀释，用10mL 5％碳酸钠洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩。残余物用硅胶230-400目柱色谱处理，用含有0.25％氢氧化铵的2-15％甲醇的氯仿溶液梯度洗脱。得到R-2-{[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基}-3，5-二氢-咪唑-4-酮，为白色固体，0.205克(58％)，M+H＝402。 
实施例19
C-[6-(6-氟-1H-苯并咪唑-4-基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺
按照方案X所示方法进行本实施例所述合成方法。 
Figure G05848113820070820D001071
方案X
步骤1
R-硫代乙酸S-[5-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]酯
Figure G05848113820070820D001072
将R-(6-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(2.0克，5.2mmols)、硫代乙酸钾(0.713克，6.24mmols)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.301克，0.52mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.275克，0.3mmols)与二异丙基乙胺(1.34克，10.4mmols)在50mL二噁烷中的混合物在23℃下搅拌18小时。将混合物用100mL乙醚稀释，过滤。将滤液用0.1N盐酸、水和饱和氯化钠洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩。残余物用硅胶230-400目低压柱色谱处理，用10-15％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱。得到R-硫代乙酸S-[5-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]酯，为白色固体，0.9克(52％)，m.p.68-69°，M+H＝336，[α]D＝+32.5°(c＝1，氯仿)。 
步骤2
R-(6-巯基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure G05848113820070820D001081
向R-硫代乙酸S-[5-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]酯(0.84克，2.5mmols)的10mL甲醇溶液加入1.0mL(4mmol)4M氢氧化钠。立即在减压下浓缩溶液，使残余物在10mL 1.0M盐酸与50mL乙醚之间分配。将有机相用水洗涤，干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩，得到R-(6-巯基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯，为结晶性固体，0.7克(95％)，m.p.98-99°，M+.＝293，[α]D＝+27.6°(c＝1，氯仿)。 
步骤3
R-4-[5-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基硫基]-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure G05848113820070820D001082
按照Weber等人，WO 9400124的方法，从5-氟-3-碘-苯-1，2-二胺制备用在本步骤中的6-氟-4-碘-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯。简而言之，将5-氟-3-碘-苯-1，2-二胺(1.3克，5.16mmols)与1.5mL 96％甲酸的混合物在100℃下搅拌3小时，然后冷却，加入35mL 5％氢氧化钠。将混合物在冰浴中冷却，收集所得固体，用水洗涤，在真空中干燥，得到1.16克(86％)6-氟-4-碘-1H-苯并咪唑，m.p.210-211℃。将1.0克(3.8mmols)这种苯并咪唑、二碳酸二叔丁酯(0.92克，4.2mmol)与5mg二甲基氨基吡啶在15mL二噁烷中的混合物在80℃下搅拌20小时，然后在减压下浓缩。残余物经过硅胶230-400目柱色谱纯化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到6-氟-4-碘-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯，为结晶性固体，1.38克(100％)，m.p.73-74℃。 
将6-氟-4-碘-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(0.33克，0.92mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.047克，0.05mmol)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.058克，0.1mmol)、二异丙基乙胺(0.32mL，1.84mmol)与R-(6-巯基-1，2，3，4-四氢 -萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.3克，1.02mmol)在6mL二噁烷中的混合物在50℃下搅拌1.5小时。将混合物用30mL乙醚稀释，用2.5％盐酸、水和0.75M碳酸钠洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩。残余物用柱色谱处理，首先通过硅胶230-400目，用5-40％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，然后通过Activity I中性氧化铝，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。得到R-4-[5-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基硫基]-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯，为油状物，0.32克(66％)。NMR(CDCl3)ppm：8.39(s，1H)，7.46(dd，1H，J＝6.3Hz，J＝8.7Hz)，7.29(m，3H)，6.61(dd，1H，J＝2.4Hz，J＝10Hz)，4.67(m，1H)，3.44(m，1H)，3.32(m，1H)，3.0(m，1H)，2.76(m，2H)，1.81(m，4H)，1.70(s，9H)，1.60(s，9H)。 
步骤4
C-[6-(6-氟-1H-苯并咪唑-4-基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺
Figure G05848113820070820D001091
利用实施例15步骤8的方法，将R-4-[5-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基硫基]-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯用间氯过苯甲酸处理。遵循实施例15步骤10的方法，将所得4-[5-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酰基]-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯去保护，得到C-[6-(6-氟-1H-苯并咪唑-4-基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲基胺，M+H＝360。 
实施例20
(R)-N-[6-(2-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-N′-氰基-胍
按照J.Med.Chem.47，12，3201(2004)所报道的方法，将C-[6-(2-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺用二苯基氰基亚氨酸酯处理，制备(R)-N-[6-(2-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-N′-氰基-胍。 
实施例21
(R)-1-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-3-甲基-脲
按照Najer等人；Bull.Soc.Chim.Fr.；1069-1071(1957)的方法，将C-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺用异氰酸甲酯处理，制备 (R)-1-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-3-甲基-脲。 
实施例22
N-[2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酰基]-胍
按照方案Y所示方法进行本实施例所述合成方法。 
方案Y
在室温下，将(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸(0.30克，0.80mmol)和羰基二咪唑(0.13g，0.90mmol)在30mL DMF中搅拌三小时。加入硫酸胍(90mg)，继之以0.1mL二异丙基乙胺，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，过滤收集所得白色晶体，用水洗涤，在真空下干燥，得到190mg的N-[2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酰基]-胍，M+H＝372。 
类似地从[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酸制备(R)-N-{2-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰基}-胍，M+H＝390。 
实施例23
N-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-2-甲基氨基-乙酰胺
按照方案Z所示方法进行本实施例所述合成方法。 
Figure G05848113820070820D001102
方案Z
步骤1
({[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-甲基-氨基甲酸苄酯
Figure G05848113820070820D001111
在室温下，将C-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺盐酸盐(0.2g，0.56mmol)、(苄氧基羰基-甲基-氨基)-乙酸(0.15g，0.67mmol)、1-羟基苯并三唑(0.11g，0.84mmol)、0.16g N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(0.16g，0.84mmol)和三乙胺(0.50ml，3.36mmol)在30mL二氯甲烷中搅拌24小时。用0.2mL水淬灭反应，使全部混合物吸附到硅胶上，进行中压色谱，用乙酸乙酯洗脱，得到0.15g的({[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-甲基-氨基甲酸苄酯，为油状物。 
步骤2
N-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-2-甲基氨基-乙酰胺
Figure G05848113820070820D001112
在室温下，向搅拌着的({[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-甲基-氨基甲酸苄酯(0.15g)在20mL甲醇与2mL甲酸中的溶液加入0.1g10％披钯碳。搅拌三小时后，将混合物通过Celite过滤，澄清的滤液浓缩至干。使残余物从乙酸乙酯和二乙醚中重结晶，得到0.090g的N-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-2-甲基氨基-乙酰胺甲酸盐：M+H＝391。 
实施例24
2-{[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基}-N-甲基-乙酰胺
按照方案AA所示方法进行本实施例所述合成方法。 
Figure G05848113820070820D001121
方案AA
步骤1
{[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基}-乙酸乙酯
将C-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺盐酸盐(0.5g，1.41mmol)和三乙胺(0.2ml，1.55mmol)在25mL二氯乙烷中一起搅拌三分钟，然后在冰浴中冷却溶液。加入50％ethylgloxylate(0.32ml，1.55mmol)的甲苯溶液，继之以三乙酰氧基硼氢化钠(0.7g，3.08mmol)。将反应搅拌四小时，然后加入2％碳酸钠溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机萃取液，用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下汽提至油，得到{[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基}-乙酸乙酯。从二乙醚-甲醇中结晶出HCl盐。收率：0.42g，M+H＝406。 
步骤2
2-{[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基}-N-甲基-乙酰胺
Figure G05848113820070820D001131
将{[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基}-乙酸乙酯(0.42g)溶于20mL 1.1M甲胺的甲醇溶液。将该溶液在室温下搅拌24小时，然后在减压下浓缩至油状物。将该油状物溶于乙醇，加入1N HCl的二乙醚溶液，沉淀出2-{[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基}-N-甲基-乙酰胺，为盐酸盐。收率0.045g，M+H＝391。 
实施例25
(R)-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-脲
按照方案BB所示方法进行本实施例所述合成方法。 
Figure G05848113820070820D001132
将C-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺盐酸盐(0.5g，1.41mmol)和氰酸钾(0.137g，1.69mmol)加入到30mL搅拌着的水中，将混合物加热至60℃达五分钟。然后将反应混合物冷却至室温，过滤收集所得白色固体，用冷水洗涤，在真空下干燥，得到0.408g的(R)-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-脲，M+H＝363。 
实施例26
R(R)-N-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-甲磺酰胺
按照方案CC所示方法进行本实施例所述合成方法。 
将C-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺盐酸盐(0.5g，1.41mmol)溶于20mL二氯甲烷和0.5mL吡啶，在冰浴中冷却混合物。滴加甲磺酰氯(0.16g，1.41mmol)，将反应混合物在冰浴温度下搅拌五分钟，然后升温至室温。加入水淬灭反应混合物，用二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。使残余物从二乙醚中重结晶，得到0.39g的(R)-N-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-甲磺酰胺，M+H＝398。 
实施例27
制剂
如下表所示配制借助各种途径递送的药物制备物。用在表格中的“活性成分”或“活性化合物”表示一种或多种式I化合物。 
口服施用组合物
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将各成分混合，分装在胶囊中，每粒含有约100mg；一粒胶囊将近似于总每日剂量。 
口服施用组合物
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  硬脂酸镁   0.5％
  交联羧甲基纤维素钠   2.0％
  乳糖   76.5％
  PVP(聚乙烯吡咯烷酮)   1.0％
将各成分合并，使用溶剂例如甲醇造粒。然后将制剂干燥，用适当的 压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。 
口服施用组合物
  成分   含量
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15g
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05g
  颗粒化的糖   25.5g
  山梨糖醇(70％溶液)   12.85g
  Veegum K(Vanderbilt Co.)   1.0g
  矫味剂   0.035mL
  色素   0.5mg
  蒸馏水   q.s.至100mL
将各成分混合，制成口服施用混悬液。 
肠胃外制剂
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   0.25g
  氯化钠   qs至等渗
  注射用水   100mL
将活性成分溶于一部分注射用水。然后加入足量氯化钠，同时搅拌，使溶液等渗。将溶液用剩余注射用水补足重量，通过0.2微米滤膜过滤，在无菌条件下包装。 
栓剂
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将各成分在蒸汽浴上一起熔化和混合，倒入模具中，含有2.5g总重量。 
局部制剂
  成分   g数
  活性化合物   0.2-2
  司盘60   2
  吐温60   2
  矿物油   5
  凡士林   10
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05
  BHA(丁基化羟基茴香醚)   0.01
  水   q.s.100
将除水以外的全部成分合并，加热至约60℃，同时搅拌。然后加入足量约60℃的水，同时剧烈搅拌，使各成分乳化，然后加入适量水至约100g。 
鼻喷雾剂
将若干含有约0.025-0.5％活性化合物的水混悬液制成鼻喷雾剂。制剂任选地含有例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等非活性成分。可以加入盐酸调节pH。鼻喷雾剂可以经由鼻喷雾计量泵递送，通常每揿递送约50-100微升。典型的剂量安排是每4-12小时喷2-4次。 
实施例28
放射性配体结合研究
本例阐述式I化合物的体外放射性配体结合研究。 
如下测定本发明化合物的体外结合活性。通过竞争稳定表达重组人5-HT6受体的HEK293细胞膜中[3H]LSD的结合，进行5-HT6配体亲和性的测定，一式两份。通过竞争稳定表达重组人5-HT2A受体的CHO-K1细胞膜中[3H]酮舍林(3-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶醇)乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮)的结合，进行5-HT2A配体亲和性的测定，一式两份。借助Monsma等人，Molecular Pharmacology，Vol.43pp.320-327(1993)所述方法从HEK293细胞系制备膜，借助Bonhaus等人，Br J Pharmacol.Jun；115(4)：622-8(1995)所述方法从CHO-K1细胞系制备膜。 
就5-HT6受体亲和性的估计而言，所有测定都是在测定缓冲液中进行的，其中含有50mM Tris-HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗坏血酸，pH 7.4，温度37℃，反应体积250微升。就5-HT2A受体亲和性的估计而言，所有测定都是在测定缓冲液中进行的，其中含有50mMTris-HCl、5mM抗坏血酸、4mM CaCl2，pH 7.4，温度32℃，反应体积250微升。 
测定试管含有[3H]LSD或[3H]酮舍林(5nM)、竞争性配体和膜，在37℃振荡水浴中温育75min(就5-HT6而言)或者32℃60min(就5-HT2A而言)，利用Packard 96孔细胞收获器过滤到Packard GF-B平板上(预先用0.3％PEI浸泡)，在冰冷的50mM Tris-HCl洗涤3次。利用Packard TopCount测定所结合的[3H]LSD或[3H]酮舍林，为每分钟的放射活性计数。 
将浓度-结合数据拟合入4-参数对数方程，量化[3H]LSD或[3H]酮舍林从结合部位的置换： 
Figure G05848113820070820D001171
其中Hill是Hill斜率，[配体]是竞争性放射性配体的浓度，IC50是放射性配体产生半数最大特异性放射性配体结合的浓度。特异性结合窗是Bmax与基础参数之差。 
利用本例的方法测试式(I)化合物，发现是选择性5-HT6拮抗剂、选择 性5-HT2A拮抗剂或此二者。例如，化合物3-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙脒对于5-HT6呈现大约9.85的pKi，N-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-乙脒对于5-HT2A呈现大约9.55的pKi。 
实施例29
认知增强作用
在动物识别模型中可以测定本发明化合物的识别增强性质：客体认识任务模型。使用4月龄雄性Wistar大鼠(Charles River，The Netherlands)。每日准备化合物，溶于生理盐水，测试三种剂量。施用总是在T1之前60分钟i.p.给予(注射体积1ml/kg)。在化合物注射后30分钟注射氢溴酸东莨菪碱。两个相同的测试组由24只大鼠组成，由两名实验人员测试。剂量的测试顺序是随机决定的。利用双盲方案进行实验。将所有大鼠用每一剂量条件处理一次。客体认识试验是如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，A newone-trial test for neurobiological studies of memory in rats.1：Behavioraldata.Behav.Brain Res.31，47-59所述进行的。 

Claims (5)

1.式I化合物：
Figure FFW00000057783200011
或其药学上可接受的盐，
其中：
m是0；
p是2；
q是2；
Ar是被卤素取代的苯基；
-----是任选的键；
每个R1独立地是卤代基、C1-12-烷氧基；
R2是
Figure FFW00000057783200012
n是1；
R3和R4各自独立地是氢；且
R5与R6之一是氢，另一个是氨基羰基。
2.权利要求1的化合物，其选自：(R)-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘1-基甲基]-脲。
3.药物组合物，其包含与药学上可接受载体混合的有效量的权利要求1化合物。
4.根据权利要求1或2的式I化合物在制备用于治疗选自精神病、躁狂性抑郁、神经病学障碍、记忆障碍、注意力缺陷障碍、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病、食物摄取障碍和亨廷顿氏病的中枢神经系统疾病状态的药物中的用途。
5.根据权利要求4的用途，其中所述的精神病是精神分裂症。
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