PL167661B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu 57) ° ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza -CH2-, -O-, -NR7-, -S-, ' -SO- lub -SO2-, w którym R7 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil zawierający 1-4 atomów węgla; R1 oznacza atom wodoru, hydroksyl, grupę -O-C(=O)CH3; każdy R2 1 R3 niezależne od siebie oznacza atom wodoru, alkil lub aryloalkil, względnie R21 R3 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone oznaczają pierścień karbocykliczny o 5, 6 lub 7 członach, R4 oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, -CN-, -NO2-, -COR, -COOR, -CONHR, - CONR2CF2, S-alkil, -SOalkil, grupę o wzorze 2, grupę o wzorze 3, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, O-dfal, OCF3, OCH2CF3, -OCORalkil, -OCONaUal, -NRCOalkil, i NRCOOalkil, NRCON(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil, (cykloalkilo)alkil lub chlorowct^Ukl, R5 oznacza atom wodoru, alkil, atom chlorowca, hydroksyl, O-dkil, grupę aminową lub podstawioną grupę aminową, O-alkil, OCOalkil, COONRalkil, NRCOalkil i NRCOOalkil, NRCON(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil, (cykloalkilo)alkil lub chlorowcoaUal; Ró oznacza atom wodoru, alkil, aryloalkil, n oznacza 1, 2 lub 3, z wyjątkiem przypadku gdy A oznacza -O-, Ri oznacza atom wodoru, R21 R3 oznaczają metyl, R4 oznacza 6-CN, R5 oznacza atom wodoru, Ró oznacza metyl, a n oznacza 2, znamienny tym, ze związek o wzorze 6, w którym A, Ri, R2, R3, R4, Rs 1 Ró mają wyżej podane znaczenie poddaje się działaniu chloromrówczanu 4-mtrofenylu i zasady w rozpuszczalniku organicznym

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu, które są nowymi aktywatorami kanału potasowego. Związki te są użyteczne jako środki przeciw niedokrwieniu i znoszące arytmię serca.

Sposobem według wynalazku wytwarza się pochodne benzopiranu o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza -CH2-, -O-, -NR7-, -S-, -SO- lub -SO2-, w którym R7 oznacza atom wodoru, niższy alkil zawierający 1-4 atomów węgla; R1 oznacza atom wodoru, hydroksyl, -OC(=O)CF!3; każdy R2 i R3 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, alkil lub aryloalkil względnie R2 i R3 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone oznaczają pierścień karbocykliczny o 5,6 lub 7-miu członach; R4 oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, -CN, -NO2, -COR, -CONHR, -CON(R)2, -CF3, -S-alkil, -SOalkil, -SO2alkil, grupę o wzorze 2, grupę o wzorze 3, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, O-alkil, OCF3, OCH 2CF3, -OCOalkil, -OCONRalkil, -NRCOalkil, -NRCOOalkil, -NRCON(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil, lub (cykloalkilo)alkil lub chlorowcoalkil; R5 oznacza atom wodoru, alkil, atom chlorowca, hydroksyl, O-alkil, grupę aminową lub podstawioną grupę aminową, OCOalkil, OCONRalkil, NRCOalkil i NRCOOalkil, NRCON(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil, (cykloalkilo)alkil lub chlorowcoalkil; Ró oznacza atom wodoru, alkil, aryloalkil; n oznacza 1, 2 lub 3 z wyjątkiem przypadku gdy A oznacza -O-, R1 oznacza atom wodoru, R2 i R3 oznaczają metyl, R4 oznacza 6-CN, R5 oznacza atom wodoru, Ró oznacza metyl, a n oznacza 2.

167 661

Nowe związki znajdują zastosowanie jako substancje czynne środków przeciw niedokrwieniu oraz środków znoszących arytmię serca.

Korzystnymi nowymi związkami są te o wzorze 1, które mają stereokonfigurację 3S i 4R.

Stosowane tu w odniesieniu do różnych symboli określenie alkil dotyczy nasyconych rodników węglowodorowych o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, zawierających 1-8 atomów węgla, korzystnie 1-5 atomów węgla. Podobnie, określenie alkoksyl i grupa alkilotio dotyczą takich grup alkilowych przyłączonych do atomu tlenu lub siarki.

Określenie alkenyl dotyczy prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników węglowodorowych zawierających 2-8 atomów węgla i jedno podwójne wiązanie, a korzystnie 3-5 atomów węgla. Określenie alkinyl dotyczy prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników węglowodorowych, zawierających 2-8 atomów węgla i jedno wiązanie potrójne, a korzystnie

3-5 atomów węgla.

Określenie cykloalkil dotyczy nasyconych pierścieni karbocyklicznych o 3-7 atomach węgla, przy czym najkorzystniejsze są cyklopropyl, cyklopentyl i cykloheksyl.

Określenie atom chlorowca lub chlorowco dotyczą atomów chloru, bromu i fluoru.

Określenie alkil podstawiony atomem chlorowca dotyczy wyżej opisanych grup alkilowych, w których jeden lub większą liczbę atomów wodoru zastąpiono atomem lub atomami chloru, bromu lub fluoru, takich jak np. trójfluorometyl, który jest grupą korzystną, pięciofluorometyl, 2,2,2-trójchloroetyl, chlorometyl, bromometyl, itd.

Określenie aryl dotyczy fenylu 1-naftylu, 2-naftylu lub jednopodstawionego fenylu,

1- naftylu, 2-naftylu, przy czym podstawnikiem może być Ctn-alkil, grupa C1-4-alkilotio, C1-4alkoksyl, atom chlorowca, grupa nitrowa, grupa cyjanowa, hydroksyl, grupa aminowa, -NH-C1-4-alkil, N(Cb4-alkil)2, -CF3, -OCHF2, grupa o wzorze 4 lub 5, (w których to wzorach R10 oznacza atom wodoru, Cb4-alkil, C1-4-alkoksyl, grupę Cr4-alkilotio, atom chlorowca, hydroksyl lub CF3), -O-CH2cykloalkil, albo -S-CH2-cykloalk.il, względnie aryl oznacza dwupodstawiony fenyl, 1-naftyl lub

2- naftyl, w których podstawniki są niezaieenie wybrane sppśróó metylu, nmtoo.kylu, grupy nmtylotio, atomu chlorowca, -CF3, grupy nitrowej, grupy aminowej i OCHF2.

Do korzystnych grup milowych należą fenyl i fenyl podstawiony jednym podstawnikiem, takim jak grupa nitrowa, atom chlorowca, -CF3, alkil, grupa cyjanowa lub metoksyl.

Określenie grupa heterocykliczna dotyczy w pełni nasyconych lub nienasyconych pierścieni o 5-6 atomach, zawierających 1 lub 2 atomy tlenu lub siarki i/lub 1-4 atomów azotu, przy czym całkowita liczba heteroatomów w pierścieniu wynosi 4 lub mniej. Pierścień heterocykliczny jest przyłączony poprzez dostępny atom. Korzystnymi jednopieyśhieniowymi grupami heterocyklicznymi są tienyl-2 i -3, furyl-2 i -3, piiidyl-2, -3, -4 i imiSaaolil.

Określenie grupa heterocykliczna obejmuje także grupy dwupierścieniowe, w których pięcio- lub saeśhiohałonowy pierścień zawierający atomy tlenu, siarki lub azotu, według powyższej definicji, jest sprzężony z pierścieniem benzenowym, przy czym taka grupa dwupierścieniowa jest przyłączona poprzez dostępny atom węgla. Korzystnymi dwupierścieniowymi grupami heterocyklicznymi są indolil-4, -5, -6 i -7, izoindolil-4, -5, -6 i -7, chinoliny^, -6, -7 i -8, izochinolil^, -6, -7 i -8, benzotiazolil-4, -5, -6 i -7, benzoksazoliM, -5, -6 i -7, benzoimidaaolil-4, -5, -6 i -7, benzoksnSinaolil-4, -5, -6 i -7 i benaofurnnannyl-4, -5, -6 i -7.

Określenie grupa heterocykliczna obejmuje także grupy jedno- i dwupierścieniowe, w których dostępny atom węgla jest podstawiony C1-4-alkilem, grupą C1-4-alkilotio, Cl-4-nlkokPblem, atomem chlorowca, grupą nitrową, grupą keto, grupą cyjanową, hydroksylem, grupą aminową, -NH-Cι-4-alkilem, -N(C1-4-alkilem)2, -CF3 lub -OCHF2, albo także takie grupy jednolub dwupierścieniowe, w których 2 lub 3 dostępne atomy węgla są podstawione podstawnikami wybranymi spośród metylu, metoksylu, grupy metylotio, atomu chlorowca, -CF3, grupy nitrowej, hydroksylu, grupy aminowej i -OCHF2.

Określenie podstawiona grupa aminowa dotyczy grupy o wzorze -NZ1Z2, w którym Z1 oznacza atom wodu, alkil, cykloalkil, aryl, ayblonlkil, cykloalkiloalkil, a Z2 oznacza alkil, cykloalkil, aryl, atiloalkil, hykloalklloalkil, względnie Z1 i Z2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą yiyolidynyl-1, piperidynyl-1, aaepinyl-1, morfolinyl-4, tiamorfolinyl-4, piyeyyaynbl-1, 4-alkilopiyeI'azynyl-1, 4-ayylonlkilopiperazynyl-1, 4-dwuayblonlkilopipeyazy4

167 661 nyl-1, pirolidyny-1, piperydynyl-1 albo azepinyl-1, ewentualnie podstawione alkilem, alkoksylem, grupą alkilotio, atomem chlorowca, trójfluorometylem lub hydroksylem.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 według wynalazku polega na tym, że związek 0 wzorze 6, w którym A, R1, R2, R3, R4, R5 i Ró mają wyżej podane znaczenie poddaje się działaniu chloromrówczanu 4-nitrofenylu i zasady w rozpuszczalniku organicznym z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym A, R1, R2, R3, R4, R5 i Ró mają wyżej podane znaczenie.

Związki o wzorze 6, w którym A, R1, R2, R3, R4, R5 i Ró mają wyżej podane znaczenie, można wytwarzać drogą reakcji alkilowania aminy o wzorze 7, w którym A, R1, R2, R3, R4, R5 i Ró mają wyżej podane znaczenie, ze środkiem alkilującym o wzorze 8, w którym Ró i n mają wyżej podane znaczenie.

Aminę o wzorze 7, w którym A oznacza -O-, R1 oznacza atom wodoru, a R2, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, można wytwarzać z ołefiny o wzorze ogólnym 11, w którym R2, R 3, R4 R5 mają wyżej podane znaczenie, drogą sekwencji reakcji, które obejmują: (a) katalityczne uwodornienie wiązania podwójnego, (b) bromowanie otrzymanego związku N-bromosukcynimidem w obecności światła, (c) zastąpienie bromu azydkiem stosując azydek sodowy, po którym następuje (d) katalityczna redukcja azydku.

Związki o wzorze 1, w którym A oznacza CH 2, NR9, -SO- i -SO2- można wytwarzać w podobny sposób z amin o wzorze ogólnym 7, w którym A oznacza CH2, NR7, -S-, -SO-, -SO2-.

Związki o wzorze ogólnym 7, w którym A oznacza NH ujawniono w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 85/00602.

Związki o wzorze ogólnym 7, w którym A oznacza -S-, SO-SO2- ujawniono w europejskim opisie patentowym nr EPP 322-251-A.

Związki o wzorze ogólnym 7, w którym A oznacza CH 2 można wytwarzać drogą opisaną w europejskim opisie patentowym nr EP-168-619-A.

Związki o wzorze ogólnym 1, wytwarza się działając na związek pośredni o wzorze ogólnym 6, w którym A, R1, R2, R3, R4, R5 i Ró mają wyżej podane znaczenie chloromrówczanem

4-nitrofenylu i zasadą taką jak trójetyloamina w rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwuchlorometan, acetonitryl, itd.

Związki o wzorze ogólnym 6, w którym R1 oznacza transhydroksyl, a R2, R3, R4, R>i Ró mają wyżej podane znaczenie, można wytwarzać drogą reakcji epoksydu o wzorze ogólnym 10, w którym A, R2, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, z aminą o wzorze ogólnym 11, w którym Ró ma wyżej podane znaczenie w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak etanol.

W celu wytworzenia poszczególnych enancjomerów związków o wzorze 1 (w których R2 oznacza atom wodoru lub hydroksyl, a A oznacza atom tlenu), związek o wzorze 7, w którym R1 oznacza atom wodoru lub hydroksyl, a A oznacza atom tlenu, przeprowadza się w diastereoizomeryczne amidy o wzorach 12 i 13 działając chiralnym, nieracemicznym kwasem migdałowym w obecności dwucykloheksylokarbodwuimidu.

Związki o wzorach 12 i 13 rozdziela się drogą krystalizacji lub chromatografii. W etapie rozdzielania, korzystnie stosuje się enancjomer kwasu migdałowego, który w wyniku daje krystaliczny diastereizomer o pożądanej streokonfiguracji 4R, jak to przedstawiono we wzorze 12.

Związki o wzorach 12 i 13 następnie hydrolizuje się przez ogrzewanie w obecności kwasu siarkowego w dioksanie i otrzymuje się enancjomery o wzorach 14 i 15. Enancjomery o wzorach 14 i 15 następnie przeprowadza się w chiralne nieracemiczne związki o wzorze 1. Podobną technologię można wykorzystywać do wytworzenia odpowiednich enancjomerów, w których A ma znaczenie inne niż atom tlenu.

Związki o wzorze 1 mogą zawierać centra asymetrii na atomach węgla, w pozycjach 2-4 pierścienia benzopiranowego. Również każdy z podstawników R może zawierać asymetryczny atom węgla. W rezultacie, związki o wzorze 1 mogą istnieć w postaci diastereoziomerów lub ich mieszanin.

W wyżej opisanych procesach, jako związki wyjściowe można stosować racematy, enancjomery lub diastereoizomery. Gdy otrzymuje się produkty diastereoizomeryczne, można je rozdzielać znanymi metodami chromatografii lub krystalizacji frakcjonowanej.

167 661

Związki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole działają jako aktywatory kanału potasowego. Tak więc są one użyteczne jako środki sercowo-naczyniowe, np. znoszące arytmię serca i przeciw niedokrwieniu.

Jak opisano powyżej, związki o wzorze 1 są szczególnie użyteczne jako środki przeciw niedokrwieniu, ponieważ stwierdzono, że wykazują małe, albo nie wykazują działania przeciw nadciśnieniu. Tak więc związki o wzorze 1 są użyteczne do leczenia stanów niedokrwienia, np. niedokrwienia mięśnia sercowego, niedokrwienia mózgu, niedokrwienia kończyn dolnych itp. Selektywność, tj. działanie przeciw niedokrwieniu oznacza, że w leczeniu np. niedokrwienia serca, niewielkie jest prawdopodobieństwo, że związki te wywołują zator wieńcowy, głęboki spadek ciśnienia i obniżony przepływ krwi przez naczynia wieńcowe. Niewielkie lub brak działania rozszerzającego naczynia krwionośne oznacza, że te związki mają wartość IC50 (aorta szczura) większe niż ten aktywator kanału potasowego, jakim jest cromakalin. Typowymi selektywnymi środkami przeciw niedokrwieniu są te o wartościach IC50 (aorta szczura) większych 10 razy od tych z cromakalinem (np. mają 1/10 działania rozszerzającego naczynia) a korzystnie mają one wartości IC 50 większe niż cromakalin.

Tak więc przykładowo, dzięki podaniu ssakowi (np. człowiekowi) środka zawierającego jeden lub więcej związków o wzorze 1 uzyskuje się zmniejszenie stanu niedokrwienia. W tym celu należy podawać dawkę pojedynczą lub korzystnie, dwie do czterech dawek podzielonych dziennie, takich by na 1 kg wagi ciała przypadało około 0,001 - 100 mg, a korzystnie od około 0,1 - 25 mg substancji czynnej. Korzystnie stosuje się podawanie doustne, jakkolwiek można także stosować podawanie pozajelitowe, np. podskórne, domięśniowe lub dożylne, względnie inną dogodną drogą podawania, takąjak inhalacje, podawanie roztworów donosowo i stosowanie plastrów transdermalnych. Powyższe dawki są także odpowiednie w leczeniu innych schorzeń układu sercowo-naczyniowego i innych stanów chorobowych.

Ze względu na działanie aktywujące kanał potasowy, związki o wzorze 1 są także użyteczne w leczeniu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego.

Przykładowo, związki o wzorze 1 są użyteczne w terapii zastoinowej niewydolności serca, jako środki przeciwdusznicowe, środki przeciw migotaniu przedsionków, środki przeciwzakrzepowe i środki przeciw ograniczonemu zawałowi mięśnia sercowego.

Spodziewa się, że związki o wzorze 1 będą użyteczne w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (np. w leczeniu parkinsonizmu, jako leki przeciwdrżączkowe i leki przeciwpadaczkowe).

Związki o wzorze 1, można także łączyć w preparatach ze środkami moczopędnymi, takimi jak chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydroflumethiazide, bendroflumethiazide, methychlothiazide, trichloromethiazide, polythiazide lub benzthiazide jak również kwas etakrynowy, trierynafen, chlorthalidone, furosemide, musolimine, bumetamide, triameterene, amiloride i soironolakton oraz solami takich związków, z inhibitorami enzymów powodującymi przemianę angiotensyn, takich jak captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, guinapril, ramipril i lisinopril oraz solami tych związków, środkami przeciwzakrzepowymi, takimi jak aktywator plazminogenu (tPA), rekombinantowy tPA, streptokinaza, urokinaza, praurokinaza i anizoilowany kompleks aktywatora streptokinazy plazminogenowej (APSAC, eminase, Beecham Laboratories) lub środkami blokującymi kanał wapniowy, takimi jak nifidipina lub diltiazen. W takich preparatach związki o wzorze 1 są zawarte w dawkach z wyżej podanego zakresu, a inne substancje farmakologicznie czynne w dawkach dla nich stosowanych.

Związkom o wzorze 1, pojedynczym lub użytym w połączeniach, można nadawać formę takich preparatów jak tabletki, kapsułki lub eliksiry do podawania doustnego, jałowe roztwory lub zawiesiny do podawania pozajelitowego, plastry transdermalne i roztwory do inhalacji donosowych. W tym celu około 10 - 500 mg związku o wzorze 1 łączy się z fizjologicznie dopuszczalnym podłożem, nośnikiem, zaróbką, lepiszczem, konserwantem, stabilizatorem, środkiem smalcowym, itd., i nadaje się im formę postaci dawkowanych, przyjętych w praktyce farmaceutycznej.

Wynalazek ilustruje poniższy przykład. Użyty w przykładzie skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia.

167 661

Przykład. (trans)-3,4-Dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-4-(2-keto-3-fenyloimidazolidynylo-1 )-2H-1 -benzopiranokarbonitryl-6.

A. (trairs)-3.4-Dihydro-3-hyclroksy-2.2-dwumetyk)-4-fenyloetylenodwuamino-2Il-1benzopiranokarbonitryl-6

Roztwór 1,0 g (5,0 mmoli) 6-cyjano-3.4-dihydi'o-2,2-dwumetylo-3.-4-'epok.sy-^;2H^1-benzopiranu (otrzymanego metodą Evans’a i innych. J.Med.Chem., 1983. 26. str. 1582 i J.Med.Chem., 1986, 29, str. 2194) w 10 ml etanolu poddano działaniu 0,74 g (3.4 mmola) fenyloetylenodwuaminy w atmosferze argonu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono .pod próżnią i otrzymano 1,5 g tytułowego związku A w postaci bezbarwnej substancji stałej.

B. (trans)-3,4-Dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-4-(2-keto-3-fenyloimidazolidynylo1 )-2H-1 -benzopiranokarboniidyll-6

Roztwór 1,76 g (3,0 mola) tytułowego związku A w 20 ml chlorku metylenu w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C poddano działaniu roztworu 1,3 g (6,4 mmola) chloromrówczanu

4-nitrofenylu w 10 ml chlorku metylenu, po czym 0,65 g (6,4 mmola) trójetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Następnie rozcieńczono chlorkiem metylenu i przemyto 10% roztworem chlorowodoru w wodzie. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono pod próżnią. Otrzymano surowy produkt, który poddano rekrystalizacji z mieszaniny eteru i octanu etylu i otrzymano 0,7 g tytułowego związku w postaci bezbarwnej substancji stałej, o t.t. 205 - 206°C.

^]H NMR (CDCls) δ 7,52(m, 7H), 7,24 (t, J=7,6Hz, ΙΗΧ 7,22(d, J=8,7Hz, 1H), 5,00(d, J=10,5Hz, 1H), 3,88 (d, J=5,8Hz, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,45 (s, 3H);

1³C NMR (DMSO) 159,0, 157,5, 139,6, 133,1, 131,8, 128,8, 123,0, 120,9, 119,0, 118,7, 117,7, 104,0, 104,0, 80,4, 69,7, 52,7, 42,5, 36,8, 26,7, 18,5; IR (KBr) 1269,2, 1429,3, 1487,2, 1599,1, 1684,0, 222,1, 2895,3, 2978,3, 3445,1 cm'¹.

Analiza obliczona dla C21H21N3O3: C 69,40, H 5,85, N 11,56

Stwierdzono: C 69,08, H 5,70 N 11,54.

167 661

•P(0-alkyl)₂

Wzór 2 θ/° ,__R %-fe

Wzór 4

Rs

s-ch₂<©

Wzór 5

H

Wzór 8

H₂N't^n^©R6

H

Wzór 11

Wzór 12

XI XI

167 661

NH?

Ri r₂

Wzór 14

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz.

Cena 1,50 zł

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza -CH 2-, -O-, -NR7-, -S-, -SO- lub -SO2-, w którym R7 oznacza atom wodoru lub niższy alkil zawierający 1-4 atomów węgla; R1 oznacza atom wodoru, hydroksyl, grupę -O-C(=O)CHb; każdy R2 i R3 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, alkil lub aryloalkil, względnie R2 i R3 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone oznaczają pierścień karbocykliczny o 5,6 lub 7 członach; R4 oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, -CN-, -NO2-, -COR, -COOR, -CONHR, -CONR2CF2, S-alkil, -SChalkil, grupę o wzorze 2, grupę o wzorze 3, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, O-alkil, OCF3, OCH2CF3, -OCORalkil, -OCONalkil, -NRCOalkil, i NRCOOalkil, NRCON(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil, (cykloalkilo)alkil lub chlorowcoalkil; R5 oznacza atom wodoru, alkil, atom chlorowca, hydroksyl, O-alkil, grupę aminową lub podstawioną grupę aminową, O-alkil, OCOalkil, COONRalkil, NRCOalkil i NRCOOalkil, NRCON(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil, (cykloalkilo)alkil lub chlorowcoalkil; Ró oznacza atom wodoru, alkil, aryloalkil, n oznacza 1, 2 lub 3, z wyjątkiem przypadku gdy A oznacza -O-, R1 oznacza atom wodoru, R2 i R3 oznaczają metyl, R4 oznacza 6-CN, R5 oznacza atom wodoru, Ró oznacza metyl, a n oznacza 2, znamienny tym, że związek o wzorze 6, w którym A, Ri, R2, R3, R4, R5 i Ró mają wyżej podane znaczenie poddaje się działaniu chloromrówczanu 4-nitrofenylu i zasady w rozpuszczalniku organicznym.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (trans)-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-4-(2-keto-3-fenylo-1-imidazolidynylo)-2H-1-benzopirano karbonitrylu-6 (trans)-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-4-fenyloetylenodwuamino-2Hbenzopiranokarbonitryl-6 poddaje się reakcji z chloromrówczanem 4-nitrofenylu.