RU2396266C2 - Производные хромана и их применения при лечении заболеваний цнс - Google Patents

Производные хромана и их применения при лечении заболеваний цнс Download PDF

Info

Publication number
RU2396266C2
RU2396266C2 RU2007123252/04A RU2007123252A RU2396266C2 RU 2396266 C2 RU2396266 C2 RU 2396266C2 RU 2007123252/04 A RU2007123252/04 A RU 2007123252/04A RU 2007123252 A RU2007123252 A RU 2007123252A RU 2396266 C2 RU2396266 C2 RU 2396266C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
alkyl
hydrogen
compound according
formula
Prior art date
Application number
RU2007123252/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007123252A (ru
Inventor
Ненси Элизабет КРАУСС (US)
Ненси Элизабет КРАУСС
Шу-Хай ЖАО (US)
Шу-Хай ЖАО
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2007123252A publication Critical patent/RU2007123252A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2396266C2 publication Critical patent/RU2396266C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Изобретение относится к новым производным хромана формулы I ! ! или их фармацевтически приемлемым солям, где m имеет значение 0; ! р имеет значение 2; q имеет значение 2; Ar представляет собой фенил, возможно замещенный атомом галогена; ! R2 представляет собой ; ! X представляет собой -NR9-; n имеет значение 2 или 3; каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо представляет собой водород или С1-12алкил; ! каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или С1-12-алкил, или R7 и R8 вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членное кольцо, или один из R7 и R8 и один из R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 4-6-членное кольцо, и R9 представляет собой водород или C1-12-алкил, или, когда R7 представляет собой водород или метил, R9 вместе с R8 и атомами, к которым они присоединены, может образовывать 6-членное кольцо. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы (I), и способам применения соединений формулы (I). 3 н. и 19 з.п. ф-лы., 1 табл.

Description

Данное изобретение относится к следующим соединениям замещенного хромана, имеющим формулу I, и композициям, содержащим эти соединения, их применениям в приготовлении лекарств, полезных в качестве терапевтических агентов, и способам их получения
Figure 00000001
или к их фармацевтически приемлемой соли,
где m имеет значение от 0 до 3;
р имеет значение от 1 до 3;
q имеет значение 0, 1 или 2;
Ar представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный 5- или 6- членный гетероарил;
каждый R1 независимо представляет собой галогено, C1-12-алкил, C1-12-галогеноалкил, C1-12-гетероалкил, циано, -S(O)t-Ra, -С(=О)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re, -С(=O)N(Rd)- или -С(=О)-Re, где t имеет значение от 0 до 2, каждый из Ra, Rb, Rc, Rd и Re независимо представляет собой водород, C1-12-алкил, C1-12-алкокси или гидрокси;
R2 представляет собой
Figure 00000002
;
Х представляет собой -О- или -NR9-;
n имеет значение 2 или 3;
каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо представляет собой водород или C1-12-алкил;
каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или C1-12-алкил, или R7 и R8 вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членное кольцо, которое возможно включает дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S, или один из R7 и R8 и один из R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 4-6-членное кольцо, которое возможно включает дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S, и
R9 представляет собой водород или C1-12-алкил, или, когда R7 представляет собой водород или метил, R9 вместе с R8 и атомами, к которым они присоединены, может образовывать 6-членное кольцо.
Соединения по изобретению обладают избирательным сродством к 5-НТ-рецепторам, включая рецептор 5-НТ6, рецептор 5-HT2A или оба эти рецептора, и ожидается, что как таковые они будут полезны в лечении некоторых расстройств ЦНС (центральной нервной системы), таких как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, тревога, депрессия, маниакальная депрессия, психоз, эпилепсия, обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства настроения, мигрень, болезнь Альцгеймера (усиление когнитивной памяти), расстройства сна, расстройства приема пищи, такие как анорексия, булимия и ожирение, приступы панического расстройства, акатизия, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), синдром дефицита внимания (СДВ), абстиненция, обусловленная злоупотреблением лекарственных средств, таких как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, шизофрения, а также расстройств, ассоциированных с травмой спинного мозга и/или травмой головы, таких как гидроцефалия. Также ожидается, что такие соединения будут полезны в лечении некоторых желудочно-кишечных (ЖК) расстройств, таких как функциональное расстройство кишечника и синдром раздраженного кишечника.
Действия 5-гидрокситриптамина (5-НТ) как основного модуляторного нейротрансмиттера в головном мозге опосредованы рядом семейств рецепторов, названных 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6 и 5-НТ7. На основании высокого уровня мРНК рецептора 5-НТ6 в головном мозге установлено, что рецептор 5-НТ6 может играть роль в патологии и лечении расстройств центральной нервной системы. В частности, 5-НТ2-селективные и 5-НТ6-селективные лиганды идентифицированы как потенциально полезные в лечении некоторых расстройств ЦНС, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, тревога, депрессия, маниакальная депрессия, психозы, эпилепсия, обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства настроения, мигрень, болезнь Альцгеймера (усиление когнитивной памяти), расстройства сна, расстройства приема пищи, такие как анорексия, булимия и ожирение, приступы панического расстройства, акатизия, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), синдром дефицита внимания (СДВ), абстиненция, обусловленная злоупотреблением лекарственных средств, таких как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, шизофрения, а также расстройств, ассоциированных с травмой спинного мозга и/или травмой головы, таких как гидроцефалия. Также ожидается, что такие соединения будут полезны в лечении некоторых желудочно-кишечных (ЖК) расстройств, таких как функциональное расстройство кишечника. Смотри, например, B.L.Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403-14120; D.R.Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, и A.J.Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8.
Хотя некоторые модуляторы 5-НТ6 и 5-НТ2А уже описаны, продолжает существовать необходимость в соединениях, которые являются полезными для модулирования рецептора 5-НТ6, рецептора 5-НТ2А или обоих рецепторов.
В изобретении предложены соединения замещенных хинолинонов, композиции, содержащие данные соединения, их применения в приготовлении лекарства, пригодного для их применения в качестве терапевтических агентов, и способы их получения. В конкретных воплощениях в изобретении предложены соединения пиперазинилзамещенных хинолинонов и фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, а также их применения в приготовлении лекарства, полезного в лечении заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) и расстройств желудочно-кишечного тракта.
Все публикации, цитируемые в данном описании, включены в него посредством ссылки во всей своей полноте.
Если не указано иное, следующие термины, используемые в данной заявке, включая описание и формулу изобретения, определены так, как приведено ниже. Необходимо отметить, что в контексте данного описания и прилагаемой формулы изобретения формы единственного числа существительных включают соответствующие формы множественного числа, если из контекста четко не следует иное.
"Агонист" относится к соединению, которое усиливает активность другого соединения или рецепторного сайта.
"Алкил" означает одновалентную нормальную или разветвленную насыщенную углеводородную группировку, состоящую исключительно из атомов углерода и водорода, имеющую от одного до двенадцати атомов углерода. "Низший алкил" относится к алкильной группе, содержащей от одного до шести атомов углерода (то есть "C1-6-алкил"). Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению, но не ограничены ими.
"Алкилен" означает нормальный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, например метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению.
"Алкенилен" означает нормальный ненасыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от двух до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, например этенилен (-СН=СН-), 2,2-диметилэтенилен, пропенилен, 2-метилпропенилен, бутенилен, пентенилен, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению.
"Алкокси" означает группу -OR, где R представляет собой алкил, такой, как определено в данном описании. Примеры группировок алкокси включают метокси, этокси, изопропокси, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению, но не ограничены ими.
Каждый R независимо представляет собой водород или алкил, такой, как определено в данном описании.
"Аминоалкил" означает группу -R-R', где R' представляет собой амино и R представляет собой алкилен, такой, как определено в данном описании. "Аминоалкил" включает аминометил, аминоэтил, 1-аминопропил, 2-аминопропил и тому подобное. Группировка амино "аминоалкила" может быть замещена один или два раза алкилом с образованием "алкиламиноалкила" и "диалкиламиноалкила" соответственно. "Алкиламиноалкил" включает метиламинометил, метиламиноэтил, метиламинопропил, этиламиноэтил и тому подобное. "Диалкиламиноалкил" включает диметиламинометил, диметиламиноэтил, диметиламинопропил, N-метил-N-этиламиноэтил, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению.
"Антагонист" относится к соединению, которое уменьшает или предотвращает действие другого соединения или рецепторного сайта.
"Арил" означает одновалентную циклическую ароматическую углеводородную группировку, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Арильная группа может быть возможно замещена в соответствии с тем, как определено в данном описании. Примеры арильных группировок включают фенил, нафтил, нафталенил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперадинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению, включая их частично гидрогенизированные производные, но не ограничены ими.
"Арилен" означает двухвалентный арильный радикал, где арил является таким, как определено в данном описании. "Арилен" включает, например, орто-, мета- и пара-фенилен (1,2-фенилен, 1,3-фенилен и 1,4-фенилен соответственно), который может быть возможно замещен в соответствии с тем, как определено в данном описании.
"Арилалкил" и "аралкил", которые можно использовать взаимозаменяемо, означают радикал -R-R', где R представляет собой алкиленовую группу и R' представляет собой арильную группу, такие, как определено в данном описании, например бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению, являются примерами арилалкила.
"Циклоалкил" означает насыщенную карбоциклическую группировку, состоящую из моно- или бициклических колец. Циклоалкил может быть возможно замещен одним или более чем одним заместителем, где каждый заместитель независимо представляет собой гидрокси, алкил, алкокси, галогено, галогеноалкил, амино, моноалкиламино или диалкиламино, если конкретно не указано иное. Примеры циклоалкильных группировок включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное, включая их частично ненасыщенные производные, такие как циклогексенил, циклопентенил, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению, но не ограничены ими.
"Циклоалкилалкил" означает группировку формулы -R-R', где R представляет собой алкилен и R' представляет собой циклоалкил, такие, как определено в данном описании.
"Гетероалкил" означает алкильный радикал, такой, как определено в данном описании, где один, два или три атома водорода замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -ORa, -NRbRc и -S(O)nRd (где n представляет собой целое число от 0 до 2), с учетом того, что присоединение гетероалкильного радикала происходит через атом углерода, где Ra представляет собой водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; Rb и Rc независимо друг от друга представляют собой водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; и, когда n равно 0, Rd представляет собой водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, и, когда n равно 1 или 2, Rd представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, ациламино, моноалкиламино или диалкиламино. Типичные примеры включают метокси, этокси, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению, но не ограничены ими.
"Гетероарил" означает моноциклический или бициклический одновалентный радикал, содержащий от 5 до 12 кольцевых атомов, имеющий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, где остальные кольцевые атомы представляют собой С, с учетом того, что точка присоединения гетероарильного радикала будет находиться на ароматическом кольце. Гетероарильное кольцо может быть возможно замещено в соответствии с тем, как определено в данном описании. Примеры гетероарильных группировок включают имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридил, пиридинил, пиридазил, пирролил, пиразолил, пиримидил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и тому подобное, включая их частично гидрогенизированные производные, но не ограничены ими. Вышеупомянутые гетероарильные группировки могут быть частично насыщенными. Соответственно, "гетероарил" включает "имидазолинил", "тетрагидропиримидинил", а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению.
"Гетероарилен" означает двухвалентный гетероарильный радикал, где гетероарил является таким, как определено в данном описании. "Гетероарилен" может быть возможно замещен в соответствии с тем, как определено в данном описании. "Гетероарилен" включает, например, индолилен, пиримидинилен, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению.
Термины "галогено" и "галоген", которые можно использовать взаимозаменяемо, относятся к заместителю фтор, хлор, бром или иод.
"Галогеноалкил" означает алкил, такой, как определено в данном описании, в котором один или более чем один атом водорода замещен одинаковыми или разными атомами галогена. Типичные галогеноалкилы включают -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, перфторалкил (например, -CF3), а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению.
"Гетероциклоамино" означает насыщенное кольцо, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой N, NH или N-алкил, а остальные кольцевые атомы образуют алкиленовую группу.
"Гетероциклил" означает одновалентную насыщенную группировку, состоящую из колец в количестве от одного до трех, включающую один, два, или три, или четыре гетероатома (выбранных из азота, кислорода или серы). Кольцо гетероциклила может быть возможно замещено в соответствии с тем, как определено в данном описании. Примеры группировок гетероциклила включают пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолилидинил, бензотиазолидинил, бензоазолилидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению, включая их частично ненасыщенные производные, но не ограничены ими.
Термин "возможно замещенный", когда его используют в сочетании с "арилом", "фенилом", "гетероарилом", "циклоалкилом" или "гетероциклилом", означает арил, фенил, гетероарил или гетероциклил, который возможно замещен независимо заместителями в количестве от одного до четырех, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероалкила, гидроксиалкила, галогено, нитро, циано, гидрокси, алкокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, галогеноалкила, галогеноалкокси, гетероалкила, -COR (где R представляет собой водород, алкил, фенил или фенилалкил), -(CR'R'')n-COOR (где n представляет собой целое число от 0 до 5, R' и R'' независимо представляют собой водород или алкил и R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил) или -(CR'R'')n-CONRaRb (где n представляет собой целое число от 0 до 5, R' и R'' независимо представляют собой водород или алкил и Ra и Rb, независимо друг от друга, представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил).
Термин "уходящая группа" имеет значение, которое обычно связано с ним в химии органического синтеза, то есть означает атом или группу, замещаемые в условиях реакции замещения. Примеры уходящих групп включают галоген, алкан- или ариленсульфонилокси, такой как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалогенофосфиноилокси, возможно замещенный бензилокси, изопропилокси, ацилокси, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению, но не ограничены ими.
"Модулятор" означает молекулу, которая взаимодействует с мишенью. Эти взаимодействия включают агонист, антагонист и тому подобное, такие, как определено в данном описании, но не ограничены ими.
Термин "возможный" или "возможно" означает, что последующее описанное событие или условие может не обязательно иметь место и что данное описание включает случаи, когда это событие или условие имеет место, и случаи, когда оно не имеет места.
"Болезненное состояние" означает любое заболевание, состояние, симптом или показание.
"Инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" означает, что этот растворитель является инертным в условиях реакции, описываемой в связи с ним, и включает, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлороформ, метиленхлорид или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению. Если не указано противоположное, растворители, используемые в реакциях по настоящему изобретению, представляют собой инертные растворители.
"Фармацевтически приемлемый" означает то, что является полезным в приготовлении фармацевтической композиции, которая является в целом безопасной, нетоксичным и не является нежелательным ни биологически, ни в других отношениях, и включает то, что является приемлемым как для ветеринарного, так и для медицинского фармацевтического применения.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" соединения означает соли, которые являются фармацевтически приемлемыми в соответствии с тем, как определено в данном описании, и которые обладают желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают:
соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота, а также с теми группами, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению; или соли, образованные в результате либо замещения кислого протона, присутствующего в исходном соединении, ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия, либо его взаимодействия с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин, а также те группы, которые проиллюстрированы в данном описании ниже в примерах соединений по изобретению. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.
Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, образованные уксусной кислотой, соляной кислотой, серной кислотой, метансульфоновой кислотой, малеиновой кислотой, фосфорной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, натрием, калием, кальцием, цинком и магнием.
Должно быть понятно, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают формы присоединения растворителя (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), такие, как определено в данном описании, вышеупомянутой соли присоединения кислоты.
Термины "про-лекарство" и "пролекарство", которые в данном описании можно использовать взаимозаменяемо, относятся к любому соединению, которое высвобождает активное исходное лекарственное средство согласно формуле I in vivo, когда такое пролекарство вводят субъекту-млекопитающему. Пролекарства соединения формулы I готовят путем модификации одной или более чем одной функциональной группы, присутствующей в соединении формулы I, таким образом, чтобы данная(ые) модификация(и) могла(и) приводить к расщеплению in vivo с высвобождением исходного соединения. Пролекарства включают соединения формулы I, где группа гидрокси, амино или сульфгидрил в соединении формулы I связана с любой группой, которая может отщепляться in vivo с восстановлением свободной группы гидроксил, амино или сульфгидрил соответственно. Примеры пролекарств включают сложные эфиры (например, производные ацетата, формиата и бензоата), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил)гидроксильных функциональных групп в соединениях формулы I, N-ацильные производные (например, N-ацетил) N-манниховы основания, основания Шиффа и енаминоны функциональных аминогрупп, оксимы, ацетали, кетали и енольные эфиры кетоновых и альдегидных функциональных групп в соединениях формулы I и тому подобное, но не ограничены ими, смотри Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" р.1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985) и тому подобное.
"Защитная группа" или "защищающая группа" означает группу, которая избирательно блокирует один реакционноспособный сайт в полифункциональном соединении, так что химическую реакцию можно проводить избирательно при другом незащищенном реакционноспособном сайте, в том значении, которое обычно связано с ним в химии синтеза. Некоторые способы по данному изобретению основаны на использовании защитных групп, которые могут блокировать реакционноспособные атомы азота и/или кислорода, присутствующие в реагентах. Например, термины "аминозащищающая группа" и "азотзащищающая группа" в данном описании использованы взаимозаменяемо и относятся к тем органическим группам, которые предназначены для защиты атома азота от нежелательных реакций при выполнении методик синтеза. Типичные азотзащищающие группы включают трифторацетил, ацетамидо, бензил (Bn), бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС) и тому подобное, но не ограничены ими. Специалистам в данной области техники известно, как выбрать группу, которую легко удалить и которая способна защитить от последующих реакций.
Термин "сольваты" означает формы присоединения растворителя, которые содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию удерживать молекулы растворителя в кристаллическом твердом состоянии так, что они присутствуют в фиксированном молярном отношении, образуя таким образом сольват. Если растворителем является вода, образованный сольват представляет собой гидрат, когда растворителем является спирт, образованный сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются путем присоединения одной или более чем одной молекулы воды к одному из веществ, в котором вода сохраняет свое молекулярное состояние в виде Н2О, в результате такого присоединения может образоваться один или более чем один гидрат.
"Субъект" означает млекопитающее и немлекопитающее. Млекопитающее означает любого представителя класса млекопитающих, включающего людей; приматов, не относящихся к человеку, таких как шимпанзе и другие виды обезьян и мартышек; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и тому подобное, но не ограниченного ими. Примеры немлекопитающего включают птиц и тому подобное, но не ограничены ими. Термин "субъект" не указывает на конкретный возраст или пол.
"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения болезненного состояния является достаточным для осуществления такого лечения данного болезненного состояния. "Терапевтически эффективное количество" обычно изменяется в зависимости от соединения, болезненного состояния, подлежащего лечению, тяжести заболевания, подлежащего лечению, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, мнения лечащего врача или ветеринара и других факторов.
Термины "определенные выше" и "определенные в данном описании", когда они относятся к переменной, включают посредством ссылки широкое определение данной переменной, а также предпочтительные, более предпочтительные и наиболее предпочтительные определения, если они есть.
"Лечение" или "терапия" болезненного состояния включает:
(1) предупреждение болезненного состояния, то есть осуществление воздействия, не позволяющего клиническим симптомам болезненного состояния развиваться у субъекта, который может быть подвержен болезненному состоянию или предрасположен к нему, но еще не испытывает или не проявляет симптомов болезненного состояния;
(2) ингибирование болезненного состояния, то есть остановку развития болезненного состояния или его клинических симптомов, или
(3) облегчение болезненного состояния, то есть осуществление временной или постоянной ремиссии болезненного состояния или его клинических симптомов.
Термины "обработка", "приведение в контакт" и "взаимодействие", когда они относятся к химической реакции, означают добавление или смешивание двух или более реагентов в подходящих условиях с получением указанного и/или желаемого продукта. Следует принимать во внимание то, что реакция, которая дает указанный и/или желаемый продукт, может не обязательно являться результатом непосредственно объединения двух реагентов, которые были первоначально добавлены, то есть может существовать одно или более чем одно промежуточное соединение, которое образуется в данной смеси, что, в конечном счете, приводит к образованию указанного и/или желаемого продукта.
В целом номенклатура, используемая в данной заявке, основана на AUTONOM™ v.4.0, компьютеризованной системе Beilstein Institute для образования систематической номенклатуры IUPAC.
Химические структуры, приведенные в данном описании, были получены с использованием ISIS® версия 2.2. Любая открытая валентность, присутствующая у атома углерода, кислорода или азота в структурах, приведенных в данном описании, указывает на присутствие водорода.
Должно быть понятно, что в объем данного изобретения включены не только различные изомеры, которые могут существовать, но также различные смеси изомеров, которые могут быть образованы. Кроме того, в объем настоящего изобретения также включены сольваты и соли соединений формулы I
Figure 00000003
или их фармацевтически приемлемая соль,
где m имеет значение от 0 до 3;
p имеет значение от 1 до 3;
q имеет значение 0, 1 или 2;
Ar представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;
каждый R1 независимо представляет собой галогено, C1-12-алкил, C1-12-галогеноалкил, C1-12-гетероалкил, циано, -S(O)t-Ra, -С(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re, -C(=O)N(Rd)- или -C(=O)-Re, где t имеет значение от 0 до 2, каждый из Ra, Rb, Rc, Rd и Re независимо представляет собой водород, C1-12-алкил, C1-12-алкокси или гидрокси;
R2 представляет собой
Figure 00000004
;
Х представляет собой -О- или -NR9-;
n имеет значение 2 или 3;
каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо представляет собой водород или C1-12-алкил;
каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или С1-12-алкил или R7 и R8 вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членное кольцо, которое возможно включает дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S, или один из R7 и R8 и один из R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 4-6-членное кольцо, которое возможно включает дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S, и
R9 представляет собой водород или C1-12-алкил, или, когда R7 представляет собой водород или метил, R9 вместе с R8 и атомами, к которым они присоединены, может образовывать 6-членное кольцо.
В некоторых воплощениях формулы I p имеет значение 2. Во многих таких воплощениях q имеет значение 2.
В некоторых воплощениях формулы I Ar представляет собой возможно замещеннный фенил.
Предпочтительно в воплощениях формулы I m имеет значение 0 или 1.
Во многих воплощениях формулы I X представляет собой -NR9-.
В некоторых воплощениях как R3, так и R4 могут представлять собой водород. В других таких воплощениях как R3, так и R4 могут представлять собой алкил, предпочтительно метил.
В некоторых воплощениях формулы I n имеет значение 2.
В некоторых воплощениях формулы I n имеет значение 3.
В некоторых воплощениях формулы I как R5, так и R6 могут представлять собой водород. В других воплощениях один из R7 и R8 представляет собой водород, а другой представляет собой С1-12-алкил, предпочтительно метил. В еще одних воплощениях как R7, так и R8 представляют собой C1-12-алкил, предпочтительно метил.
В некоторых воплощениях формулы I R7 и R8 вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать 6-членное кольцо.
В некоторых воплощениях формулы I R9 представляет собой водород.
В некоторых воплощениях формулы I R7 представляет собой водород или метил и R8 и R9 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 6-членное кольцо.
Во многих воплощениях изобретения соединения по изобретению представляют собой соединения формулы II
Figure 00000005
где m, q, Ar, R1 R2, R3 и R4 такие, как определено в данном описании.
В некоторых воплощениях формулы II q имеет значение 2.
В некоторых воплощениях формулы II Ar представляет собой возможно замещеннный фенил.
Предпочтительно в воплощениях формулы II m имеет значение 0 или 1.
Во многих воплощениях формулы II Х представляет собой -NR9-.
В некоторых воплощениях формулы II как R3, так и R4 могут представлять собой водород. В других таких воплощениях как R3, так и R4 могут представлять собой алкил, предпочтительно метил.
В некоторых воплощениях формулы II n имеет значение 2.
В некоторых воплощениях формулы II n имеет значение 3.
В некоторых воплощениях формулы II как R5, так и R6 могут представлять собой водород. В других воплощениях один из R7 и R8 представляет собой водород, а другой представляет собой C1-12-алкил, предпочтительно метил. В еще одних воплощениях как R7, так и R8 представляют собой C1-12-алкил, предпочтительно метил.
В некоторых воплощениях формулы II R7 и R8 вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать 6-членное кольцо.
В некоторых воплощениях формулы II R9 представляет собой водород. В некоторых воплощениях формулы II R7 представляет собой водород или метил и R8 и R9 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 6-членное кольцо.
В некоторых воплощениях изобретения соединения по изобретению более конкретно представляют собой соединения формулы III
Figure 00000006
где s имеет значение от 0 до 4;
каждый R10 независимо представляет собой галогено, C1-12-алкил, C1-12-галогеноалкил, C1-12-гетероалкил, циано, -S(O)t-Ra, -С(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re, -C(=O)N(Rd)- или -C(=O)-Re, где t имеет значение от 0 до 2, каждый из Ra, Rb, Rc, Rd и Re независимо представляет собой водород, C1-12-алкил, C1-12-алкокси или гидрокси и
X, R7 и R8 такие, как определено в данном описании.
Предпочтительно s имеет значение от 0 до 2 и R10 представляет собой галогено, C1-12-алкил, C1-12-алкокси или C1-12-галогеноалкил. Более предпочтительно s имеет значение 0 или 1 и R10 представляет собой фтор или хлор.
Во многих воплощениях формулы III X представляет собой -NR9-.
В некоторых воплощениях формулы III n имеет значение 2.
В некоторых воплощениях формулы III n имеет значение 3.
В некоторых воплощениях формулы III как R5, так и R6 могут представлять собой водород. В других воплощениях один из R7 и R8 представляет собой водород, а другой представляет собой C1-12-алкил, предпочтительно метил. В еще одних воплощениях как R7, так и R8 представляют собой C1-12-алкил, предпочтительно метил.
В некоторых воплощениях формулы III R7 и R8 вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать 6-членное кольцо.
В некоторых воплощениях формулы III R9 представляет собой водород.
В некоторых воплощениях формулы III R7 представляет собой водород или метил и R8 и R9 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 6-членное кольцо.
В некоторых воплощениях изобретения соединения по изобретению более конкретно представляют собой соединения формулы IV
Figure 00000007
где s имеет значение от 0 до 4;
каждый R10 независимо представляет собой галогено, C1-12-алкил, C1-12-галогеноалкил, C1-12-гетероалкил, циано, -S(O)t-Ra, -С(=О)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re, -C(=O)N(Rd)- или -C(=O)-Re, где t имеет значение от 0 до 2, каждый из Ra, Rb, Rc, Rd и Re независимо представляет собой водород, C1-12-алкил, C1-12-алкокси или гидрокси и
R7 представляет собой водород или метил.
Предпочтительно s имеет значение от 0 до 2 и R10 представляет собой галогено, C1-12-алкил, C1-12-алкокси или C1-12-галогеноалкил. Более предпочтительно s имеет значение 0 или 1 и R10 представляет собой фтор или хлор.
Когда любой из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Ra, Rb, Rc, Rd и Re в данном описании представляет собой алкил или содержит алкильную группировку, такой C1-12-алкил предпочтительно представляет собой низший алкил, то есть C1-6-алкил и более предпочтительно C1-4-алкил.
Типичные соединения согласно изобретению приведены ниже в таблице 1.
ТАБЛИЦА 1
№ Структура Название Т. пл., °С или (М+Н)
1
Figure 00000008
 1-(7-Бензолсульфонил-хроман-4-ил)-пиперазин 243,0-249,0°С (HCl-соль)
2
Figure 00000009
 (7-Бензолсульфонил-хроман-4-ил)-(2-пиперидин-1-илэтил)амин 154,1-153,2°С (HCl-соль)
3
Figure 00000010
 N'-(7-Бензолсульфонил-хроман-4-ил)-N,N-диметилэтан-1,2-диамин 361
4
Figure 00000011
 N'-(7-Бензолсульфонил-хроман-4-ил)-N,N-диметилпропан-1,3-диамин 376
5
Figure 00000012
 1-[7-(3-Фторбензолсульфонил)-2,2-диметил-хроман-4-ил]пиперазин 406
6
Figure 00000013
 1-(7-Бензолсульфонил-2,2-диметил-хроман-4-ил)пиперазин 388
7
Figure 00000014
 1-[7-(3-Фторбензолсульфонил)-хроман-4-ил]-4-метилпиперазин 391
8
Figure 00000015
 N'-[7-(3-Фторбензолсульфонил)-хроман-4-ил]-N,N-диметилпропан-1,3-диамин 393
9
Figure 00000016
 1-[7-(4-Фторбензолсульфонил)-хроман-4-ил]пиперазин 377
10
Figure 00000017
 N'-[7-(3-Фторбензолсульфонил)-хроман-4-ил]-N,N-циметилэтан-1,2-диамин 379
11
Figure 00000018
 1-[7-(3-Фторбензолсульфонил)-хроман-4-ил]пиперазин 377
12
Figure 00000019
 [7-(3-Фторбензолсульфонил)-хроман-4-ил]-(1-метилпиперидин-4-ил)амин 405
В другом аспекте изобретения предложена композиция, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
В еще одном аспекте изобретения предложены применения соединения по изобретению в приготовлении лекарства, полезного в лечении болезненного состояния центральной нервной системы (ЦНС) у субъекта. Данное болезненное состояние может включать, например, психозы, шизофрению, маниакальные депрессии, неврологические расстройства, нарушения памяти, синдром дефицита внимания, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера или болезнь Хантингтона.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены применения соединения по изобретению в приготовлении лекарства, полезного в лечении расстройства желудочно-кишечного тракта у субъекта, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I).
Как упомянуто в данном описании выше, в изобретении также предложены способы приготовления вышеупомянутых соединений, способы их применения и фармацевтические композиции, содержащие данные соединения. Один из таких способов представляет собой способ получения соединения формулы (д)
Figure 00000020
где m, p, q, Ar, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 такие, как определено в данном описании, включающий
взаимодействие соединения формулы (в)
Figure 00000021
с алкилирующим агентом формулы (г)
Figure 00000022
с образованием соединения формулы д.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены также путем использования ряда методик, изображенных на иллюстративных схемах реакций синтеза, приведенных и описанных ниже.
Исходные вещества и реагенты, используемые в получении данных соединений, обычно либо имеются в продаже от таких поставщиков, как Aldrich Chemical Co., либо получены с помощью методик, известных специалистам в данной области техники, приведенные ниже методики описаны в таких ссылках, как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals, и Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 2004, Volumes 1-56. Приведенные ниже схемы реакций синтеза являются только иллюстрацией некоторых методик, с помощью которых могут быть синтезированы соединения по настоящему изобретению, и в данных схемах реакций синтеза могут быть сделаны различные модификации, которые могут быть предложены специалисту в данной области техники посредством ссылки на описание, содержащееся в данной заявке.
Исходные вещества и промежуточные соединения, приведенные на схемах реакций синтеза, могут быть выделены и, если требуется, очищены с использованием стандартных методик, включающих фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и тому подобное, но не ограниченных ими. Такие вещества могут быть характеризованы с использованием стандартных средств, включая физические константы и спектральные данные.
Если не указано противоположное, реакции, приведенные в данном описании, предпочтительно проводить в атмосфере инертного газа, при атмосферном давлении, при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно -78°С до приблизительно 150°С, более предпочтительно в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 125°С и наиболее предпочтительно и удобно проводить приблизительно при комнатной температуре (или при температуре окружающей среды), например приблизительно при 20°С.
Приведенная ниже Схема А иллюстрирует одну из методик синтеза, используемых для получения соединений по изобретению, где X, Ar, m, p, q, R1, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено в данном описании. Известно много путей синтеза инданов и тетралинов, которые могут быть использованы в получении соединений по изобретению, и методика, приведенная на Схеме А, является всего лишь одной из типичных методик. Конкретные примеры использования методики, приведенной на Схеме А, предложены в нижеследующем разделе Эксперименты.
Figure 00000023
На стадии 1, Схема А, кетон а восстанавливают с получением спирта б. Кетон может включать, например, арилсульфонилдигидробензофуранон, где q имеет значение 2 и р имеет значение 1, арилсульфонилхроман, где q имеет значение 2 и р имеет значение 2, или подобный кетон согласно изобретению. Соответственно, на этой стадии могут быть использованы арилсульфанилкетон (q=0) и арилсульфинилкетон (q=1). Кетоны а могут быть получены с помощью различных методик, известных в данной области техники, и конкретные примеры получения таких соединений приведены ниже в разделе Эксперименты данного описания. Реакция восстановления стадии 1 может быть выполнена путем обработки кетона а борогидридом натрия в условиях мягкого протонного растворителя.
На стадии 2 спирт б подвергают хлорированию с получением хлорнитрилового соединения в. Данная реакция может быть выполнена с использованием тионилхлорида в условиях неполярного растворителя.
Реакцию алкилирования выполняют на стадии 3, подвергая взаимодействию соединение г и соединение хлора в с получением соединения д, которое представляет собой соединение формулы I по изобретению. В соединении г Х может представлять собой -О- или -NR9-, где R9 является таким, как определено выше. Когда один из R7 и R8 или оба представляют собой водород, на данной стадии можно применять подходящие методики введения и снятия защитных групп.
Допустимы многие вариации методики, приведенной на Схеме А, которые обычно совершенно очевидны специалистам в данной области техники. В некоторых воплощениях, где Х представляет собой О, стадии 2 и 3 могут быть заменены реакцией O-алкилирования путем обработки соединения б подходящим галоидным аминоалкилом или галоидным гетероалкилом, который затем может быть модифицирован введением функциональной аминогруппы. В некоторых примерах кетон а может быть обработан прямо вторичным амином в восстанавливающих условиях с прямым получением соединения д.
Конкретные детали получения соединений формулы I описаны ниже в разделе Примеры.
Соединения по изобретению обладают избирательным сродством к 5-НТ-рецепторам, включая рецептор 5-НТ6, рецептор 6-HT2A или оба этих рецептора, и ожидается, что как таковые они будут полезны в лечении некоторых расстройств ЦНС, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, тревога, депрессия, маниакальная депрессия, психоз, эпилепсия, обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства настроения, мигрень, болезнь Альцгеймера (усиление когнитивной памяти), расстройства сна, расстройства приема пищи, такие как анорексия, булимия и ожирение, приступы панического расстройства, акатизия, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), синдром дефицита внимания (СДВ), абстиненция, обусловленная злоупотреблением лекарственных средств, таких как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, шизофрения, а также расстройств, ассоциированных с травмой спинного мозга и/или травмой головы, таких как гидроцефалия. Также ожидается, что такие соединения будут полезны в лечении некоторых ЖК (желудочно-кишечных) расстройств, таких как функциональное расстройство кишечника и синдром раздраженного кишечника.
Фармакология соединений по данному изобретению была определена с помощью общепризнанных в данной области техники методик. In vitro методики определения сродства тестируемых соединений к рецептору 5-НТ6 и рецептору 5-НТ2А с использованием связывания радиолиганда, FLIPR (флуориметрического планшетного анализатора) и функционального анализа описаны ниже.
Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, или его отдельный изомер, рацемическую или нерацемическую смесь его изомеров, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем и возможно другие терапевтические и/или профилактические ингредиенты.
Обычно соединения по настоящему изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве любым из способов введения, общепринятых для агентов, которые подходят для аналогичного использования. Подходящие диапазоны доз обычно составляют 1-500 мг в сутки, предпочтительно 1-100 мг в сутки и наиболее предпочтительно 1-30 мг в сутки, в зависимости от многочисленных факторов, таких как тяжесть заболевания, которое лечат, возраст и относительное состояние здоровья субъекта, эффективность используемого соединения, путь и форма введения, показание для назначения данного введения и предпочтения и опыт лечащего врача. Средний специалист в области лечения таких заболеваний обычно способен, без чрезмерного экспериментирования и полагаясь на свой личный опыт и описание данной заявки, определить терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению для данного заболевания.
Обычно соединения по настоящему изобретению вводят в виде фармацевтических препаратов, включающих препараты, подходящие для перорального (в том числе трансбуккального и сублингвального), ректального, назального, местного, пульмонального, вагинального или парентерального (в том числе внутримышечного, внутриартериального, интратекального, подкожного и внутривенного) введения, или в виде фармацевтических препаратов в форме, подходящей для введения путем ингаляции или инсуффляции. Предпочтительным способом введения обычно является пероральный с использованием подходящего режима введения суточных доз, который можно регулировать в соответствии с тяжестью заболевания.
Соединение или соединения по настоящему изобретению, вместе с одним или более чем одним стандартным адъювантом, носителем или разбавителем, могут находиться в форме фармацевтических композиций и в стандартных лекарственных формах. Данные фармацевтические композиции и стандартные лекарственные формы могут содержать стандартные ингредиенты в стандартных пропорциях, с дополнительными активными соединениями и агентами или без них, и эти стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента в соответствии с назначенным диапазоном суточной дозы, который должен быть использован. Данные фармацевтические композиции можно применять в виде твердых веществ, таких как таблетки или заполненные капсулы, в виде полутвердых веществ, порошков, препаратов с замедленным высвобождением, или в виде жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или заполненные капсулы для перорального использования; или в форме суппозиториев для ректального или вагинального введения; или в форме стерильных растворов для инъекций для парентерального использования. Препараты, содержащие приблизительно один (1) миллиграмм активного ингредиента или, в общем случае, от приблизительно 0,01 до приблизительно ста (100) миллиграммов на таблетку соответственно, являются подходящими типичными стандартными лекарственными формами.
Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде препарата, представленного большим количеством разнообразных лекарственных форм для перорально введения. Данные фармацевтические композиции и лекарственные формы в качестве активного компонента могут содержать соединение или соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые носители могут представлять собой как твердое вещество, так и жидкость. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более чем одно из веществ, которые могут действовать также в качестве разбавителей, корригентов, солюбилизаторов, смазывающих веществ, суспендирующих агентов, связующих веществ, консервантов, таблеточных разрыхлителей, или инкапсулирующее вещество. В порошках носитель обычно представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент обычно смешан в подходящих пропорциях с носителем, имеющим необходимую связывающую способность, и спрессован согласно требуемой форме и размеру. Данные порошки и таблетки предпочтительно содержат от приблизительно одного (1) до приблизительно семидесяти (70) процентов активного соединения. Подходящие носители включают карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, низкоплавкий воск, масло какао и тому подобное, но не ограничены ими. Термин "препарат" предназначен для того, чтобы включить препарат активного соединения с инкапсулирующим веществом в качестве носителя, образующим капсулу, в которой активный компонент, с носителем или без него, окружен носителем, который находится в ассоциации с активным компонентом. Аналогично включены облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки могут находиться в виде твердых форм, подходящих для перорально введения.
Другие формы, подходящие для перорального введения, включают препараты в жидкой форме, включающие эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии, или препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения, непосредственно перед использованием, в препараты в жидкой форме. Эмульсии могут быть приготовлены в растворах, например в водных растворах пропиленгликоля, или могут содержать эмульгирующие агенты, например такие, как лецитин, сорбитанмоноолеат или гуммиарабик. Водные растворы могут быть приготовлены путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красящих веществ, корригентов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким веществом, таким как натуральные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и другие хорошо известные суспендирующие агенты. Препараты в твердой форме включают растворы, суспензии и эмульсии и могут содержать, кроме активного компонента, красящие вещества, корригенты, стабилизаторы, буферные агенты, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие вещества, загустители, солюбилизирующие агенты и тому подобное.
Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде препарата для парентерального введения (например, путем инъекции, например болюсной инъекции, или продолженной инфузии) и могут быть представлены в стандартной лекарственной форме в ампулах, заранее заполненных шприцах, контейнерах для малообъемной инфузии или в упаковках лекарственных средств для многократного приема с добавленным консервантом. Данные композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных наполнителях, например растворы в водном полиэтиленгликоле. Примеры масляных или неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло) и инъецируемые органические сложные эфиры (например, этилолеат) и могут содержать такие агенты для препаратов, как консерванты, увлажняющие, эмульгирующие или суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно активный ингредиент может находиться в форме порошка, полученного путем асептического выделения стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора, для растворения перед использованием подходящим наполнителем, например стерильной, апирогенной водой.
Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде препарата для местного введения в эпидермис в форме мазей, кремов или лосьонов или в форме трансдермального пластыря. Мази и кремы, например, могут быть приготовлены в виде препарата на водной или масляной основе с добавлением подходящих загустителей и/или желатинирующих агентов. Лосьоны могут быть приготовлены в виде препарата на водной или масляной основе и обычно также содержат один или более чем один эмульгирующий агент, стабилизирующий агент, диспергирующий агент, суспендирующий агент, загуститель или окрашивающий агент. Препараты, подходящие для местного введения в рот, включают лепешки, содержащие активные агенты в ароматизированной основе, обычно сахарозе и гуммиарабике или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или в сахарозе и гуммиарабике; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде препарата для введения в форме суппозиториев. Сначала плавят низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, и активный компонент диспергируют до гомогенного состояния, например, путем перемешивания. Затем расплавленную гомогенную смесь вливают в формы подходящих размеров, оставляют охлаждаться и застывать.
Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде препаратов для вагинального введения. Пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или спреи содержат кроме активного ингредиента такие носители, которые в данной области техники считаются подходящими.
Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде препарата для назального введения. Данные растворы или суспензии вводят прямо в полость носа с помощью стандартных средств, например капельницей, пипеткой или распылителем. Данные препараты могут быть предложены в форме однократной или многократной дозы. В последнем случае такое введение может быть достигнуто, когда пациент вводит подходящий, заданный объем раствора или суспензии капельницей или пипеткой. В случае спрея такое введение может быть достигнуто, например, с помощью дозирующего распыляющего пульверизатора.
Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде препарата для аэрозольного введения, особенно в дыхательные пути, включая интраназальное введение. Соединение обычно представлено частицами маленького размера, например порядка пяти (5) микрон или менее. Такой размер частиц может быть получен с помощью известных в данной области техники методик, например путем микронизации. Активный ингредиент присутствует в аэрозольной упаковке с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (CFC), например дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, или углекислый газ, или другой подходящий газ. Аэрозоль обычно может содержать также поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозу лекарства можно контролировать дозирующим клапаном. Альтернативно активные ингредиенты могут присутствовать в форме сухого порошка, например в форме порошковой смеси соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидин (PVP). Порошковый носитель обычно образует гель в полости носа. Данная порошковая композиция может присутствовать в стандартной лекарственной форме, например в форме капсул или картриджей, например, желатиновых, или блистерных упаковок, из которых порошок может быть введен с помощью ингалятора.
Когда требуется, могут быть приготовлены препараты с кишечнорастворимыми покрытиями, адаптированными для введения с замедленным или контролируемым высвобождением активного ингредиента. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде препарата, предназначенного для устройств трансдермальной или подкожной доставки лекарства. Данные системы доставки являются предпочтительными, когда необходимо замедленное высвобождение соединения и когда является важным соблюдение пациентом схемы лечения. В трансдермальных системах доставки соединения часто закрепляются на прилипающей к коже твердой подложке. Представляющее интерес соединение также может быть комбинировано с веществом, способствующим проникновению, например с Azone (1-додецилазациклогептан-2-оном). Системы доставки с замедленным высвобождением вводят подкожно в субдермальный слой хирургическим путем или путем инъекции. В данных субдермальных имплантатах соединение инкапсулировано в растворимой в липидах оболочке, например в силиконовым каучуке, или в биодеградируемом полимере, например в полимолочной кислоте.
Фармацевтические препараты предпочтительно находятся в стандартных лекарственных формах. В такой форме препарат разделен на стандартные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой препарат в упаковке, где упаковка содержит дискретные количества препарата, такой как упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Стандартная лекарственная форма может представлять собой также одну капсулу, таблетку, облатку или лепешку, или она может представлять собой подходящее количество любой из них в упакованной форме.
Другие подходящие фармацевтические носители и их препараты описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W.Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. Типичные фармацевтические препараты, содержащие соединение по настоящему изобретению, описаны ниже в примерах.
ПРИМЕРЫ
Чтобы дать возможность специалистам в данной области техники более ясно понимать и применять на практике настоящее изобретение, ниже приведены подготовительные примеры и примеры. Их следует рассматривать только как иллюстративные и типичные, но не ограничивающие объем изобретения.
Подготовительный пример 1
7-Бензолсулфонилхроман-4-он
Методику синтеза, описанную в данном подготовительном примере, выполняли в соответствии с процессом, приведенным на Схеме Г.
Figure 00000024
Стадия 1
3-(3-Фторфенокси)пропионовая кислота
Figure 00000025
3-Фторфенол (8,9 г, 79,5 ммоль) и 3-бромпропионовую кислоту (12,24 г, 80,0 ммоль) помещали в колбу. В колбу медленно добавляли раствор NaOH (6,7 г, 167 ммоль) в 20 мл воды. Данную реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение двух часов, затем охлаждали до комнатной температуры и разделяли между этилацетатной и водной фазами. Органический слой сушили над MgSO4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 4,57 г (25 ммоль, 31,4%) 3-(3-фторфенокси)пропионовой кислоты. МС (масс-спектрометрия): 185 (М+Н)+.
Стадия 2
7-Фторхроман-4-он
Figure 00000026
3-(3-Фторфенокси)пропионовую кислоту (3,37 г, 18,3 ммоль) растворяли в смеси 25 мл трифторуксусной кислоты и 9 мл метансульфоновой кислоты. Данную реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали при 90°С в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между этилацетатной и водной фазами. Органический слой сушили над MgSO4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток элюировали через силикагель (15% EtOAc в гексанах) и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1,24 г (7,5 ммоль, 41%) 7-фторхроман-4-она (МС: 167 (М+Н)+).
Стадия 3
7-Фенилсульфанилхроман-4-он
Figure 00000027
Раствор 7-фтор-хроман-4-она (1,87 г, 11,27 ммоль) и K2CO3 (9,28 г, 67,12 ммоль) добавляли к 20 мл диметилформамида (ДМФА). Добавляли тиофенол (1,37 мл, 13,52 ммоль), данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов и затем разделяли между этилацетатной и водной фазами. Органический слой сушили над MgSO4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением масла, которое элюировали через силикагель с использованием смеси гексаны/EtOAc (9:1). После удаления растворителя при пониженном давлении получали 2,21 г (8,62 ммоль, 77%) 7-фенилсульфанил-хроман-4-она. МС: 257 (М+Н)+.
Стадия 4
7-Бензолсульфанил-хроман-4-он
Figure 00000028
Раствор 7-фенилсульфанил-хроман-4-она (2,21 г, 8,62 ммоль) в 20 мл МеОН (метанола) и 2 мл воды перемешивали при комнатной температуре. Добавляли OXONE™ (моноперсульфат калия, 6,35 г, 10,35 ммоль) и данную реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатной и водной фазами. Органический слой сушили над MgSO4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток элюировали через силикагель 35% EtOAc в гексанах. После удаления растворителя при пониженном давлении получали 1,56 г (5,41 ммоль, 63%) 7-бензолсульфонил-хроман-4-она. МС: 289 (М+Н)+.
С использованием вышеупомянутой методики, за тем исключением, что на стадии 3 тиофенол заменяли 3-фтортиофенолом, получали 7-(3-фторбензолсульфонил)-хроман-4-он.
Подготовительный пример 2
7-Бензолсульфонил-2,2-диметил-хроман-4-он
Методику синтеза, описанную в данном подготовительном примере, выполняли в соответствии с процессом, приведенным на Схеме Д.
Figure 00000029
Стадия 1
7-Фтор-2,2-диметил-хроман-4-он
Figure 00000030
1-(4-Фтор-2-гидроксифенил)этанон (5,0 г, 32,44 ммоль), ацетон (11,92 мл, 162,2 ммоль) и пирролидин (2,7 мл, 32,44 ммоль) растворяли в 20 мл бензола и данную реакционную смесь подвергали дефлегмации в течение четырех часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между этилацетатом и 1 н. HCl. Органический слой сушили над MgSO4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографировали (элюция через силикагель 15%-ным этилацетатом в гексанах) и растворитель удаляли с получением 3,33 г (17,16 ммоль, 53%) 7-фтор-2,2-диметил-хроман-4-она в виде масла. МС: 195 (М+Н)+.
Стадия 2
7-Бензолсульфанил-2,2-диметил-хроман-4-он
Figure 00000031
Использовали методику стадии 3 подготовительного примера 1 и получали 1,49 г 7-бензолсульфанил-2,2-диметил-хроман-4-она. МС: 285 (М+Н)+.
Стадия 3
7-Бензолсульфонил-2,2-диметил-хроман-4-он
Figure 00000032
Использовали методику стадии 4 подготовительного примера 1 и получали 1,10 г 7-бензолсульфонил-2,2-диметил-хроман-4-она. МС: 317 (М+Н)+.
С использованием методики Подготовительного примера 2, за тем исключением, что на стадии 3 тиофенол заменяли 3-фтортиофенолом, получали 7-(3-фторбензолсульфонил)-2,2-диметил-хроман-4-он.
Пример 1
1-(7-Бензолсульфонил-хроман-4-ил)пиперазин
Методику синтеза, описанную в данном Примере, выполняли в соответствии с процессом, приведенным на Схеме Г.
Figure 00000033
Стадия 1
7-Бензолсульфонил-хроман-4-ол
Figure 00000034
7-Бензолсульфонил-хроман-4-он (500 мг, 1,73 ммоль) растворяли в 15 мл МеОН и добавляли борогидрид натрия (72 мг, 1,9 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и затем разделяли между водной и этилацетатной фазами. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 483 мг неочищенного 7-бензолсульфонил-хроман-4-ола. МС: 291 (М+Н)+.
Стадия 2
7-Бензолсульфонил-4-хлор-хроман
Figure 00000035
7-Бензолсульфонил-хроман-4-ол (483 мг, 1,66 ммоль) растворяли в 10 мл толуола и добавляли 182 мкл (02,49 ммоль) тионилхлорида. Реакцию подвергали дефлегмации в течение двух часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 7-бензолсульфонил-4-хлор-хромана (512 мг) в виде неочищенного масла. МС: 308 (M+H)+.
Стадия 3
4-(7-Бензолсульфонил-хроман-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Figure 00000036
7-Бензолсульфонил-4-хлор-хроман (512 мг, 1,65 ммоль), Вос-пиперазин (пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир, 371 мг, 1,92 ммоль), иодид натрия (50 мг) и карбонат калия (275 мг) добавляли к 5 мл ДМФА и данную реакционную смесь нагревали до 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разделяли между этилацетатной и водной фазами и объединенные органические слои сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток хроматографировали (через силикагель с использованием 30%-ного этилацетата в гексанах) с получением 400 мг 4-(7-бензолсульфонил-хроман-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
Стадия 4
1-(7-Бензолсульфонил-хроман-4-ил)пиперазин
Figure 00000037
4-(7-Бензолсульфонил-хроман-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (400 мг) растворяли в 5 мл смеси 2 н. HCl/EtOH. Данную реакционную смесь подвергали дефлегмации в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры и добавляли Et2O (диэтиловый эфир). 1-(7-Бензолсульфонил-хроман-4-ил)пиперазина гидрохлорид (152 мг) собирали путем фильтрации. Т. пл. 243,0-249,0°С. МС: 357 (М+Н)+.
Дополнительные соединения, полученные с помощью методики Примера 1 с использованием 7-бензолсульфонил-диметил-хроман-4-она или 7-бензолсульфонил-2,2-диметил-хроман-4-она с подходящими аминами, приведены в Таблице 1.
Пример 2
(7-Бензолсульфонил-хроман-4-ил)-(2-пиперидин-1-илэтил)амин
Методику синтеза, описанную в данном примере, выполняли в соответствии с процессом, приведенным на Схеме Д.
Figure 00000038
7-Бензолсульфонил-хроман-4-он (100 мг, 0,347 ммоль) и 2-пиперидин-1-ил-этиламин (45 мг, 0,347 ммоль) растворяли в 5 мл метиленхлорида и данную реакционную смесь подвергали дефлегмации в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 110 мг (0,52 ммоль) NaBH(ОАс)3. Реакционную смесь подвергали дефлегмации в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры и разделяли между водной и этилацетатной фазами. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 60 мг (7-бензолсульфонил-хроман-4-ил)-(2-пиперидин-1-илэтил)амина. МС: 402 (М+Н)+. Данный неочищенный продукт растворяли в 2 мл смеси 2 н. HCl/EtOH и перекристаллизовывали путем добавления Et2O с получением 40 мг (7-бензолсульфонил-хроман-4-ил)-(2-пиперидин-1-илэтил)амина гидрохлорида. Т. пл. 151,4-153,2°С.
С использованием 7-бензолсульфонил-диметил-хроман-4-она или 7-бензолсульфонил-2,2-диметил-хроман-4-она с подходящими аминами получали соединения, приведенные в Таблице 1.
Пример 3
Препараты
Фармацевтические препараты для доставки различными путями готовят в виде препарата таким образом, как показано в приведенных ниже Таблицах. "Активный ингредиент" или "активное соединение" в контексте этих таблиц означает одно или более чем одно соединение формулы I.
Композиция для перорального введения
Ингредиент % масса/массу
Активный ингредиент 20,0%
Лактоза 79,5%
Стеарат магния 0,5%
Ингредиенты смешивают и распределяют в капсулы, каждая из которых содержит приблизительно 100 мг; одна капсула приблизительно соответствует полной суточной дозе.
Композиция для перорального введения
Ингредиент % масса/массу
Активный ингредиент 20,0%
Стеарат магния 0,5%
Натрий-кроскармелоза 2,0%
Лактоза 76,5%
PVP (поливинилпирролидин) 1,0%
Ингредиенты объединяют и гранулируют с использованием растворителя, такого как метанол. Затем данный препарат сушат и формуют в таблетки (содержащие приблизительно 20 мг активного соединения) с помощью подходящей таблеточной машины.
Композиция для перорального введения
Ингредиент Количество
Активное соединение 1,0 г
Фумаровая кислота 0,5 г
Хлорид натрия 2,0 г
Метилпарабен 0,15 г
Пропилпарабен 0,05 г
Кристаллический сахар 25,5 г
Сорбит (70% раствор) 12,85 г
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 г
Корригент 0,035 мл
Красящие вещества 0,5 мг
Дистиллированная вода сколько требуется до 100 мл
Ингредиенты смешивают с получением суспензии для перорального введения.
Парентеральный препарат
Ингредиент % масса/массу
Активный ингредиент 0,25 г
Хлорид натрия сколько требуется для получения изотонического раствора
Вода для инъекции 100 мл
Активный ингредиент растворяют в порции воды для инъекции. Затем при перемешивании добавляют хлорид натрия в количестве, достаточном для получения изотонического раствора. В раствор вводят остаток воды для инъекции, фильтруют через 0,2-микронный мембранный фильтр и упаковывают в стерильных условиях.
Препарат суппозиториев
Ингредиент % масса/массу
Активный ингредиент 1,0%
Полиэтиленгликоль 1000 74,5%
Полиэтиленгликоль 4000 24,5%
Ингредиенты плавят вместе, перемешивают в паровой бане и разливают по формам, содержащим в общей массе 2,5 г.
Препарат для местного введения
Ингредиент граммы
Активное соединение 0,2-2
Span 60 2
Tween 60 2
Вазелиновое масло 5
Вазелин 10
Метилпарабен 0,15
Пропилпарабен 0,05
ВНА (бутилированный гидроксианизол) 0,01
Вода сколько требуется до 100 г
Все ингредиенты, за исключением воды, объединяют и нагревают при перемешивании до приблизительно 602°С. Затем для получения эмульсии ингредиентов при интенсивном перемешивании добавляют достаточное количество воды, нагретой до приблизительно 60°С, и затем добавляют столько воды, сколько требуется для получения общей массы приблизительно 100 г.
Назальные препараты в форме спрея
Некоторые водные суспензии, содержащие от приблизительно 0,025 до 0,5 процента активного соединения, готовят в виде назальных препаратов в форме спрея. Данные препараты возможно содержат такие неактивные ингредиенты, как, например, микрокристаллическая целлюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, декстроза и тому подобное. Для подведения рН может быть добавлена соляная кислота. Назальные препараты в форме спрея могут быть доставлены с помощью дозирующего распылителя для назального спрея, обычно доставляющего приблизительно 50-100 микролитров препарата на впрыскивание. Обычный режим введения доз представляет собой 2-4 впрыскивания каждые 4-12 часов.
Пример 4
Исследования связывания радиолигандов
Данный пример иллюстрирует исследования соединения формулы I путем in vitro связывания радиолигандов.
In vitro активность связывания соединений по данному изобретению определяли следующим образом. Двукратные измерения сродства 5-НТ6-лиганда выполняли путем конкурентного связывания [3H]ЛСД (диэтиламида лизергиновой кислоты) на клеточных мембранах, полученных из клеток HEK293, стабильно экспрессирующих рекомбинантный 5-НТ6-рецептор человека. Двукратные измерения сродства 5-HT2A-лиганда выполняли путем конкурентного связывания [3H]кетансерина (3-(2-(4-(4-фторбензоил)пиперидинол)этил)-2,4(1Н,3Н)-хиназолиндиона) на клеточных мембранах, полученных из клеток СНО-K1, стабильно экспрессирующих рекомбинантный 5-НТ2А-рецептор человека. Мембраны из клеточных линий HEK 293 приготавливали с использованием методики, описанной Monsma et al., Molecular Pharmacology, Vol.43, pp.320-327 (1993), а из клеточных линий СНО-K1 таким образом, как описано Bonhaus et al., Br J Pharmacol. Jun; 115(4): 622-8 (1995).
При определении сродства к рецептору 5-НТ6 все измерения выполняли в буфере для анализа, содержащем 50 мМ Tris-HCl, 10 мМ MgSO4, 0,5 мМ ЭДТА (этилендиаминтетраацетат), 1 мМ аскорбиновую кислоту, рН 7,4, при 37°С, в реакционном объеме 250 микролитров. При определении сродства к рецептору 5-HT2A все измерения выполняли в буфере для анализа, содержащем 50 мМ Tris-HCl, 5 мМ аскорбиновую кислоту, 4 мМ CaCl2, рН 7,4, при 32°С в реакционном объеме 250 микролитров.
Аналитические пробирки, содержащие [3H]ЛСД или [3H]кетансерин (5 нМ), конкурирующий лиганд и мембрану, инкубировали в водном термостатированном шейкере в течение 75 минут при 37°С (5-НТ6) или в течение 60 минут при 32°С (5-HT2A), фильтровали в Packard GF-B планшетах (предварительно смоченных 0,3% PEI (полиэтиленимином)) с использованием 96-луночного харвестера клеток Packard и промывали 3 раза охлажденным до 0° 50 мМ Tris-HCl. Связывание [3H]ЛСД или [3H]кетансерина определяли по числу радиоактивных распадов в минуту с использованием Packard TopCount.
Вытеснение [3H]ЛСД или [3H]кетансерина из сайтов связывания количественно определяли путем приближения данных зависимости концентрация - связывание к 4-параметрическому логистическому уравнению:
Figure 00000039
,
где Hill представляет собой коэффициент Хилла, [лиганд] представляет собой концентрацию конкурирующего радиолиганда и IC50 представляет собой концентрацию радиолиганда, обеспечивающую половину от максимального специфического связывания радиолиганда. Окно специфического связывания представляет собой разницу между параметрами Bmax и «базальное».
С использованием методики данного Примера тестировали соединения формулы I, и было обнаружено, что они являются селективными 5-НТ6-антагонистами, селективными 5-HT2A-антагонистами или селективными антагонистами обоих рецепторов. Например, соединение 1-(7-бензолсульфонил-хроман-4-ил)пиперазин показывало pKi приблизительно 9,38 для 5-НТ6 и pKi приблизительно 7,33 для 5-НТ2А.
Пример 5
Усиление когнитивной способности
Свойства соединений по изобретению усиливать когнитивные способности могут быть изучены на модели научения животных: на модели "задачи распознавания объектов". Использовали самцов крыс Wistar (Charles River, The Netherlands) в возрасте 4 месяцев. Соединения приготавливали ежедневно, растворяли в физиологическом растворе и тестировали в трех дозах. Введение всегда давали в/б (внутрибрюшинно) (объем инъекции 1 мл/кг) за 60 минут до Т1. Скополамин гидробромид инъецировали через 30 минут после инъекции соединения. Два экспериментатора исследовали две равных группы тестирования, которые были сформированы из 24 крыс. Порядок тестирования доз определяли случайным образом. Эти эксперименты выполняли с использованием протокола двойного слепого исследования. Всех крыс обрабатывали один раз каждой из доз. Тест распознавания объектов выполняли таким образом, как описано Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59.

Claims (22)

1. Соединение формулы I:
Figure 00000001

или его фармацевтически приемлемая соль,
где m имеет значение 0;
р имеет значение 2;
q имеет значение 2;
Ar представляет собой фенил, возможно замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой
Figure 00000002
;
X представляет собой -NR9-;
n имеет значение 2 или 3;
каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо представляет собой водород или C1-12алкил;
каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или C1-12-алкил, или R7 и R8 вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членное кольцо, или один из R7 и R8 и один из R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 4-6-членное кольцо; и
R9 представляет собой водород или С1-12-алкил, или, когда R7 представляет собой водород или метил, R9 вместе с R8 и атомами, к которым они присоединены, может образовывать 6-членное кольцо.
2. Соединение по п.1, где R3 и R4 представляют собой водород.
3. Соединение по п.1, где n имеет значение 2.
4. Соединение по п.3, где R5 и R6 представляют собой водород.
5. Соединение по п.4, где R7 и R8 представляют собой водород.
6. Соединение по п.4, где один из R7 и R8 представляет собой водород, а другой представляет собой С1-12-алкил.
7. Соединение по п.4, где R7 и R8 представляют собой С1-12-алкил.
8. Соединение по п.4, где R7 и R8 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют шестичленное кольцо.
9. Соединение по п.4, где R9 представляет собой водород.
10. Соединение по п.4, где R7 представляет собой водород или метил и R8 и R9 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 6-членное кольцо.
11. Соединение по п.1, где n имеет значение 3.
12. Соединение по п.11, где R5 и R6 представляют собой водород.
13. Соединение по п.12, где R7 и R8 представляют собой водород.
14. Соединение по п.12, где один из R7 и R8 представляет собой водород, а другой представляет собой С1-12-алкил.
15. Соединение по п.12, где R7 и R8 представляют собой С1-12-алкил.
16. Соединение по п.12, где R7 и R8 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 6-членное кольцо.
17. Соединение по п.12, где R9 представляет собой водород.
18. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой соединение формулы II:
Figure 00000040
;
и где m, q, Ar, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как изложено в п.1.
19. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой соединение формулы III:
Figure 00000041
;
где s имеет значение от 0 до 1;
каждый R10 независимо представляет собой галогено; и
X, R7 и R8 являются такими, как изложено в п.1.
20. Соединение по п,1, где указанное соединение представляет собой соединение формулы IV:
Figure 00000042
;
где s имеет значение от 0 до 1;
каждый R10 независимо представляет собой галогено; и
R7 представляет собой водород или метил.
21. Фармацевтическая композиция, обладающая действием модулятора рецептора 5-НТ6, 5-НТ2А или обоих рецепторов, содержащая эффективное количество соединения по п.1 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
22. Применение соединения по любому из пп.1-20 в приготовлении лекарства, полезного в лечении болезненного состояния центральной нервной системы, выбранного из психозов, шизофрении, маниакальных депрессий, неврологических расстройств, нарушений памяти, синдрома дефицита внимания, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, расстройств приема пищи и болезни Хантингтона.
RU2007123252/04A 2004-12-21 2005-12-13 Производные хромана и их применения при лечении заболеваний цнс RU2396266C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63779204P 2004-12-21 2004-12-21
US60/637,792 2004-12-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007123252A RU2007123252A (ru) 2009-01-27
RU2396266C2 true RU2396266C2 (ru) 2010-08-10

Family

ID=35874455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007123252/04A RU2396266C2 (ru) 2004-12-21 2005-12-13 Производные хромана и их применения при лечении заболеваний цнс

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7528250B2 (ru)
EP (1) EP1831203A1 (ru)
JP (1) JP4738418B2 (ru)
KR (1) KR100965190B1 (ru)
CN (1) CN101119989B (ru)
AU (1) AU2005318516B2 (ru)
BR (1) BRPI0515830A (ru)
CA (1) CA2591810A1 (ru)
MX (1) MX2007007485A (ru)
RU (1) RU2396266C2 (ru)
WO (1) WO2006066756A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7713954B2 (en) * 2004-09-30 2010-05-11 Roche Palo Alto Llc Compositions and methods for treating cognitive disorders
US8354548B2 (en) * 2010-02-19 2013-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Glycine chroman-6-sulfonamides for use as inhibitors of diacylglycerol lipase
CN107531674B (zh) * 2015-02-11 2020-07-31 赛诺维信制药公司 用于治疗cns障碍的1-杂环基异苯并二氢吡喃基化合物和类似物

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3901814A1 (de) 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
FR2639349B1 (fr) * 1988-11-23 1991-02-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du chromane actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US5506192A (en) 1990-06-07 1996-04-09 Sandoz Ltd. Substituted phthalides and heterocyclic phthalides
JP3210665B2 (ja) 1990-07-27 2001-09-17 中外製薬株式会社 新規なベンゾピラン誘導体
US5401848A (en) 1990-11-26 1995-03-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indane and quinoline derivatives
FR2678617B1 (fr) * 1991-07-01 1995-01-20 Adir Nouveau procede de synthese d'enantiomeres de derives du 3-amino chromane.
US5817693A (en) 1991-11-05 1998-10-06 Cousins; Russell Donovan Endothelin receptor antagonists
ZA93436B (en) 1992-01-24 1993-08-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzopyran derivatives
KR100231634B1 (ko) 1992-08-17 1999-11-15 나가야마 오사무 벤조피란 및 벤족사진 유도체
US5374643A (en) 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
GB9316111D0 (en) * 1993-08-04 1993-09-22 Pfizer Ltd Benzopyrans
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6150402A (en) 1994-08-15 2000-11-21 Loma Linda University Medical Center Natriuretic compounds
US5869478A (en) 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
PL324319A1 (en) 1995-06-30 1998-05-25 Upjohn Co 1,6-disubstituted isochromates for fighting against sick headaches
US5663194A (en) 1995-07-25 1997-09-02 Mewshaw; Richard E. Chroman-2-ylmethylamino derivatives
DK0861242T3 (da) * 1995-10-13 2001-08-06 Aventis Cropscience Uk Ltd Hetorocycliske fungicider
US5935958A (en) 1996-07-01 1999-08-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
WO1998007418A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US6559144B2 (en) 1997-02-13 2003-05-06 Merck Patent Gesellschaft Mit Bicyclic amino acids
CA2276278C (en) 1997-02-27 2009-04-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amine compounds, their production and use
TWI242011B (en) 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
FR2778662B1 (fr) 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ES2213407T3 (es) 1998-12-04 2004-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derivados de benzofurano, procedimiento para su preparacion, y sus usos.
AU2001244700A1 (en) 2000-04-03 2001-10-15 Takeda Chemical Industries Ltd. Process for producing amine derivatives
AR035858A1 (es) 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
WO2003029239A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Wyeth Chroman and benzofuran derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
BR0213094A (pt) 2001-10-04 2004-10-13 Wyeth Corp Derivados de cromano como ligandos de 5-hidroxi-triptamina-6
JP4754821B2 (ja) 2002-06-20 2011-08-24 プロキシマゲン・リミテッド 肥満症、ｉｉ型糖尿病およびｃｎｓ障害の治療に有用な新規化合物
WO2005037223A2 (en) 2003-10-15 2005-04-28 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and compositions for immunomodulation
AU2004283313A1 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Exelixis, Inc. TAO kinase modulators and methods of use
ATE458727T1 (de) * 2004-05-05 2010-03-15 Hoffmann La Roche Zur modulation des 5-ht6-rezeptors, des 5-ht2a- rezeptors oder beider rezeptoren geeignete arylsulfonylbenzodioxane

Also Published As

Publication number Publication date
JP4738418B2 (ja) 2011-08-03
CN101119989B (zh) 2010-06-09
CN101119989A (zh) 2008-02-06
AU2005318516B2 (en) 2011-02-17
KR20070088799A (ko) 2007-08-29
KR100965190B1 (ko) 2010-06-24
EP1831203A1 (en) 2007-09-12
US20060148820A1 (en) 2006-07-06
MX2007007485A (es) 2007-07-20
AU2005318516A1 (en) 2006-06-29
US7528250B2 (en) 2009-05-05
BRPI0515830A (pt) 2008-08-05
JP2008524278A (ja) 2008-07-10
CA2591810A1 (en) 2006-06-29
WO2006066756A1 (en) 2006-06-29
RU2007123252A (ru) 2009-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2388748C2 (ru) Производные тетралина и индана и их применения в качестве антагонистов 5-нт
DE602005005298T2 (de) 1-benzyl-5-piperazin-1-yl-3,4 dihydro-1h-chinazolin-2-on-derivate und die jeweiligen 1h-benzo(1,2,6)thiadiazin-2,2-dioxid und 1,4-dihydro-benzo(d)(1,3)oxazin-2-on-derivate als modulatoren des 5-hydroxytryptamin-rezeptors (5-ht) zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems
US7759389B2 (en) Chroman derivatives and uses thereof
US7229984B2 (en) Dibenzoxazepinone derivatives and uses thereof
EP1904483A1 (en) Benzimidazole derivatives as 5-ht6,5-ht24
RU2396266C2 (ru) Производные хромана и их применения при лечении заболеваний цнс
US7307089B2 (en) Aryloxy quinolines and uses thereof
RU2389723C2 (ru) Производные тетралина и индана и их применения
JP2009514828A (ja) ５−ｈｔ６阻害剤としてのアリールスルホニルクロマン類、タンパク質キナーゼ阻害剤としてのインドリルマレイミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20121214