PL166983B1 - Sposoby wytwarzania nowych pochodnych lndanu i chinoliny PL PL PL - Google Patents
Sposoby wytwarzania nowych pochodnych lndanu i chinoliny PL PL PLInfo
- Publication number
- PL166983B1 PL166983B1 PL91292536A PL29253691A PL166983B1 PL 166983 B1 PL166983 B1 PL 166983B1 PL 91292536 A PL91292536 A PL 91292536A PL 29253691 A PL29253691 A PL 29253691A PL 166983 B1 PL166983 B1 PL 166983B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- formula
- cyano
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych indanu i chinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza pojedyncze wiazanie lub grupe o wzorze -CH2 -, -NR9-, ' -S-, -SO- albo -SO2-, w którym to wzorze R9 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R1 oznacza grupe arylowa, aryloalkilowa, hetero- cykliczna lub (heterocyklo)alkilowa. R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe o wzorze 5, R3 i R4 oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru, grupe alkilowa lub aryloalkilowa, albo R3 i R4 razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone, tworza 5- do 7- czlonowy pierscien karbocykliczny, R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, chlorowcoalkilowa, alkenylowa, alkinylowa, cykloalkilowa, aryloalkilowa, cykloalkilo- alkilowa, grupy o wzorach -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONH R, -CONR2, -CF3, grupe S-alkilowa, -SO-alki- lowa, -SO2-alkilowa, grupe o wzorze 6, grupe o wzorze 7, atom chlorowca, grupe o wzorze -OCF3 albo grupe o wzorze OCH2CF3, przy czym R w kazdej z powyzszych grup oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, arylowa, aryloalkilowa, cykloalkilowa, (cykloalkilo)alkilowa lub chlorowcoalkilowa, R6 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, O- alkilowa, ewentualnie podstawiona grupe aminowa, -O- alkilowa, -OCO-alkilowa, -OCONR-alkilowa, -NRCO- alkilowa, -NRCOO-alkilowa, grupe o wzorze -NRCONR2, przy czym R w kazdej z powyzszych grup oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzo rze 2, w którym A 1 , R2, R3, R4, R5, R6 i R7, maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3,— Wzór 3 Wzór 7 Wzór 1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są sposoby wytwarzania nowych pochodnych indanu i chinoliny, które to związki są aktywatorami kanalików potasowych. Nowe związki są stosowane jako substancje czynne leków sercowo-naczyniowych i środków przeciw niedokrwieniu.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza pojedyncze wiązanie lub grupy o wzorach -CH2-, NR9-, -S-, -SO- albo -SO2-, gdzie R9 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową o 1- 4 atomach węgla, Ri oznacza grupę arylową,
166 983 aryloalkilową, heterocykliczną lub (heterocyklo)alkilową, R2 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę o wzorze 5, R3 i R4 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, grupę alkilową lub grupę aryloalkilową, albo R3 i R4 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą 5-,
6- lub 7-członowy pierścień karbocykliczny, R5 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, chlorowcoalkilową, alkenylową, alkinylową, cykloalkilową, aryloalkilową, cykloalkiloalkilową lub grupy o wzorach -CN, -NO2, -COR, -CONHR, -COOR, -CONR2, -CF3 albo grupę S-alkilową, -SOalkilową, -SO2-alkilową, grupę o wzorze 6, grupę o wzorze 7, atom chlorowca, grupę o wzorze OCF3, grupę o wzorze OCH2CF3, przy czym Rw powyższych grupach oznacza atom wodoru, grupę alkilową, arylową, aryloalkilową, cykloalkilową, (cykloalkilo)alkilową lub chlorowcoalkilową, Re oznacza atom wodoru, grupę alkilową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, Oalkilową, ewentualnie podstawioną grupę aminową, grupę O-alkilową, -OCO-alkilową, -OCONRalkilową, NRCOO-alkilową lub grupę o wzorze NRCONR2, przy czym R w powyższych grupach oznacza atom wodoru, grupę alkilową, arylową, aryloalkilową, cykloalkilową, (cykloalkilo)alkilową lub chlorowcoalkilową, R7 i Re oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, grupę alkilową lub aryloalkilową, albo Ri i Re tworzą razem 5-, 6- lub 7-członowy pierścień, który może także zawierać grupę arylową skondensowaną z dwoma atomami węgla z powyższego pierścienia, n oznacza liczbę 1, 2 lub 3.
Określenie „grupa alkilowa dotyczy prostej lub rozgałęzionej nasyconej grupy węglowodorowej zawierającej do ośmiu atomów węgla, korzystnie 1-5 atomów węgla. Podobnie, określenia „grupa alkoksylowa i „grupa alkilotiolowa dotyczą powyższych grup alkilowych przyłączonych do atomu tlenu lub siarki.
Określenie „grupa alkenylowa dotyczy prostej lub rozgałęzionej grupy węglowodorowej zawierającej jedno wiązanie podwójne i 2-8 atomów węgla, korzystnie 3-5 atomów węgla. Określenie „grupa alkinylowa oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą jedno potrójne wiązanie i 2-8, korzystnie 3-5 atomów węgla.
Określenie „grupa cykloalkilowa oznacza nasycony pierścień karbocykliczny o 3 - 7 atomach węgla, najkorzystniej grupę cyklopropylową, cyklopentylową i cykloheksylową.
Określenie „atom chlorowca oznacza atom chloru, bromu, jodu i fluoru.
Określenie „grupa chlorowcoalkilowa oznacza opisaną powyżej grupę alkilową, w której jeden lub kilka atomów wodoru jest zastąpione atomem chloru, bromu lub fluoru, taką jak grupa trójfluorometylowa (korzystna), pięciofluoroetylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, chlorometylowa, bromometylowa itp.
Określenie „grupa arylowa oznacza grupę fenylową, 1-naftylową, 2-naftylową albo jednopodstawioną grupę fenylową, 1-naftylową i 2-naftylową, przy czym podstawnikiem jest grupa alkilowa o 1- 4 atomach węgla, alkilotiolowa o 1- 4 atomach węgla, alkoksylowa o 1- 4 atomach węgla, atom chlorowca, grupa nitrowa, cyjanowa, hydroksylowa, aminowa, NH-alkilowa o 1- 4 atomach węgla, -N-dwualkilowa o 1-4 atomach węgla w grupie alkilowej, grupa o wzorze N(R11)CORn', N(Rn)CO-chlorowcoalkilowa, N(Rn)CO-aminowa, N(Rn)CO-podstawiona aminowa, COR11, COOR11, gdzie R11 i R'11 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, grupę alkilową, chlorowcoalkilową, arylową, aryloalkilową, grupy o wzorach -CF3, -OCHF2, grupę o wzorze 8, grupę o wzorze 9 (gdzie R12 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1- 4 atomach węgla, alkoksylową o 1- 4 atomach węgla, alkilotiolową o 1- 4 atomach węgla, atom chlorowca, grupę hydroksylową lub grupę CF3), grupa -O-CHb-cykloalkilowa, grupa -S-CH2-cykloalkilowa oraz dwupodstawiona grupa fenylowa, 1-naftylowa i 2-naftylowa, w których podstawnikami są takie grupy jak metylowa, metoksylowa, metylotiolowa, atom chlorowca, grupa CF3, nitrowa, aminowa i grupa OCHF2.
Korzystnymi grupami arylowymi są niepodstawiona grupa fenylowa i jednopodstawiona grupa fenylowa, w której podstawnikiem jest grupa nitrowa, atom chlorowca, grupa o wzorze -CF3, grupa alkilowa, cyjanowa lub metoksylowa.
Określenie „grupa heterocykliczna odnosi się do nasyconego lub nienasyconego 5-6członowego pierścienia zawierającego jeden lub dwa atomy tlenu i siarki i/lub 1- 4 atomów azotu, przy czym całkowita ilość heteroatomów w pierścieniu jest nie większa niż 4. Pierścień heterocykliczny jest przyłączony dostępnym atomem. Korzystnymi monocyklicznymi heterogrupami są 2- i 3-tienylowa, 2- i 3-furylowa, 4-pirydylowa i imidazolilowa. Określenie pierścień heterocykliczny
166 983 dotyczy również bicyklicznych pierścieni, w których 5- 1 ub 6-członowy pierścień zawierający atomy tlenu, siarki i azotu, jak to podano uprzednio, 1est skondensowany z pierściiniim benzenu i 1est przyłączony dostępnym atomem węgla. Korzystnymi ^ογΜΐϋηγιηΐ heterogrupami są 4-, 5-, 6- lub
7-indoliiowa, 4-, 5-, 6- lub 7-izoindoliiowa, 5-, 6-, 7-, 7-chinolinylowa, 5-, 6-, 7- lub 8izochinolinylowa, 4-, 5-, 6- lub 7-benzoiiazoliiowa, 4-, 5-, 6- lub 7-benzoksazolilowa, 4-, 5-, 6- lub 7-benzoimidazolilowa, 4-, 5-, 6- lub 7-beoznksadiaznliiewa oraz 4-, 5-, 6- lub 7-benzofuranylowa.
C^lcr^^lenie „grupa heterocykliczna dotyczy również jedno- i bicyklic^n;y^i1 pierścieni, w których dostępny atom węgla jest podstawiony niższą grapą alkiiową o 1 - 4 atomach węgla, niższą grupą alkiilnicnową o 1-4 atomach węgla, niższą grupą alkoksylową o 1-4 atomach węgla, atomem chlorowca, grupą nitową, keto, cyj^r^ow^, hydroksylową, aminową, grupą -N-dwualkOwą lub N-alkilową, w których grupa alkOwa zawiera 1-4 atomów węgla, grupą o wzorze -CF3 lub grapą o wzorze -OCHF2 oraz dotyczy lakichjedno- l bicyklicznych pierścieni, w których dwa lub trzy dostępne atomy węgla zawierają podstawniki, takie jak grupa metylowa, meęnkoylowa, metylotiolowa, atom chlorowca, grupa CF3, grapa nitrowa, hydroksylowa, aminowa OCHF2.
Określenie „podstawiona grupa aminowa oznacza grupę o wzorze -NZ 1Z2, w którym Z1 oznacza atom wodoru, grapę alkiiową, cykloalkiiową, arylową, aryloalkiiową, zyklnalkilnalkilową, a Z2 oznacza grupę alkiiową, cykloalkiiową, arylową, aryenalkiiową, cyklnalkiloalkilową, lub Z1 i Z2 razzm z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę 1-picohCynylową, 1-piperydynylową, 1-azepinylową, 4-moffolinylową, 4--lcmnafmylową, 1-]^^i^¢^r^^ł/nyltn''A'^,
4-alkilcn-1-I^ii^<^r^^r^}/I^;yltn'w^, 4-arylnalkiln-1-picerarynylową, 4-dwuaayln-1-piperazynylową, albo 1-piIΌnlCynylową, 1-pic>erydynylową lub 1-azepinylową, które to grupy są podstawione grapą alkiiową, alkoksylową, alkiloticnową, atomem chlorowca, grapą ęrójΩuunometylową lub hydroksylową.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, polega według wynalazku na że związek o wzorze 2, w którym A, R2, R3, R4, R5, R6 l R7 mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z tiomocznikim o wzorze 3, w którym Ri i Re mają podane znaczenie, w obecności środka sprzęgającego, np. karbodwuimidu, w rozpuszczalniku organicznym, np. w dwu^mty^loforman^i^dzie, telTahydrofuranie, azręnnięrylu lub chlorku metylenu. Jeśli np. stosuje się dwucykloheksylokarbodwuimid, to powinien być on stooowany razzm ze źródłom kwasu. Korzystnie stosuje się karbodwuimid o wzorze 10, w którym X oznacza atom chlorowca: Ra, Rb i Rc oznaczają niezależnie od siebie grupę alkiiową, zyklnalkilową, fenylową, fenyloalkiiGwą, zyklnalkiloalkiiową, albo Ra i Rb razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę 1-piIΌnlCynylową, 1piperazynylową, 4-morfolinylową, 4-ticmoafnlinylową, 4-alkiio-1-piperarynylową lub 4-fenyloalkiio-1-piperazynylową. Najbardiiej korzystnym karbodwuimidem jest e-(3-dwumelyloamionprnpyln)-3-erylokarbonvwlimid w postaci ^^0 wodorku.
Sposób według wynalazku polega na l^^m,, że:
- w przypadku wytwarzania 1tęanoO-N-cylano-N--2-hydroksy-3,3-dwumely>o-6ocitao-e-indaoyln)-N'-f'fnoΊonuanidyny (tęans)-3-aminn-1,1-dwumęlyno-2-hydroOyy-5-nitromdao pnddaje się reakcji z N-zyCaon-N'-fenyloticmozznikiem;
- w przypadku wytwarzania (tęanoO-N-(6-bromo-1,2,3,4-tetrahydran3-hydroksy-2,2-dwumetylo-4-chionlmylo)N-cylann-N'-ffnylen’uanidyny 6-bromo-3-hydrcιkoy-4-amion-2,2-dwumelylo-1,2,3,4-tętrahydrochlonlinp pnddajr się reakcji z N-cyjaoo-N'-froyloticmoιczoikiem;
- w przypadku wytwarzania (tęanoS-N-(6-cylano-1,2,3,4-tetrahydran3-hydraksy-2,2-dwumetyln-4-chinnlinylon-N-cyyano-N'-fenylonuanidyny 6-cylano-3-hydroksy-4-amino-2,22dwumrlylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinę poddaje się reakcji z N-zyjaoo-N'-feoylnticmnczolkiem;
- w przypadku wytwarzania N-cyjaon-N'-(6-cylano-3,3-dwumeęyln-1-indaoyln)-N'-feoylnguanidyny 3-amion-5-zyjann-1,1-dwumęlylnindao poddaje się reakaji z N-cyjano-N'-fenylotii>mocznikiem.
Tiomocznik o wzorze 3 można wytwarzać ogrzewając lzocyjanian o wzorze 4 z cylanomidem jednoosiowym lub zyyanomidem w obecności zasady, np. tl^(ój^rę^loamloy^.
Związki o wzorze 2 można otrzymywać stosując metody opisane w 1iięratuazr. Na przykład, związki o wzorze 2, w którym A oznacza grupę NH, można ntrzymywać stosując sposób opisany w pubiikacji międzynarodowego zgłoszenia nr WO 85/00602A.
166 983 5
Związki o wzorze 2, w którym A oznacza atom siarki lub grupę SO albo SO2, można wytwarzać stosując metodę opisaną w europejskim opisie patentowym EP 322-251-A.
Związki o wzorze 2, w którym A oznacza grupę CH2, można wytwarzać metodą przedstawioną w europejskim opisie patentowym EP 168-619-A.
Związki o wzorze 2, w którym A oznacza pojedyncze wiązanie, można otrzymywać metodą przedstawioną w europejskim opisie patentowym EP 321-175.
Jeśli któryś z podstawników R w związkach stosowanych w powyższych reakcjach zawiera jedną lub kilka grup hydroksylowych, aminowych lub heterocyklicznych zawierających grupę NH, takich jak grupa imidazolilowa, wówczas grupa hydroksylowa, aminowa lub tiolowa powinny być podczas reakcji chronione. Do odpowiednich grup ochronnych należą takie jak benzylooksykarbonylowa, III-rz.-butoksykarbonylowa, benzylowa, benzhydrylowa, itp. Grupy ochronne są usuwane znanymi sposobami po zakończeniu reakcji.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku mogą posiadać centra asymetrii na atomach węgla. Także podstawniki R mogą zawierać asymetryczny atom węgla. Stąd, związki o wzorze 1 mogą występować w postaci diastereomerów lub ich mieszanin. W powyżej opisanych reakcjach wykorzystuje się mieszaniny racemiczne, enancjomery lub diastereomery jako związki wyjściowe. W przypadku, gdy otrzymuje się produkty diastereomeryczne, można je rozdzielać znanymi metodami, takimi jak chromatografia lub frakcjonowana krystalizacja.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku, w których R7 oznacza atom wodoru, Re oznacza atom wodoru, mogą występować w postaci mieszaniny tautomerów. Tautomeryczne produkty otrzymuje się we względnych ilościach różniących się w zależności od związku. Wszystkie te postacie można przedstawić wzorami 1, 1'i 1.
Związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole działają jako aktywatory kanalików potasowych i są tym samym użyteczne jako środki działające na układ sercowo-naczyniowy, np. jako środki przeciw arytmii i przeciw niedokrwieniu.
Jak opisano uprzednio, związki o wzorze 1 są szczególnie użyteczne jako środki przeciw niedokrwieniu, gdyż jak stwierdzono, nie wykazują lub wykazują znikomą aktywność przeciwnadciśnieniową. Związki o wzorze 1 są więc użyteczne do leczenia niedokrwień, np. niedokrwienia mięśnia sercowego, niedokrwienia mózgu, niedokrwienia kończyn dolnych itp. Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę arylową. Powyższe związki wydają się być „selektywnymi środkami przeciw niedokrwieniu, to znaczy nie wykazują lub wykazują w znikomym stopniu działanie rozszerzające naczynia w normalnej tkance. Brak lub znikome działanie rozszerzające naczynia oznacza, że powyższe związki mają wartości IC50 (tętnica szczura) większe niż znany aktywator kanalików potasowych, preparat cromkalim. Korzystnie, powyższe związki mają wartości IC50 (tętnica szczura) ponad dziesięciokrotnie większe niż cromakalim, korzystnie ponad 50 razy większe. Działanie selektywne, to znaczy działanie przeciw niedokrwieniu połączone ze znikomą aktywnością przeciwnadciśnieniową lub jej brakiem, oznacza, że te związki dają mniejsze prawdopodobieństwo wywoływania głębokiego podciśnienia lub niedostatecznego przepływu wieńcowego.
Z tego względu, podanie np. kompozycji zawierającej jeden lub kombinację związków wytworzonych sposobem według wynalazku zmniejsza niedokrwienie u ssaków (np. u ludzi). Dla zmniejszenia niedokrwienia odpowiednia jest pojedyncza dawka, lub korzystnie 2-4 podzielone dawki dziennie, wynoszące od około 0,001 do 100 mg/kg ciężaru ciała dziennie, korzystnie od około 0,1 do około 25 mg/kg dziennie. Substancję podaje się korzystnie doustnie ale można również stosować podawanie pozajelitowe, takie jak podskórne domięśniowe lub dożylne, albo można stosować również inny dowolny sposób podawania, taki jak roztwory do inhalacji, roztwory donosowe lub preparaty do podawania śródskórnego. Powyżej podane wielkości dawek są także odpowiednie do innych sercowo-naczyniowych i innych niż sercowo-naczyniowe zastosowań.
Ze względu na wykazywanie działania aktywującego kanaliki potasowe związki wytworzone sposobem według wynalazku są także użyteczne w leczeniu zaburzeń sercowo-naczyniowych. Przykładowo, nowe związki są użyteczne w terapii zastoinowej niewydolności serca, jako środki przeciw dusznicy, środki przeciwko migotaniu, środki rozpuszczające skrzeplinę oraz środki ograniczające zawał mięśnia sercowego.
166 983
Należy się ponadto spodziewać, że związki wytworzone sposobem według wynalazku są użyteczne w leczeniu zaburzeń Centralnego układu nerwowego, np. choroby Parkinsona, drżenia, epilepsji.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku mogą być również stosowane w kombinacji z diuretykami, takimi jak chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydroflumethiazide, trichloromethiazide, bendroflumethiazide, metylchlothiazide, polythiazide lub benzthiazide albo ethaorynic acid, triorynaften, chlorthalidone, furosemide, musolimine, bumetanide, triamterene, amiloride i spironolactone oraz sole powyższych związków; z inhibitorami enzymu przekształcającego angiotensynę, takimi jak captopril, zofenopril, fosflnopril, enalapril, ceranopril, cilezopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lasinopril oraz sole powyższych związków; ze środkami przeciwzakrzepowymi, takimi jak aktywator plazminogenu tkankowego (tPA), rekombinantowy tPA, streptokinaza, urokinaza, prourokinaza i kompleks aktywujący plazminogenu i streptokinazy (APSAC, Eminase, Beecham Laboratories); albo z czynnikami blokującymi kanaliki wapniowe, takimi jak nifedipine lub diltiazem. Takie kombinacje w postaci ustalonych dawek zawierają nowe związki w ilościach opisanych powyżej, a inne aktywne farmakologicznie czynniki w przyjętych wielkościach dawek.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku i ich kombinacje opisane powyżej mogą być formułowane w preparaty, takie jak tabletki, kapsułki lub eliksiry przeznaczone do podawania doustnego; w jałowe roztwory lub zawiesiny do podawania dojelitowego; albo mogą mieć postać preparatów do podawania śródskórnego albo roztworów do inhalacji do nosa. Około 10 do 500 mg związku o wzorze 1 miesza się z dopuszczalnym fizjologicznie nośnikiem, rozcieńczalnikiem, środkiem wiążącym, środkiem konserwującym, stabilizatorem, środkiem aromatyzującym, itp. Ilość substancji czynnej w takich kompozycjach lub preparatach jest odpowiednia dla uzyskania możliwości dawkowania w podanym uprzednio zakresie.
Korzystne są związki, w których A oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę o wzorze CH2, R1 oznacza grupę arylową lub arylometylową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę transhydroksylową; R3 oznacza grupę metylową, R4 oznacza grupę metylową, R5 oznacza atom wodoru, Re oznacza grupę cyjanową lub nitrową, R7 oznacza atom wodoru oraz Re oznacza atom wodoru.
Najbardziej korzystne są związki, w których A oznacza pojedyncze wiązanie, R1 oznacza grupę fenylową lub fenylometylową, R2 oznacza grupę trans-hydroksylową, R3 i R4 oznaczają grupę metylową, R5 oznacza atom wodoru, Re oznacza grupę cyjanową lub nitrową, R7 oznacza atom wodoru oraz Re oznacza atom wodoru.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Przykład I. (Trans)-N-cyjano-N-(2-hydroksy-3,3-dwumetylo-6-nitro-1-indanylo)-N'-fenyloguanidyna.
A. 4-metylo-4-fenylo-2-pentanon.
Do zawiesiny 40,0 g (0,3 mola) chlorku glinu w 90 ml benzenu wkroplono w temperaturze 10°C i w atmosferze argonu 19,63 g (0,2 mola) tlenku mezytylu. Po zakończeniu wkraplania całość mieszano w ciągu 1,5 godziny w pokojowej temperaturze, po czym wlano do 350 g mieszaniny lodu i 10% kwasu solnego. Warstwę organiczną oddzielono, i wodną ekstrahowano 100 ml octanu etylu. Połączone roztwory organiczne przemyto destylowaną wodą, nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym suszono nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano 31,6g surowego produktu, który destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 24,5 g tytułowego związku A w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia D7‘^(^^3mmHg.
Widmo 1H NMR (CDCh)<5: 7,38-7,19 (m, 5H), 2,74 (s, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,43 (s, 6H); Widmo 13C NMR (CDChjń: 207,94, 148,16, 128,26, 125,95, 125,46, 56,96, 37,29, 31,76, 29,78.
B. Kwas 3-metylo-3-fenylomasłowy.
Do roztworu 47,2 g (1,18 mola) wodorotlenku sodowego w 270 g lodu i wody dodano w temperaturze 4- 5°C 68,7 g (0,43 mola) bromu i następnie 23,7 g (0,135 mola) tytułowego związku A. Całość mieszano w ciągu 18 godzin w pokojowej temperaturze. Surową mieszaninę reakcyjną ekstrahowano czterochlorkiem węgla, ekstrakt organiczny odrzucono, zakwaszono stężonym kwasem solnym do pH 1- 2 i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszono nad siarczanem sodowym i odparowano
166 983 Ί pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 22,5 g tytułowego związku B w postaci białawego, stałego produktu, który bez dalszego oczyszczania stosowano w następnym etapie.
Widmo 1H NMR (CDCh)Ó: 7,88-7,16 (m, 5H), 2,64 (s, 2H), 1,46 (s, 6H); Widmo 13C NMR (CDC1>)<5: 177,87, 147,96, 128,23, 126,04, 125,38, 47,97, 36,97, 28,79.
C. 3,3-Dwumetylo-1-indanon.
Do ochłodzonego roztworu 17,1 g (95,5 mola) tytułowego związku B w 70 ml benzenu dodano porcjami 23,0 g (0,11 mola, 1,15 równoważnika) pięciochlorku fosforu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 30 minut w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, po czym ochłodzono do pokojowej temperatury, dodano porcjami 13,1 g (98,3 mola) chlorku glinu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 30 minut. Mieszaninę wlano do lodu, oddzielono warstwę olejową, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 5% kwasem solnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, odparowano i uzyskano 14,3 g surowego produktu, który destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 9,98 g tytułowego związku C w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 103°C/2,3 mmHg.
Widmo 1H NMR (CDCfetf: 7,70 (d, J = 7,62 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,50 (d, J = 7,62 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 2,59 (s, 2H), 1,42 (s, 6H). Widmo nC NMR (CDCUjtf: 205,78,163,76,135,26,134,88, 127,34, 123,45, 123,28, 52,93, 38,47, 29,92, 29,48.
D. 1,1 -Dwumetylo-5-nitro-3-indanon.
Mieszaninę 35 ml 90% dymiącego kwasu azotowego i 0,17 g mocznika ochłodzono do temperatury -10°C i przedmuchiwano azotem w ciągu 20 minut, a następnie dodano 8,68 g (54,2 mmola) tytułowego związku C i całość mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze od -10°C do 5°C. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny wody z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto destylowaną wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconego roztworu chlorku sodowego, po czym suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 10,0 g surowego produktu w postaci żółtego osadu, który rekrystalizowano w dwóch porcjach z metanolu. Otrzymano 8,08 g tytułowego związku D w postaci żółtego produktu w kształcie igieł.
Widmo ’HNMR (CDCh)ó: 8,49 (d, J= 1,76 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,34 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 2,71 (s, 2H), 1,49 (s, 6H). Widmo nC NMR (CDCh)ó: 203,36, 169,15, 147,84, 136,29, 129,24, 124,84, 118,82, 52,96, 39,13, 29,63.
E. 1, l-Dwumetylo-5-nitroindanol-3.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 6,75 g (32,9 mmola) tytułowego związku D w 200 ml metanolu dodano 1,77 g (32,9 mmola) borowodorku potasowego. Całość mieszano w ciągu jednej godziny w temperaturze 0 - 10°C, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i destylowaną wodę, a fazę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone roztwory organiczne przemyto nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 6,61 g tytułowego związku E w postaci żółtego, stałego produktu, który stosowano bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
Widmo 1H NMR (CDC13)ó: 8,12 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,21,1H), 7,22 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 5,24 (m, 1H), 2,39 (dd, J = 7,04 i 12,90 Hz, 1H), 1,85 (dd, J = 7,04 i 12,90 Hz, 1H), 1,35 (s,3H), 1,17 (s, 3H); Widmo 13CNMR (CDC13)<5: 159,16, 147,49, 145,36, 124,14, 122,99, 119,79, 73,31, 51,69, 42,56, 29,40, 29,23.
F. 1,1 -Dwumetylo-5-nitro-2-inden.
Roztwór 6,58 g (31,8 mmola) tytułowego związku E i 0,5 g kwasu p-toluenosulfonowego w 165 ml benzenu ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, usuwając w tym czasie azeotropowo wodę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przemyto 2 n roztworem wodorotlenku sodowego, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 5,91 g tytułowego związku F w postaci białawego, stałego produktu, który bez dalszego oczyszczania stosowano w następnym etapie.
166 983
Widmo 'HNMR (CDC13)<5: 8,03 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,33 (d, J = 7,62 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 5,86 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 5,86 Hz, 1H), 1,26 (s, 6H). Widmo nCNMR (CDCbjó: 160,22, 150,06, 147,44, 143,92, 126,64, 121,36, 120,74, 116,14.
G. 1,l-Dwumetylo-2,3-epoksy-5-nitroindan.
Do roztworu 4,5 g (23,8 mmola) tytułowego związku F w 100 ml chlorku metylenu, ochłodzonego do temperatury 0°C, dodano 5,64 g (26,2 mmola, 1 równoważnika) 80% kwasu m-chloronadbenzoesowego i całość mieszano w ciągu 18 godzin w pokojowej temperaturze. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i 10% roztwór wodorosiarczynu sodowego. Warstwę organiczną przemyto 2 n roztworem wodorotlenku sodowego (do uzyskania odczynnika alkalicznego) i nasyconym roztworem chlorku sodowego. Następnie, roztwór suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4,84 g tytułowego związku G w postaci białego osadu, który stosowano bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
Widmo 1H NMR (ODC^d: 8,23 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 2,35 i 8,21 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,20 (s, 3H). Widmo 13C NMR (CDCU)d: 160,22, 147,00, 141,24, 124,43, 120,45, 120,31, 64,90, 56,50, 44,43, 26,69, 22,08.
H. (trans}-3-Amino-1,1-dwumetylo-2-hydroksy-5-nitroindan.
Roztwór 4,80 g (23,4 mmola) tytułowego związku G w mieszaninie 24 ml etanolu, 24 ml tetrahydrofuranu i 24 ml nasyconego roztworu wodorotlenku amonowego ogrzewano w grubościennej szklanej kolbie ciśnieniowej w temperaturze 55 - 60°C w ciągu 24 godzin. Składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 5,16 g zielonego osadu. Ten surowy produkt rekrystalizowano w dwóch szarżach z gorącego etanolu i otrzymano 4,40 g tytułowego związku H w postaci żółtego krystalicznego produktu.
Widmo 1H NMR (DSMO-de)d: 8,14 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,02 (s, 3H). Widmo 13C NMR (DMSO-de)d: 156,67,146,91145,36,123,41,122,87,118,89,88,40,59,40,44,02, 25,22, 22,37.
I. (trans)-N-Cyjano-N-(2-hydroksy-3,3-dwumetylo-6-nitro-1-indanylo)-N'-fenyloguanidyna.
Roztwór 1,0g (4,5 mmola) tytułowego związkuH 1,04g (5,85 mmola) N-cyjano-N'-fenylotiomocznika i 1,12g (5,85 mmola) chlorowodorku 1-(3-dwumetyloaminopropylo)-2-etylokarbodwuimidu w 8,5 ml N,N-dwumetyloformamidu mieszano pod argonem w pokojowej temperaturze w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i 1 n kwas solny. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,58 g białawego osadu. Kwaśną wodną fazę zobojętniono wodorowęglanem sodowym i ekstrahowano octanem etylu. Otrzymano dodatkowo 0,44 g surowego produktu. Połączone surowe produkty rekrystalizowano z mieszaniny metanolu i izopropanolu. Otrzymano 0,70 g tytułowego związku w postaci białawego produktu o temperaturze topnienia 249-251°C, po utarciu z eterem izopropylowym.
Widmo 1HNMR(DSMO-d6)d: 9,39 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,16 (m, 1H), 5,81 (szeroki s, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,08 (s, 3H).
Widmo 13C NMR (DMSO-d6)d: 158,86,156,64,146,85,140,92,137,61,129,03,124,77,123,99, 123,62, 123,50, 118,63, 116,99, 83,82, 60,06, 43,99, 24,90, 22,51.
Analiza elementarna: obliczono dla C19H19N503: C-62,46, H-5,24, N-19,17: znaleziono: C - 62,28, H-5,17, N-19,06.
Przykładu. (trans)-N-(6-Bromo-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroksy-2,2-dwumetyjo-4-chinolinylo)-N-cyjano-N'-fenyloguanidyna.
A. 3-chloro-3-metylobutyn.
Mieszaninę 84,1 g (100 mmoli) 2-metylo-3-butyn-2-olu, 1,0g hydrochinonu, 110 g (100 mmoli) chlorku wapniowego oraz 420 ml stężonego kwasu solnego mieszano energicznie, utrzymując za pomocą lodu temperaturę 20°C. Po mieszaniu w pokojowej temperaturze w ciągu jednej godziny,
166 983 oddzielono warstwę organiczną i suszono nad bezwodnym węglanem potasowym. Po odsączeniu środka suszącego i destylacji pod ciśnieniem atmosferycznym otrzymano 47,0 g tytułowego związku o temperaturze wrzenia 76 - 80°C.
Widmo 1H NMR (DCDCb)ó: 2,6 (s, 1H), 1,85 (s, 6H).
B. 4-Bromo-N-( 1,1 -dwumetylo-2-propynylo)anilina.
Do energicznie mieszanej mieszaniny 51,2 g (298 mmoli) 4-bromoaniliny, 41,0 g (406 mmoli) trójetyloaminy, 0,8 g chlorku miedzi(I), 0,8 g brązu miedziowego i mieszaninie 40/200 ml wody i eteru etylowego wkroplono 48,0 g (470 mmoli) tytułowego związku A, utrzymując temperaturę 15-22°C. Całość mieszano w ciągu 4 godzin w pokojowej temperaturze, po czym wlano do wodnego roztworu eteru etylowego (100/200 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 100 ml wody i 100 ml solanki, suszono nad węglanem potasowym i wodorotlenkiem potasowym i odparowano. Pozostały brązowy olej destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 70,0 g tytułowego związku B o temperaturze wrzenia 120- 125°C/0,1 mmHg.
Widmo1H NMR (CDC1s)ó: 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,6 (s, 1H), 2,4 (s, 1H), 1,58 (s, 6H).
Widmo 13CNMR(CDC1j)<5: 144,6, 131,6, 118,1, 110,8, 70,9, 40,1, 30,4.
C. 6-Bromo-2,2-dwumetyjo-2H-l-dwuhydrochinolina.
Do roztworu 70,0 g (295 mmoli) tytułowego związku B w 250 ml dioksanu dodano 43,5 g chlorku miedzi(I) i mieszaninę ogrzewano pod azotem w ciągu 4 godzin, w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, po czym ochłodzono i rozcieńczono 300 ml eteru etylowego, a następnie przemyto 3 X 100 ml wody, solanką i suszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną 8:2 heksanu i octanu etylu. Otrzymano 70,0 g tytułowego związku C.
Widmo 1H NMR (CDCla)d: 7,06 (m, 2H), 6,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,54 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 1,34 (s, 6H).
Widmo 13CNMR(CDC13)<5:142,0,130,20,130,8,128,8,122,6,121,7,114,2,108,3,52,2, 31,0.
D. 1-Acetylo-6-bromo-2,2-dwumetylo-1,2-dwuhydrochinolina.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 19,8 g (83,3 mmola) tytułowego związku C i 24 ml N,N-dwumetyloaniliny w 200 ml chlorku metylenu wkroplono podczas mieszania 12 ml chlorku acetylu. Całość mieszano w ciągu 24 godzin w pokojowej temperaturze, po czym wlano do 100 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto kolejno 1 n kwasem solnym, 1 n roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką, a następnie suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odsączeniu środka suszącego i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 22,4 g surowego produktu w postaci gumowatej substancji.
Widmo 1H NMR (CDCfe)5:7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,25 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 5,73 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,54 (s, 6H).
Widmo 13C NMR (CDCkjó: 172,1,140,3,135,6,129,6,129,0,128,4,124,6, 121,4, 117,0, 58,3,
26.2, 25,8.
E. 1 -Acetylo-3,6-dwubromo-2,2-dwumetylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-ol.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C i energicznie mieszanego roztworu tytułowego związku D (22,4 g, 80,0 mmoli) w 10% roztworze wodnym dwumetylosulfotlenku (150 ml) dodano 16,0 g (89,0 mmoli) N-bromosukcynimidu. Całość mieszano w ciągu jednej godziny w pokojowej temperaturze, po czym rozcieńczono 100 ml wody i ekstrahowano 3 X 150 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne przemyto wodą i solanką i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odsączeniu środka suszącego i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 30,0 g tytułowego związku E w postaci gumowatego produktu.
Widmo 1H NMR (CDCb)ó: 7,73 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,0 i 7,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 5 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,71 (s, 3H).
Widmo 13C NMR (CDC^ó: 172,2,135,8,134,9,130,9, 130,7,128,4,128,2,126,5,126,4,118,9,
61.3, 26,4, 26,0, 22,8.
F. 1-Acetylo-6-br<^^<^^3,4^epoksy-2,2-dw^m^1^;^^(^^1,2,3,4-tetrahydrochinoiina.
Mieszaninę 30,0 g (80,0 mmoli) tytułowego związku E i 25,0g (438 mmoli) wodorotlenku potasowego w postaci pastylek w 500 ml eteru etylowego mieszano silnie w pokojowej temperatu10 166 983 rze w ciągu 72 godzin. Roztwór przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 23,0 g tytułowego związku F.
Widmo 1H NMR (CDC1a)ó: 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,0 i 6,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
Widmo 13C NMR (CDC1s)<5: 173,3, 1^2,0,131,8,128,0,126,9,117,6, 66,76, 56,1, 51,2,
26.4, 25,6, 22,4.
G. l-Acetylo-6-bromo-3-hydroksy-4-amino-2,2-dwumetylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolina.
Do roztworu 18,0g (61,0 mmoli) tytułowego związku F w 150 ml etanolu dodano 150 ml stężonego roztworu wodorotlenku amonowego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 24 godzin. Mieszaninę następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość utarto z eterem etylowym. Otrzymano 14,0 g stałego tytułowego związku G.
Widmo 1H NMR (DMSO-de)ó: 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,9 (s, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,71 (t, J = 9,0 i 10,0 Hz, 1H), 3,33 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).
Widmo 13C NMR (CDC1s)ó: 170,2, 143,3, 130,0, 129,8, 123,2, 115,5, 106,2, 73,5, 53,6, 50,3,
27.4, 23,0, 20,5.
H. 6-Bromo-3-hydroksy-4-amino-2,2-dwumetylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolina.
Do roztworu 20,0 g (64,1 mmola) tytułowego związku G w 100 ml dioksanu dodano 20 g stężonego kwasu siarkowego w 50 ml wody i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 16 godzin. Dioksan następnie oddestylowano, mieszaninę rozcieńczono 50 ml wody i zalkalizowano do pH 13 za pomocą 10 n roztworu wodorotlenku sodowego, po czym ekstrahowano 3 X 150 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i utarto z eterem izopropylowym. Otrzymano 13,0 g stałego tytułowego związku H.
Widmo 1H NMR (DMSO-de)ó: 7,55 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 2,0 i 6,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,60 (szeroki s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
Widmo 13CNMR(CDC1s)<5: 171,9, 142,3, 130,1, 129,8, 115,2, 107,3, 75,5, 53,5, 50,8, 26,7,
22.4, 19,9.
I. (trans)-N-(6-Bromo-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-4-chinolinylo)-Ncyjano-N'-fenyloguanidyna.
Do roztworu 4,3 g (24,2 mmola) N-cyjano-N'-fenylotiomocznika i 5,0 g (18,6 mmola) tytułowego związku H w 30 ml dwumetyloformamidu dodano pod argonem 4,6 g (24,2 mmola) chlorowodorku l-(3-dwumetyloaminopropylo)-2-etylokarbodwuimidu. Całość mieszano w ciągu 2 godzin w pokojowej temperaturze, a następnie podzielono pomiędzy 1 n kwas solny i octan etylu. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu, ekstrakty połączono, przemyto wodą, wodorowęglanem sodowym i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezowym odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaninami heksanów i octanu etylu 11(2 litry) oraz 1:2 (2 litry) i octanem etylu (2 litry). Otrzymano 3,4 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 232-233°C.
Widmo 1H NMR (DMSO-de)ó: 9,2(s, lH),7,64(d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (m,6H), 7,16(m, 1H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,0 (s, 1H), 5,6 (szeroki s, 2H),4,92 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,6 (m, 1H), 1,27,
1,10 (s, po 3H).
Widmo 13H NMR (DMSO-d6)<5: 159,1, 143,2, 137,8, 130,2, 129,6, 128,9, 124,3, 122,9, 122,2, 117,2, 115,5, 106,0, 73,0, 53,8, 27,2, 20,5.
Widmo IR(KBr): 3419,2,1968,0,2927,7,2174,7,1581,5,1456,0,1383,9,1076,7cm1.
Analiza elementarna: obliczono dla CigHgGBrNsO: C-55,08, H-4,87, N -16,91; znaleziono: C-55,59, H-4,92, N- 16,67.
Przykład III. (trans)-N-(6-Cyjano-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-4-chinolinylo)-N-cyjano-N'-fenyloguamdyna.
A. 1 -Acetylo-6-bromo-3-hydroksy-4-amino-N-acetylo-2,2-dwumetylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolina.
166 983
Do zawiesiny 2,6 g (8,0 mmoli) 1-acetylo-6-bromo-3-hydroksy-4-amino-2,2-dwumetylo1,2,3,4-tetrahydrochinoliny (otrzymanej w sposób opisany w przykładzie IV G) w 30 ml bezwodnika octowego dodano 2,4 g octanu sodowego i całość ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze 90°C. Mieszaninę następnie wlano do wody i ekstrahowano 3 X 150 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość utarto z eterem izopropylowym i otrzymano 2,0 g stałego tytułowego związku A.
Widmo 1H NMR (CDCls)ó: 7,31 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 3,0 i 7,0 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,36 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
B. 1-Acetylo-6-cyjano-3-hydroksy-4-amino-N-acetylo-2,2-dwumetylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolina.
Roztwór 2,0 g (5,6 mmola) tytułowego związku A i 1,0g cyjanku miedzi(I) w 15 ml Nmetylopirolidonu ogrzewano w ciągu czterech godzin w temperaturze 200°C. Mieszaninę ochłodzono i wlano do 100 ml 6n roztworu wodorotlenku amonowego, po czym ekstrahowano 3 X 150 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 1,6 g tytułowego związku B w postaci oleistego produktu.
Widmo 1H NMR (CDC^łs)ó: 7,26 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,18 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 5,18 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 10,0 Hz), 4,69 (s, 1H), 2,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
Widmo 13C NMR (CDCls)ó: 171,0, 170,8, 146,2, 132,4, 120,0, 119,6, 114,0, 99,2, 75,1, 53,5, 49,3, 48,5, 30,6, 26,9, 23,1, 22,3, 20,7.
C. 6-Cyjano-3-hydroksy-4-amino-2,2-dwumetylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolina.
Do roztworu 1,6g (5,3 mmola) tytułowego związkuB w 15ml dioksanu dodano 1,6g stężonego kwasu siarkowego w 10 ml wody i mieszaninę ogrzewano w ciągu 16 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Dioksan oddestylowano i mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml wody, zalkalizowano do pH 13 dodatkiem 10 n roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahowano 3 X 150 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość utarto z eterem izopropylowym. Otrzymano 0,7 g tytułowego związku w postaci stałego produktu.
Widmo 1H NMR (DMSO-da)ó: 7,58 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
4,5 (s, 1H), 3,55 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,14 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).
Widmo 13C NMR (CDC1s)<5 146,3, 131,9, 131,5, 113,2, 76,8, 53,9, 51,8, 27,9, 22,4, 21,9.
D. (trans)-N-(6-Cyjano-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-4-chinolinylo)-Ncyjano-N'-fenyloguanidyna.
Do roztworu 0,72 g (4,1 mmola) N-cyjano-N'-fenylotiomocznika i 0,68 g (3,1 mmola) tytułowego związku C w 10 ml dwumetyloformamidu dodano pod argonem 0,89 g (4,7 mmola) chlorowodorku l-(3-dwumetyloaminoprcipylo)-2-etylokarbodwuimidu. Całość mieszano w ciągu dwóch godzin w pokojowej temperaturze, po czym podzielono pomiędzy 1 n kwas solny i octan etylu. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu i połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezowym rozpuszczalnik odparowano i pozostałość utarto z eterem etylowym. Otrzymano 1,0 g bezbarwnego stałego produktu, który rekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano tytułowy związek o temperaturze topnienia 218-219°C.
Widmo 1HNMR(DMSO-de)<5: 9,32 (s, 1H), 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 6H), 7,22 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,6 (szeroki s, 2H), 4,91 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,46 (m, 1H), 1,30 i 1,13 (s, po 3 H).
Widmo 1c NMR (DMSO-de)ó: 159,2, 147,5, 137,8, 131,7, 129,0, 124,4, 123,2, 120,2, 117,3, 113,5, 95,4, 54,0, 53,2, 27,1,21,3.
Widmo IR(KBr): 3427,7, 2214,4, 2175,8, 1610,7, 1581,7, 1510,4 cm’1.
Analiza elementarna: obliczono dla C20H20N6O · 0,4H2O: C - 65,35, H - 5,70, N - 22,87; znaleziono: C-65,24, H-5,45, N-23,07.
Przykład IV. N-Cylano-N'-(6-cylano-3,3-dwumetylo-1-indanylo)-N'-fenyloguanidyna.
166 983
Roztwór 0,30g (1,58 mmola) 3-amino-5-cyjano-1,1-dwumetyloindanu, 0,36g (2,05mmola) N-cyjano-N'-fenylotiomocznika i 0,39 (2,05 mmola) chlorowodorku l-(3-dwumetyloaminopropylo)-2-etylokarbodwuimidu w 2 ml N,N-dwumetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy 10% roztwór kwasu cytrynowego i octan etylu. Frakcję organiczną przemyto destylowaną wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,54 g prawie-białej substancji stałej. Surowy produkt reakcji poddano krystalizacji z minimalnej ilości etanolu. Otrzymano 0,35 g tytułowego związku w postaci czysto-białej substancji stałej o temperaturze topnienia 215-217°C.
Widmo 1H NMR (DMSO-de)d: 9,25 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,62 Hz, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,13 (m, 1H), 5,49 (dd, J = 8,21,16,42 Hz, 1H), 2,34 (dd, J = 7,62, 12,31 HZ, 1H), 1,92 (dd, J = 9,38, 12,32 Hz, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
Widmo 13C NMR (DMSO-d6)<5: 158,06,156,96,143,48,137,61,132,20,128,94, ΏΑ,ΊΊ, 123,70, 123,56, 119,12, 116,96, 109,42, 54,22, 47,65, 42,12, 28,93, 27,87.
Analiza elementarna obliczona dla C20H19N5·0,22Η2θ: C-72,5, H-5,88, N-21,01; znaleziono: C - 72,40, H - 5,92, N - 20,66.
166 983
Wzór 1“
Wzór 2
RiN=C=S
Wzór 4
NON
Η
Wzór 3
-OCCH3
II o
Wzór 5
-P(O-alkyi)2
Wzór 6
Wzór 7
Wzór 9 Rck
N-CH2-(CH2)m- N’C=N-Rc· HX %
Wzór 10
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,100 zł.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych indanu i chinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę o wzorze -CH2-, -NR9-, -S-, -SO- albo -SO2-, w którym to wzorze R9 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, R1 oznacza grupę arylową, aryloalkilową, heterocykliczną lub (heterocyklo)alkilową. R2 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę o wzorze 5, R3 i R4 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, grupę alkilową lub aryloalkilową, albo R3 i R4 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą 5- do 7-członowy pierścień karbocykliczny, R5 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, chlorowcoalkilową, alkenylową, alkinylową, cykloalkilową, aryloalkilową, cykloalkiloalkilową, grupy o wzorach -CN, --NCk, -cOr, -COOR, -COnHr, -CONR2, -CF3, grupęS-alkilową, -SO-alkilową, -S02-alkilową, grupę o wzorze 6, grupę o wzorze 7, atom chlorowca, grupę o wzorze -OCF3 albo grupę o wzorze OCH2CF3, przy czym R w każdej z powyższych grup oznacza atom wodoru, grupę alkilową, arylową, aryloalkilową, cykloalkilową, (cykloalkilo)alkilową lub chlorowcoalkilową, Re oznacza atom wodoru, grupę alkilową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, O-alkilową, ewentualnie podstawioną grupę aminową, -O-alkilową, -OCOalkilową, -OCONR-alkilową, -NRCO-alkilową, -NRcOO-alkilową, grupę o wzorze -nRcONR.2, przy czym R w każdej z powyższych grup oznacza atom wodoru, grupę alkilową, arylową, aryloalkilową, cykloalkilową, (cykloalkilo)alkilową lub chlorowcoalkilową, R7 i Ra oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, grupę alkilową lub grupę aryloalkilową albo Ri i Ra razem tworzą 5-, 6- lub 7-członowy pierścień, który może zawierać grupę arylową skondensowaną z dwoma atomami węgla tego 5- do 7-członowego pierścienia, n oznacza liczbę 12 lub 3, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym A, R2, R3, R4, R5, Re i R7, mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Ri i Ra mają wyżej podane znaczenie, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku w obecności środka sprzęgającego.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (trans)-N-cyjano-N(2-hydroksy-3,3-dwumetylo-6-nitro-1-indanylo)-N'-fenyloguanidyny (trans)-3-amino-1,1-dwumetylo-2-hydroksy-5-nitroindan poddaje się reakcji z N-cyjano-N'-fenylotiomocznikiem.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (trans)-N-(ó-bromo1.2.3.4- tetrahy^^<^^3^^;^(^i^<^la^s^‘^-^>,^'-^iw^i^^t^t^l^'^^^^ihinolinylo)-N-cyji^i^o-N'-fenyloguan^(^^^i^^6-bromo-3-hydroksy-4^ami^^o-^,:^--^'^i^^t^t^i^i^^1,2,3,4-tetrahydrochinolinę poddaje się reakcji z N-cyjanoN'-fenylotiomocznikiem.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (trans)-N-(6-cyjano1.2.3.4- tetrahydro-3-hydroksy-2,2-dwumetyjo-4-chinolinylo)-N-cyjano-N'-fenyloguanidyny6-cyjano-3-hydroksy-4-amino-2,2-dwumetyjo-l ,2,3,4-tetrahydrochinolinę poddaje się reakcji z N-cyjanoN'-fenylotiomocznikiem.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-cyjano-N'-(6cyjano-3,3-dwumetylo-1-indanylo)-N'-fenyloguanidyny 3-amino-5-cyjano-1,1-dwumetyloindan poddaje się reakcji z N-cyjano-N'-fenylotiomocznikiem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61835790A | 1990-11-26 | 1990-11-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL292536A1 PL292536A1 (en) | 1992-09-21 |
| PL166983B1 true PL166983B1 (pl) | 1995-07-31 |
Family
ID=24477368
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91292536A PL166983B1 (pl) | 1990-11-26 | 1991-11-26 | Sposoby wytwarzania nowych pochodnych lndanu i chinoliny PL PL PL |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5401848A (pl) |
| EP (1) | EP0488616A1 (pl) |
| JP (1) | JPH04352753A (pl) |
| KR (1) | KR920009783A (pl) |
| CN (1) | CN1061961A (pl) |
| AU (1) | AU637535B2 (pl) |
| CA (1) | CA2054637A1 (pl) |
| FI (1) | FI915530A7 (pl) |
| HU (1) | HU209470B (pl) |
| IE (1) | IE913867A1 (pl) |
| IL (1) | IL99902A0 (pl) |
| NO (1) | NO176095C (pl) |
| NZ (1) | NZ240615A (pl) |
| PL (1) | PL166983B1 (pl) |
| PT (1) | PT99605A (pl) |
| RU (1) | RU2058980C1 (pl) |
| ZA (1) | ZA918539B (pl) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU651105B2 (en) * | 1990-06-18 | 1994-07-14 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents |
| US5453421A (en) * | 1992-09-11 | 1995-09-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aryl and heterocyclic substituted propenamide derivatives |
| US5374643A (en) * | 1992-09-11 | 1994-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives |
| US5514690A (en) * | 1992-11-17 | 1996-05-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminocarbonyl (thiocarbonyl) and cyanoguanidine derivatives of quinoline and indoline |
| GB9225860D0 (en) * | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| GB9225859D0 (en) * | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| US5401758A (en) * | 1993-10-07 | 1995-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridinyl cyanoguanidine compounds |
| WO1995033726A1 (en) * | 1994-06-09 | 1995-12-14 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-quinolinone derivative or salt thereof |
| US5612370A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives |
| US5612323A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives |
| US5869478A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonamido substituted benzopyran derivatives |
| US5629429A (en) * | 1995-06-07 | 1997-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
| WO1997026300A1 (en) * | 1996-01-22 | 1997-07-24 | Eli Lilly And Company | Combinatorial process for preparing substituted indane libraries |
| US6083986A (en) * | 1996-07-26 | 2000-07-04 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
| US6333337B1 (en) | 1998-01-27 | 2001-12-25 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
| AU4997199A (en) * | 1998-07-16 | 2000-02-07 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Process for the synthesis of benzopyran derivatives |
| GT199900147A (es) | 1998-09-17 | 1999-09-06 | 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas. | |
| US6147090A (en) * | 1998-09-17 | 2000-11-14 | Pfizer Inc. | 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines |
| US6197786B1 (en) * | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
| US6140342A (en) * | 1998-09-17 | 2000-10-31 | Pfizer Inc. | Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
| US6147089A (en) * | 1998-09-17 | 2000-11-14 | Pfizer Inc. | Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines |
| WO2001046155A1 (en) * | 1999-12-21 | 2001-06-28 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
| US6566380B2 (en) * | 2000-07-25 | 2003-05-20 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
| US6620849B2 (en) | 2000-07-26 | 2003-09-16 | Icafen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
| US6849634B2 (en) | 2000-12-21 | 2005-02-01 | Icagen | Potassium channel inhibitors |
| BRPI0510642A (pt) | 2004-05-05 | 2007-11-20 | Hoffmann La Roche | arilsulfonil benzodioxanos úteis para modulação do receptor de 5-ht6, do receptor de 5ht2a ou ambos |
| ES2314749T3 (es) | 2004-12-21 | 2009-03-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de tetralina y de indano y usos de los mismos como antagonistas de 5-ht. |
| JP4738418B2 (ja) | 2004-12-21 | 2011-08-03 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | クロマン誘導体及びｃｎｓ障害の処置におけるその使用 |
| ATE455755T1 (de) | 2004-12-21 | 2010-02-15 | Hoffmann La Roche | Tetralin- und indanderivate und deren anwendungen |
| RU2396264C2 (ru) | 2004-12-21 | 2010-08-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные хромана и их применение в качестве лигандов 5-нт рецептора |
| MX2007007481A (es) | 2004-12-21 | 2007-07-20 | Hoffmann La Roche | Derivados de tetralina e indano y usos de los mismos. |
| CN100381398C (zh) * | 2005-07-29 | 2008-04-16 | 南京理工大学 | AlN－Si3N4－SiC陶瓷材料的制备方法 |
| ES2359735T3 (es) | 2005-11-03 | 2011-05-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Arilsulfonilcromanos como inhibidores de 5-ht6. |
| WO2007147763A1 (en) | 2006-06-20 | 2007-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Arylsulfonyl naphthalene derivatives and uses thereof |
| EP2035370A2 (en) | 2006-06-20 | 2009-03-18 | F. Hoffmann-Roche AG | Tetralin and indane derivatives and uses thereof |
| KR101064001B1 (ko) | 2006-06-20 | 2011-09-08 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 아릴설폰아미딜 테트랄린 유도체 및 이의 용도 |
| CN107540566A (zh) * | 2017-08-28 | 2018-01-05 | 江苏绿叶农化有限公司 | 一种炔苯酰草胺的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3486354T2 (de) * | 1983-05-18 | 1995-03-30 | Beecham Group Plc | Chroman- und Chromenderivate. |
| GB8414987D0 (en) * | 1984-06-12 | 1984-07-18 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| DE3579390D1 (de) * | 1984-06-22 | 1990-10-04 | Beecham Group Plc | Wirksame benzopyranverbindungen. |
| DE3583780D1 (de) * | 1984-08-31 | 1991-09-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | 2,3-dihydro-1h-inden-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| AU609232B2 (en) * | 1987-12-14 | 1991-04-26 | Beecham Group Plc | Novel indane derivatives possessing smooth muscle relaxant activity |
| GB8730052D0 (en) * | 1987-12-23 | 1988-02-03 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US4988723A (en) * | 1988-06-02 | 1991-01-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives |
| ATE139775T1 (de) * | 1988-09-16 | 1996-07-15 | Beecham Group Plc | Benzopyranderivate mit einer blutdrucksenkenden wirkung |
| EP0386839B1 (en) * | 1989-03-08 | 1997-01-15 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Tetrahydroquinoline derivatives useful for neurodegenerative disorders |
| AU632809B2 (en) * | 1989-05-25 | 1993-01-14 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Benzocycloalkane benzopyran and benzothiopyran urea derivatives and production thereof |
| US5140031A (en) * | 1989-05-31 | 1992-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyranyl cyanoguanidine derivatives |
-
1991
- 1991-10-15 US US07/776,921 patent/US5401848A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-25 ZA ZA918539A patent/ZA918539B/xx unknown
- 1991-10-30 IL IL99902A patent/IL99902A0/xx unknown
- 1991-10-31 CA CA002054637A patent/CA2054637A1/en not_active Abandoned
- 1991-11-06 IE IE386791A patent/IE913867A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-11-15 NZ NZ240615A patent/NZ240615A/en unknown
- 1991-11-21 JP JP3306038A patent/JPH04352753A/ja not_active Withdrawn
- 1991-11-21 AU AU88040/91A patent/AU637535B2/en not_active Ceased
- 1991-11-25 RU SU915010280A patent/RU2058980C1/ru active
- 1991-11-25 EP EP91310811A patent/EP0488616A1/en not_active Ceased
- 1991-11-25 FI FI915530A patent/FI915530A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-11-25 KR KR1019910021074A patent/KR920009783A/ko not_active Withdrawn
- 1991-11-25 HU HU913664A patent/HU209470B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-11-25 NO NO914602A patent/NO176095C/no unknown
- 1991-11-26 PL PL91292536A patent/PL166983B1/pl unknown
- 1991-11-26 CN CN91111172A patent/CN1061961A/zh active Pending
- 1991-11-26 PT PT99605A patent/PT99605A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT60467A (en) | 1992-09-28 |
| RU2058980C1 (ru) | 1996-04-27 |
| FI915530A0 (fi) | 1991-11-25 |
| NZ240615A (en) | 1994-05-26 |
| EP0488616A1 (en) | 1992-06-03 |
| KR920009783A (ko) | 1992-06-25 |
| NO914602L (no) | 1992-05-27 |
| IE913867A1 (en) | 1992-06-03 |
| JPH04352753A (ja) | 1992-12-07 |
| NO914602D0 (no) | 1991-11-25 |
| HU913664D0 (en) | 1992-02-28 |
| IL99902A0 (en) | 1992-08-18 |
| FI915530A7 (fi) | 1992-05-27 |
| PT99605A (pt) | 1992-10-30 |
| PL292536A1 (en) | 1992-09-21 |
| HU209470B (en) | 1994-06-28 |
| CN1061961A (zh) | 1992-06-17 |
| NO176095B (no) | 1994-10-24 |
| ZA918539B (en) | 1992-08-26 |
| AU8804091A (en) | 1992-05-28 |
| NO176095C (no) | 1995-02-01 |
| US5401848A (en) | 1995-03-28 |
| CA2054637A1 (en) | 1992-05-27 |
| AU637535B2 (en) | 1993-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL166983B1 (pl) | Sposoby wytwarzania nowych pochodnych lndanu i chinoliny PL PL PL | |
| US5096914A (en) | Novel benzopyran derivatives, processes for their preparation and their use and preparations containing the compounds | |
| AU690133B2 (en) | Biaryl urea and related compounds | |
| AU673103B2 (en) | Aryl and heterocyclic cyanoguanidine derivatives | |
| EP0091748B1 (en) | Antihypertensive benzopyranols | |
| EP0095316B1 (en) | Pharmaceutically active aminobenzopyrans | |
| AU651105B2 (en) | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents | |
| IE920346A1 (en) | Pyranyl cyanoguanidine derivatives | |
| PL166192B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL | |
| US4847379A (en) | 3,6-dihydro-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acid esters | |
| EP0541807B1 (en) | Novel benzopyran derivative | |
| US4062870A (en) | Chroman derivatives | |
| US5514690A (en) | Aminocarbonyl (thiocarbonyl) and cyanoguanidine derivatives of quinoline and indoline | |
| CZ281853B6 (cs) | Deriváty benzopyranu, jako takové, pro použití jako léčiva a pro léčení, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby | |
| US4883872A (en) | 3-oxo-1,2,4-triazolo(4,3-A) pyrimidine-6-carboxylic acid esters | |
| JPH04290876A (ja) | ベンゾジアゾロ類似体 | |
| AU597083B2 (en) | 4-nitrogen substituted isoquinolinol compounds having cardiotonic, phosphodiesterase fraction III inhibiting properties and/or renal vasodilating properties | |
| PL169610B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu i dihydrochinoliny PL | |
| PL167661B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu | |
| PL165385B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL | |
| EP0702952A1 (en) | Benzopyran derivative | |
| PL167551B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu |