JPH04352753A - インダンおよびキノリン誘導体 - Google Patents
インダンおよびキノリン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、カリウムチャネルアク
チベーターに関する。さらに詳しくは、カリウムチャネ
ル活性化作用を有するインダン誘導体およびキノリン誘
導体に関する。
チベーターに関する。さらに詳しくは、カリウムチャネ
ル活性化作用を有するインダン誘導体およびキノリン誘
導体に関する。
【0002】
【発明の概要】本発明に従い、カリウムチャネル活性化
作用を有する新規カリウムチャネルアクチベーターが開
示される。本発明の化合物は、心臓血管治療剤や抗虚血
剤(antiischemic agents)として
使用され、式:
作用を有する新規カリウムチャネルアクチベーターが開
示される。本発明の化合物は、心臓血管治療剤や抗虚血
剤(antiischemic agents)として
使用され、式:
【化6】
[式中、XはO、SまたはNCN;ただし、XがOまた
はSである場合はAは単結合であり、XがNCNである
場合はAは単結合、−CH2−、−NR9−(式中、R
9は水素または炭素数が1〜4の低級アルキルである)
、−S−、−SO−または−SO2−である;
はSである場合はAは単結合であり、XがNCNである
場合はAは単結合、−CH2−、−NR9−(式中、R
9は水素または炭素数が1〜4の低級アルキルである)
、−S−、−SO−または−SO2−である;
【000
3】Yは−NR8、−O−、−S−または式:
3】Yは−NR8、−O−、−S−または式:
【化7】
で示される基;R1はアリール、アリールアルキル、ヘ
テロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキル;R2は水
素、ヒドロキシ、または式:
テロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキル;R2は水
素、ヒドロキシ、または式:
【化8】
で示される基;R3およびR4は、それぞれ独立に水素
、アルキルまたはアリールアルキルであるか、またはR
3とR4とがそれらが結合している炭素原子と一緒にな
って5員〜7員の炭素環を形成する;
、アルキルまたはアリールアルキルであるか、またはR
3とR4とがそれらが結合している炭素原子と一緒にな
って5員〜7員の炭素環を形成する;
【0004】R5はH、アルキル、ハロアルキル、アル
ケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、−CN、−NO2、−C
OR、−COOR、−CONHR、−CON(R)2、
−CF3、−Sアルキル、−SOアルキル、−SO2ア
ルキル、式:
ケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、−CN、−NO2、−C
OR、−COOR、−CONHR、−CON(R)2、
−CF3、−Sアルキル、−SOアルキル、−SO2ア
ルキル、式:
【化9】
で示される基、式:
【化10】
で示される基(式中、Rは水素、アルキル、アリール、
アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル
)アルキルまたはハロアルキルである)、ハロゲン、O
CF3、OCH2CF3;
アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル
)アルキルまたはハロアルキルである)、ハロゲン、O
CF3、OCH2CF3;
【0005】R6はH、アルキル、ハロ、OH、O−ア
ルキル、アミノおよび置換アミノ、O−アルキル、−O
COアルキル、−OCONRアルキル、−NRCOアル
キル、NRCOOアルキルおよびNRCON(R)2(
式中、Rは水素、アルキル、アリール、アリールアルキ
ル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキルまた
はハロアルキルである)よりなる群から選ばれた基;R
7およびR8は、それぞれ独立に水素、アルキル、アリ
ールアルキルよりなる群から選ばれた基であるか、また
はR1とR8、R1とR7、もしくはR7とR8とが一
緒になって5員〜7員の環を形成する(該5員〜7員環
の2つの炭素原子に縮合したアリール基をさらに含んで
いてもよい);nは1、2または3;R10は水素、ヒ
ドロキシ、アルキルまたはO−アルキルである]で示さ
れる。本明細書において「アルキル」とは、炭素数が8
まで、好ましくは炭素数が1〜5の直鎖または分枝鎖の
飽和炭化水素ラジカルをいう。同様に、「アルコキシ」
および「アルキルチオ」とは、酸素または硫黄に結合し
た上記アルキル基をいう。「アルケニル」とは、2〜8
の炭素原子(好ましくは3〜5の炭素原子)および1つ
の二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカ
ルをいう。「アルキニル」とは、2〜8の炭素原子(好
ましくは3〜5の炭素原子)および1つの三重結合を有
する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。「シ
クロアルキル」とは、炭素数が3〜7の飽和炭素環をい
い、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキ
シルが最も好ましい。 「ハロ」または「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモ、ヨ
ードおよびフルオロをいう。
ルキル、アミノおよび置換アミノ、O−アルキル、−O
COアルキル、−OCONRアルキル、−NRCOアル
キル、NRCOOアルキルおよびNRCON(R)2(
式中、Rは水素、アルキル、アリール、アリールアルキ
ル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキルまた
はハロアルキルである)よりなる群から選ばれた基;R
7およびR8は、それぞれ独立に水素、アルキル、アリ
ールアルキルよりなる群から選ばれた基であるか、また
はR1とR8、R1とR7、もしくはR7とR8とが一
緒になって5員〜7員の環を形成する(該5員〜7員環
の2つの炭素原子に縮合したアリール基をさらに含んで
いてもよい);nは1、2または3;R10は水素、ヒ
ドロキシ、アルキルまたはO−アルキルである]で示さ
れる。本明細書において「アルキル」とは、炭素数が8
まで、好ましくは炭素数が1〜5の直鎖または分枝鎖の
飽和炭化水素ラジカルをいう。同様に、「アルコキシ」
および「アルキルチオ」とは、酸素または硫黄に結合し
た上記アルキル基をいう。「アルケニル」とは、2〜8
の炭素原子(好ましくは3〜5の炭素原子)および1つ
の二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカ
ルをいう。「アルキニル」とは、2〜8の炭素原子(好
ましくは3〜5の炭素原子)および1つの三重結合を有
する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。「シ
クロアルキル」とは、炭素数が3〜7の飽和炭素環をい
い、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキ
シルが最も好ましい。 「ハロ」または「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモ、ヨ
ードおよびフルオロをいう。
【0006】「ハロ置換アルキル」とは、1または2以
上の水素原子がクロロ、ブロモまたはフルオロ基で置換
された上記アルキル基をいい、たとえば、トリフルオロ
メチル(好ましい)、ペンタフルオロエチル、2,2,
2−トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモメチルな
どが例示できる。
上の水素原子がクロロ、ブロモまたはフルオロ基で置換
された上記アルキル基をいい、たとえば、トリフルオロ
メチル(好ましい)、ペンタフルオロエチル、2,2,
2−トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモメチルな
どが例示できる。
【0007】「アリール」とは、フェニル、1−ナフチ
ル、2−ナフチルまたはモノ置換フェニル、モノ置換1
−ナフチル、モノ置換2−ナフチル[置換基としては、
炭素数が1〜4のアルキル、炭素数が1〜4のアルキル
チオ、炭素数が1〜4のアルコキシ、ハロ、ニトロ、シ
アノ、ヒドロキシ、アミノ、−NH−アルキル(式中、
アルキルとしては、炭素数が1〜4のもの)、−N(ア
ルキル)2(式中、アルキルとしては、炭素数が1〜4
のもの)、N(R11)CO−R11’、N(R11)
CO−ハロアルキル、N(R11)CO−アミノ、N(
R11)CO−置換アミノ、COR11、COOR11
(式中、R11およびR11’は、それぞれ独立にH、
アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル
である)、−CF3、−OCHF2、式:
ル、2−ナフチルまたはモノ置換フェニル、モノ置換1
−ナフチル、モノ置換2−ナフチル[置換基としては、
炭素数が1〜4のアルキル、炭素数が1〜4のアルキル
チオ、炭素数が1〜4のアルコキシ、ハロ、ニトロ、シ
アノ、ヒドロキシ、アミノ、−NH−アルキル(式中、
アルキルとしては、炭素数が1〜4のもの)、−N(ア
ルキル)2(式中、アルキルとしては、炭素数が1〜4
のもの)、N(R11)CO−R11’、N(R11)
CO−ハロアルキル、N(R11)CO−アミノ、N(
R11)CO−置換アミノ、COR11、COOR11
(式中、R11およびR11’は、それぞれ独立にH、
アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル
である)、−CF3、−OCHF2、式:
【化11】
で示される基、式:
【化12】
(式中、R12は水素、炭素数が1〜4のアルキル、炭
素数が1〜4のアルコキシ、炭素数が1〜4のアルキル
チオ、ハロ、ヒドロキシまたはCF3である)、−O−
CH2−シクロアルキルまたは−S−CH2−シクロア
ルキルである]、ジ置換フェニル、ジ置換1−ナフチル
、ジ置換2−ナフチル(置換基は、メチル、メトキシ、
メチルチオ、ハロ、CF3、ニトロ、アミノおよびOC
HF2よりなる群から選ばれた基である)などをいう。
素数が1〜4のアルコキシ、炭素数が1〜4のアルキル
チオ、ハロ、ヒドロキシまたはCF3である)、−O−
CH2−シクロアルキルまたは−S−CH2−シクロア
ルキルである]、ジ置換フェニル、ジ置換1−ナフチル
、ジ置換2−ナフチル(置換基は、メチル、メトキシ、
メチルチオ、ハロ、CF3、ニトロ、アミノおよびOC
HF2よりなる群から選ばれた基である)などをいう。
【0008】好ましいアリール基としては、非置換のフ
ェニル基およびモノ置換フェニル(置換基としては、ニ
トロ、ハロ、−CF3、アルキル、シアノまたはメトキ
シ)が挙げられる。「ヘテロシクロ」とは、1または2
のO原子およびS原子および/または1〜4の窒素原子
を含有する完全に飽和されたまたは不飽和の5員または
6員環をいうが、ただし、環中のヘテロ原子の合計数は
4以下である。該ヘテロ環は、利用できる原子により結
合する。好ましい単環ヘテロ基としては、2−チエニル
、3−チエニル、2−フリル、3−フリル、2−ピリジ
ル、3−ピリジル、4−ピリジル、およびイミダゾリル
などが挙げられる。上記ヘテロなる語にはまた、上記O
原子、S原子およびN原子を含有する5員または6員環
がベンゼン環に縮合した二環式環も含まれ、該二環式環
は、利用できる原子により結合する。
ェニル基およびモノ置換フェニル(置換基としては、ニ
トロ、ハロ、−CF3、アルキル、シアノまたはメトキ
シ)が挙げられる。「ヘテロシクロ」とは、1または2
のO原子およびS原子および/または1〜4の窒素原子
を含有する完全に飽和されたまたは不飽和の5員または
6員環をいうが、ただし、環中のヘテロ原子の合計数は
4以下である。該ヘテロ環は、利用できる原子により結
合する。好ましい単環ヘテロ基としては、2−チエニル
、3−チエニル、2−フリル、3−フリル、2−ピリジ
ル、3−ピリジル、4−ピリジル、およびイミダゾリル
などが挙げられる。上記ヘテロなる語にはまた、上記O
原子、S原子およびN原子を含有する5員または6員環
がベンゼン環に縮合した二環式環も含まれ、該二環式環
は、利用できる原子により結合する。
【0009】好ましい二環式ヘテロ基としては、4−イ
ンドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−イン
ドリル、4−イソインドリル、5−イソインドリル、6
−イソインドリル、7−イソインドリル、5−キノリニ
ル、6−キノリニル、7−キノリニル、8−キノリニル
、5−イソキノリニル、6−イソキノリニル、7−イソ
キノリニル、8−イソキノリニル、4−ベンゾチアゾリ
ル、5−ベンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリル、7
−ベンゾチアゾリル、4−ベンゾキサゾリル、5−ベン
ゾキサゾリル、6−ベンゾキサゾリル、7−ベンゾキサ
ゾリル、4−ベンズイミダゾリル、5−ベンズイミダゾ
リル、6−ベンズイミダゾリル、7−ベンズイミダゾリ
ル、4−ベンゾキサジアゾリル、5−ベンゾキサジアゾ
リル、6−ベンゾキサジアゾリル、7−ベンゾキサジア
ゾリル、4−ベンゾフラザニル、5−ベンゾフラザニル
、6−ベンゾフラザニルまたは7−ベンゾフラザニルな
どが挙げられる。
ンドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−イン
ドリル、4−イソインドリル、5−イソインドリル、6
−イソインドリル、7−イソインドリル、5−キノリニ
ル、6−キノリニル、7−キノリニル、8−キノリニル
、5−イソキノリニル、6−イソキノリニル、7−イソ
キノリニル、8−イソキノリニル、4−ベンゾチアゾリ
ル、5−ベンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリル、7
−ベンゾチアゾリル、4−ベンゾキサゾリル、5−ベン
ゾキサゾリル、6−ベンゾキサゾリル、7−ベンゾキサ
ゾリル、4−ベンズイミダゾリル、5−ベンズイミダゾ
リル、6−ベンズイミダゾリル、7−ベンズイミダゾリ
ル、4−ベンゾキサジアゾリル、5−ベンゾキサジアゾ
リル、6−ベンゾキサジアゾリル、7−ベンゾキサジア
ゾリル、4−ベンゾフラザニル、5−ベンゾフラザニル
、6−ベンゾフラザニルまたは7−ベンゾフラザニルな
どが挙げられる。
【0010】ヘテロシクロはまた、利用できる1つの炭
素原子が炭素数1〜4の低級アルキル、炭素数1〜4の
低級アルキルチオ、炭素数1〜4の低級アルコキシ、ハ
ロ、ニトロ、ケト、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、−N
H−アルキル(式中、アルキルとしては炭素数が1〜4
のもの)、−N(アルキル)2(式中、アルキルとして
は炭素数が1〜4のもの)、CF3、またはOCHF2
で置換された上記単環式環および二環式環、並びに2ま
たは3の利用できる炭素原子がメチル、メトキシ、メチ
ルチオ、ハロ、CF3、ニトロ、ヒドロキシ、アミノお
よびOCHF2よりなる群から選ばれた置換基を有する
上記単環式環および二環式環をも包含する。
素原子が炭素数1〜4の低級アルキル、炭素数1〜4の
低級アルキルチオ、炭素数1〜4の低級アルコキシ、ハ
ロ、ニトロ、ケト、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、−N
H−アルキル(式中、アルキルとしては炭素数が1〜4
のもの)、−N(アルキル)2(式中、アルキルとして
は炭素数が1〜4のもの)、CF3、またはOCHF2
で置換された上記単環式環および二環式環、並びに2ま
たは3の利用できる炭素原子がメチル、メトキシ、メチ
ルチオ、ハロ、CF3、ニトロ、ヒドロキシ、アミノお
よびOCHF2よりなる群から選ばれた置換基を有する
上記単環式環および二環式環をも包含する。
【0011】「置換アミノ」とは、式−NZ1Z2(式
中、Z1は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール
、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルであり、
Z2はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリール
アルキル、シクロアルキルアルキルであるか、またはZ
1とZ2とがそれらが結合している窒素原子と一緒にな
って1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−アゼピ
ニル、4−モルホリニル、4−チアモルホリニル、1−
ピペラジニル、4−アルキル−1−ピペラジニル、4−
アリールアルキル−1−ピペラジニル、4−ジアリール
アルキル−1−ピペラジニル、置換1−ピロリジニル、
置換1−ピペリジニルまたは置換1−アゼピニル(置換
基としては、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハ
ロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ))で示され
る基をいう。
中、Z1は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール
、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルであり、
Z2はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリール
アルキル、シクロアルキルアルキルであるか、またはZ
1とZ2とがそれらが結合している窒素原子と一緒にな
って1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−アゼピ
ニル、4−モルホリニル、4−チアモルホリニル、1−
ピペラジニル、4−アルキル−1−ピペラジニル、4−
アリールアルキル−1−ピペラジニル、4−ジアリール
アルキル−1−ピペラジニル、置換1−ピロリジニル、
置換1−ピペリジニルまたは置換1−アゼピニル(置換
基としては、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハ
ロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ))で示され
る基をいう。
【0012】式(I)においてXがNCNであり、Yが
NR8である化合物は、カップリング剤(たとえば、カ
ルボジイミド化合物)の存在下、ジメチルホルムアミド
、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジクロロ
メタンなどの有機溶媒中で式:
NR8である化合物は、カップリング剤(たとえば、カ
ルボジイミド化合物)の存在下、ジメチルホルムアミド
、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジクロロ
メタンなどの有機溶媒中で式:
【化13】
で示される化合物を式:
【化14】
で示されるチオ尿素と反応させることにより調製するこ
とができる。
とができる。
【0013】ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる
場合は、酸源とともに用いなければならない。上記カル
ボジイミド化合物は、式:
場合は、酸源とともに用いなければならない。上記カル
ボジイミド化合物は、式:
【化15】
(式中、Xはハロゲン、Ra,RbおよびRcはそれぞ
れ独立にアルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニ
ルアルキル、シクロアルキルアルキルであるか、または
RaとRbとがそれらが結合している窒素原子と一緒に
なって1−ピロリジニル、1−ピペラジニル、4−モル
ホリニル、4−チオモルホリニル、4−アルキル−1−
ピペラジニルまたは4−フェニルアルキル−1−ピペラ
ジニルを形成する)で示されるものが好ましい。最も好
ましいカルボジイミドは、1−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩である。
れ独立にアルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニ
ルアルキル、シクロアルキルアルキルであるか、または
RaとRbとがそれらが結合している窒素原子と一緒に
なって1−ピロリジニル、1−ピペラジニル、4−モル
ホリニル、4−チオモルホリニル、4−アルキル−1−
ピペラジニルまたは4−フェニルアルキル−1−ピペラ
ジニルを形成する)で示されるものが好ましい。最も好
ましいカルボジイミドは、1−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩である。
【0014】上記式(III)で示されるチオ尿素は、
式: IV R1N=C
=Sで示されるイソチオシアネートをトリエチルアミン
などの塩基の存在下でシアナミドまたはシアナミドモノ
ナトリウム塩のいずれかとともに加熱することにより調
製することができる。
式: IV R1N=C
=Sで示されるイソチオシアネートをトリエチルアミン
などの塩基の存在下でシアナミドまたはシアナミドモノ
ナトリウム塩のいずれかとともに加熱することにより調
製することができる。
【0015】式(II)で示される化合物の調製は、文
献記載の方法により行うことができる。たとえば、式(
II)においてAがNHである化合物は、WO 85/
00602Aに記載の方法により調製することができる
。式(II)においてAがS、SOまたはSO2である
化合物は、EP 322−251−Aに記載の方法によ
り調製することができる。式(II)においてAがCH
2である化合物は、EP 168−619−Aに記載の
方法により調製することができる。式(II)において
Aが単結合である化合物は、EP 321−175−A
に記載の方法により調製することができる。
献記載の方法により行うことができる。たとえば、式(
II)においてAがNHである化合物は、WO 85/
00602Aに記載の方法により調製することができる
。式(II)においてAがS、SOまたはSO2である
化合物は、EP 322−251−Aに記載の方法によ
り調製することができる。式(II)においてAがCH
2である化合物は、EP 168−619−Aに記載の
方法により調製することができる。式(II)において
Aが単結合である化合物は、EP 321−175−A
に記載の方法により調製することができる。
【0016】式(I)においてXがOでありYがNR8
である化合物を調製するには、まず、式:
である化合物を調製するには、まず、式:
【化16】
で示される化合物を4−ニトロフェニルクロロホルメー
トと反応させて式:
トと反応させて式:
【化17】
で示される中間体を得る。ついで、中間体(VI)を有
機溶媒(ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、ジクロロメタンなど)中で式(II)
のアミンと反応させて式(I)においてXが酸素でYが
NR8である化合物を得る。
機溶媒(ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、ジクロロメタンなど)中で式(II)
のアミンと反応させて式(I)においてXが酸素でYが
NR8である化合物を得る。
【0017】式(I)においてXが酸素または硫黄であ
りYがNR8(式中、R8は水素)である化合物はまた
、式(II)の化合物を式: VII R1N=C=Z(式中
、ZはOまたはS)で示されるイソシアネートまたはイ
ソチオシアネートで処理することによっても調製するこ
とができる。式(I)においてXおよびYが酸素である
化合物は、アミン触媒の存在下、有機溶媒中で式(II
)の化合物を式:
りYがNR8(式中、R8は水素)である化合物はまた
、式(II)の化合物を式: VII R1N=C=Z(式中
、ZはOまたはS)で示されるイソシアネートまたはイ
ソチオシアネートで処理することによっても調製するこ
とができる。式(I)においてXおよびYが酸素である
化合物は、アミン触媒の存在下、有機溶媒中で式(II
)の化合物を式:
【化18】
で示されるクロロホルメートで処理することによって調
製することができる。
製することができる。
【0018】式(I)においてXが酸素であり、Yが式
:
:
【化19】
で示される基である化合物は、有機溶媒および塩基(ト
リエチルアミンやピリジンなど)中、式(II)の化合
物を、式:
リエチルアミンやピリジンなど)中、式(II)の化合
物を、式:
【化20】
(式中、X’はOHである)で示される酸およびカルボ
ジイミドと、または式(IX)(式中、X’はClであ
る)で示されるアシルクロライドと反応させることによ
り調製することができる。
ジイミドと、または式(IX)(式中、X’はClであ
る)で示されるアシルクロライドと反応させることによ
り調製することができる。
【0019】式(I)においてXが硫黄である化合物は
、式(I)においてXが酸素である化合物をテトラヒド
ロフランやトルエンなどの有機溶媒中、ローエッソン試
薬(Lawesson’s reagent)またはP
4S10で処理することにより調製することができる。 上記反応においてR基のいずれかが1または2以上のヒ
ドロキシ基またはアミノ基、ヘテロシクロ(イミダゾリ
ルのようにヘテロシクロ環がNHを含有する)を含有す
る場合は、これらヒドロキシ、アミノまたはNH官能基
は反応の間に保護しておく必要がある。適当な保護基と
しては、ベンジルオキシカルボニル、t−ブトキシカル
ボニル、ベンジル、ベンズヒドリルなどが挙げられる。 これら保護基は、反応の完了後に標準法により除去する
。
、式(I)においてXが酸素である化合物をテトラヒド
ロフランやトルエンなどの有機溶媒中、ローエッソン試
薬(Lawesson’s reagent)またはP
4S10で処理することにより調製することができる。 上記反応においてR基のいずれかが1または2以上のヒ
ドロキシ基またはアミノ基、ヘテロシクロ(イミダゾリ
ルのようにヘテロシクロ環がNHを含有する)を含有す
る場合は、これらヒドロキシ、アミノまたはNH官能基
は反応の間に保護しておく必要がある。適当な保護基と
しては、ベンジルオキシカルボニル、t−ブトキシカル
ボニル、ベンジル、ベンズヒドリルなどが挙げられる。 これら保護基は、反応の完了後に標準法により除去する
。
【0020】本発明の化合物は、環炭素に不斉中心を有
し得る。また、R基のいずれも不斉炭素であり得る。従
って、式(I)で示される本発明の化合物は、ジアステ
レオマーまたはその混合物として存在し得る。上記反応
において、出発物質としてラセミ体、エナンシオマーま
たはジアステレオマーを用いることができる。ジアステ
レオマー生成物が得られた場合は、通常のクロマトグラ
フィー法または分別結晶法により分離することができる
。
し得る。また、R基のいずれも不斉炭素であり得る。従
って、式(I)で示される本発明の化合物は、ジアステ
レオマーまたはその混合物として存在し得る。上記反応
において、出発物質としてラセミ体、エナンシオマーま
たはジアステレオマーを用いることができる。ジアステ
レオマー生成物が得られた場合は、通常のクロマトグラ
フィー法または分別結晶法により分離することができる
。
【0021】R7が水素であり、YがNR8であり、R
8が水素である本発明の化合物は、下記式で示される互
変異体の混合物として存在し得る。これら互変異生成物
は、化合物によって異なる相対量で得られる。これら互
変異体も、すべて式(I)の範囲に包含される。
8が水素である本発明の化合物は、下記式で示される互
変異体の混合物として存在し得る。これら互変異生成物
は、化合物によって異なる相対量で得られる。これら互
変異体も、すべて式(I)の範囲に包含される。
【化21】
【化22】
【化23】
【0022】上記(I’)および(I’’)と同様の式
(I)の互変異体はまた、YがO、Sまたは式:
(I)の互変異体はまた、YがO、Sまたは式:
【化2
4】 で示される基である場合にも可能であり、これら互変異
体も本発明の範囲に包含される。本発明の式(I)で示
される化合物および薬理学的に許容し得る塩は、カリウ
ムチャネルアクチベーターとして働く。それゆえ、本発
明の化合物は、心臓血管治療薬、たとえば抗不整脈薬や
抗虚血薬として有用である。
4】 で示される基である場合にも可能であり、これら互変異
体も本発明の範囲に包含される。本発明の式(I)で示
される化合物および薬理学的に許容し得る塩は、カリウ
ムチャネルアクチベーターとして働く。それゆえ、本発
明の化合物は、心臓血管治療薬、たとえば抗不整脈薬や
抗虚血薬として有用である。
【0023】上記のように、本発明の式(I)の化合物
は抗高血圧作用を殆どまたは全く有しないことがわかっ
たので、抗虚血薬として特に有用である。それゆえ、本
発明の式(I)の化合物は、虚血状態、たとえば心筋虚
血、脳虚血、下肢虚血などの治療に有用である。本発明
の式(I)の化合物において好ましいのは、R1がアリ
ールである化合物である。これら化合物は、「選択的な
」抗虚血薬であるように思われる、すなわち、正常組織
において血管拡張作用を殆どまたは全く示さない。血管
拡張作用が殆どまたは全くないということは、本発明の
化合物が公知のカリウムチャネルアクチベーターである
クロマカリム(cromakalim)よりも大きなI
C50(ラット大動脈)値を有することを意味している
。これら化合物は、クロマカリムの>10倍、最も好ま
しくはクロマカリムの>50倍のIC50(ラット大動
脈)値を有する。選択性、すなわち、抗高血圧作用を殆
どまたは全く伴わない抗虚血作用は、たとえば虚血心臓
の治療においてこれら化合物が冠状スチール、行き過ぎ
た(profound)低血圧および冠状下灌流(un
derperfusion)を引き起こしにくいことを
意味している。
は抗高血圧作用を殆どまたは全く有しないことがわかっ
たので、抗虚血薬として特に有用である。それゆえ、本
発明の式(I)の化合物は、虚血状態、たとえば心筋虚
血、脳虚血、下肢虚血などの治療に有用である。本発明
の式(I)の化合物において好ましいのは、R1がアリ
ールである化合物である。これら化合物は、「選択的な
」抗虚血薬であるように思われる、すなわち、正常組織
において血管拡張作用を殆どまたは全く示さない。血管
拡張作用が殆どまたは全くないということは、本発明の
化合物が公知のカリウムチャネルアクチベーターである
クロマカリム(cromakalim)よりも大きなI
C50(ラット大動脈)値を有することを意味している
。これら化合物は、クロマカリムの>10倍、最も好ま
しくはクロマカリムの>50倍のIC50(ラット大動
脈)値を有する。選択性、すなわち、抗高血圧作用を殆
どまたは全く伴わない抗虚血作用は、たとえば虚血心臓
の治療においてこれら化合物が冠状スチール、行き過ぎ
た(profound)低血圧および冠状下灌流(un
derperfusion)を引き起こしにくいことを
意味している。
【0024】それゆえ、たとえば本発明の化合物の1種
(またはその組合せ)を含有する組成物を投与すること
により、哺乳動物(たとえば、ヒト)宿主の虚血状態は
改善される。約0.001〜100mg/kg体重/日
、好ましくは約0.1〜約25mg/kg体重/日にて
1回投与、または好ましくは1日に2〜4回に分割して
投与するのが、虚血状態を改善するのに適当である。経
口で投与するのが好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内な
どの非経口投与、または吸入、鼻内液もしくは経皮パッ
チなどの他の都合のよい投与経路を採用することもでき
る。 上記投与量はまた、他の心臓血管および非心臓血管使用
にも適している。
(またはその組合せ)を含有する組成物を投与すること
により、哺乳動物(たとえば、ヒト)宿主の虚血状態は
改善される。約0.001〜100mg/kg体重/日
、好ましくは約0.1〜約25mg/kg体重/日にて
1回投与、または好ましくは1日に2〜4回に分割して
投与するのが、虚血状態を改善するのに適当である。経
口で投与するのが好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内な
どの非経口投与、または吸入、鼻内液もしくは経皮パッ
チなどの他の都合のよい投与経路を採用することもでき
る。 上記投与量はまた、他の心臓血管および非心臓血管使用
にも適している。
【0025】本発明の化合物がカリウムチャネル活性化
作用を有する結果、本発明の化合物はまた心臓血管疾患
の治療にも有用である。たとえば、本発明の化合物は、
うっ血性心不全の治療剤として、抗狭心症剤として、抗
心房細動剤として、血栓融解剤として、および心筋梗塞
の抑制に有用である。本発明の化合物はまた、中枢神経
系の異常(たとえば、パーキンソン症候群、抗振戦剤と
して、てんかん)の治療に有用であることが期待されて
いる。
作用を有する結果、本発明の化合物はまた心臓血管疾患
の治療にも有用である。たとえば、本発明の化合物は、
うっ血性心不全の治療剤として、抗狭心症剤として、抗
心房細動剤として、血栓融解剤として、および心筋梗塞
の抑制に有用である。本発明の化合物はまた、中枢神経
系の異常(たとえば、パーキンソン症候群、抗振戦剤と
して、てんかん)の治療に有用であることが期待されて
いる。
【0026】本発明の化合物はまた、利尿剤、たとえば
クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジ
ド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、
メチクロチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジ
ドまたはベンズチアジド並びにエタクリン酸、トリクリ
ナフェン(tricrynafen)、クロルサリドン
、フロセミド、ムソリミン(musolimine)、
ブメタニド、トリアムテレン、アミロリドおよびスピロ
ノラクトンおよびそれら化合物の塩など、アンギオテン
シン変換酵素抑制剤、たとえばカプトプリル、ゾフェノ
プリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラナプリル、
シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル
、ラミプリル、リシノプリル、およびそれら化合物の塩
、血栓融解剤、たとえば組織プラスミノゲンアクチベー
ター(tPA)、組換えtPA、ストレプトキナーゼ、
ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、およびアニソイル化
プラスミノゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合
体(anisoylated plasminogen
streptokinase activatorc
omplex;APSAC、エミナーゼ、ビーチャム・
ラボラトリーズ)、またはカルシウムチャネル遮断剤、
たとえばニフェジピンやジルチアゼムなどと併用して調
合することができる。そのような組合せ製品は、所定投
与量として調合する場合は、上記投与量の範囲の本発明
の化合物および許容される投与量範囲の他の薬理学に活
性な剤を用いる。
クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジ
ド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、
メチクロチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジ
ドまたはベンズチアジド並びにエタクリン酸、トリクリ
ナフェン(tricrynafen)、クロルサリドン
、フロセミド、ムソリミン(musolimine)、
ブメタニド、トリアムテレン、アミロリドおよびスピロ
ノラクトンおよびそれら化合物の塩など、アンギオテン
シン変換酵素抑制剤、たとえばカプトプリル、ゾフェノ
プリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラナプリル、
シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル
、ラミプリル、リシノプリル、およびそれら化合物の塩
、血栓融解剤、たとえば組織プラスミノゲンアクチベー
ター(tPA)、組換えtPA、ストレプトキナーゼ、
ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、およびアニソイル化
プラスミノゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合
体(anisoylated plasminogen
streptokinase activatorc
omplex;APSAC、エミナーゼ、ビーチャム・
ラボラトリーズ)、またはカルシウムチャネル遮断剤、
たとえばニフェジピンやジルチアゼムなどと併用して調
合することができる。そのような組合せ製品は、所定投
与量として調合する場合は、上記投与量の範囲の本発明
の化合物および許容される投与量範囲の他の薬理学に活
性な剤を用いる。
【0027】本発明の式(I)の化合物およびその組合
せは、上記のように、経口投与のためには錠剤、カプセ
ル剤またはエリキシル剤などの組成物として、非経口投
与のためには滅菌溶液や滅菌懸濁液として調合すること
ができ、また経皮パッチ剤または鼻吸入液により投与す
ることもできる。約10〜500mgの本発明の式(I
)の化合物を生理学的に許容し得るビヒクル、担体、添
加剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳香剤などとともに
、許容される製薬実務で要求される単位剤型にて混練す
る。これら組成物または調製物中の活性物質の量は、指
示された範囲で適当な投与量が得られるようなものにす
る。
せは、上記のように、経口投与のためには錠剤、カプセ
ル剤またはエリキシル剤などの組成物として、非経口投
与のためには滅菌溶液や滅菌懸濁液として調合すること
ができ、また経皮パッチ剤または鼻吸入液により投与す
ることもできる。約10〜500mgの本発明の式(I
)の化合物を生理学的に許容し得るビヒクル、担体、添
加剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳香剤などとともに
、許容される製薬実務で要求される単位剤型にて混練す
る。これら組成物または調製物中の活性物質の量は、指
示された範囲で適当な投与量が得られるようなものにす
る。
【0028】本発明の好ましい化合物は、式(I)にお
いてAが単結合またはCH2であり、R1がアリールま
たはアリールメチルであり、R2がHまたはトランス−
OHであり、R3およびR4がそれぞれメチルであり、
R5がHであり、R6がCNまたはNO2であり、R7
がHであり、XがO、SまたはNCNであり、YがNR
8またはCH2であり、R8がHである化合物である。 本発明の最も好ましい化合物は、式(I)においてAが
単結合であり、R1がフェニルまたはフェニルメチルで
あり、R2がトランス−OHであり、R3およびR4が
それぞれメチルであり、R5がHであり、R6がCNま
たはNO2であり、R7がHであり、XがOまたはNC
Nであり、YがNR8であり、R8がHである化合物で
ある。
いてAが単結合またはCH2であり、R1がアリールま
たはアリールメチルであり、R2がHまたはトランス−
OHであり、R3およびR4がそれぞれメチルであり、
R5がHであり、R6がCNまたはNO2であり、R7
がHであり、XがO、SまたはNCNであり、YがNR
8またはCH2であり、R8がHである化合物である。 本発明の最も好ましい化合物は、式(I)においてAが
単結合であり、R1がフェニルまたはフェニルメチルで
あり、R2がトランス−OHであり、R3およびR4が
それぞれメチルであり、R5がHであり、R6がCNま
たはNO2であり、R7がHであり、XがOまたはNC
Nであり、YがNR8であり、R8がHである化合物で
ある。
【0029】
【実施例】つぎに本発明を実施例によりさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらに限られるものではない。 実施例1 (トランス)−N’’−シアノ−N−(2−ヒドロキシ
−3,3−ジメチル−6−ニトロ−1−インダニル)−
N’−フェニルグアニジン: A.4−アミノ−4−フェニル−2−ペンタノン:
明するが、本発明はこれらに限られるものではない。 実施例1 (トランス)−N’’−シアノ−N−(2−ヒドロキシ
−3,3−ジメチル−6−ニトロ−1−インダニル)−
N’−フェニルグアニジン: A.4−アミノ−4−フェニル−2−ペンタノン:
【0
030】10℃に保持したベンゼン(90ml)中の塩
化アルミニウム(40.0g、0.3モル)のスラリー
に、アルゴン下、メシチルオキシド(19.63g、0
.2モル)を滴下した。添加完了後、この反応混合物を
室温にて1.5時間撹拌した。この反応混合物を氷/1
0%HCl(350g)上に注いだ。有機層を分離し、
水性層を酢酸エチル(100ml)で抽出した。コンバ
インした有機物を蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を真空蒸発させ、得られた粗製の生成物
(31.6g)を真空蒸留(3.0mmHgにおける沸
点=107℃)して標記A化合物(24.5g)を無色
油状物として得た。
030】10℃に保持したベンゼン(90ml)中の塩
化アルミニウム(40.0g、0.3モル)のスラリー
に、アルゴン下、メシチルオキシド(19.63g、0
.2モル)を滴下した。添加完了後、この反応混合物を
室温にて1.5時間撹拌した。この反応混合物を氷/1
0%HCl(350g)上に注いだ。有機層を分離し、
水性層を酢酸エチル(100ml)で抽出した。コンバ
インした有機物を蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を真空蒸発させ、得られた粗製の生成物
(31.6g)を真空蒸留(3.0mmHgにおける沸
点=107℃)して標記A化合物(24.5g)を無色
油状物として得た。
【0031】1H NMR(CDCl3)δ:7.38
〜7.19(m、5H)、2.74(s、2H)、1.
80(s、3H)、1.43(s、6H) 13C NMR(CDCl3)δ:207.94、14
8.16、128.26、125.95、125.46
、56.96、37.29、31.76、28.88B
.3−メチル−3−フェニルブタン酸:
〜7.19(m、5H)、2.74(s、2H)、1.
80(s、3H)、1.43(s、6H) 13C NMR(CDCl3)δ:207.94、14
8.16、128.26、125.95、125.46
、56.96、37.29、31.76、28.88B
.3−メチル−3−フェニルブタン酸:
【0032】4
〜5℃に保持した氷/水(270g)中の水酸化ナトリ
ウム(47.2g、1.18ミリモル)の溶液に臭素(
68.7g、0.43モル)を加え、ついで標記A化合
物(23.7g、0.135モル)を加えた。この反応
液を室温にて18時間撹拌した。この粗製の反応混合物
を四塩化炭素で抽出し(廃棄)、濃塩酸液でpH1〜2
の酸性にし、酢酸エチルで抽出した。コンバインした有
機物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空蒸発して標記B化合物(22.5g)
をオフホワイトの固体として得た。これをさらに精製す
ることなくつぎの工程に用いた。 1H NMR(CDCl3)δ:7.88〜7.16(
m、5H)、2.64(s、2H)、1.46(s、6
H)13C NMR(CDCl3)δ:177.87、
147.96、128.23、126.04、125.
38、47.97、36.97、28.79
〜5℃に保持した氷/水(270g)中の水酸化ナトリ
ウム(47.2g、1.18ミリモル)の溶液に臭素(
68.7g、0.43モル)を加え、ついで標記A化合
物(23.7g、0.135モル)を加えた。この反応
液を室温にて18時間撹拌した。この粗製の反応混合物
を四塩化炭素で抽出し(廃棄)、濃塩酸液でpH1〜2
の酸性にし、酢酸エチルで抽出した。コンバインした有
機物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空蒸発して標記B化合物(22.5g)
をオフホワイトの固体として得た。これをさらに精製す
ることなくつぎの工程に用いた。 1H NMR(CDCl3)δ:7.88〜7.16(
m、5H)、2.64(s、2H)、1.46(s、6
H)13C NMR(CDCl3)δ:177.87、
147.96、128.23、126.04、125.
38、47.97、36.97、28.79
【0033】C.3,3−ジメチル−1−インダノン:
ベンゼン(70ml)中の標記B化合物(17.1g、
95.5ミリモル)の溶液に、冷却しながら五塩化リン
(23.0g、0.11モル、1.15当量)を少しず
つ加えた。添加完了後、反応混合物を30分間還流し、
室温に冷却した。塩化アルミニウム(13.1g、98
.3ミリモル)を増加量にて加え、この反応混合物を3
0分間加熱還流した。この反応混合物を氷上に注ぎ、油
層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。コンバイ
ンした有機物を5%塩酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を真空蒸発させ、得られた粗
製の生成物(14.3g)を真空蒸留(2.3mmHg
における沸点=103℃)して標記C化合物(9.98
g)を無色油状物として得た。
ベンゼン(70ml)中の標記B化合物(17.1g、
95.5ミリモル)の溶液に、冷却しながら五塩化リン
(23.0g、0.11モル、1.15当量)を少しず
つ加えた。添加完了後、反応混合物を30分間還流し、
室温に冷却した。塩化アルミニウム(13.1g、98
.3ミリモル)を増加量にて加え、この反応混合物を3
0分間加熱還流した。この反応混合物を氷上に注ぎ、油
層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。コンバイ
ンした有機物を5%塩酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を真空蒸発させ、得られた粗
製の生成物(14.3g)を真空蒸留(2.3mmHg
における沸点=103℃)して標記C化合物(9.98
g)を無色油状物として得た。
【0034】1H NMR(CDCl3)δ:7.70
(d、J=7.62Hz、1H)、7.61(m、1H
)、7.50(d、J=7.62Hz、1H)、7.3
9(m、1H)、2.59(s、2H)、1.42(s
、6H)13C NMR(CDCl3)δ:205.7
8、163.76、135.26、134.88、12
7.34、123.45、123.28、52.93、
38.47、29.92、29.48
(d、J=7.62Hz、1H)、7.61(m、1H
)、7.50(d、J=7.62Hz、1H)、7.3
9(m、1H)、2.59(s、2H)、1.42(s
、6H)13C NMR(CDCl3)δ:205.7
8、163.76、135.26、134.88、12
7.34、123.45、123.28、52.93、
38.47、29.92、29.48
【0035】D.1,1−ジメチル−5−ニトロ−3−
インダノン:硝酸(90%発煙、35ml)および尿素
(0.17g)の混合物を−10℃に冷却し、空気を2
0分間通した。標記C化合物(8.68g、54.2ミ
リモル)を加え、この反応混合物を−10℃〜5℃にて
2時間撹拌した。この反応混合物を氷/水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。コンバインした有機物を蒸留水、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真
空蒸発させて黄色の固体(10.0g)を得た。この粗
製の生成物をメタノールから2回再結晶させて標記D化
合物(8.08g)を黄色の針状晶として得た。
インダノン:硝酸(90%発煙、35ml)および尿素
(0.17g)の混合物を−10℃に冷却し、空気を2
0分間通した。標記C化合物(8.68g、54.2ミ
リモル)を加え、この反応混合物を−10℃〜5℃にて
2時間撹拌した。この反応混合物を氷/水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。コンバインした有機物を蒸留水、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真
空蒸発させて黄色の固体(10.0g)を得た。この粗
製の生成物をメタノールから2回再結晶させて標記D化
合物(8.08g)を黄色の針状晶として得た。
【0036】1H NMR(CDCl3)δ:8.49
(d、J=1.76Hz、1H)、8.45(d、J=
2.34Hz、1H)、7.69(d、J=8.21H
z、1H)、2.71(s、2H)、1.49(s、6
H)13C NMR(CDCl3)δ:203.36、
169.15、147.84、136.29、129.
24、124.84、118.82、52.96、39
.13、29.63
(d、J=1.76Hz、1H)、8.45(d、J=
2.34Hz、1H)、7.69(d、J=8.21H
z、1H)、2.71(s、2H)、1.49(s、6
H)13C NMR(CDCl3)δ:203.36、
169.15、147.84、136.29、129.
24、124.84、118.82、52.96、39
.13、29.63
【0037】E.1,1−ジメチル
−5−ニトロインダン−3−オール:メタノール(20
0ml)中の標記D化合物(6.75g、32.9ミリ
モル)の溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素カリウム(
1.77g、32.9ミリモル)で処理した。この反応
混合物を0〜10℃で1時間撹拌し、真空濃縮した。得
られた残渣を酢酸エチルと蒸留水との間に分配し、水性
相を酢酸エチルで抽出した。 コンバインした有機物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させて標
記E化合物(6.61g)を黄色の固体として得た。こ
の粗製の生成物をさらに精製することなくつぎの工程に
用いた。
−5−ニトロインダン−3−オール:メタノール(20
0ml)中の標記D化合物(6.75g、32.9ミリ
モル)の溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素カリウム(
1.77g、32.9ミリモル)で処理した。この反応
混合物を0〜10℃で1時間撹拌し、真空濃縮した。得
られた残渣を酢酸エチルと蒸留水との間に分配し、水性
相を酢酸エチルで抽出した。 コンバインした有機物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させて標
記E化合物(6.61g)を黄色の固体として得た。こ
の粗製の生成物をさらに精製することなくつぎの工程に
用いた。
【0038】1H NMR(CDCl3)δ:8.12
(s、1H)、8.07(d、J=8.21Hz、1H
)、7.22(d、J=8.80Hz、1H)、5.2
4(m、1H)、2.39(dd、J=7.04および
12.90Hz、1H)、1.85(dd、J=7.0
4および12.90Hz、1H)、1.35(s、3H
)、1.17(s、3H)13C NMR(CDCl3
)δ:159.16、147.49、145.36、1
24.14、122.99、119.79、73.31
、51.69、42.56、29.40、29.23
(s、1H)、8.07(d、J=8.21Hz、1H
)、7.22(d、J=8.80Hz、1H)、5.2
4(m、1H)、2.39(dd、J=7.04および
12.90Hz、1H)、1.85(dd、J=7.0
4および12.90Hz、1H)、1.35(s、3H
)、1.17(s、3H)13C NMR(CDCl3
)δ:159.16、147.49、145.36、1
24.14、122.99、119.79、73.31
、51.69、42.56、29.40、29.23
【0039】F.1,1−ジメチル−5−ニトロ−2−
インデン:水を共沸除去しながら、ベンゼン(165m
l)中の標記E化合物(6.58g、31.8ミリモル
)およびp−トルエンスルホン酸(0.5g)の溶液を
18時間還流した。この反応混合物を冷却し、2N水酸
化ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化
ナトリウム溶液で乾燥し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。 溶媒を真空下で回収して標記F化合物(5.91g)を
オフホワイトの固体として得た。この反応生成物をさら
に精製することなくつぎの工程に用いた。
インデン:水を共沸除去しながら、ベンゼン(165m
l)中の標記E化合物(6.58g、31.8ミリモル
)およびp−トルエンスルホン酸(0.5g)の溶液を
18時間還流した。この反応混合物を冷却し、2N水酸
化ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化
ナトリウム溶液で乾燥し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。 溶媒を真空下で回収して標記F化合物(5.91g)を
オフホワイトの固体として得た。この反応生成物をさら
に精製することなくつぎの工程に用いた。
【0040】1H NMR(CDCl3)δ:8.03
(s、1H)、8.00(s、1H)、7.33(d、
J=7.62Hz、1H)、6.59(d、J=5.8
6Hz、1H)、6.47(d、J=5.86Hz、1
H)、1.26(s、6H) 13C NMR(CDCl3)δ:160.22、15
0.06、147.44、143.92、126.64
、121.36、120.74、116.14
(s、1H)、8.00(s、1H)、7.33(d、
J=7.62Hz、1H)、6.59(d、J=5.8
6Hz、1H)、6.47(d、J=5.86Hz、1
H)、1.26(s、6H) 13C NMR(CDCl3)δ:160.22、15
0.06、147.44、143.92、126.64
、121.36、120.74、116.14
【0041】G.1,1−ジメチル−2,3−エポキシ
−5−ニトロインダン:0℃に冷却したジクロロメタン
(100ml)中の標記F化合物(4.5g、23.8
ミリモル)の溶液をm−クロロ過安息香酸(80%、5
.64g、26.2ミリモル、1.1当量)で処理し、
室温にて18時間撹拌した。溶媒を真空下で回収し、得
られた残渣を酢酸エチルと10%二硫化ナトリウムとの
間に分配した。有機層を2N水酸化ナトリウム溶液(洗
浄水が塩基性となるまで)、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空
蒸発させて標記G化合物(4.84g)を白色固体とし
て得た。この生成物をさらに精製することなくつぎの工
程に用いた。
−5−ニトロインダン:0℃に冷却したジクロロメタン
(100ml)中の標記F化合物(4.5g、23.8
ミリモル)の溶液をm−クロロ過安息香酸(80%、5
.64g、26.2ミリモル、1.1当量)で処理し、
室温にて18時間撹拌した。溶媒を真空下で回収し、得
られた残渣を酢酸エチルと10%二硫化ナトリウムとの
間に分配した。有機層を2N水酸化ナトリウム溶液(洗
浄水が塩基性となるまで)、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空
蒸発させて標記G化合物(4.84g)を白色固体とし
て得た。この生成物をさらに精製することなくつぎの工
程に用いた。
【0042】1H NMR(CDCl3)δ:8.23
(d、J=1.76Hz、1H)、8.11(dd、J
=2.35および8.21Hz、1H)、7.24(d
、J=8.21Hz、1H)、4.26(d、J=2.
93Hz、1H)、3.73(d、J=2.93Hz、
1H)、1.38(s、3H)、1.20(s、3H) 13C NMR(CDCl3)δ:160.22、14
7.00、141.24、124.43、120.45
、120.31、64.90、56.50、44.43
、26.69、22.08
(d、J=1.76Hz、1H)、8.11(dd、J
=2.35および8.21Hz、1H)、7.24(d
、J=8.21Hz、1H)、4.26(d、J=2.
93Hz、1H)、3.73(d、J=2.93Hz、
1H)、1.38(s、3H)、1.20(s、3H) 13C NMR(CDCl3)δ:160.22、14
7.00、141.24、124.43、120.45
、120.31、64.90、56.50、44.43
、26.69、22.08
【0043】H.(トランス)−3−アミノ−1,1−
ジメチル−2−ヒドロキシ−5−ニトロインダン:エタ
ノール(24ml)、テトラヒドロフラン(24ml)
および飽和水酸化アンモニウム溶液(24ml)からな
る混合物中の標記G化合物(4.80g、23.4ミリ
モル)の溶液を、壁の厚いガラス圧力びん中、55〜6
0℃にて24時間加熱した。揮発成分を真空蒸発させて
緑色の固体(5.16g)を得た。この粗製の物質を熱
エタノールから2回再結晶させて標記H化合物(4.4
0g)を黄色の結晶性固体として得た。
ジメチル−2−ヒドロキシ−5−ニトロインダン:エタ
ノール(24ml)、テトラヒドロフラン(24ml)
および飽和水酸化アンモニウム溶液(24ml)からな
る混合物中の標記G化合物(4.80g、23.4ミリ
モル)の溶液を、壁の厚いガラス圧力びん中、55〜6
0℃にて24時間加熱した。揮発成分を真空蒸発させて
緑色の固体(5.16g)を得た。この粗製の物質を熱
エタノールから2回再結晶させて標記H化合物(4.4
0g)を黄色の結晶性固体として得た。
【0044】1H NMR(DMSO−d6)δ:8.
14(s、1H)、8.10(d、J=8.21Hz、
1H)、7.44(d、J=8.21Hz、1H)、3
.95(d、J=8.21Hz、1H)、3.53(d
、J=8.80Hz、1H)、1.30(s、3H)、
1.02(s、3H)13C NMR(DMSO−d6
)δ:156.67、146.91、145.36、1
23.41、122.87、118.89、88.40
、59.40、44.02、25.22、22.37
14(s、1H)、8.10(d、J=8.21Hz、
1H)、7.44(d、J=8.21Hz、1H)、3
.95(d、J=8.21Hz、1H)、3.53(d
、J=8.80Hz、1H)、1.30(s、3H)、
1.02(s、3H)13C NMR(DMSO−d6
)δ:156.67、146.91、145.36、1
23.41、122.87、118.89、88.40
、59.40、44.02、25.22、22.37
【0045】I.(トランス)−N’’−シアノ−N−
(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−6−ニトロ−1
−インダニル)−N’−フェニルグアニジン:N,N−
ジメチルホルムアミド(8.5ml)中の標記H化合物
(1.0g、4.5ミリモル)、N−シアノ−N’−フ
ェニルチオ尿素(1.04g、5.85ミリモル)およ
び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−2−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩(1.12g、5.85ミリモル)
の溶液をアルゴン下、室温にて3時間撹拌した。この反
応混合物を酢酸エチルと1N塩酸溶液との間に分配した
。水性層を酢酸エチルで抽出した。コンバインした有機
物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させ
てオフホワイトの固体(0.58g)を得た。水性塩酸
相を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し
て、さらに0.44gの粗製の生成物を得た。生成物の
フラクションをコンバインし、メタノール/イソプロパ
ノールから再結晶し、イソプロピルエーテルでトリチュ
レートして標記化合物(0.70g)をオフホワイトの
固体として得た(融点:249〜251℃)。
(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−6−ニトロ−1
−インダニル)−N’−フェニルグアニジン:N,N−
ジメチルホルムアミド(8.5ml)中の標記H化合物
(1.0g、4.5ミリモル)、N−シアノ−N’−フ
ェニルチオ尿素(1.04g、5.85ミリモル)およ
び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−2−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩(1.12g、5.85ミリモル)
の溶液をアルゴン下、室温にて3時間撹拌した。この反
応混合物を酢酸エチルと1N塩酸溶液との間に分配した
。水性層を酢酸エチルで抽出した。コンバインした有機
物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させ
てオフホワイトの固体(0.58g)を得た。水性塩酸
相を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し
て、さらに0.44gの粗製の生成物を得た。生成物の
フラクションをコンバインし、メタノール/イソプロパ
ノールから再結晶し、イソプロピルエーテルでトリチュ
レートして標記化合物(0.70g)をオフホワイトの
固体として得た(融点:249〜251℃)。
【0046】1H NMR(DMSO−d6)δ:9.
39(s、1H)、8.16(d、J=7.63Hz、
1H)、7.94(s、1H)、7.79(d、J=8
.21Hz、1H)、7.52(d、J=8.21Hz
、1H)、7.36(m、4H)、7.16(m、1H
)、5.81(broad s、1H)、5.24(m
、1H)、4.06(m、1H)、1.31(s、3H
)、1.08(s、3H) 13C NMR(DMSO−d6)δ:158.86、
156.64、146.85、140.92、137.
61、129.03、124.77、123.99、1
23.62、123.50、118.63、116.9
9、83.82、60.06、43.99、24.90
、22.51元素分析値(C19H19N5O3として
)計算値(%):C62.46、H5.24、N19.
17実測値(%):C62.28、H5.17、N19
.06
39(s、1H)、8.16(d、J=7.63Hz、
1H)、7.94(s、1H)、7.79(d、J=8
.21Hz、1H)、7.52(d、J=8.21Hz
、1H)、7.36(m、4H)、7.16(m、1H
)、5.81(broad s、1H)、5.24(m
、1H)、4.06(m、1H)、1.31(s、3H
)、1.08(s、3H) 13C NMR(DMSO−d6)δ:158.86、
156.64、146.85、140.92、137.
61、129.03、124.77、123.99、1
23.62、123.50、118.63、116.9
9、83.82、60.06、43.99、24.90
、22.51元素分析値(C19H19N5O3として
)計算値(%):C62.46、H5.24、N19.
17実測値(%):C62.28、H5.17、N19
.06
【0047】実施例2
(トランス)−N−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチ
ル−6−ニトロ−1−インダニル)−N’−フェニル尿
素:還流エタノール(6ml)中のトランス−3−アミ
ノ−1,1−ジメチル−2−ヒドロキシ−5−ニトロイ
ンダン(0.75g、3.37ミリモル;実施例1工程
Hと同様にして調製)の溶液にフェニルイソシアネート
(0.40g、3.37ミリモル)を加えた。この反応
混合物を3時間加熱還流し、室温に冷却した。生成物(
溶液から沈殿した)を吸引濾過により回収し、イソプロ
ピルエーテルで洗浄した。このようにして、標記化合物
(0.82g)を白色固体として得た(融点:194〜
195℃)。
ル−6−ニトロ−1−インダニル)−N’−フェニル尿
素:還流エタノール(6ml)中のトランス−3−アミ
ノ−1,1−ジメチル−2−ヒドロキシ−5−ニトロイ
ンダン(0.75g、3.37ミリモル;実施例1工程
Hと同様にして調製)の溶液にフェニルイソシアネート
(0.40g、3.37ミリモル)を加えた。この反応
混合物を3時間加熱還流し、室温に冷却した。生成物(
溶液から沈殿した)を吸引濾過により回収し、イソプロ
ピルエーテルで洗浄した。このようにして、標記化合物
(0.82g)を白色固体として得た(融点:194〜
195℃)。
【0048】1H NMR(DMSO−d6)δ:8.
66(s、1H)、8.16(d、J=8.79Hz、
1H)、7.94(s、1H)、7.51(m、3H)
、7.28(m、2H)、6.95(m、1H)、6.
73(d、J=7.62Hz、1H)、5.67(d、
J=5.28Hz、1H)、5.00(t、J=8.2
1Hz、1H)、3.86(dd、J=5.86および
8.79Hz、1H)、1.36(s、3H)、1.0
9(s、3H) 13C NMR(DMSO−d6)δ:156.53、
155.75、146.91、142.36、140.
26、128.74、123.96、123.47、1
21.37、118.63、117.91、84.71
、57.70、44.11、25.07、22.42 元素分析値(C18H19N3O4として)計算値(%
):C63.33、H5.61、N12.31実測値(
%):C63.21、H5.62、N12.38
66(s、1H)、8.16(d、J=8.79Hz、
1H)、7.94(s、1H)、7.51(m、3H)
、7.28(m、2H)、6.95(m、1H)、6.
73(d、J=7.62Hz、1H)、5.67(d、
J=5.28Hz、1H)、5.00(t、J=8.2
1Hz、1H)、3.86(dd、J=5.86および
8.79Hz、1H)、1.36(s、3H)、1.0
9(s、3H) 13C NMR(DMSO−d6)δ:156.53、
155.75、146.91、142.36、140.
26、128.74、123.96、123.47、1
21.37、118.63、117.91、84.71
、57.70、44.11、25.07、22.42 元素分析値(C18H19N3O4として)計算値(%
):C63.33、H5.61、N12.31実測値(
%):C63.21、H5.62、N12.38
【00
49】実施例3 (トランス)−N−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチ
ル−6−ニトロ−1−インダニル)−N’−(フェニル
メチル)尿素:エタノール(6ml)中のトランス−3
−アミノ−1,1−ジメチル−2−ヒドロキシ−5−ニ
トロインダン(0.75g、3.37ミリモル;実施例
1工程Hと同様にして調製)およびベンジルイソシアネ
ート(0.45g、3.37ミリモル)の溶液を3時間
加熱還流し、室温に冷却した。反応生成物(溶液から沈
殿した)を吸引濾過により回収し、真空乾燥して標記化
合物(1.13g)を純粋な白色固体として得た(融点
:202〜204℃)。
49】実施例3 (トランス)−N−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチ
ル−6−ニトロ−1−インダニル)−N’−(フェニル
メチル)尿素:エタノール(6ml)中のトランス−3
−アミノ−1,1−ジメチル−2−ヒドロキシ−5−ニ
トロインダン(0.75g、3.37ミリモル;実施例
1工程Hと同様にして調製)およびベンジルイソシアネ
ート(0.45g、3.37ミリモル)の溶液を3時間
加熱還流し、室温に冷却した。反応生成物(溶液から沈
殿した)を吸引濾過により回収し、真空乾燥して標記化
合物(1.13g)を純粋な白色固体として得た(融点
:202〜204℃)。
【0050】1H NMR(DMSO−d6)δ:8.
14(dd、J=2.34および8.21Hz、1H)
、7.91(s、1H)、7.50(d、J=8.21
Hz、1H)、7.39〜7.25(m、5H)、6.
61(m、1H)、5.63(d、J=5.28Hz、
1H)、4.93(dd、J=8.21および8.79
Hz、1H)、4.34(d、J=5.68Hz、1H
)、3.79(dd、J=5.87および8.79Hz
、1H)、1.32(s、3H)、1.06(s、3H
) 13C NMR(DMSO−d6)δ:158.63、
156.50、146.85、142.88、140.
81、128.25、127.01、126.61、1
23.87、123.33、118.66、84.74
、57.93、44.05、44.07、25.04、
22.42元素分析値(C19H21N3O4として)
計算値(%):C64.21、H5.96、N11.8
2実測値(%):C64.07、H5.92、N11.
66
14(dd、J=2.34および8.21Hz、1H)
、7.91(s、1H)、7.50(d、J=8.21
Hz、1H)、7.39〜7.25(m、5H)、6.
61(m、1H)、5.63(d、J=5.28Hz、
1H)、4.93(dd、J=8.21および8.79
Hz、1H)、4.34(d、J=5.68Hz、1H
)、3.79(dd、J=5.87および8.79Hz
、1H)、1.32(s、3H)、1.06(s、3H
) 13C NMR(DMSO−d6)δ:158.63、
156.50、146.85、142.88、140.
81、128.25、127.01、126.61、1
23.87、123.33、118.66、84.74
、57.93、44.05、44.07、25.04、
22.42元素分析値(C19H21N3O4として)
計算値(%):C64.21、H5.96、N11.8
2実測値(%):C64.07、H5.92、N11.
66
【0051】実施例4
(トランス)−N−(6−ブロモ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−
キノリニル)−N’’−シアノ−N’−フェニルグアニ
ジン:A.3−クロロ−3−メチルブチン:氷で温度を
20℃に保持しながら、濃塩酸(420ml)中の2−
メチル−3−ブチン−2−オール(84.1g、100
ミリモル)(98.8ml)、ヒドロキノン(1.0g
)および塩化カルシウム(110g、100ミリモル)
からなる混合物を激しく撹拌した(オーバーヘッドスタ
ーラー)。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。つ
いで、有機層を分離し、無水炭酸カリウムで乾燥した。 乾燥剤を除去し、大気圧で蒸留して所望の生成物(47
.0g)を得た(沸点:76〜80℃)。 1H NMR(CDCl3)δ:2.6(s、1H)、
1.85(s、6H)
トラヒドロ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−
キノリニル)−N’’−シアノ−N’−フェニルグアニ
ジン:A.3−クロロ−3−メチルブチン:氷で温度を
20℃に保持しながら、濃塩酸(420ml)中の2−
メチル−3−ブチン−2−オール(84.1g、100
ミリモル)(98.8ml)、ヒドロキノン(1.0g
)および塩化カルシウム(110g、100ミリモル)
からなる混合物を激しく撹拌した(オーバーヘッドスタ
ーラー)。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。つ
いで、有機層を分離し、無水炭酸カリウムで乾燥した。 乾燥剤を除去し、大気圧で蒸留して所望の生成物(47
.0g)を得た(沸点:76〜80℃)。 1H NMR(CDCl3)δ:2.6(s、1H)、
1.85(s、6H)
【0052】B.4−ブロモ−N−(1,1−ジメチル
−2−プロピニル)アニリン:温度を15〜22℃に保
持しながら、水性エチルエーテル(40/200ml)
中の4−ブロモアニリン(51.2g、298ミリモル
)、トリエチルアミン(41.0g、406ミリモル)
、塩化銅(I)(0.8g)、青銅(0.8g)からな
る激しく撹拌した混合物に標記A化合物(48.0g、
470ミリモル)を滴下した。この反応混合物を室温に
て4時間撹拌した。 ついで、これを水性エチルエーテル(100/200m
l)中に注いだ。有機層を分離し、水(100ml)、
食塩水(100ml)で洗浄し、炭酸カリウムおよび水
酸化カリウムで乾燥した。乾燥剤を除去し、溶媒を蒸発
させて褐色の油状物を得、これを真空蒸留して標記B化
合物(70.0g)を得た(0.1mmHgにおける沸
点=120〜125℃)。
−2−プロピニル)アニリン:温度を15〜22℃に保
持しながら、水性エチルエーテル(40/200ml)
中の4−ブロモアニリン(51.2g、298ミリモル
)、トリエチルアミン(41.0g、406ミリモル)
、塩化銅(I)(0.8g)、青銅(0.8g)からな
る激しく撹拌した混合物に標記A化合物(48.0g、
470ミリモル)を滴下した。この反応混合物を室温に
て4時間撹拌した。 ついで、これを水性エチルエーテル(100/200m
l)中に注いだ。有機層を分離し、水(100ml)、
食塩水(100ml)で洗浄し、炭酸カリウムおよび水
酸化カリウムで乾燥した。乾燥剤を除去し、溶媒を蒸発
させて褐色の油状物を得、これを真空蒸留して標記B化
合物(70.0g)を得た(0.1mmHgにおける沸
点=120〜125℃)。
【0053】1H NMR(CDCl3)δ:7.26
(d、J=9.0Hz、2H)、6.80(d、J=9
.0Hz、2H)、3.6(s、1H)、2.4(s、
1H)、1.58(s、6H) 13C NMR(CDCl3)δ:144.6、131
.6、118.1、110.8、70.9、40.1、
30.4
(d、J=9.0Hz、2H)、6.80(d、J=9
.0Hz、2H)、3.6(s、1H)、2.4(s、
1H)、1.58(s、6H) 13C NMR(CDCl3)δ:144.6、131
.6、118.1、110.8、70.9、40.1、
30.4
【0054】C.6−ブロモ−2,2−ジメチ
ル−2H−1−ジヒドロキノリン:標記B化合物(70
.0g、295ミリモル)をジオキサン(250ml)
中に溶解し、塩化銅(I)(43.5g)で処理した。 この反応混合物をアルゴン下、還流温度にて4時間加熱
した。この反応混合物を冷却し、エチルエーテル(30
0ml)で希釈した。ついで、これを水(3×100m
l)、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。これを真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー
にかけヘキサン/酢酸エチル混合物(8/2)で溶出し
て精製して標記C化合物(70.0g)を得た。
ル−2H−1−ジヒドロキノリン:標記B化合物(70
.0g、295ミリモル)をジオキサン(250ml)
中に溶解し、塩化銅(I)(43.5g)で処理した。 この反応混合物をアルゴン下、還流温度にて4時間加熱
した。この反応混合物を冷却し、エチルエーテル(30
0ml)で希釈した。ついで、これを水(3×100m
l)、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。これを真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー
にかけヘキサン/酢酸エチル混合物(8/2)で溶出し
て精製して標記C化合物(70.0g)を得た。
【0055】1H NMR(CDCl3)δ:7.06
(m、2H)、6.32(d、J=8.0Hz、1H)
、6.22(d、J=10.0Hz、1H)、5.54
(d、J=10.0Hz、1H)、1.34(s、6H
)13C NMR(CDCl3)δ:142.0、13
2.0、130.8、128.8、122.6、121
.7、114.2、108.3、52.2、31.0
(m、2H)、6.32(d、J=8.0Hz、1H)
、6.22(d、J=10.0Hz、1H)、5.54
(d、J=10.0Hz、1H)、1.34(s、6H
)13C NMR(CDCl3)δ:142.0、13
2.0、130.8、128.8、122.6、121
.7、114.2、108.3、52.2、31.0
【0056】D.1−アセチル−6−ブロモ−2,2−
ジメチル−1,2−ジヒドロキノリン:0℃のメチレン
クロリド(200ml)中の標記C化合物(19.8g
、83.3ミリモル)およびN,N−ジメチルアニリン
(24ml)の撹拌溶液にアセチルクロリド(12ml
)を滴下した。この反応混合物を室温にてさらに24時
間撹拌し、ついで水(100ml)中に注いだ。有機層
を分離し、1N塩酸、1N炭酸水素ナトリウム溶液、水
および食塩水で順番に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。乾燥剤を除去し、溶媒を蒸発させて粗製の生
成物をゴム状物(22.4g)として得た。
ジメチル−1,2−ジヒドロキノリン:0℃のメチレン
クロリド(200ml)中の標記C化合物(19.8g
、83.3ミリモル)およびN,N−ジメチルアニリン
(24ml)の撹拌溶液にアセチルクロリド(12ml
)を滴下した。この反応混合物を室温にてさらに24時
間撹拌し、ついで水(100ml)中に注いだ。有機層
を分離し、1N塩酸、1N炭酸水素ナトリウム溶液、水
および食塩水で順番に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。乾燥剤を除去し、溶媒を蒸発させて粗製の生
成物をゴム状物(22.4g)として得た。
【0057】1H NMR(CDCl3)δ:7.26
(d、J=9.0Hz、1H)、7.16(s、1H)
、6.68(d、J=8.0Hz、1H)、6.25(
d、J=10.0Hz、1H)、5.73(d、J=1
0.0Hz、1H)、2.16(s、3H)、1.54
(s、6H)13C NMR(CDCl3)δ:172
.1、140.3、135.6、129.6、129.
0、128.4、124.6、121.4、117.0
、58.3、26.2、25.8
(d、J=9.0Hz、1H)、7.16(s、1H)
、6.68(d、J=8.0Hz、1H)、6.25(
d、J=10.0Hz、1H)、5.73(d、J=1
0.0Hz、1H)、2.16(s、3H)、1.54
(s、6H)13C NMR(CDCl3)δ:172
.1、140.3、135.6、129.6、129.
0、128.4、124.6、121.4、117.0
、58.3、26.2、25.8
【0058】E.1−アセチル−3,6−ジブロモ−2
,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ン−4−オール:0℃の10%水性ジメチルスルホキシ
ド(150ml)中の標記D化合物(22.4g、80
.0ミリモル)の激しく撹拌した溶液にN−ブロモスク
シンイミド(16.0g、89.0ミリモル)を加えた
。この混合物を室温にて1時間撹拌し、ついで水(10
0ml)で希釈し、酢酸エチル(3×150ml)で抽
出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去し、溶媒を蒸発さ
せて標記E化合物をゴム状物(30.0g)として得た
。
,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ン−4−オール:0℃の10%水性ジメチルスルホキシ
ド(150ml)中の標記D化合物(22.4g、80
.0ミリモル)の激しく撹拌した溶液にN−ブロモスク
シンイミド(16.0g、89.0ミリモル)を加えた
。この混合物を室温にて1時間撹拌し、ついで水(10
0ml)で希釈し、酢酸エチル(3×150ml)で抽
出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去し、溶媒を蒸発さ
せて標記E化合物をゴム状物(30.0g)として得た
。
【0059】1H NMR(CDCl3)δ:7.73
(d、J=3.0Hz、1H)、7.37(dd、J=
2.0および7.0Hz、1H)、6.84(d、J=
9.0Hz、1H)、4.79(d、J=9.0Hz、
1H)、3.90(d、J=9.0Hz、1H)、2.
76(d、J=5.0Hz、1H)、2.13(s、3
H)、1.73(s、3H)、1.71(s、3H) 13C NMR(CDCl3)δ:172.2、135
.8、134.9、130.9、130.7、128.
4、128.2、126.5、126.4、118.9
、61.3、26.4、26.0、22.8
(d、J=3.0Hz、1H)、7.37(dd、J=
2.0および7.0Hz、1H)、6.84(d、J=
9.0Hz、1H)、4.79(d、J=9.0Hz、
1H)、3.90(d、J=9.0Hz、1H)、2.
76(d、J=5.0Hz、1H)、2.13(s、3
H)、1.73(s、3H)、1.71(s、3H) 13C NMR(CDCl3)δ:172.2、135
.8、134.9、130.9、130.7、128.
4、128.2、126.5、126.4、118.9
、61.3、26.4、26.0、22.8
【0060】F.1−アセチル−6−ブロモ−3,4−
エポキシ−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロキノリン:エチルエーテル(500ml)中の標
記E化合物(30.0g、80.0ミリモル)および水
酸化カリウムペレット(25.0g、438ミリモル)
の混合物を室温にて72時間激しく撹拌した。この溶液
を濾過し、母液を真空濃縮して標記F化合物(23.0
g)を得た。 1H NMR(CDCl3)δ:7.51(d、J=2
.0Hz、1H)、7.37(dd、J=2.0および
6.0Hz、1H)、6.71(d、J=8.0Hz、
1H)、3.78(d、J=4.0Hz、1H)、3.
40(d、J=4.0Hz、1H)、2.09(s、3
H)、1.89(s、3H)、1.18(s、3H) 13C NMR(CDCl3)δ:173.3、136
.9、132.0、131.8、128.0、126.
9、117.6、66.76、56.1、51.2、2
6.4、25.6、22.4
エポキシ−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロキノリン:エチルエーテル(500ml)中の標
記E化合物(30.0g、80.0ミリモル)および水
酸化カリウムペレット(25.0g、438ミリモル)
の混合物を室温にて72時間激しく撹拌した。この溶液
を濾過し、母液を真空濃縮して標記F化合物(23.0
g)を得た。 1H NMR(CDCl3)δ:7.51(d、J=2
.0Hz、1H)、7.37(dd、J=2.0および
6.0Hz、1H)、6.71(d、J=8.0Hz、
1H)、3.78(d、J=4.0Hz、1H)、3.
40(d、J=4.0Hz、1H)、2.09(s、3
H)、1.89(s、3H)、1.18(s、3H) 13C NMR(CDCl3)δ:173.3、136
.9、132.0、131.8、128.0、126.
9、117.6、66.76、56.1、51.2、2
6.4、25.6、22.4
【0061】G.1−アセチル−6−ブロモ−3−ヒド
ロキシ−4−アミノ−2,2−ジメチル−1,2,3,
4−テトラヒドロキノリン:エタノール(150ml)
中の標記F化合物(18.0g、61.0ミリモル)の
溶液を濃水酸化アンモニウム(150ml)で処理し、
24時間加熱還流した。ついで、これを真空濃縮し、エ
チルエーテルでトリチュレートして標記G化合物を固体
(14.0g)として得た。
ロキシ−4−アミノ−2,2−ジメチル−1,2,3,
4−テトラヒドロキノリン:エタノール(150ml)
中の標記F化合物(18.0g、61.0ミリモル)の
溶液を濃水酸化アンモニウム(150ml)で処理し、
24時間加熱還流した。ついで、これを真空濃縮し、エ
チルエーテルでトリチュレートして標記G化合物を固体
(14.0g)として得た。
【0062】1H NMR(DMSO−d6)δ:8.
07(d、J=9.0Hz、1H)、7.01(d、J
=8.0Hz、1H)、6.94(s、1H)、6.9
4(s、1H)、6.43(d、J=8.0Hz、1H
)、5.9(s、1H)、5.07(s、1H)、4.
71(t、J=9.0および10.0Hz、1H)、3
.33(m、2H)、1.92(s、3H)、1.16
(s、3H)、1.06(s、3H)13C NMR(
CDCl3)δ:170.2、143.3、130.0
、129.8、123.2、115.5、106.2、
73.5、53.6、50.3、27.4、23.0、
20.5
07(d、J=9.0Hz、1H)、7.01(d、J
=8.0Hz、1H)、6.94(s、1H)、6.9
4(s、1H)、6.43(d、J=8.0Hz、1H
)、5.9(s、1H)、5.07(s、1H)、4.
71(t、J=9.0および10.0Hz、1H)、3
.33(m、2H)、1.92(s、3H)、1.16
(s、3H)、1.06(s、3H)13C NMR(
CDCl3)δ:170.2、143.3、130.0
、129.8、123.2、115.5、106.2、
73.5、53.6、50.3、27.4、23.0、
20.5
【0063】H.6−ブロモ−3−ヒドロキシ−4−ア
ミノ−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリン:ジオキサン(100ml)中の標記G化合
物(20.0g,64.1ミリモル)の溶液に水(50
ml)中の濃スルホン酸(20g)を加え、この反応混
合物を16時間加熱還流した。ジオキサンを留去し、反
応混合物を水(50ml)で希釈し、10N水酸化ナト
リウムを加えてpH13の塩基性にし、酢酸エチル(3
×150ml)で抽出した。コンバインした有機層を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを真空濃
縮し、イソプロピルエーテルでトリチュレートして標記
H化合物を固体(13.0g)として得た。
ミノ−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリン:ジオキサン(100ml)中の標記G化合
物(20.0g,64.1ミリモル)の溶液に水(50
ml)中の濃スルホン酸(20g)を加え、この反応混
合物を16時間加熱還流した。ジオキサンを留去し、反
応混合物を水(50ml)で希釈し、10N水酸化ナト
リウムを加えてpH13の塩基性にし、酢酸エチル(3
×150ml)で抽出した。コンバインした有機層を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを真空濃
縮し、イソプロピルエーテルでトリチュレートして標記
H化合物を固体(13.0g)として得た。
【0064】1H NMR(DMSO−d6)δ:7.
55(s、1H)、7.25(dd、J=2.0および
6.0Hz、1H)、6.48(d、J=8.0Hz、
1H)、3.77(d、J=10.0Hz、1H)、3
.40(d、J=10.0Hz、1H)、2.60(b
roads、3H)、1.47(s、3H)、1.26
(s、3H) 13C NMR(CDCl3)δ:171.9、142
.3、130.1、129.8、115.2、107.
3、75.5、53.5、50.8、26.7、22.
4、19.9
55(s、1H)、7.25(dd、J=2.0および
6.0Hz、1H)、6.48(d、J=8.0Hz、
1H)、3.77(d、J=10.0Hz、1H)、3
.40(d、J=10.0Hz、1H)、2.60(b
roads、3H)、1.47(s、3H)、1.26
(s、3H) 13C NMR(CDCl3)δ:171.9、142
.3、130.1、129.8、115.2、107.
3、75.5、53.5、50.8、26.7、22.
4、19.9
【0065】I.(トランス)−N−(6
−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−ヒドロ
キシ−2,2−ジメチル−4−キノリニル)−N’’−
シアノ−N’−フェニルグアニジン:ジメチルホルムア
ミド(30ml)中のN−シアノ−N’−フェニルチオ
尿素(4.3g、24.2ミリモル)および標記H化合
物(5.0g、18.6ミリモル)の溶液をアルゴン下
、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−2−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩(4.6g、24.2ミリモル)で
処理した。この反応液を室温にて2時間撹拌し、ついで
1N塩酸と酢酸エチルとの間に分配した。水性相を酢酸
エチルで再抽出し、コンバインした抽出物を水、重炭酸
ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させ、
得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル(1:1/21、
1:2/21)の混合物、酢酸エチル(21)で溶出し
て標記化合物(3.4g)を得た(融点:232〜23
3℃)。
−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−ヒドロ
キシ−2,2−ジメチル−4−キノリニル)−N’’−
シアノ−N’−フェニルグアニジン:ジメチルホルムア
ミド(30ml)中のN−シアノ−N’−フェニルチオ
尿素(4.3g、24.2ミリモル)および標記H化合
物(5.0g、18.6ミリモル)の溶液をアルゴン下
、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−2−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩(4.6g、24.2ミリモル)で
処理した。この反応液を室温にて2時間撹拌し、ついで
1N塩酸と酢酸エチルとの間に分配した。水性相を酢酸
エチルで再抽出し、コンバインした抽出物を水、重炭酸
ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させ、
得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル(1:1/21、
1:2/21)の混合物、酢酸エチル(21)で溶出し
て標記化合物(3.4g)を得た(融点:232〜23
3℃)。
【0066】1H NMR(DMSO−d6)δ:9.
2(s、1H)、7.64(d、J=9.0Hz、1H
)、7.40(m、6H)、7.16(m、1H)、6
.53(d、J=8.8Hz、1H)、6.0(s、1
H)、5.6(br s、2H)、4.92(t、J=
9.0Hz、1H)、3.6(m、1H)、1.27、
1.10(それぞれs、3H)13C NMR(DMS
O−d6)δ:159.1、143.2、137.8、
130.2、129.6、128.9、124.3、1
22.9、122.2、117.2、115.5、10
6.0、73.0、53.8、27.2、20.5IR
(KBr):3419.2、2968.0、2927.
7、2174.7、1581.5、1489.6、14
56.0、1383.9、1076.7cm−1元素分
析値(C19H20BrN5Oとして)計算値(%):
C55.08、H4.87、N16.91実測値(%)
:C55.59、H4.92、N16.67
2(s、1H)、7.64(d、J=9.0Hz、1H
)、7.40(m、6H)、7.16(m、1H)、6
.53(d、J=8.8Hz、1H)、6.0(s、1
H)、5.6(br s、2H)、4.92(t、J=
9.0Hz、1H)、3.6(m、1H)、1.27、
1.10(それぞれs、3H)13C NMR(DMS
O−d6)δ:159.1、143.2、137.8、
130.2、129.6、128.9、124.3、1
22.9、122.2、117.2、115.5、10
6.0、73.0、53.8、27.2、20.5IR
(KBr):3419.2、2968.0、2927.
7、2174.7、1581.5、1489.6、14
56.0、1383.9、1076.7cm−1元素分
析値(C19H20BrN5Oとして)計算値(%):
C55.08、H4.87、N16.91実測値(%)
:C55.59、H4.92、N16.67
【0067
】実施例5 (トランス)−N−(6−シアノ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−
キノリニル)−N’’−シアノ−N’−フェニルグアニ
ジシン:A.1−アセチル−6−ブロモ−3−ヒドロキ
シ−4−アミノ−N−アセチル−2,2−ジメチル−1
,2,3,4−テトラヒドロキノリン:無水酢酸(30
ml)中の1−アセチル−6−ブロモ−3−ヒドロキシ
−4−アミノ−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロキノリン(2.6g、8.0ミリモル;実施
例4工程Gと同様にして調製)の懸濁液を酢酸ナトリウ
ム(2.4g)で処理し、90°Cで3時間加熱した。 ついで、これを水中に注ぎ、酢酸エチル(3×150m
l)で抽出した。コンバインした有機層を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。得られた残渣を
イソプロピルエーテルでトリチュレートして標記A化合
物を固体(2.0g)として得た。
】実施例5 (トランス)−N−(6−シアノ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−
キノリニル)−N’’−シアノ−N’−フェニルグアニ
ジシン:A.1−アセチル−6−ブロモ−3−ヒドロキ
シ−4−アミノ−N−アセチル−2,2−ジメチル−1
,2,3,4−テトラヒドロキノリン:無水酢酸(30
ml)中の1−アセチル−6−ブロモ−3−ヒドロキシ
−4−アミノ−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロキノリン(2.6g、8.0ミリモル;実施
例4工程Gと同様にして調製)の懸濁液を酢酸ナトリウ
ム(2.4g)で処理し、90°Cで3時間加熱した。 ついで、これを水中に注ぎ、酢酸エチル(3×150m
l)で抽出した。コンバインした有機層を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。得られた残渣を
イソプロピルエーテルでトリチュレートして標記A化合
物を固体(2.0g)として得た。
【0068】1H−NMR(CDCl3)δ:7.31
(s、1H)、7.18(dd、J=3.0および7.
0Hz、1H)、6.41(d、J=9.0Hz、1H
)、5.70(d、J=9.0Hz、1H)、5.36
(t、J=10.0Hz、1H)、4.97(d、J=
10.0Hz、1H)、2.16(s、3H)、2.1
0(s、3H)、1.28(s、3H)、1.24(s
、3H)
(s、1H)、7.18(dd、J=3.0および7.
0Hz、1H)、6.41(d、J=9.0Hz、1H
)、5.70(d、J=9.0Hz、1H)、5.36
(t、J=10.0Hz、1H)、4.97(d、J=
10.0Hz、1H)、2.16(s、3H)、2.1
0(s、3H)、1.28(s、3H)、1.24(s
、3H)
【0069】B.1−アセチル−6−シアノ−3−ヒド
ロキシ−4−アミノ−N−アセチル−2,2−ジメチル
−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン:N−メチル
ピロリドン(15ml)中の標記A化合物(2.0g、
5.6ミリモル)およびシアン化銅(I)(1.0g)
の溶液を200°Cで4時間加熱した。冷却後、この混
合物を6N水酸化アンモニウム溶液(100ml)中に
注ぎ、酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。コン
バインした抽出物を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を真空除去して標記B化合物を油状物(1
.6g)として得た。
ロキシ−4−アミノ−N−アセチル−2,2−ジメチル
−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン:N−メチル
ピロリドン(15ml)中の標記A化合物(2.0g、
5.6ミリモル)およびシアン化銅(I)(1.0g)
の溶液を200°Cで4時間加熱した。冷却後、この混
合物を6N水酸化アンモニウム溶液(100ml)中に
注ぎ、酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。コン
バインした抽出物を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を真空除去して標記B化合物を油状物(1
.6g)として得た。
【0070】1H−NMR(CDCl3)δ:7.26
(s、1H)、7.16(d、J=8.0Hz、1H)
、6.41(d、J=9.0Hz、1H)、6.09(
d、J=10.0Hz、1H)、5.18(t、J=1
0.0Hz、1H)、4.84(d、J=10.0Hz
、1H)、4.69(s、1H)、2.25(t、J=
8.0Hz、1H)、2.04(s、3H)、1.99
(s、3H)、1.18(s、3H)、1.13(s、
3H) 13C−NMR(CDCl3)δ:171.0、170
.8、146.2、132.4、120.0、119.
6、114.0、99.2、75.1、53.5、49
.3、48.5、30.6、26.9、23.1、22
.3、20.7
(s、1H)、7.16(d、J=8.0Hz、1H)
、6.41(d、J=9.0Hz、1H)、6.09(
d、J=10.0Hz、1H)、5.18(t、J=1
0.0Hz、1H)、4.84(d、J=10.0Hz
、1H)、4.69(s、1H)、2.25(t、J=
8.0Hz、1H)、2.04(s、3H)、1.99
(s、3H)、1.18(s、3H)、1.13(s、
3H) 13C−NMR(CDCl3)δ:171.0、170
.8、146.2、132.4、120.0、119.
6、114.0、99.2、75.1、53.5、49
.3、48.5、30.6、26.9、23.1、22
.3、20.7
【0071】C.6−シアノ−3−ヒド
ロキシ−4−アミノ−2,2−ジメチル−1,2,3,
4−テトラヒドロキノリン:ジオキサン(15ml)中
の標記B化合物(1.6g、5.3ミリモル)の溶液に
水(10ml)中の濃硫酸(1.6g)を加え、この反
応液を16時間加熱還流した。ジオキサンを留去し、反
応混合物を水(50ml)で希釈し、10N水酸化ナト
リウムでpH13の塩基性にし、酢酸エチル(3×15
0ml)で抽出した。コンバインした有機層を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空蒸発させ
、得られた残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレー
トして標記C化合物を固体(0.7g)として得た。
ロキシ−4−アミノ−2,2−ジメチル−1,2,3,
4−テトラヒドロキノリン:ジオキサン(15ml)中
の標記B化合物(1.6g、5.3ミリモル)の溶液に
水(10ml)中の濃硫酸(1.6g)を加え、この反
応液を16時間加熱還流した。ジオキサンを留去し、反
応混合物を水(50ml)で希釈し、10N水酸化ナト
リウムでpH13の塩基性にし、酢酸エチル(3×15
0ml)で抽出した。コンバインした有機層を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空蒸発させ
、得られた残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレー
トして標記C化合物を固体(0.7g)として得た。
【0072】1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.
58(s、1H)、7.17(dd、J=8.0Hz、
1H)、6.36(d、J=9.0Hz、1H)、4.
5(s、1H)、3.55(d、J=10.0Hz、1
H)、3.14(d、J=10.0Hz、1H)、1.
27(s、3H)、1.06(s、3H) 13C−NMR(CDCl3)δ:146.3、131
.9、131.5、113.2、76.8、53.9、
51.8、27.9、22.4、21.9
58(s、1H)、7.17(dd、J=8.0Hz、
1H)、6.36(d、J=9.0Hz、1H)、4.
5(s、1H)、3.55(d、J=10.0Hz、1
H)、3.14(d、J=10.0Hz、1H)、1.
27(s、3H)、1.06(s、3H) 13C−NMR(CDCl3)δ:146.3、131
.9、131.5、113.2、76.8、53.9、
51.8、27.9、22.4、21.9
【0073】D.(トランス)−N−(6−シアノ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−2,2
−ジメチル−4−キノリニル)−N’’−シアノ−N’
−フェニルグアニジン:ジメチルホルムアミド(10m
l)中のN−シアノ−N’−フェニルチオ尿素(0.7
2g、4.1ミリモル)および標記C化合物(0.68
g、3.1ミリモル)の溶液を1−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)−2−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.
89g、4.7ミリモル)で処理した。この反応液を室
温で2時間撹拌し、1N塩酸と酢酸エチルとの間に分配
した。水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした
抽出物を水、重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した
。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させ
、得られた残渣をエーテルでトリチュレートして無色の
固体(1.0g)を得た。これを酢酸エチルから再結晶
させて標記化合物を得た(融点:218〜219°C)
。
,2,3,4−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−2,2
−ジメチル−4−キノリニル)−N’’−シアノ−N’
−フェニルグアニジン:ジメチルホルムアミド(10m
l)中のN−シアノ−N’−フェニルチオ尿素(0.7
2g、4.1ミリモル)および標記C化合物(0.68
g、3.1ミリモル)の溶液を1−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)−2−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.
89g、4.7ミリモル)で処理した。この反応液を室
温で2時間撹拌し、1N塩酸と酢酸エチルとの間に分配
した。水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした
抽出物を水、重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した
。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させ
、得られた残渣をエーテルでトリチュレートして無色の
固体(1.0g)を得た。これを酢酸エチルから再結晶
させて標記化合物を得た(融点:218〜219°C)
。
【0074】1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.
32(s、1H)、7.67(d、J=9.0Hz、1
H)、7.40(m、6H)、7.22(m、1H)、
6.96(s、1H)、6.63(d、J=8.2Hz
、1H)、5.6(br s、2H)、4.91(t、
J=9.0Hz、1H)、3.46(m、1H)、1.
30、1.13(それぞれs、3H)13C−NMR(
DMSO−d6)δ:159.2、147.5、137
.8、131.7、129.0、124.4、123.
2、120.2、117.3、113.5、95.4、
54.0、53.2、27.1、21.3IR(KBr
):3427.7、2214.4、2175.8、16
10.7、1581.7、1510.4cm−1元素分
析値(C20H20N6O・0.4H2Oとして)計算
値(%):C65.35、H5.70、N22.87実
測値(%):C65.24、H5.45、N23.07
32(s、1H)、7.67(d、J=9.0Hz、1
H)、7.40(m、6H)、7.22(m、1H)、
6.96(s、1H)、6.63(d、J=8.2Hz
、1H)、5.6(br s、2H)、4.91(t、
J=9.0Hz、1H)、3.46(m、1H)、1.
30、1.13(それぞれs、3H)13C−NMR(
DMSO−d6)δ:159.2、147.5、137
.8、131.7、129.0、124.4、123.
2、120.2、117.3、113.5、95.4、
54.0、53.2、27.1、21.3IR(KBr
):3427.7、2214.4、2175.8、16
10.7、1581.7、1510.4cm−1元素分
析値(C20H20N6O・0.4H2Oとして)計算
値(%):C65.35、H5.70、N22.87実
測値(%):C65.24、H5.45、N23.07
【0075】実施例6
N−(6−シアノ−3,3−ジメチル−1−インダニル
)−N’−フェニル尿素:A.5−アミノ−1,1−ジ
メチルインダン−3−オン:5%パラジウム/炭素(0
.75g)を含有するメタノール(150ml)中の1
,1−ジメチル−5−ニトロインダン−3−オン(6.
5g、3.17ミリモル;実施例1工程Dと同様にして
調製)の溶液を15psiの水素ガス下、4時間撹拌し
た。触媒を濾過し、メタノールを真空回収して緑色の固
体(5.72g)を得た。この反応生成物をさらに精製
することなくつぎの工程に用いた。1H−NMR(CD
Cl3)δ:7.26(d、J=8.20Hz、1H)
、6.95(m、2H)、3.82(broad s、
2H)、2.55(s、2H)、1.36(s、6H)
13C−NMR(CDCl3)δ:206.25、15
4.53、146.05、136.27、124.04
、123.03、107.14、53.41、37.7
4、30.04
)−N’−フェニル尿素:A.5−アミノ−1,1−ジ
メチルインダン−3−オン:5%パラジウム/炭素(0
.75g)を含有するメタノール(150ml)中の1
,1−ジメチル−5−ニトロインダン−3−オン(6.
5g、3.17ミリモル;実施例1工程Dと同様にして
調製)の溶液を15psiの水素ガス下、4時間撹拌し
た。触媒を濾過し、メタノールを真空回収して緑色の固
体(5.72g)を得た。この反応生成物をさらに精製
することなくつぎの工程に用いた。1H−NMR(CD
Cl3)δ:7.26(d、J=8.20Hz、1H)
、6.95(m、2H)、3.82(broad s、
2H)、2.55(s、2H)、1.36(s、6H)
13C−NMR(CDCl3)δ:206.25、15
4.53、146.05、136.27、124.04
、123.03、107.14、53.41、37.7
4、30.04
【0076】B.5−シアノ−1,1−ジメチルインダ
ン−3−オン:0°Cに冷却したエタノール(28.5
ml)中の標記A化合物(5.70g、32.5ミリモ
ル)の溶液に、冷希塩酸水溶液(水57ml中に濃塩酸
7.98ml)を加え、ついでデンプン−ヨード試験が
陽性となるまで、水(17ml)中に溶解した亜硝酸ナ
トリウム(2.51g)の溶液を滴下した。このジアゾ
ニウム塩溶液をジャケット付き添加漏斗(0°Cに冷却
)に移し、90°Cに加熱した水(115ml)中のK
CN(8.44g、0.13モル)およびCuCN(1
1.57g、0.13モル)の懸濁液を滴下した。この
反応混合物を90°Cでさらに25分間撹拌し、室温に
冷却し、水とジエチルエーテルとの間に分配した。有機
相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空蒸発させてオレンジ色の固体(7
.25g)を得た。この粗製の生成物をイソプロパノー
ルから結晶化して標記B化合物を黄色の固体(3.7g
)として得た。母液(1.54g)を蒸発させて得た残
渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサ
ン/酢酸(4:1)で溶出して生成物をさらに0.44
g得た(合計収率は70.2%)。
ン−3−オン:0°Cに冷却したエタノール(28.5
ml)中の標記A化合物(5.70g、32.5ミリモ
ル)の溶液に、冷希塩酸水溶液(水57ml中に濃塩酸
7.98ml)を加え、ついでデンプン−ヨード試験が
陽性となるまで、水(17ml)中に溶解した亜硝酸ナ
トリウム(2.51g)の溶液を滴下した。このジアゾ
ニウム塩溶液をジャケット付き添加漏斗(0°Cに冷却
)に移し、90°Cに加熱した水(115ml)中のK
CN(8.44g、0.13モル)およびCuCN(1
1.57g、0.13モル)の懸濁液を滴下した。この
反応混合物を90°Cでさらに25分間撹拌し、室温に
冷却し、水とジエチルエーテルとの間に分配した。有機
相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空蒸発させてオレンジ色の固体(7
.25g)を得た。この粗製の生成物をイソプロパノー
ルから結晶化して標記B化合物を黄色の固体(3.7g
)として得た。母液(1.54g)を蒸発させて得た残
渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサ
ン/酢酸(4:1)で溶出して生成物をさらに0.44
g得た(合計収率は70.2%)。
【0077】1H−NMR(CDCl3)δ:7.98
(s、1H)、7.87(d、J=8.21Hz、1H
)、7.66(d、J=8.21Hz、1H)、2.6
6(s、2H)、1.49(s、6H) 13C−NMR(CDCl3)δ:203.42、16
7.45、137.59、135.89、127.68
、124.86、117.95、111.79、52.
58、39.16、29.60 MS:(M+H)+〜203、M−〜185
(s、1H)、7.87(d、J=8.21Hz、1H
)、7.66(d、J=8.21Hz、1H)、2.6
6(s、2H)、1.49(s、6H) 13C−NMR(CDCl3)δ:203.42、16
7.45、137.59、135.89、127.68
、124.86、117.95、111.79、52.
58、39.16、29.60 MS:(M+H)+〜203、M−〜185
【0078
】C.5−シアノ−1,1−ジメチルインダン−3−オ
ール:0°Cに冷却した無水エタノール(195ml)
中の標記B化合物(3.50g、18.89ミリモル)
のスラリーに水素化ホウ素ナトリウム(0.72g、1
8.89ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温に
温め、アルゴン下で3時間撹拌した。エタノールを真空
回収し、得られた残渣を酢酸エチルと水との間に分配し
た。水性相を酢酸エチルで抽出した。コンバインした有
機物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、真空蒸発して黄色のゴム状物(3.
66g)を得た。この粗製の生成物をシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル(7:
3)で溶出して標記C化合物を無色のゴム状物(3.1
5g)として得た。
】C.5−シアノ−1,1−ジメチルインダン−3−オ
ール:0°Cに冷却した無水エタノール(195ml)
中の標記B化合物(3.50g、18.89ミリモル)
のスラリーに水素化ホウ素ナトリウム(0.72g、1
8.89ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温に
温め、アルゴン下で3時間撹拌した。エタノールを真空
回収し、得られた残渣を酢酸エチルと水との間に分配し
た。水性相を酢酸エチルで抽出した。コンバインした有
機物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、真空蒸発して黄色のゴム状物(3.
66g)を得た。この粗製の生成物をシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル(7:
3)で溶出して標記C化合物を無色のゴム状物(3.1
5g)として得た。
【0079】1H−NMR(CDCl3)δ:7.66
(s、1H)、7.58(d、J=7.63Hz、1H
)、7.28(d、J=7.63Hz、1H)、5.2
9(m、1H)、2.42(dd、J=7.04Hz、
12.90Hz、1H)、1.88(dd、J=6.7
4Hz、13.20Hz、1H)、1.40(s、3H
)、1.22(s、3H)13C−NMR(CDCl3
)δ:157.13、145.01、132.38、1
28.20、123.15、119.17、110.2
0、73.22、51.18、42.59、29.32
、29.09 MS:(M+NH4)+〜205
(s、1H)、7.58(d、J=7.63Hz、1H
)、7.28(d、J=7.63Hz、1H)、5.2
9(m、1H)、2.42(dd、J=7.04Hz、
12.90Hz、1H)、1.88(dd、J=6.7
4Hz、13.20Hz、1H)、1.40(s、3H
)、1.22(s、3H)13C−NMR(CDCl3
)δ:157.13、145.01、132.38、1
28.20、123.15、119.17、110.2
0、73.22、51.18、42.59、29.32
、29.09 MS:(M+NH4)+〜205
【0080】D.3−クロロ−5−シアノ−1,1−ジ
メチルインダン:0°Cに冷却したピリジン(31.5
ml)中の標記C化合物(3.15g、16.82ミリ
モル)の溶液にメタンスルホニルクロリド(3.85g
、33.6ミリモル、2当量)を滴下した。この反応混
合物を室温に温め、アルゴン下で4時間撹拌し、ついで
酢酸エチルと冷希(5%)塩酸水溶液との間に分配した
。水性相を酢酸エチルで抽出した。コンバインした有機
層を5%塩酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空蒸発させて標記D化合物をオレンジ色の油
状物(3.01g)として得た(このものは、放置する
と固化した)。 この反応生成物をさらに精製することなくつぎの工程に
用いた。
メチルインダン:0°Cに冷却したピリジン(31.5
ml)中の標記C化合物(3.15g、16.82ミリ
モル)の溶液にメタンスルホニルクロリド(3.85g
、33.6ミリモル、2当量)を滴下した。この反応混
合物を室温に温め、アルゴン下で4時間撹拌し、ついで
酢酸エチルと冷希(5%)塩酸水溶液との間に分配した
。水性相を酢酸エチルで抽出した。コンバインした有機
層を5%塩酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空蒸発させて標記D化合物をオレンジ色の油
状物(3.01g)として得た(このものは、放置する
と固化した)。 この反応生成物をさらに精製することなくつぎの工程に
用いた。
【0081】1H−NMR(CDCl3)δ:7.71
(s、1H)、7.62(dd、J=1.10Hz、7
.92Hz、1H)、7.32(d、J=7.92Hz
、1H)、5.40(dd、J=5.42Hz、7.1
3Hz、1H)、2.62(dd、J=7.48Hz、
14.06Hz、1H)、2.30(dd、J=5.2
2Hz、13.92Hz、1H)、1.46(s、3H
)、1.30(s、3H)13C−NMR(CDCl3
)δ:156.89、142.96、133.01、1
29.19、123.45、118.84、111.0
6、58.61、51.41、43.91、29.20
、28.94 MS:(M+NH4)+〜223、M+〜205
(s、1H)、7.62(dd、J=1.10Hz、7
.92Hz、1H)、7.32(d、J=7.92Hz
、1H)、5.40(dd、J=5.42Hz、7.1
3Hz、1H)、2.62(dd、J=7.48Hz、
14.06Hz、1H)、2.30(dd、J=5.2
2Hz、13.92Hz、1H)、1.46(s、3H
)、1.30(s、3H)13C−NMR(CDCl3
)δ:156.89、142.96、133.01、1
29.19、123.45、118.84、111.0
6、58.61、51.41、43.91、29.20
、28.94 MS:(M+NH4)+〜223、M+〜205
【00
82】E.3−アジド−5−シアノ−1,1−ジメチル
インダン:N,N−ジメチルホルムアミド(30ml)
中の標記D化合物(3.0g、14.6ミリモル)およ
びアジ化ナトリウム(1.9g、29.2ミリモル、2
当量)の溶液をアルゴン下、室温で18時間撹拌した。 この反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。水
性相を酢酸エチルで抽出した。コンバインした有機物を
水、10%炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発
させて標記E化合物をオレンジ色のゴム状物(2.14
g)として得た。この反応生成物をさらに精製すること
なくつぎの工程に用いた。
82】E.3−アジド−5−シアノ−1,1−ジメチル
インダン:N,N−ジメチルホルムアミド(30ml)
中の標記D化合物(3.0g、14.6ミリモル)およ
びアジ化ナトリウム(1.9g、29.2ミリモル、2
当量)の溶液をアルゴン下、室温で18時間撹拌した。 この反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。水
性相を酢酸エチルで抽出した。コンバインした有機物を
水、10%炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発
させて標記E化合物をオレンジ色のゴム状物(2.14
g)として得た。この反応生成物をさらに精製すること
なくつぎの工程に用いた。
【0083】1H−NMR(CDCl3)δ:7.64
(s、1H)、7.61(s、1H)、7.31(d、
J=8.21Hz、1H)、4.95(d、J=6.7
4Hz、1H)、2.40(dd、J=7.32Hz、
13.20Hz、1H)、2.02(dd、J=6.1
5Hz、13.20Hz、1H)、1.40(s、3H
)、1.19(s、3H)13C−NMR(CDCl3
)δ:157.14、140.67、132.81、1
28.06、123.39、118.55、110.5
8、62.69、46.96、42.53、28.71 MS:(M+NH4)+〜230
(s、1H)、7.61(s、1H)、7.31(d、
J=8.21Hz、1H)、4.95(d、J=6.7
4Hz、1H)、2.40(dd、J=7.32Hz、
13.20Hz、1H)、2.02(dd、J=6.1
5Hz、13.20Hz、1H)、1.40(s、3H
)、1.19(s、3H)13C−NMR(CDCl3
)δ:157.14、140.67、132.81、1
28.06、123.39、118.55、110.5
8、62.69、46.96、42.53、28.71 MS:(M+NH4)+〜230
【0084】F.3−アミノ−5−シアノ−1,1−ジ
メチルインダン:5%パラジウム/炭素(0.29g)
を含有するエタノール(55ml)中の標記E化合物(
2.14g、10.1ミリモル)の溶液を水素ガス下、
室温で3時間撹拌した。この反応混合物を濾過して触媒
を除去した。濾液を濃塩酸でpH1〜2の酸性にし、真
空濃縮してオフホワイトの半固体を得た。この粗製の生
成物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を廃棄
し、水性相を50%水酸化ナトリウム溶液でpH11〜
12に調節し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空蒸発させて標記F化合物を薄緑色のゴム状物
として得た(1.16g)。
メチルインダン:5%パラジウム/炭素(0.29g)
を含有するエタノール(55ml)中の標記E化合物(
2.14g、10.1ミリモル)の溶液を水素ガス下、
室温で3時間撹拌した。この反応混合物を濾過して触媒
を除去した。濾液を濃塩酸でpH1〜2の酸性にし、真
空濃縮してオフホワイトの半固体を得た。この粗製の生
成物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を廃棄
し、水性相を50%水酸化ナトリウム溶液でpH11〜
12に調節し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空蒸発させて標記F化合物を薄緑色のゴム状物
として得た(1.16g)。
【0085】1H−NMR(CDCl3)δ:7.61
(s、1H)、7.51(d、J=7.62Hz、1H
)、7.25(d、J=7.62Hz、1H)、4.4
2(d、J=7.92Hz、1H)、2.42(dd、
J=7.32Hz、12.60Hz、1H)、1.63
(m、1H)、1.39(s、3H)、1.19(s、
3H) 13C−NMR(CDCl3)δ:156.62、14
7.15、131.22、127.05、122.53
、119.01、109.89、53.96、52.8
4、41.92、28.65、28.07 MS:(M+H)+〜187、(M−H)−〜185
(s、1H)、7.51(d、J=7.62Hz、1H
)、7.25(d、J=7.62Hz、1H)、4.4
2(d、J=7.92Hz、1H)、2.42(dd、
J=7.32Hz、12.60Hz、1H)、1.63
(m、1H)、1.39(s、3H)、1.19(s、
3H) 13C−NMR(CDCl3)δ:156.62、14
7.15、131.22、127.05、122.53
、119.01、109.89、53.96、52.8
4、41.92、28.65、28.07 MS:(M+H)+〜187、(M−H)−〜185
【
0086】G.N−(6−シアノ−3,3−ジメチル−
1−インダニル)−N’−フェニル尿素:エタノール(
3.5ml)中の標記F化合物(0.40g、2.15
ミリモル)およびフェニルイソシアネート(0.26g
、2.15ミリモル)の溶液をアルゴン下で3時間加熱
還流した。 溶媒を真空回収し、得られた残渣をシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル(7:3
)で溶出して白色のアモルファス固体(0.49g)を
得た。この物質をイソプロピルエーテルから結晶化して
さらに精製して標記化合物を純粋な白色固体(0.39
g)として得た(融点:150〜152°C)。
0086】G.N−(6−シアノ−3,3−ジメチル−
1−インダニル)−N’−フェニル尿素:エタノール(
3.5ml)中の標記F化合物(0.40g、2.15
ミリモル)およびフェニルイソシアネート(0.26g
、2.15ミリモル)の溶液をアルゴン下で3時間加熱
還流した。 溶媒を真空回収し、得られた残渣をシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル(7:3
)で溶出して白色のアモルファス固体(0.49g)を
得た。この物質をイソプロピルエーテルから結晶化して
さらに精製して標記化合物を純粋な白色固体(0.39
g)として得た(融点:150〜152°C)。
【0087】1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.
47(s、1H)、7.73(d、J=7.62Hz、
1H)、7.66(s、1H)、7.46(m、3H)
、7.25(d、J=7.62Hz、2H)、6.92
(d、J=7.33Hz、1H)、6.62(d、J=
8.20Hz、1H)、5.28(m、1H)、2.3
7(dd、J=7.62Hz、12.90Hz、1H)
、1.77(d、J=8.80Hz、1H)、1.38
(s、3H)、1.21(s、3H)13C−NMR(
DMSO−d6)δ:157.05、155.12、1
44.81、140.26、132.11、128.6
8、127.73、123.59、121.25、11
9.06、117.80、109.48、51.88、
48.72、42.18、28.64、28.38元素
分析値(C19H19N3Oとして)計算値(%):C
74.73、H6.27、N13.76実測値(%):
C74.94、H6.34、N13.65
47(s、1H)、7.73(d、J=7.62Hz、
1H)、7.66(s、1H)、7.46(m、3H)
、7.25(d、J=7.62Hz、2H)、6.92
(d、J=7.33Hz、1H)、6.62(d、J=
8.20Hz、1H)、5.28(m、1H)、2.3
7(dd、J=7.62Hz、12.90Hz、1H)
、1.77(d、J=8.80Hz、1H)、1.38
(s、3H)、1.21(s、3H)13C−NMR(
DMSO−d6)δ:157.05、155.12、1
44.81、140.26、132.11、128.6
8、127.73、123.59、121.25、11
9.06、117.80、109.48、51.88、
48.72、42.18、28.64、28.38元素
分析値(C19H19N3Oとして)計算値(%):C
74.73、H6.27、N13.76実測値(%):
C74.94、H6.34、N13.65
【0088】
実施例7 N−(6−シアノ−3,3−ジメチル−1−インダニル
)−N’−(フェニルメチル)尿素:エタノール(3.
5ml)中の3−アミノ−5−シアノ−1,1−ジメチ
ルインダン(0.40g、2.15ミリモル;実施例6
工程Fと同様にして調製)およびベンジルイソシアネー
ト(0.29g、2.15ミリモル)の溶液をアルゴン
下で3時間加熱還流した。溶媒を真空回収して黄色のゴ
ム状物(0.87g)を得た。この粗製の生成物をシリ
カゲル上のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル/ヘ
キサン(1:1)で溶出してアモルファスの白色固体(
0.44g)を得た。 このクロマトグラフィー単離物をイソプロピルエーテル
から結晶化してさらに精製して標記化合物を純粋な白色
固体(0.40g)として得た(融点:130〜132
°C)。
実施例7 N−(6−シアノ−3,3−ジメチル−1−インダニル
)−N’−(フェニルメチル)尿素:エタノール(3.
5ml)中の3−アミノ−5−シアノ−1,1−ジメチ
ルインダン(0.40g、2.15ミリモル;実施例6
工程Fと同様にして調製)およびベンジルイソシアネー
ト(0.29g、2.15ミリモル)の溶液をアルゴン
下で3時間加熱還流した。溶媒を真空回収して黄色のゴ
ム状物(0.87g)を得た。この粗製の生成物をシリ
カゲル上のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル/ヘ
キサン(1:1)で溶出してアモルファスの白色固体(
0.44g)を得た。 このクロマトグラフィー単離物をイソプロピルエーテル
から結晶化してさらに精製して標記化合物を純粋な白色
固体(0.40g)として得た(融点:130〜132
°C)。
【0089】1H−NMR δ:7.71(d、J=8
.21Hz、1H)、7.52(s、1H)、7.44
(d、J=7.63Hz、1H)、7.31(m、5H
)、6.44(m、2H)、5.22(m、1H)、4
.28(d、J=5.86Hz、2H)、2.30(d
d、J=7.04Hz、12.90Hz、1H)、1.
71(dd、J=9.38Hz、12.31Hz、1H
)、1.35(s、3H)、1.17(s、3H) 13C−NMR δ:157.97、156.88、1
45.38、140.75、131.88、128.1
9、127.59、126.98、126.58、12
3.50、119.06、109.33、52.06、
48.74、42.98、42.00、28.64、2
8.21元素分析値(C20H21N3Oとして)計算
値(%):C75.21、H6.63、N13.16実
測値(%):C75.31、H6.79、N12.95
.21Hz、1H)、7.52(s、1H)、7.44
(d、J=7.63Hz、1H)、7.31(m、5H
)、6.44(m、2H)、5.22(m、1H)、4
.28(d、J=5.86Hz、2H)、2.30(d
d、J=7.04Hz、12.90Hz、1H)、1.
71(dd、J=9.38Hz、12.31Hz、1H
)、1.35(s、3H)、1.17(s、3H) 13C−NMR δ:157.97、156.88、1
45.38、140.75、131.88、128.1
9、127.59、126.98、126.58、12
3.50、119.06、109.33、52.06、
48.74、42.98、42.00、28.64、2
8.21元素分析値(C20H21N3Oとして)計算
値(%):C75.21、H6.63、N13.16実
測値(%):C75.31、H6.79、N12.95
【0090】実施例8
N’’−シアノ−N−(6−シアノ−3,3−ジメチル
−1−インダニル)−N’−フェニルグアニジン:N,
N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の3−アミノ−
5−シアノ−1,1−ジメチルインダン(0.30g、
1.58ミリモル;実施例6工程Fと同様にして調製)
、N−シアノ−N’−フェニルチオ尿素(0.36g、
2.05ミリモル)および1−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)−2−エチルカルボジイミド・HCl(0.3
9g、2.05ミリモル)の溶液を室温で3時間撹拌し
た。この反応混合物を10%クエン酸溶液と酢酸エチル
との間に分配した。 有機フラクションを蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空蒸発してオフホワイトの固体(0
.54g)を得た。この粗製の反応生成物を最少量のエ
タノールから結晶化して標記化合物を純粋な白色固体(
0.35g)として得た(融点:215〜217°C)
。
−1−インダニル)−N’−フェニルグアニジン:N,
N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の3−アミノ−
5−シアノ−1,1−ジメチルインダン(0.30g、
1.58ミリモル;実施例6工程Fと同様にして調製)
、N−シアノ−N’−フェニルチオ尿素(0.36g、
2.05ミリモル)および1−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)−2−エチルカルボジイミド・HCl(0.3
9g、2.05ミリモル)の溶液を室温で3時間撹拌し
た。この反応混合物を10%クエン酸溶液と酢酸エチル
との間に分配した。 有機フラクションを蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空蒸発してオフホワイトの固体(0
.54g)を得た。この粗製の反応生成物を最少量のエ
タノールから結晶化して標記化合物を純粋な白色固体(
0.35g)として得た(融点:215〜217°C)
。
【0091】1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.
25(s、1H)、7.73(m、2H)、7.62(
d、J=8.79Hz、1H)、7.46(d、J=7
.62Hz、1H)、7.34(m、4H)、7.13
(m、1H)、5.49(dd、J=8.21Hz、1
6.42Hz、1H)、2.34(dd、J=7.62
Hz、12.31Hz、1H)、1.92(dd、J=
9.38Hz、12.32Hz、1H)、1.33(s
、3H)、1.18(s、3H)13C−NMR(DM
SO−d6)δ:158.06、156.96、143
.48、137.61、132.20、128.94、
127.76、124.77、123.70、123.
56、119.12、116.96、109.42、5
4.22、47.65、42.12、28.93、27
.87
25(s、1H)、7.73(m、2H)、7.62(
d、J=8.79Hz、1H)、7.46(d、J=7
.62Hz、1H)、7.34(m、4H)、7.13
(m、1H)、5.49(dd、J=8.21Hz、1
6.42Hz、1H)、2.34(dd、J=7.62
Hz、12.31Hz、1H)、1.92(dd、J=
9.38Hz、12.32Hz、1H)、1.33(s
、3H)、1.18(s、3H)13C−NMR(DM
SO−d6)δ:158.06、156.96、143
.48、137.61、132.20、128.94、
127.76、124.77、123.70、123.
56、119.12、116.96、109.42、5
4.22、47.65、42.12、28.93、27
.87
Claims (11)
- 【請求項1】 式: 【化1】 [式中、XはO、SまたはNCN;ただし、XがOまた
はSである場合はAは単結合であり、XがNCNである
場合はAは単結合、−CH2−、−NR9−(式中、R
9は水素または炭素数が1〜4の低級アルキルである)
、−S−、−SO−または−SO2−である;Yは−N
R8、−O−、−S−または式: 【化2】 で示される基;R1はアリール、アリールアルキル、ヘ
テロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキル;R2は水
素、ヒドロキシ、または式: 【化3】 で示される基;R3およびR4は、それぞれ独立に水素
、アルキルまたはアリールアルキルであるか、またはR
3とR4とがそれらが結合している炭素原子と一緒にな
って5員〜7員の炭素環を形成する;R5はH、アルキ
ル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、
−CN、−NO2、−COR、−COOR、−CONH
R、−CON(R)2、−CF3、−Sアルキル、−S
Oアルキル、−SO2アルキル、式: 【化4】 で示される基、式: 【化5】 で示される基(式中、Rは水素、アルキル、アリール、
アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル
)アルキルまたはハロアルキルである)、ハロゲン、O
CF3、OCH2CF3;R6はH、アルキル、ハロ、
OH、O−アルキル、アミノおよび置換アミノ、O−ア
ルキル、−OCOアルキル、−OCONRアルキル、−
NRCOアルキル、NRCOOアルキルおよびNRCO
N(R)2(式中、Rは水素、アルキル、アリール、ア
リールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)
アルキルまたはハロアルキルである)よりなる群から選
ばれた基;R7およびR8は、それぞれ独立に水素、ア
ルキル、アリールアルキルよりなる群から選ばれた基で
あるか、またはR1とR8、R1とR7、もしくはR7
とR8とが一緒になって5員〜7員の環を形成する(該
5員〜7員環の2つの炭素原子に縮合したアリール基を
さらに含んでいてもよい);nは1、2または3;R1
0は水素、ヒドロキシ、アルキルまたはO−アルキルで
ある]で示される化合物または薬理学的に許容し得るそ
の塩。 - 【請求項2】 Aが単結合またはCH2であり、R1
がアリールまたはアリールメチルであり、R2がHまた
はトランス−OHであり、R3およびR4がそれぞれメ
チルであり、R5がHであり、R6がCNまたはNO2
であり、R7がHであり、XがO、SまたはNCNであ
り、YがNR8またはCH2であり、R8がHである、
請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 Aが単結合であり、R1がフェニルま
たはフェニルメチルであり、R2がトランス−OHであ
り、R3およびR4がそれぞれメチルであり、R5がH
であり、R6がCNまたはNO2であり、R7がHであ
り、XがOまたはNCNであり、YがNR8であり、R
8がHである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項4】 (トランス)−N’’−シアノ−N−
(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−6−ニトロ−1
−インダニル)−N’−フェニルグアニジンである、請
求項1に記載の化合物。 - 【請求項5】 (トランス)−N−(2−ヒドロキシ
−3,3−ジメチル−6−ニトロ−1−インダニル)−
N’−フェニル尿素である、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項6】 (トランス)−N−(2−ヒドロキシ
−3,3−ジメチル−6−ニトロ−1−インダニル)−
N’−(フェニルメチル)尿素である、請求項1に記載
の化合物。 - 【請求項7】 (トランス)−N−(6−ブロモ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−2,2
−ジメチル−4−キノリニル)−N’’−シアノ−N’
−フェニルグアニジンである、請求項1に記載の化合物
。 - 【請求項8】 (トランス)−N−(6−シアノ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−2,2
−ジメチル−4−キノリニル)−N’’−シアノ−N’
−フェニルグアニジンである、請求項1に記載の化合物
。 - 【請求項9】 N−(6−シアノ−3,3−ジメチル
−1−インダニル)−N’−フェニル尿素である、請求
項1に記載の化合物。 - 【請求項10】 N−(6−シアノ−3,3−ジメチ
ル−1−インダニル)−N’−(フェニルメチル)尿素
である、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項11】 N’’−シアノ−N−(6−シアノ
−3,3−ジメチル−1−インダニル)−N’−フェニ
ルグアニジンである、請求項1に記載の化合物。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US61835790A | 1990-11-26 | 1990-11-26 | |
US618357 | 1990-11-26 |
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---|---|
JPH04352753A true JPH04352753A (ja) | 1992-12-07 |
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---|---|---|---|
JP3306038A Withdrawn JPH04352753A (ja) | 1990-11-26 | 1991-11-21 | インダンおよびキノリン誘導体 |
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JP (1) | JPH04352753A (ja) |
KR (1) | KR920009783A (ja) |
CN (1) | CN1061961A (ja) |
AU (1) | AU637535B2 (ja) |
CA (1) | CA2054637A1 (ja) |
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HU (1) | HU209470B (ja) |
IE (1) | IE913867A1 (ja) |
IL (1) | IL99902A0 (ja) |
NO (1) | NO176095C (ja) |
NZ (1) | NZ240615A (ja) |
PL (1) | PL166983B1 (ja) |
PT (1) | PT99605A (ja) |
RU (1) | RU2058980C1 (ja) |
ZA (1) | ZA918539B (ja) |
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US5453421A (en) * | 1992-09-11 | 1995-09-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aryl and heterocyclic substituted propenamide derivatives |
US5374643A (en) * | 1992-09-11 | 1994-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives |
US5514690A (en) * | 1992-11-17 | 1996-05-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminocarbonyl (thiocarbonyl) and cyanoguanidine derivatives of quinoline and indoline |
GB9225860D0 (en) * | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
GB9225859D0 (en) * | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
US5401758A (en) * | 1993-10-07 | 1995-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridinyl cyanoguanidine compounds |
US5789419A (en) * | 1994-06-09 | 1998-08-04 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-quinolinone derivative or salt thereof |
US5869478A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonamido substituted benzopyran derivatives |
US5612370A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives |
US5612323A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives |
US5629429A (en) * | 1995-06-07 | 1997-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
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WO2000003681A2 (en) * | 1998-07-16 | 2000-01-27 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Process for the synthesis of benzopyran derivatives |
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US6197786B1 (en) * | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
US6147090A (en) * | 1998-09-17 | 2000-11-14 | Pfizer Inc. | 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines |
GT199900147A (es) | 1998-09-17 | 1999-09-06 | 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas. | |
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US6566380B2 (en) | 2000-07-25 | 2003-05-20 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
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CN100381398C (zh) * | 2005-07-29 | 2008-04-16 | 南京理工大学 | AlN-Si3N4-SiC陶瓷材料的制备方法 |
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WO2007147762A1 (en) | 2006-06-20 | 2007-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Arylsulfonamidyl tetralin derivatives and uses thereof |
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CN107540566A (zh) * | 2017-08-28 | 2018-01-05 | 江苏绿叶农化有限公司 | 一种炔苯酰草胺的制备方法 |
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EP0126367B1 (en) * | 1983-05-18 | 1994-10-12 | Beecham Group Plc | Chroman and chromene derivatives |
GB8414987D0 (en) * | 1984-06-12 | 1984-07-18 | Beecham Group Plc | Active compounds |
EP0172352B1 (en) * | 1984-06-22 | 1990-08-29 | Beecham Group Plc | Active benzopyran compounds |
EP0173331B1 (en) * | 1984-08-31 | 1991-08-14 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 2,3-dihydro-1h-indene derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing same |
PT89205B (pt) * | 1987-12-14 | 1993-06-30 | Beecham Group Plc | Processo para a preparacao de derivados de indano |
GB8730052D0 (en) * | 1987-12-23 | 1988-02-03 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
US4988723A (en) * | 1988-06-02 | 1991-01-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives |
ATE139775T1 (de) * | 1988-09-16 | 1996-07-15 | Beecham Group Plc | Benzopyranderivate mit einer blutdrucksenkenden wirkung |
ATE147732T1 (de) * | 1989-03-08 | 1997-02-15 | Merck Sharp & Dohme | Tetrahydroquinolin-derivate, verwendbar bei neurodegenerativen krankheiten |
AU632809B2 (en) * | 1989-05-25 | 1993-01-14 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Benzocycloalkane benzopyran and benzothiopyran urea derivatives and production thereof |
US5140031A (en) * | 1989-05-31 | 1992-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyranyl cyanoguanidine derivatives |
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