JP3210665B2 - 新規なベンゾピラン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は、医薬として有用な化合物である新規なベン
ゾピラン誘導体に関する。

〔背景技術〕

従来より、種々の薬理作用を有するベンゾピラン誘導
体が知られている。例えば、特開昭60−97974号、同61
−47416号、同63−165317号、同63−196581号、同63−2
01182号、同63−303977号、同64−26578号、同64−3808
7号、特開平２−129184号公報及びJournal of Medical
Chemistry vol 33,No.6,pp.1529−1541、1990年には、
ベンゾピラン環の４位の炭素原子が窒素原子と直接結合
した様々なベンゾピラン誘導体が開示されており、これ
らの化合物が抗高血圧作用を有し、心臓疾患等の治療に
使用され得ることが記載されている。

上記各文献に開始されているベンゾピラン誘導体のう
ち、下記式 の構造を有するクロマカリムは、ニコランジル、ピナシ
ジルなどと共に、K⁺チャンネルに作用する新しい種類の
降圧薬として最近注目されている。

またベンゾピラン環の４位の炭素原子が窒素原子と直
接結合していないベンゾピラン誘導体についても、特開
昭63−303977号、同64−38087号公報、Journal of Hete
rocyclic Chemistry vol 11（５）、pp.797−802、1974
年及びJournal of Medical Chemistry vol 33,No.6,p
p.1529−1541、1990年に開示されている。

また、WO90/14346号公報（本願優先日後の1990年11月
29日に公開）には、ベンゾピラン環の４位にアミド基又
はチオアミド基を有する化合物が開示されている。

〔発明の開示〕

本発明者等は、クロマカリムと同等以上のK⁺チャンネ
ル作用活性を有し、ベンゾピラン環の４位の炭素原子が
窒素原子と直接結合していないベンゾピラン誘導体の合
成およびK⁺チャンネル作用活性に関して鋭意研究を重ね
た結果、文献未記載の下記の新規なベンゾピラン誘導体
がこのような薬理活性を有することを発見し、この知見
に基づいて本発明を完成した。

本発明の化合物は下記の一般式（Ｉ）で表わされる。

式中、Ｘは＝O,＝S,＝Ｎ−Ｚ又は＝CHNO₂を示し、こ
こでＺは水素原子、低級アルキル基、アリール基、水酸
基、低級アルコキシ基、シアノ基、カルバモイル基又は
スルファモイル基を示す； Ｙは−NR₈R₉、−OR₁₀又は−SR₁₁を、ここでR₈及びR₉
は同一又は異なって水素原子、水酸基、低級アルコキシ
基、シアノ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置
換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有し
ていてもよい不飽和低級アルキル基、置換基を有してい
てもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい
アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
基を示すか、又はR₈及びR₉は一緒になって窒素原子と共
に、置換基を有していてもよい復素環を示し、R₁₀及びR
₁₁は水素原子、低級アルキル基又はアリール基を示す； R₁は水素原子、低級アルキル基又はアリール基を示す
か、又はR₂と直接結合して単結合を形成する： R₂及びR₃は同一又は異なって水素原子若しくは水酸基を
示すか、又は一緒になって＝Ｏを形成するか、あるいは
R₂はR₁と直接結合して単結合を形成する； R₄及びR₅は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル
基を示すか、一緒になってポリメチレン基を示す； R₆及びR₇は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル
基、低級ハロアルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキ
シ基、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ
基、ニトロ基、シアノ基、エステル基、低級アルキルス
ルホニル基又はアリールスルホニル基を示すか、又は一
緒になって＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝を示す。

一般式（Ｉ）で示される化合物の定義において、低級
アルキル基とは炭素数１〜６のアルキル基を意味し、好
ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。このような
低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブ
チル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などが挙げられ
る。

アリール基とは、芳香属炭化水素から水素原子１個を
除いた１価の置換基を意味し、具体的には、フェニル
基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル
基、アントリル基、フェナントリル基などである。特に
好ましいのはフェニル基である。またアリール基の環上
の炭素原子はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ
基、ニトロ基、トリフルオロメチル基などの１種以上の
基によって置換されていてもよい。ヘテロアリール基と
は、ヘテロ原子を含有するアリール基で、具体的にはピ
リジル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、オキサゾリ
ル基、イミダゾリル基、チアジアゾール基、テトラゾリ
ル基などである。また、これらの環上に置換基を有して
いてもよい。

低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６のアルコキシ基
を意味し、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基であ
る。このような低級アルコキシ基の例としては、メトキ
シ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ
基、ｔ−ブトキシ基などが挙げられる。

ハロゲン原子とは、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を意
味し、特に好ましいのは塩素である。

シクロアルキル基とは、炭素３〜８のものが好まし
く、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ
ペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。

窒素含有複素環とは、例えばアジリジニル基、アゼチ
ジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジ
ル基、モルホリノ基等が挙げられる。

また置換基としてはハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、低級ハロアル
キル基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基等が挙げられ
る。

一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば以下の様に
して製造することができる。

一般式（II） 〔式中、R₄、R₅、R₆およびR₇は前記と同じ意味を示す;R
₁₂は水素原子、低級アルキル基又はアリール基を示す〕 で表されるベンゾピラン系化合物に、一般式（III） 〔式中、ＸおよびＹは前記と同じ意味を示す;Lはハロゲ
ン原子、−OR₁₃、−Ｓ（Ｏ）_nR₁₄等の脱離基を示し、こ
こで、R₁₃およびR₁₄は水素原子、低級アルキル基または
アリール基を、ｎは０〜２の整数を示す〕 で表される化合物を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応
させることによって得られる。

ここに用いる塩基としては、例えば水素化ナトリウ
ム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、
アルキルリチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水
酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム等があげられる。

また、前記一般式（Ｉ）の本発明化合物は、前記一般
式（II）で示される化合物に、一般式（IV） Ｘ＝Ｃ＝Ｗ （IV） （式中、Ｘは前記と同じ意味を表し;Wは酸素原子、イオ
ウ原子またはＮ−R₁₅を示し、ここでR₁₅は、水素原子、
水酸基、低級アルコキシ基、シアノ基、置換基を有して
いてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基、置換基を有していてもよい不飽和低級アルキ
ル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置
換基を有していてもよいアリール基、置換基を有してい
てもよいヘテロアリール基を示す）で表される化合物を
反応させて得ることもできる。上記一般式（IV）で表さ
れる化合物としては、例えばメチルイソチオシアネート
等があげられる。

前記一般式（Ｉ）の化合物はまた、一般式（Ｖ） （式中、Ｘ、Ｙ、R₄、R₅、R₆、R₇およびR₁₂は前記と同
じ意味を示す）で表される化合物を還元することによっ
て、また、一般式（VI） （式中、Ｘ、Ｙ、R₄、R₅、R₆およびR₇は前記と同じ意味
を示す）で表される化合物を脱水することによって、ま
た、さらに生成した３、４位の二重結合を還元すること
によっても得られる。

還元反応は不活性溶媒中、還元剤例えば、NaBH₄、KBH
₄、LiBH₄、NaBH₃CN、LiAlH₄等の水素化ホウ素あるいは
金属水素化物を作用させるか、またはパラジウム炭素や
ラネーニッケル等を用いる接触還元によって行うことが
できる。

脱水反応は、不活性溶媒中、パラトルエンスルホン
酸、塩化水素などの酸を用いるか、または塩基の存在
下、パラトルエンスルホニルクロライドやアセチルクロ
ライド等の酸ハロゲン化物あるいは無水酢酸等の酸無水
物を用いることによって行われる。ここで用いられる塩
基としては、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基
または、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、
カリウムアルコキシド、アルキルリチウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム等が挙げられる。

また、本発明化合物（Ｉ）は実施例に記載される具体
的な製造法を応用して得ることもできる。

本発明化合物（Ｉ）の例として、以下の表１に記載さ
れる化合物を挙げることができる。

本発明化合物（Ｉ）は、後記の試験例から明らかなよ
うに、優れたK⁺チャンネル活性化作用を示す。このた
め、本発明化合物（Ｉ）は、平滑筋弛緩剤すなわち抗喘
息剤、降圧剤、抗狭心症剤、尿失禁治療剤などのK⁺チャ
ンネル活性化剤の活性成分として使用しうる。本発明化
合物（Ｉ）の投与量は疾患の種類や重度に依存するが、
一般に約0.0001〜1mg/kg/日とし、好ましくは0.001〜0.
1mg/kg/日とする。また、投与経路は、経口投与、非経
口投与，局所投与など必要に応じて選択することができ
る。K⁺チャンネル活性化剤の担体としては、担体として
通常使用されるものを使用することができる。

本発明化合物（Ｉ）の中でも、一般式（VII） （式中、Ｘ、R₄、R₅、R₈およびR₉は前記と同じ意味を示
す。）で表される化合物をはじめとする、６位にニトロ
基を有する化合物は優れたK⁺チャンネル活性作用を示す
（試験例参照）。とくにR₈又はR₉の一方がＨの化合物は
活性が大きい。

以下、本発明化合物の製造について、実施例に基づい
てさらに詳細に説明する。もちろん、本発明はこれらの
例によって制限されるものではない。

実施例１ Ｎ−メチル−６−シアノ−３−ヒドロキシ−2,2−ジメ
チル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−３−オン1.5g、メチルイソチオシアネ
ート0.6gおよび乾燥N,N−ジメチルホルムアミド15mlの
混合物に、氷冷攪拌下、カリウム第三ブトキシド0.93g
を加え、氷冷下４時間攪拌した。氷水を加え酢酸酸性に
し、エーテルで抽出し、エーテル層を水洗後、硫酸ナト
リウムで乾燥した。エーテル層を留去後、残渣をエタノ
ールから再結晶し、融点186〜187℃の下記式で表される
Ｎ−メチル−６−シアノ−３−ヒドロキシ−2,2−ジメ
チル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド1.
4gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.5（6H,s）,3.3（3H,d）,7.0（1H,d）,
7.4（1H,dd）,7.5（1H,d）,7.6（1H,br.s）,13.5（1H,
s） MS:274（M⁺） 実施例２ シス−Ｎ−メチル−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
４−カルボチオアミド；および トランス−Ｎ−メチル−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−
３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラ
ン−４−カルボチオアミド Ｎ−メチル−６−シアノ−３−ヒドロキシ−2,2−ジ
メチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド
1.4g、テトラヒドロフラン15mlおよびメタノール15mlの
混合物を−10℃で攪拌下、ナトリウムボロハイドライド
（NaBH₄）0.23gを加え、−10℃下で２時間攪拌し、次い
で室温で２時間攪拌した。反応液を減圧留去し、氷水を
加え酢酸酸性とした後、エーテルおよび酢酸エチルで抽
出した。有機層を合し、Na₂SO₄で乾燥後、留去した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液CH₂Cl₂:AcO
Et＝2:1）に付し、最初に留出するフラクションから融
点170〜173℃の下記式で表されるシス−Ｎ−メチル−６
−シアノ−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−2,2−ジメ
チル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド0.
1gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.3（3H,s）,1.5（3H,s）,3.25（3H,d）,
4.1（1H,d）,4.5（1H,d）,6.9（1H,d）,7.4（2H）,8.4
（1H,br.s）。

MS:276（M⁺） 次いで、留出するフラクションから融点213〜214℃の
下記式で表されるトランス−Ｎ−メチル−６−シアノ−
3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−2H−
１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド0.1gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.2（3H,s）,1.5（3H,s）,3.25（3H,d）,
3.5（1H,br.s）,4.0（1H,d）,4.25（1H,d）,6.9（1H,
d）,7.4（2H）,8.3（1H,br.s） MS:276（M⁺） 実施例３ Ｎ−メチル−６−シアノ−2,2−ジメチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボチオアミド Ｎ−メチル−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−
カルボチオアミド0.44g、パラトルエンスルホン酸１水
和物0.07gおよびトルエン30mlの混合物を10時間加熱還
流した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（展開液CH₂Cl₂）で精製すると、融点139〜141℃
の下記式で表されるＮ−メチル−６−シアノ−2,2−ジ
メチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド
0.18gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.5（6H,s）,3.25（3H,d）,5.8（1H,s）,
6.8（1H,d）,7.4（1H,dd）,7.7（1H,d）,7.8（1H,br.
s） MS:258（M⁺） 実施例４ ６−シアノ−３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−４−ジチオカルボン酸メチルエステル ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−３−オン2.0g、二硫化炭素2.3gおよび
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド20mlの混合物に、氷冷
攪拌下、カリウム第三ブトキシド1.3gを加え、30分間攪
拌後、ヨー化メチル1.56gおよび乾燥N,N−ジメチルホル
ムアミド8mlの混合物を滴下し、氷冷下１時間攪拌し
た。氷水を加えエーテルで抽出し、エーテル層を水洗
後、硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテル層を留去後、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液CH₂Cl₂）
で精製すると黄色油状物質として下記式で示される６−
シアノ−３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−４−ジチオカルボン酸メチルエステル1.2g
を得た。

NMR（CDCl₃）:1.5（6H,s）,2.7（3H,s）,7.0（1H,d）,
7.45（1H,dd）,8.15（1H,d）,14.65（1H,s） MS:291（M⁺） 実施例５ Ｎ−フェニル−６−シアノ−３−ヒドロキシ−2,2−ジ
メチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−３−オン0.5g、フェニルイソチオシア
ネート0.37gおよび乾燥N,N−ジメチルホルムアミド5ml
の混合物に、氷冷攪拌下、カリウム第三ブトキシド0.31
gを加え、氷冷下５時間攪拌した。氷水を加え、酢酸酸
性にし、エーテルで抽出した。エーテル層を水洗後硫酸
ナトリウムで乾燥し、エーテルを留去した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（展開液CH₂Cl₂）で精製し、
融点300℃以上（140℃付近で軟化後固化）の下記式で表
わされるＮ−フェニル−６−シアノ−３−ヒドロキシ−
2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチ
オアミド0.4gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.5（6H,s）,7.0（1H,d）,7.25−7.65（7
H）,8.75（1H,br.s）,13.55（1H,br.s） MS:336（M⁺） 実施例５ Ｎ−フェニル−６−シアノ−３−ヒドロキシ−2,2−ジ
メチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボキシアミド ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−３−オン0.5g、カリウム第三ブトキシ
ド0.39gおよび乾燥N,N−ジメチルホルムアミド5mlの混
合物に、氷冷攪拌下、フェニルイソシアネート0.42gと
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド1.5mlの混合物を滴下し
た。氷冷下４時間攪拌し、氷水を加え酢酸酸性とし、エ
ーテルで抽出した。エーテル層を水洗後硫酸ナトリウム
で乾燥し、エーテルを留去した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（展開液CH₂Cl₂）で精製し、融点167〜1
70℃の下記式で示されるＮ−フェニル−６−シアノ−３
−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン
−４−カルボキシアミド0.17gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.5（6H,s）,7.05（1H,d）,7.25−7.75
（8H）,14.1（1H,s）． MS:320（M⁺） 実施例７ N,2−ジメチル−６−シアノ−２−エチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボチオアミド N,2−ジメチル−６−シアノ−２−エチル−３−ヒド
ロキシ−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド
0.8g、およびメタノール20mlの混合物に、氷冷攪拌下、
ナトリウムボロハイドライド（NaBH₄）0.24gを加え、室
温で２時間攪拌した。反応液を減圧留去し、水を加えエ
ーテルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去す
ると0.43gのN,2−ジメチル−６−シアノ−3,4−ジヒド
ロ−２−エチル−３−ヒドロキシ−2H−１−ベンゾピラ
ン−４−カルボチオアミドを得た。次いで、これにパラ
トルエンスルホン酸１水和物0.1gおよびトルエン30mlを
加え３時間加熱還流した後溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（展開液CH₂Cl₂）で精製する
と、融点139〜141℃の下記式で表されるN,2−ジメチル
−６−シアノ−２−エチル−2H−１−ベンゾピラン−４
−カルボチオアミド0.2gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.0（3H,t）,1.45（3H,s）,1.75（2H,
m）,3.3（3H,d）,5.8（1H,s）,6.85（1H,d）,7.4（1H,d
d）,7.7（1H,d）,7.8（1H,br.s） 実施例８ N,2,2−トリメチル−６−ニトロ−2H−１−ベンゾピラ
ン−４−カルボチオアミド N,2,2−トリメチル−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−６−ニトロ−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオ
アミド7.0g、パラトルエンスルホン酸１水和物3.0gおよ
びトルエン300mlの混合物を、１時間加熱還流した。溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展
開液CH₂Cl₂）で精製し、CH₂Cl₂とエーテルとヘキサンの
混合溶媒から再結晶すると融点147〜148℃の下記式で示
されるN,2,2−トリメチル−６−ニトロ−2H−１−ベン
ゾピラン−４−カルボチオアミド3.25gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.5（6H,s）,3.3（3H,d）,5.9（1H,s）,
6.85（1H,d）,7.9（1H,br.s）,8.0（1H,dd）,8.3（1H,
d） MS:278（M⁺） 実施例９ Ｎ−エチル−６−シアノ−2,2−ジメチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボチオアミド Ｎ−エチル−６−シアノ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−４−カルボアミド0.14g、ローソン試薬
3.45gおよびベンゼン10mlの混合物を、１時間還流し
た。不溶物を吸引濾過して除き、メチレンクロライドで
洗った後、母液を洗液を合し、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（展開液CH₂Cl₂）で精製
すると、融点151〜153℃の下記式で表されるＮ−エチル
−６−シアノ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン
−４−カルボチオアミド0.12gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.33（3H,t）,1.49（6H,s）,3.56−4.10
（2H,m）,5.81（1H,s）,6.85（1H,d）,7.40（1H,dd）,
7.75（1H,d）,7.82（1H,br.s） MS:272（M⁺） 実施例10 Ｎ−メチル−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボアミド （１）６−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H
−１−ベンゾピラン−３−オン3.2g、メチルイソチオシ
アネート1.2gおよび乾燥N,N−ジメチルホルムアミド40m
lの混合物に、氷冷攪拌下、カリウム第三ブトキシド1.9
gを加え、氷冷下３時間攪拌し、さらに12時間放置し
た。氷水を加え塩酸酸性にし、塩化メチレンで抽出し
た。有機層を2N NaOHで再抽出した。水層を塩酸酸性と
し、塩化メチレンで再度抽出した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィ（展開液、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝10:
1）に付し、さらに塩化メチレンとｎ−ヘキサンの混合
液より再結晶し、融点148−149℃のＮ−メチル−６−ニ
トロ−３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−2H−１−ベン
ゾピラン−４−カルボチオアミド2.33gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.5（6H,s）,3.25（3H,d）,6.9（1H,d）,
7.85（1H,dd）,8.0（1H,d）,7.4−8.2（1H,br）,13.5
（1H,s）． MS:294（M⁺） （２）Ｎ−メチル−６−ニトロ−３−ヒドロキシ−2,2
−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオア
ミド2.08g、メタノール50mlの混合物を−10℃で攪拌
下、水素化ホウ素ナトリウム1.33gを加え、−10℃から
室温までゆっくりと上昇させながら24時間攪拌した。反
応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え塩化メチレンで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンとｎ−ヘ
キサンの混合液より再結晶し、融点203−207℃のＮ−メ
チル−６−ニトロ−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチ
オアミド 0.6gを得た。

NMR（CDCl₃、CF₃CO₂D）:1.25（3H,s）,1.55（3H,s）,3.
3（3H,s）,4.1（1H,d）,4.35（1H,d）,6.9（1H,d）,7.9
（1H,d）,8.1（1H,dd） MS:296（M⁺） （３）Ｎ−メチル−６−ニトロ−3,4−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
４−カルボチオアミド0.42g、塩化ｐ−トルエンスルフ
ォニル0.58gおよびピリジン30mlの混合物を３時間加熱
還流した。反応液を濃縮し2N塩酸を加えジクロロメタン
で抽出し硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（CH₂Cl₂）で精製し、さらに酢酸エ
チルで再結晶に付し融点166−168℃の下記式で示される
Ｎ−メチル−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボアミド0.25gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.5（6H,s）,2.95（3H,d）,6.0（1H,s）,
6.8（1H,d）,8.0（1H,dd）,8.45（1H,d）,5.6−6.4（1
H,m） MS:262（M⁺） 実施例11 N²−シアノ−N¹,N¹−ジメチル−６−ニトロ−2,2−ジメ
チル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボキサミジン （１）実施例10（３）に従って得られたＮ−メチル−６
−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４
−カルボキサミド5.25g、ヨウ化メチル14.2gおよびテト
ラヒドロフラン50mlの混合物に攪拌下、水素化ナトリウ
ム0.88gを加え、３時間加熱還流した。反応液に水を加
え塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥後減圧濃縮した。残渣にローソン試薬4.26gおよび
トルエン20mlを加え、1.5時間加熱還流した。反応液を
減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（展開液、塩化メチレン）に付し、さらに酢酸エチルと
ｎ−ヘキサンの混合液より再結晶して融点139−141℃の
N,N−ジメチル−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−４−カルボチオアミド4.86gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.5（6H,s）,3.2（3H,s）,3.6（3H,s）,
5.65（1H,s）,6.85（1H,d）,7.85（1H,d）,8.05（1H,d
d） （２）N,N−ジメチル−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H
−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド2.93g、ヨ
ウ化メチル4.11gおよびテトラヒドロフラン30mlの混合
物を１時間加熱還流した。室温まで内温が下がったら、
シアナミド1.34gおよび水素化ナトリウム0.44gを加え、
１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し塩化メチレン
を加え不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ（展開液、ｎ−ヘキサ
ンと酢酸エチルの混合液）に付し、さらに酢酸エチルと
ｎ−ヘキサンの混合液より再結晶し、融点209−211℃の
N²−シアノ−N¹,N¹−ジメチル−６−ニトロ−2,2−ジメ
チル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボキサミジン2.
57gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.6（6H,s）,3.0（3H,s）,3.25（3H,s）,
5.95（1H,s）,6.95（1H,d）,7.7（1H,d）,8.1（1H,dd） MS:300（M⁺） IR（KBr）:2172cm^-1（Ｃ≡Ｎ） 実施例12 Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−６−ニトロ−2,2−ジメチ
ル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボキサミジン （１）実施例10（３）に従って得られたＮ−メチル−６
−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４
−カルボキサミド5.26g、ローソン試薬4.26gおよびベン
ゼン20mlの混合物を、1.5時間加熱還流した。反応液を
減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開液、塩化メチレン）に付しさらに酢酸エチルと
ｎ−ヘキサンの混合液より再結晶し、融点147−148℃の
Ｎ−メチル−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボチオアミド4.84gを得た。

（２）Ｎ−メチル−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−
１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド0.56g、塩化
ｐ−トルエンスルホニル0.39g、トリエチルアミン0.21g
およびアセトニトリル3mlの混合物を30分間加熱還流し
た。溶媒を留去し、残渣にシアナミド0.27g、水素化ナ
トリウム0.17gおよびエタノール4mlを加え30分間加熱還
流した。反応混合液に濃塩酸と水を加え塩化メチレンで
抽出した。有機層を2N炭酸カリウム水溶液および飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）に付し、さら
に酢酸エチルおよびジエチルエーテルの混合液で再結晶
し精製し、融点240−243℃の目的化合物50mgを得た。

NMR（CDCl₃）:1.6（6H,s）,3.1（3H,d）,5.9−6.2（1H,
bs）,6.1（1H,s）,6.9（1H,d）,7.85（1H,d）,8.1（1H,
dd） MS:286（M⁺） IR（KBr）:2180cm^-1（Ｃ≡Ｎ） 実施例13 Ｎ−（２′,2′,2′−トリフルオロエチル）−６−ニト
ロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カル
ボアミド ６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン
−４−カルボン酸1.00g、2,2,2−トリフルオロエチルア
ミン0.44g、2,2′−ジピリジルジスルフィド0.97g、ト
リフェニルフォスフィン1.16gおよびジクロロメタン20m
lの混合物を室温下３時間攪拌した。溶媒留去後、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液AcOEt:n−Hex
ane＝1:1）で精製しさらにｎ−ヘキサンおよび酢酸エチ
ルの混合液で再結晶に付し融点178−180℃の下記式で示
されるＮ−（２′,2′,2′−トリフルオロエチル）−６
−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４
−カルボアミド0.93gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.5（6H,s）,3.7−4.4（2H,m）,6.1（1H,
s）,6.85（1H,d）,8.05（1H,dd）,8.4（1H,d）． MS:330（M⁺） 実施例14 Ｎ−（Ｎ′−シアノ−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H
−１−ベンゾピラン−４−イルイミノイル）−ピロリジ
ン−３−オール Ｎ−（Ｎ′−シアノ−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2
H−１−ベンゾピラン−４−イルイミノイル）−３−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン0.11g、テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウム フルオリド（1mol/1のTH
F溶液）0.5mlおよびテトラヒドロフラン5mlの混合物を
氷冷下１時間攪拌した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（AcOEt:n−Hexane＝1:5）で
精製し、さらにｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの混合液
で再結晶に付し融点199−200℃の下記式で示されるＮ−
（Ｎ′−シアノ−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−４−イルイミノイル）−ピロリジン−
３−オール28mgを得た。

NMR（CDCl₃）:1.6（6H,s）,1.7−4.8（8H,m）,6.0（1H,
s）,6.9（1H,d）,7.55−7.8（1H,m）,8.05（1H,dd）． MS:342（M⁺） 実施例15 Ｎ−メチル−６−トリフルオロメチル−2,2−ジメチル
−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド Ｎ−メチル−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−
トリフルオロメチル−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾ
ピラン−４−カルボチオアミド0.17g、塩化ｐ−トルエ
ンスルフォニル0.21gおよびピリジン10mlの混合物を４
時間加熱還流後、2N塩酸を加えジクロロメタンで抽出し
硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（CH₂Cl₂:Methanol＝100:1）で精製し、さら
にジエチルエーテルおよびｎ−ヘキサンの混合液で再結
晶に付し融点146−150℃の下記式で示されるＮ−メチル
−６−トリフルオロメチル−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−４−カルボアミド44mgを得た。

NMR（CDCl₃）:1.4（6H,s）,2.85（3H,d）,5.95（1H,
s）,6.1−6.7（1H,m）,6.8（1H,d）,6.35（1H,dd）,7.7
5（1H,d）． MS:285（M⁺） 実施例16 Ｎ−メチル−６−シアノ−２−エチル−２−メチル−2H
−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド Ｎ−メチル−６−シアノ−２−エチル２−メチル−2H
−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド70mg、塩化
ｐ−トルエンスルフォニル55mgおよびピリジン5mlの混
合物を６時間加熱還流後、2N塩酸を加えジクロロメタン
で抽出し硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（AcOEt:n−Hexane＝1:1）で精製
し、さらに酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合液で再
結晶に付し融点152−154℃の下記式で示されるＮ−メチ
ル−６−シアノ−２−エチル−２−メチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボアミド41mgを得た。

NMR（CDCl₃）:0.95（3H,t）,1.4（3H,s）,1.8（2H,q）,
2.9（3H,d）,6.0（1H,s）,6.2−6.7（1H,m）,6.8（1H,
d）,7.4（1H,dd）,7.85（1H,d）． MS:256（M⁺） 実施例17 Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−６−ニトロ−2,2−ジメチル
−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド Ｎ−メチル−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−４−カルボアミド0.53g、ヨウ化エチル
1.60g、水素化ナトリウム0.09gおよびテトラヒドロフラ
ン10mlの混合物を30分加熱還流後、ジクロロメタンを加
え不溶物を濾別した。さらにジエチルエーテルおよびｎ
−ヘキサンの混合液で再結晶に付し融点121−124℃の下
記式で示されるＮ−エチル−Ｎ−メチル−６−ニトロ−
2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボア
ミド0.45gを得た。

NMR（CDCl₃）:0.9−1.5（3H,m）,1.5（6H,s）,2.8−3.8
（5H,m）,5.7（1H,s）,6.95（1H,d）,7.9（1H,d）,8.1
（1H,dd）． MS:290（M⁺） 実施例18〜20 Ｎ−シアノ−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−４−イミド酸エチル Ｎ−シアノ−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−４−アミジン ６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
４−カルボン酸エチル ４−シアノ−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン1.04gおよびエチルアルコール20mlの混合
物に氷冷攪拌下、塩酸ガスを過飽和状態になるまで加え
６日間５℃にて攪拌した。反応液を濃縮後、残渣にジエ
チルエーテルおよびエチルアルコールの1:1混合液を加
えトリチュレーション後、結晶を濾取し、エチルアルコ
ールとジエチルエーテルの混合液で洗い乾燥し６−ニト
ロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−イミ
ド酸エチル塩酸塩1.13gを得た。次いで得られた本化合
物0.94g、トリエチルアミン0.31g、シアナミド0.13gお
よびエチルアルコール7mlの混合物を室温下、６時間攪
拌した。反応液濃縮後、水を加えジクロロメタンで抽出
し2N塩酸で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。さら
にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt:n−Hex
ane＝1:1）に付し極性の異なる成分を単離した。最も極
性の低い成分は、さらにジエチルエーテルおよびｎ−ヘ
キサンの混合液で再結晶に付し融点96−97℃の下記式で
示される６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾ
ピラン−４−カルボン酸エチル0.15gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.4（3H,t）,1.5（6H,s）,4.35（2H,q）,
6.8（1H,s）,6.85（1H,d）,8.05（1H,dd）,9.0（1H,
d）． MS:277（M⁺） 次に極性の低い成分は、さらに酢酸エチルおよびｎ−
ヘキサンの混合液で再結晶に付し融点91−93℃の下記式
で示されるＮ−シアノ−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2
H−１−ベンゾピラン−４−イミド酸エチル0.14gを得
た。

NMR（CDCl₃）:1.5（3H,t）,1.6（6H,s）,4.6（2H,q）,
6.5（1H,s）,6.85−7.1（1H,m）,8.0−8.3（2H,m）． MS:301（M⁺） 最も極性の高い成分は、さらに酢酸エチルおよびｎ−
ヘキサンの混合液で再結晶に付し融点205−207℃の下記
式で示されるＮ−シアノ−６−ニトロ−2,2−ジメチル
−2H−１−ベンゾピラン−４−アミジン0.08gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.5（6H,s）,5.6−6.5（2H,m）,6.2（1H,
s）,6.9（1H,d）,8.05（1H,dd）,8.55（1H,d）． MS:272（M⁺） 実施例21 Ｎ−シアノ−Ｎ′−シクロプロピル−６−ニトロ−2,2
−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−アミジン Ｎ−シアノ−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−４−イミド酸エチル98mg、シクロプロピ
ルアミンおよびジクロロメタン1mlの混合物を室温下、
1.5時間攪拌後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（AcOEt:n−Hexane＝1:1）で精製し、さらにアセトンお
よびｎ−ヘキサンの混合液で再結晶に付し融点206−207
℃の下記式で示されるＮ−シアノ−Ｎ′−シクロプロピ
ル−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラ
ン−４−アミジン30mgを得た。

NMR（CDCl₃）:0.5−1.0（4H,m）,1.5（6H,s）,2.7−3.2
（1H,m）,5.9（1H,s）,6.8（1H,d）,6.9−7.4（1H,m）,
7.7（1H,d）,8.0（1H,dd）． MS:312（M⁺） 実施例22 Ｎ−メチル−3,4−ジヒドロ−６−ニトロ−2,2−ジメチ
ル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド Ｎ−メチル−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−４−カルボアミド0.53g、水素化ホウ素
ナトリウム0.38g、テトラヒドロフラン5mlおよびメチル
アルコール5mlの混合物を室温下、20分攪拌後、2N塩酸
を加えジクロロメタンで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥
後、さらに酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンで再結晶し融
点161−162℃の下記式で示されるＮ−メチル−3,4−ジ
ヒドロ−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾ
ピラン−４−カルボアミド0.42gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.3（3H,s）,1.4（3H,s）,1.9−2.4（2H,
m）,2.85（3H,d）,3.7（1H,dd）,5.7−6.3（1H,m）,6.8
5（1H,d）,7.85−8.2（2H,m）． MS:264（M⁺） 実施例23 N,N−ジメチル−3,4−ジヒドロ−６−ニトロ−2,2−ジ
メチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド Ｎ−メチル−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−４−カルボアミド2.63g、水素化ホウ素
ナトリウム1.90g、テトラヒドロフラン25mlおよびメチ
ルアルコール25mlの混合物を室温下20分攪拌後、2N塩酸
を加えジクロロメタンで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去後、残渣にヨウ化メタン7.1g、水素化
ナトリウム0.44gおよびテトラヒドロフラン50mlを加え3
0分加熱還流後、2N塩酸を加えジクロロメタンで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CH₂C
l₂）で精製し酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合液で
再結晶し融点162−164℃の下記式で示されるN,N−ジメ
チル−3,4−ジヒドロ−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H
−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド0.49gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.35（3H,s）,1.5（3H,s）,1.75−2.5（2
H,m）,2.1（2H,m）,2.25（3H,s）,4.2（1H,dd）,6.85
（1H,d）,7.8−8.2（2H,m）． MS:278（M⁺） 実施例24 N,N−ジメチル−3,4−ジヒドロ−６−ニトロ−2,2−ジ
メチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド N,N−ジメチル−3,4−ジヒドロ−６−ニトロ−2,2−
ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド0.
43g、ローソン試薬0.33gおよびベンゼン2mlの混合液を3
0分加熱還流後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（CH₂CH₂）で精製し、さらに酢酸エチルおよびｎ−ヘキ
サンの混合液で再結晶し融点158−160℃の下記式で示さ
れるN,N−ジメチル−3,4−ジヒドロ−６−ニトロ−2,2
−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオア
ミド0.33gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.3（3H,s）,1.5（3H,s）,1.8−2.7（2H,
m）,3.3（3H,s）,3.6（3H,s）,4.6（1H,dd）,6.8（1H,
d）,7.75−8.2（2H,m）． MS:294（M⁺） 実施例25 Ｎ−シアノ−Ｎ′,N′−ジメチル−3,4−ジヒドロ−６
−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４
−アミジン N,N−ジメチル−3,4−ジヒドロ−６−ニトロ−2,2−
ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミ
ド0.27g、ヨウ化メチル0.66gおよびテトラヒドロフラン
2mlの混合物を１時間加熱還流後、さらに水素化ナトリ
ウム40mgおよびシアナミド44mgを加え２時間加熱還流し
た。ジクロロメタンを加え不溶物を濾別し残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt:n−Hexane＝1:
1）で精製し酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合液で
再結晶し融点222−224℃の下記式で示されるＮ−シアノ
−Ｎ′,N′−ジメチル−3,4−ジヒドロ−６−ニトロ−
2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−アミジン9
0mgを得た。

NMR（CDCl₃）:1.35（3H,s）,1.6（3H,s）,1.8−5.5（9
H,m）,6.95（1H,d）,7.8−8.3（2H,m）． MS:302（M⁺） 実施例26 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ′,N′−ジメチル−６−ニトロ−2,
2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−アミジン N,N−ジメチル−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド0.30g、ヨウ化
メチル2.5gおよびテトラヒドロフラン10mlの混合物を30
分加熱還流後、さらにヒドロキシルアミン塩酸塩0.37g
およびトリエチルアミン0.15gを加え1.5時間加熱還流し
た。炭酸カリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出し
硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（AcOEt:n−Hexane＝1:1）で精製しさらにジ
クロロメタンおよびｎ−ヘキサンの混合液で再結晶し下
記式で示されるＮ−ヒドロキシ−Ｎ′,N′−ジメチル−
６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
４−アミジン72mgを得た。

NMR（CDCl₃）:1.55（6H,s）,2.75（6H,s）,5.8（1H,
s）,6.9（1H,d）,7.4−8.2（3H,m）． MS:291（M⁺） 実施例27 Ｎ−スルファモイル−Ｎ′,N′−ジメチル−６−ニトロ
−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−アミジ
ン N,N−ジメチル−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド0.29g、ヨウ化
メチル0.71gおよびテトラヒドロフラン2mlの混合物を30
分加熱還流後、さらにスルファミド105mgおよび水素化
ナトリウム44mgを加え、５時間加熱還流した。2N塩酸を
加えジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥しシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（AcOEt:n−Hexane＝1:1）で精製し酢酸エチルお
よびｎ−ヘキサンの混合液で再結晶し融点212−214℃の
下記式で示されるＮ−スルファモイル−Ｎ′,N′−ジメ
チル−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピ
ラン−４−アミジン0.17gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.55（3H,s）,1.6（3H,s）,2.9（3H,s）,
3.2（3H,s）,4.4−4.8（2H,m）,5.95（1H,s）,6.9（1H,
d）,7.7（1H,d）,8.1（1H,dd）． MS:354（M⁺） 実施例28 Ｎ−カルバモイル−Ｎ′,N′−ジメチル−６−ニトロ−
2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−アミジン Ｎ−シアノ−Ｎ′,N′−ジメチル−６−ニトロ−2,2
−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−アミジン300m
g、エチルアルコール10mlおよびクロロホルム10mlの混
合物に氷冷下、塩酸ガスを飽和するまで加え10日間６℃
にて攪拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水を加えジクロロメタンで抽出し硫酸ナトリウムで乾
燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt:n
−Hexane＝3:1）で精製し、さらに酢酸エチルおよびｎ
−ヘキサンの混合液で再結晶し融点157−159℃の下記式
で示されるＮ−カルバモイル−Ｎ′,N′−ジメチル−６
−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４
−アミジン236mgを得た。

NMR（CDCl₃）:1.5（3H,s）,1.55（3H,s）,2.9（3H,s）,
3.15（3H,s）,4.6−5.4（2H,m）,5.7（1H,s）,6.85（1
H,d）,7.8（1H,d）,8.05（1H,dd）． MS:318（M⁺） 実施例29 ３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−１
−ベンゾピラン−４−カルボアミド 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−１
−ベンゾピラン−３−オン41.5gおよび乾燥N,N−ジメチ
ルホルムアミド500mlの混合物に、窒素気流下、氷冷で
攪拌しながら、ナトリウムハイドライド（60％）8.2gを
徐々に加え50分攪拌した後、カルボニルジイミダゾール
33.5g加え１時間攪拌した後、塩化アンモニウム11.2gお
よびトリエチルアミン29mlを加え、５℃で12時間攪拌し
た後、室温で14時間攪拌した。氷水を加えエーテルで洗
った。水層を塩酸酸性にし、酢酸エチルエステルとエー
テルの混合溶媒で抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒
を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開液:CH₂Cl₂:MeOH＝99:1）で精製すると融点18
9−191℃の下記式で表される３−ヒドロキシ−2,2−ジ
メチル−６−ニトロ−2H−１−ベンゾピラン−４−カル
ボアミド23.2gを得た。

NMR（CDCl₃−CD₃OD）:1.50（6H,s）,7.00（1H,d）,7.97
（1H,dd）,8.27（1H,d）． MS:264（M⁺） 実施例30 2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−１−ベンゾピラン−
４−カルボン酸 ３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−
１−ベンゾピラン−４−カルボアミド23.2g、ナトリウ
ムシアノボロハイドライド16.6gおよびテトラヒドロフ
ラン200mlの混合物に、氷冷攪拌下、酢酸100ml加え、氷
冷下で３時間攪拌し、室温で18時間攪拌した後、ナトリ
ウムシアノボロハイドライド5.6gとメタノール50ml追加
し、室温で40時間攪拌した。反応液を減圧留去し、水を
加え酢酸エチルエステルとエーテルの混合溶媒で抽出し
た。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去すると24gの3,4−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−６−ニト
ロ−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボアミドを得た。
次いで、これにパラトルエンスルホニルクロライド51.5
gおよびピリジン400mlを加え３時間加熱還流した後、溶
媒を留去した。残渣に氷水を加え、塩酸酸性にして折出
する結晶を濾取し、水洗し乾燥した。この結晶をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（展開液:CH₂Cl₂:ヘキサン＝7:
3）で精製すると融点162−164℃の下記式で表される４
−シアノ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−１−ベン
ゾピラン17.9gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.58（6H,s）,6.51（1H,s）,6.94（1H,
d）,8.15（1H,dd）,8.23（1H,d） MS:230（M⁺） ４−シアノ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−１−
ベンゾピラン13.0g、酢酸400ml、水200ml、濃硫酸100ml
の混合物を1.5時間加熱還流した後、濃硫酸100ml追加し
１時間加熱還流した。反応混合物を氷水中に注ぐと結晶
が折出した。この結晶を水洗乾燥後、アセトニトリルと
水の混合溶媒で再結晶すると、融点203−204℃の下記式
で表される2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−１−ベン
ゾピラン−４−カルボン酸11.9gを得た。

NMR（CDCl₃−CD₃OD）:1.50（6H,s）,6.80（1H,s）,6.85
（1H,d）,8.03（1H,dd）,8.99（1H,d） MS:249（M⁺） 実施例31 6,6−ジメチル−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3
−オキサジアゾール−８−カルボアミド 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−7,8−エポキシ−6H
−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール
3.9gおよびトルエン80mlの混合物に、氷冷攪拌下、1.0M
ジエチルアルミニウムシアニド90ml（トルエン溶液）を
滴下し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を氷水中に
注ぎ、2N−NaOHを加えメチレンクロライドで抽出した。
有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開液:CH₂Cl₂）で精製すると、
融点136−138℃の下記式で表される８−シアノ−6,6−
ジメチル−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキ
サジアゾール2.9gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.55（6H,s）,6.83（1H,s）,7.03（1H,
s）,7.83（1H,s） MS:227（M⁺） IR（KBr）:2232cm^-1 ８−シアノ−6,6−ジメチル−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕
ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール0.66gおよび濃硫酸15
mlの混合物を室温で、45時間攪拌した。反応混合物を氷
水中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を水洗乾燥
後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開液:CH₂Cl₂:MeOH＝99:1）で精製し、
酢酸エチルエステルとヘキサンの混合溶媒から再結晶す
ると融点168−169℃の下記式で表される6,6−ジメチル
−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾ
ール−８−カルボアミド0.35gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.52（6H,s）,6.30（2H,br.s）,6.60（1
H,s）,7.07（1H,s）,8.18（1H,s） MS:245（M⁺） 実施例32 6,6−ジメチル−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3
−オキサジアゾール−８−カルボン酸 ８−シアノ−6,6−ジメチル−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕
ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール1.74g用い、上記実施
例30と同様に反応を行うと融点246−248℃の下記式で表
される6,6−ジメチル−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−
2,1,3−オキサジアゾール−８−カルボン酸1.76gを得
た。

NMR（CD₃OD）:1.52（6H,s）,7.07（1H,s）,7.27（1H,
s）,8.61（1H,s） MS:246（M⁺） 実施例33 N,2,2−トリメチル−６−アセチルアミド−2H−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボアミド N,2,2−トリメチル−６−ニトロ−2H−１−ベンゾピ
ラン−４−カルボアミド1.55g、塩化第一錫3.84gおよび
乾燥エタノール30mlの混合物を、４時間加熱還流した。
溶媒を留去した後、無水酢酸15mlを加え、室温で17時間
攪拌した。反応液を減圧留去し、2N−塩酸を加え酢酸エ
チルエステルとエーテルの混合溶媒で抽出した。有機層
を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開液:CH₂Cl₂:MeOH＝99:1）
で精製すると融点203−210℃の下記式で表されるN,2,2
−トリメチル−６−アセチルアミド−2H−１−ベンゾピ
ラン−４−カルボアミド1.30gを得た。

NMR（CDCl₃−DMSO−d₆）:1.42（6H,s）,2.06（3H,s）,
2.85（3H,d）,5.99（1H,s）,6.74（1H,br.d）,7.50（1
H,br.s）,7.52（1H,s）,7.60（1H,br.d）,9.43（1H,br.
s） MS:274（M⁺） 実施例34 N,2,2−トリメチル−６−アセチルアミド−７−ニトロ
−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド N,2,2−トリメチル−６−アセチルアミド−2H−１−
ベンゾピラン−４−カルボアミド1.16gおよび酢酸15ml
の混合物に、氷冷攪拌下、発煙硝酸0.50mlを酢酸2mlに
溶解したものを加え、室温で１時間攪拌した。氷水を加
え、酢酸エチルエステルとエーテルの混合溶液で抽出し
た。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液:CH₂Cl₂:Me
OH＝99:1）で精製すると融点213−215℃の下記式で表さ
れるN,2,2−トリメチル−６−アセチルアミド−７−ニ
トロ−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド0.55g
を得た。

NMR（CDCl₃）:1.45（6H,s）,2.23（3H,s）,2.96（3H,
d）,6.25（1H,br.s）,6.29（1H,s）,7.59（1H,s）,8.66
（1H,s）,9.92（1H,br.s） MS:319（M⁺） 実施例35 N,2,2−トリメチル−６−アミノ−７−ニトロ−2H−１
−ベンゾピラン−４−カルボアミド N,2,2−トリメチル−６−アセチルアミド−７−ニトロ
−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド0.50g、エ
タノール15mlおよび2N−水酸化ナトリウムの混合物を、
室温で３時間攪拌した。飽和食塩水を加えエーテルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗い、乾燥し、溶媒を留
去すると融点202−205℃の下記式で表されるN,2,2−ト
リメチル−６−アミノ−７−ニトロ−2H−１−ベンゾピ
ラン−４−カルボアミド0.40gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.43（6H,s）,2.93（3H,d）,5.91（3H,b
r.s）,6.20（1H,s）,7.13（1H,s）,7.52（1H,s） MS:277（M⁺） 実施例36 Ｎ−シアノ−N,N′−ジメチル−６−ニトロスピロ〔2H
−１−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン〕−４−ア
ミジン N,N′−ジメチル−６−ニトロスピロ〔2H−１−ベン
ゾピラン−2,1′−シクロブタン〕−４−カルボチオア
ミド0.08g、ヨードメタン0.42g、シアナミド0.08gおよ
び乾燥テトラヒドロフラン4mlの混合物に、氷冷攪拌
下、ナトリウムハイドライド（60％）0.08g加え、室温
で12時間攪拌した後、40℃で30分攪拌した。氷水を加え
メチレンクロライドで抽出した。有機層を水洗乾燥後、
溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開液:CH₂Cl₂:MeOH＝99:1）で精製し、酢酸
エチルエステルとヘキサンの混合溶媒から再結晶すると
融点185−187℃の下記式で表されるＮ−シアノ−N,N′
−ジメチル−６−ニトロスピロ〔2H−１−ベンゾピラン
−2,1′−シクロブタン〕−４−アミジン0.06gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.56−2.88（6H,m）,3.00（3H,s）,3.24
（3H,s）,6.25（1H,s）,6.88（1H,d）,7.56（1H,d）,8.
01（1H,dd）． MS:312（M⁺） 実施例37 Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−６−ニトロスピロ〔2H−１
−ベンゾピラン−2,1′−シクロヘキサン〕−４−アミ
ジン Ｎ−メチル−６−ニトロ−スピロ〔2H−１−ベンゾピ
ラン−2,1′−シクロヘキサン〕−４−カルボチオアミ
ド120mg、ヨードエタン150μｌおよび乾燥テトラヒドロ
フラン3mlの混合物に、氷冷攪拌下、ナトリウムハイド
ライド（60％）23mg加え、２時間加熱還流した。室温ま
で冷却後、シアナミド80mgおよびナトリウムハイドライ
ド（60％）17mg加え、４時間加熱還流した。氷水を加え
酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、
溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開液：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝2:
3）で精製し、酢酸エチルエステルとヘキサンの混合溶
媒から再結晶すると融点244−245℃の下記式で表される
Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−６−ニトロスピロ〔2H−１
−ベンゾピラン−2,1′−シクロヘキサン〕−４−アミ
ジン90mgを得た。

NMR（CDCl₃−CD₃OD）:1.40−2.20（10H,m）,2.95（3H,
d）,5.95（1H,s）,6.85（1H,d）,7.75（1H,d）,8.00（1
H,dd） MS:326（M⁺） 実施例38〜250 上記実施例に記載した方法を用いて以下の表に示す化
合物を合成した。

次に、試験例により、本発明化合物のK⁺チャンネルに
対する優れた作用活性について説明する。

試験例１ 摘出ラット大動脈を用いた試験 雄性Sprague Dawleyラット（450−600g）から胸部大
動脈を取り出し、2mm幅の輪状標本とした。この標本をK
rebs−Henseleit溶液（NaCl:119、KCl:4.8、CaCl₂・2H₂
O:2.53、KH₂PO₄:1.2、MgSO₄・7H₂O:1.2、NaHCO₃:24.8、
グルコース:10（mM）、37℃）を含む10mlのオルガン・
バス（Organ bath）中に2gの張力下で懸垂させ、95％
O₂、５％CO₂ガスを通気させた。標本の収縮反応をFDピ
ックアップにて等尺性に記録した。１−1.5時間の平衡
化の後、組織を収縮させるため30mM KClを添加し、KCl
による持続的な収縮を弛緩させる試験化合物の活性とし
て50％抑制濃度（IC₅₀）を求めることにより評価した。

試験化合物は、上記実施例により得られた本発明化合
物および比較対照化合物としてクロマカリムを用いた。
結果を以下の表３に示す。

試験例２ モルモット気管筋を用いた試験 雄性Hartley系モルモット（450−550g）から気管を取
り出し、鎖状標本とした。標本を95％O₂、５％CO₂ガス
を通気させた前記Krebs−Henseleit溶液（37℃）を含む
バス中に懸垂させ、標本の収縮反応を1gの張力下で等尺
性に記録した。自発張力に対するアミノフィリン1mMの
弛緩作用を100％とした時の試験化合物の50％弛緩活性
を示す濃度（IC₅₀）を求め評価した。

試験化合物は試験例１と同様にして行った。結果を表
３に示す。

試験例３ 抗喘息作用の検討 ハートレー系雄性モルモット（600−800g、CRJ）をペ
ントバルビタール（40mg/kg,ip）にて麻酔後、頸部に正
中切開を加え、気管、左頸静脈および左頸動脈を露出
し、それぞれにカニューレを挿入した。気管カニューレ
を介して人工呼吸を行うと同時に気道内圧を測定した。
頸動脈カニューレを介して血圧を観血的に測定し、その
脈波より心拍数を計測した。麻酔維持用のペントバルビ
タールは静脈カニューレより持続的に投与した。腹部を
正中切開後十二指腸を露出し、十二指腸内投与用カニュ
ーレを接着した。術後30−60分の回復期間の後、ヒスタ
ミン（５−10μg/kg）を10分毎に繰り返し静脈内投与
し、気道内圧上昇反応が安定して得られることを確認し
た後検体を十二指腸内投与した。ヒスタミンの用量は、
静脈内投与による気道内圧上昇値が20−40cmH₂Oとなる
ように選んだ。検体投与後も10分毎にヒスタミンを静脈
内投与し、検体投与前後におけるヒスタミン誘発気道内
圧上昇値を比較し検体の薬効の指標とした。検体はすべ
て0.3％CMC懸濁液として十二指腸内投与した。

本発明化合物の作用を下表に示した。作用はヒスタミ
ン誘発気道内圧上昇反応を50％抑制するのに必要な加工
物の用量（ED₅₀,mg/kg）で示した。

〔産業上の利用可能性〕 本発明の新規化合物は優れたK⁺チャンネル活性化作用
を有し、従ってK⁺チャンネル活性化作用を利用する医薬
組成物（例えば抗喘息剤）等の技術分野において、多大
な貢献をなすことが期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4025 Ａ６１Ｋ 31/4025 31/41 31/41 31/4178 31/4178 31/4245 31/4245 31/427 31/427 31/433 31/433 31/443 31/443 31/453 31/453 31/496 31/496 31/497 31/497 31/506 31/506 31/5377 31/5377 31/695 31/695 Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 9/12 9/12 11/06 11/06 13/12 13/12 21/02 21/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 311/96 Ｃ０７Ｄ 311/96 405/12 405/12 417/12 417/12 498/04 １０１ 498/04 １０１ Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｃ０７Ｆ 7/10 (56)参考文献 特開 昭55−85582（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−184943（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−268151（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−220165（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−502237（ＪＰ，Ａ) 米国特許4530919（ＵＳ，Ａ) 国際公開90／14346（ＷＯ，Ａ１) Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅ ｍ．，11（５），797−802（1974) Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉ ｎ Ｔｒａｎｓ．１，1983（７），1431 −７（1983) Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，1987（９）, 806−９（1987) Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅ ｍ．，18（６），1123−５（1981) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, 35（２），632−41（1987) Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，97 （１）242−４（1975) Ａｎｎ，．Ｃｈｉｍ．（Ｐａｒｉ ｓ），３（３），179−91（1968) Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．，94：47175 （1981) Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．，93：7947 （1980) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 311/00 - 311/96 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、Ｘは＝O,＝S,＝Ｎ−Ｚ又は＝CHNO₂を示し、こ
   こでＺは水素原子、低級アルキル基、アリール基、水酸
   基、低級アルコキシ基、シアノ基、カルバモイル基又は
   スルファモイル基を示す； Ｙは−NR₈R₉、−OR₁₀又は−SR₁₁を、ここでR₈及びR₉は
   同一又は異なって水素原子、水酸基、低級アルコキシ
   基、シアノ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置
   換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有し
   ていてもよい不飽和低級アルキル基、置換基を有してい
   てもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい
   アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
   基を示すか、又はR₈及びR₉は一緒になって窒素原子と共
   に、置換基を有していてもよい複素環を示し、R₁₀及びR
   ₁₁は水素原子、低級アルキル基又はアリール基を示す； R₁は水素原子、低級アルキル基又はアリール基を示す
   か、又はR₂と直接結合して単結合を形成する： R₂及びR₃は同一又は異なって水素原子若しくは水酸基を
   示すか、又は一緒になって＝Ｏを形成するか、あるいは
   R₂はR₁と直接結合して単結合を形成する； R₄及びR₅は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル
   基を示すか、一緒になってポリメチレン基を示す； R₆及びR₇は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル
   基、低級ハロアルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキ
   シ基、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ
   基、ニトロ基、シアノ基、エステル基、低級アルキルス
   ルホニル基又はアリールスルホニル基を示すか、又は一
   緒になって＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝を示す、 ただし、Ｘが＝Ｏを示しかつR₆またはR₇の一方が水素原
   子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基
   のいずれかを示す場合には、他方は水素原子、低級アル
   キル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基以外を示
   す。） で表されるベンゾピラン誘導体。
2. 【請求項２】一般式 （式中、Ｚは水素原子、低級アルキル基、アリール基、
   水酸基、低級アルコキシ基、シアノ基、カルバモイル基
   又はスルファモイル基を示す;Yは−NR₈R₉、−OR₁₀又は
   −SR₁₁を、ここでR₈及びR₉は同一又は異なって水素原
   子、水酸基、低級アルコキシ基、シアノ基、置換基を有
   していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい低
   級アルキル基、置換基を有していてもよい不飽和低級ア
   ルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル
   基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有
   していてもよいヘテロアリール基を示すか、又はR₈及び
   R₉は一緒になって窒素原子と共に、置換基を有していて
   もよい複素環を示し、R₁₀及びR₁₁は水素原子、低級アル
   キル基又はアリール基を示す； R₁は水素原子、低級アルキル基又はアリール基を示す
   か、又はR₂と直接結合して単結合を形成する： R₂及びR₃は同一又は異なって水素原子若しくは水酸基を
   示すか、又は一緒になって＝Ｏを形成するか、あるいは
   R₂はR₁と直接結合して単結合を形成する； R₄及びR₅は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル
   基を示すか、一緒になってポリメチレン基を示す； R₆及びR₇は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル
   基、低級ハロアルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキ
   シ基、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ
   基、ニトロ基、シアノ基、エステル基、低級アルキルス
   ルホニル基又はアリールスルホニル基を示すか、又は一
   緒になって＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝を示す。） で表される請求項１のベンゾピラン誘導体。
3. 【請求項３】R₆又はR₇が６−NO₂である請求項１のベン
   ゾピラン誘導体。
4. 【請求項４】一般式 （式中、Ｘは＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｚ又は＝CHNO₂を示
   し、ここでＺは水素原子、低級アルキル基、アリール
   基、水酸基、低級アルコキシ基、シアノ基、カルバモイ
   ル基又はスルファモイル基を示す。R₄及びR₅は、同一ま
   たは異なって水素原子、低級アルキル基を示すか、一緒
   になってポリメチレン基を示す。R₈及びR₉は、同一また
   は異なって水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、シア
   ノ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有
   していてもよい低級アルキル基、置換基を有していても
   よい不飽和低級アルキル基、置換基を有していてもよい
   シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール
   基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す
   か、R₈及びR₉は一緒になって窒素原子とともに、置換基
   を有してもよい複素環を示す。） で表される請求項１のベンゾピラン誘導体。
5. 【請求項５】請求項１乃至４のいずれか１項記載のベン
   ゾピラン誘導体および薬学的に許容しうる担体を含むK⁺
   チャンネル活性化剤。