PL166192B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL

Info

Publication number
PL166192B1
PL166192B1 PL90290037A PL29003790A PL166192B1 PL 166192 B1 PL166192 B1 PL 166192B1 PL 90290037 A PL90290037 A PL 90290037A PL 29003790 A PL29003790 A PL 29003790A PL 166192 B1 PL166192 B1 PL 166192B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
cycloalkyl
aralkyl
cycloalkylalkyl
Prior art date
Application number
PL90290037A
Other languages
English (en)
Inventor
Karnail Atwal
Gary J Grover
Kyoung S Kim
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of PL166192B1 publication Critical patent/PL166192B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Abstract

1 . Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny o ogólnym wzorze 1 , w którym symbole a, b i c oznaczaja atomy wegla, wzglednie jeden z tych symboli oznacza atom azotu lub grupe -NO-, a pozostale oznaczaja atomy wegla, R 1 oznacza grupe o wzorze 2, R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub grupe -OC (=O)CH3 R3 i R4 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, alkil lub aryloalkil, wzglednie R3 i R4 razem z atomem wegla do którego sa przylaczone oznaczaja pierscien karbocykliczny o 5, 6 lub 7 czlonach, R5 oznacza atom wodoru, alkil, chlorowco- alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, grupe -CN , -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -CON(R)2, -CF3, -S-alkil, -SO-alkii, -SO2-alkil, atom chlorowca, grupe aminowa, podstawiona grupe aminowa, O-alkil,-OC O-alkil, -OCONR- alkil, -NRCO-alkil, -NRCOO-alkil lub -N RCO (R)2, przy czym R w kazdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cyklo- alkiloalkil, R6 oznacza atom wodoru, alkil, hydroksyl, O-alkil, grupe amino- wa, podstawiona grupe aminowa, CN lub NO2, R7 i R 8 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, wzglednie R7 i R 8 razem z atomem azotu do którego sa przylaczone oznaczaja pirolidynyl-1 , piperydynyl- 1, azepinyl-1, morfolinyl-4, tiamorfolinyl-4, tia- morfilinyl-4, piperazynyl, 4-alkilopiperazynyl-1 , lub 4-aryloalkilopiperazy- n y l-1, przy czym kazda z tych grup m oze byc podstawiona takim 1 podstawnikiem, jak alkil, alkoksyl, grupa alkilotio, atom chlorowca, lub trójfluorometyl, R 9 oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, znamienny tym , ze zwiazek o ogólnym wzorze 7, w którym R2, R3, R4, R5, R6, R9 oraz symbole a, b i c maja wyzej p odane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 8, w którym R 7 i R8 maja wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje prowadzi sie w polarnym rozpuszczalniku Wzór 1 Wzór 2 Wzór 7 Wzór 8 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny o działaniu aktywującym kanał potasowy, a zatem użytecznych jako środki działające na układ sercowo-naczyniowy.
Sposobem według wynalazku wytwarza się pochodne cyjanoguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym symbole a, b i c oznaczają atomy węgla, względnie jeden z tych symboli oznacza atom azotu lub grupę -NO-, a pozostałe oznaczają atomy węgla, Ri oznacza grupę o wzorze 2, R2. oznacza atom wodoru, hydroksyl lub grupę -OC(=O)CH3, R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil lub aryloalkil, względnie R3 i R4 razem z atomem węgla do którego są przyłączone oznaczają pierścień karbocykliczny o 5,6 lub 7 członach, R5 oznacza atom wodoru, alkil chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, grupę -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -CON(R)2, -CF3, -S-alkil, -SO-alkil, -SO2-alkil, atom chlorowca, . grupę aminową, podstawioną grupę aminową, O-alkil, -OCO-alkil, -OCONR-alkil, -NRCO-alkil, -NRCOO-alkil lub -NRCO(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, Ró oznacza atom wodoru, alkil, hydroksyl, O-alkil, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, CN lub NO2, R7 i Rs niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, względnie R7 i Rs razem z atomem azotu, do którego są przyłączone oznaczają pirolidynyl-1, piperydynyl-1, azepinyl -1, morfolinyl-4, tiamorfolinyl-4, tiamorfilinyl-4, . piperazynyl·1, 4-alkilopiperazynyl-1, lub 4-aryloalkilopiperazynyl-1, przy czym każda z tych grup może być podstawiona takim, podstawnikiem, jak alkil, alkoksyl, grupa alkilotio, atom chlorowca, lub trójfluorometyl, R9 oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl. aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil.
Sposobem według wynalazku wytwarza się także.pochodne cyjanoguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym symbole a, b i c oznaczają atomy węgla, względnie jeden z tych symboli oznacza atom azotu lub grupę -NO-, a pozostałe oznaczają atomy węgla, Ri oznacza grupę o wzorze 2, R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub grupę -OC(=O)CH3, R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil lub aryloalkil, względnie R3 i R4 razem z atomem węgla do którego są przyłączone oznaczają pierścień karbocykliczny o 5, 6 lub 1 członach, R5 oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, grupę -CN, -NO2, -COR, -COOR, CONHR,-CON(R)2, -CF3, -S-alkil, -SO-alkil, -SO2-alkil, grupę o · wzorze 3, grupę o wzorze 4, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, -O-alkil, grupę OCF3, -OCH2CF3, -OCO-alkil, -OCONR-alkil, -NRCO-alkil, -NRCOO-alkil lub -NRCO(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznaczą -atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, Ró oznacza atom wodoru, alkil, hydroksyl, O-alkil, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, CN lub NO2, R7 i Rs niezależnie oznaczająatom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, heterocykloalkil, grupę heterocykliczną, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, albo cykloalkil podstawiony takimi grupami, jak alkoksyl, grupa alkilotio, podstawiona grupa aminowa, względnie R7 i Rs razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają
165192 pirolidynyl-1, piperydynyl-1,azepinyl-1,morfolinyl-4,triamorfolinyl-4,tiamorfilinyl-4,piperazynyl-1, 4-alkilopiperazynyl-1, lub 4-aryloalkilopiperazynyl-1, przy czym każda z tych grup może być podstawiona takim podstawnikiem, jak alkil, alkoksyl, grupa alkilotio, atom chlorowca, lub trójfluorometyl, R9 oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, a n oznacza 1, 2 lub 3 z wyjątkiem przypadku, gdy R5 jest wyłącznie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, grupę -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -CO(R)2, -CF3, -S-alkil, -SO-alkil, -SO2-alkil, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, -O-alkil, -OCO-alkil, -OCONR-alkil, -NRCO-alkil, -NRCOO-alkil lub -NRCO(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, hydroksyl, O-alkil, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, CN, NO2 i jednocześnie R7 i Rs są wyłącznie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, względnie R7 i Rs razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają pirolidynyl-1, piperydynyl-1 azepinyl-1, morfolinyl-4, tiamorfolinyl-4, pirazynyl-1,4-alkilopirazynyl lub 4-aryloalkilopiperazynyl, przy czym każda z tych grup może być podstawiona takimi podstawnikami, jak alkil, alkoksyl, grupa alkilotio, atom chlorowca i trójfluorometyl oraz z wyjątkiem przypadku, gdy wszystkie symbole a, b i c oznaczają atomy węgla, R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub grupę -OC(=O)CH3, R3 i R4 niezależnie oznacza niższy alkil, R5 i Rfi niezależnie oznaczają atom wodoru lub -CN R7 i Rs oznaczają niezależnie atom wodoru lub niższy alkil.
Korzystnymi związkami o wzorze 1 są te o st.ereokonfiguracji 3S, 4R.
Stosowane tu w odniesieniu do różnych symboli określenie alkil dotyczy nasyconych rodników węglowodorowych o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, zawierających 1-8 atomów węgla, korzystnie 1-5 atomów węgla. Podobnie, określenia alkoksyl i grupa alkilotio dotyczą takich grup alkilowych przyłączonych do atomu tlenu lub siarki.
Określenie alkenyl dotyczy prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników węglowodorowych zawierających 2-8 atomów węgla i jedno wiązanie podwójne, a korzystnie 3-5 atomów węgla. Określenie alkinyl dotyczy prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników węglowodorowych, zawierających 2-8 atomów i jedno wiązanie potrójne, a korzystnie 3-5 atomów węgla.
Określenie cykloalkil dotyczy nasyconych pierścieni karbocyklicznych o 3-7 atomach węgla, przy czym najkorzystniejsze są cyklopropyl, cyklopentyl i cykloheksyl.
Określenia atom chlorowca i chlorowco dotyczą atomów chloru, bromu i fluoru.
Określenie alkil podstawiony atomem chlorowca dotyczy wyżej opisanych grup alkilowych, w których jeden lub większą liczbę atomów wodoru zastąpiono atomem lub atomami chloru, bromu lub fluoru, takich jak np. trójfluorometyl, który jest grupą korzystną, pięciofluoroetyl, 2,2,2-trójchloroetyl, chlorometyl, bromometyl, itd.
Określenie aryl dotyczy fenylu, 1-naftylu, 2-naftylu, ewentualnie jednopodstawionych, przy czym podstawnikiem może być C1-4-alkil, grupa C1-4-alkilotio, Ci-4-alkoksyl, atom chlorowca, grupa nitrowa, grupa cyjanowa, hydroksyl, grupa aminowa, -NH-Ci-4-alkil, -N/Ci-4-alkil/2, -CF3, -OCHF2, grupa o wzorze 5 lub 6, w których to wzorach R10 oznacza CM-alkil, C1-4-alkoksyl, grupę C1-4-alkilotio, atom chlorowca, hydroksyl lub -CF3, albo -O-CH2-cykloalkil lub -S-CH2-cykloalkil, względnie aryl oznacza dwupodstawiony fenyl, 1-naftyl lub 2-naftyl, w których podstawniki są niezależnie wybrane spośród metylu, metoksylu, grupy metylotio, atomu chlorowca, CF3, grupy nitrowej, grupy aminowej i OCHF2. Do korzystnych grup arylowych należą fenyl i fenyl podstawiony jednym podstawnikiem, takim jak grupa nitrowa, atom chlorowca, -CF3, alkil, grupa cyjanowa i metoksyl.
Określenie grupa heterocykliczna dotyczy w pełni nasyconych lub nienasyconych pierścieni o 5-6 atomach, zawierających 1 lub 2 atomy tlenu lub siarki i/lub 1-4 atomów azotu, przy czym całkowita liczba heteroatomów w pierścieniu wynosi 1-4. Pierścień heterocykliczny jest przyłączony poprzez dostępny atom węgla. Korzystnymi jednopierścieniowymi grupami heterocyklicznymi są tienyl-2 i -3, furyl-2 i -3, pirydyl-2, -3 i -4 i imidazolil. Określenie grupa heterocykliczna obejmuje także grupy dwupierścieniowe, w których pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień zawierający atomy tlenu, siarki i azotu, według powyższej definicji, jest sprzężony z pierścieniem benzenowym, przy czym taka grupa dwupierścieniowa jest przyłączona poprzez
166 192 dostępny atom węgla. Korzystnymi dwupierścieniowymi grupami heterocyklicznymi są indolil-4, -5, -6 i -7 izoindolil-4, -5, -6 i 7, chinolinyl-5, -6, -7 i -8, izochinolinyl -5, -6, -7 i -8, benzotiazolil-4, -5, -6 i -7, benzoksazolil-4, -5, -6 i 7, benzoimidazolil-4, -5, -6 i -7, benzoksadiazolil-4, -5 -6 lub -7 i benzofuranzanyl-4, -5 -6 i -7.
Określenie grupa heterocykliczna obejmuje także grupy jedno- i dwupierścieniowe, w których dostępny atom węgla jest podstawiony Crą-alkilem, grupę C1--alkilotio, C]--alkoksylem, atomem chlorowca, grupą nitrową, grupą keto, grupą cyjanową, hydroksylem, grupą aminową, -NH-C1--alkilem/, -N/C1--alkilem/?., CF3 lub OCHR2, a także takie grupy jedno- i dwupierścieniowe, w których 2 lub 3 dostępne atomy węgla są podstawione podstawnikami wybranymi spośród metylu, metoksylu, grupy metylotio, atomu chlorowca, CF3, grupy nitrowej, hydroksylu, grupy aminowej i OCHF2.
Określenie podstawiona grupa aminowa dotyczy grupy o wzorze -NZ1Z2, w którym Zi oznacza atom wodoru, alkil, cykloalkil, aryl, aryloalkil lub cykloalkiloalkil, a Z2 oznacza alkil, cykloalkil, aryl, aryloalkil lub cykloalkiloalkil, względnie Z\ Z2 razem z atomem azotu, do którego są przełączone tworzą pirolidynyl-1, piperydynyl-1 -azepinyl-1, morfolinyl-4, tiamorfolinyl-4, piperazynyl-1, 4-alkilopiperazynyl-1, 4-aryloalk^^<^^^j^«^i^^o^;yT^2^1^1, 4-dwuaryloalkilopiperazynyl-1, pirolidynyl-1, piperydynyl-1, lub azepinyl-1 ewentualnie podstawione alkilem, alkoksylem, grupą alkilotio, atomem chlorowca, trójfluorometylem lub hydroksylem.
Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę o wzorze 2 można wytwarzać drogą reakcji związku o ogólnym wzorze 7, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, z aminą o ogólnym wzorze 8, w którym R7 i Rs mają wyżej podane znaczenie, w polarnym rozpuszczalniku takim, jak izopropanol.
Związki o wzorze 7 można wytworzyć w reakcji aminy o wzorze 9 z cyjanokarbonoimidanem dwufenylu.
Aminę o wzorze 9, w którym R2 oznacza atom wodoru można wytworzyć z ketonu o ogólnym wzorze 10 w znany sposób. Keton o wzorze 10 można wytworzyć metodami znanymi z literatury /P.Sebok i T. Timar, Heterocycles, 1988, 27, 2595; P. Teixidor i inni, Heterocycles, 1988, 27, 2459; A.Benerji i N,C.Goomer, Tetrahedron Letters, 1979, 3685; G.Ariamala i K.K.Subramanian, Tetrahedron Letters, Vol. 29, Np. 28, str. 3487-3488 /1988//.
Aminoalkohol o wzorze 9, w którym R2 oznacza hydroksyl można wytworzyć metodami znanymi z literatury /J. M. Evans. C.S. Fake, T. C. Hamilton, R. H. Poyser, E. A. Watss, J. Med. Chem. 1983, 26, 1582 i J. Med. Chem. 1986, 29, 2195; R. W. Lang, P. F. Wenk. Helvetica Chimica Acta, 1988, 71, 596; EP 0205292 A2 /1986/, oraz opis patentowy PCT nr 87/07607/.
W celu wytworzenia poszczególnych enancjomerów związków o wzorze 1 /w których R2 oznacza atom wodoru lub hydroksyl/, związek o wzorze 9, w którym R2 oznacza atom wodoru lub hydroksyl przeprowadza się diastereoizomeryczne amidy o wzorach 11 i 12, działając chiralnym, nieracemicznym kwasem migdałowym w obecności dwucykloheksyłokarbodwuimidu. Związki o wzorach 11 i 12 rozdziela się drogą krystalizacji lub chromatografii. W etapie rozdzielania korzystnie stosuje się ten enencjomer kwasu migdałowego, który w wyniku daje krystaliczny diastereoizomer o pożądanej stereokonfiguracji 4R, jak’ to przedstawiono we wzorze
12. Następnie związki o wzorach 11 i 12 hydrolizuje się przez ogrzewanie w obecności kwasu siarkowego w dioksanie i otrzymuje się enancjomery o wzorach 13 i 14, które z kolei przeprowadza się w chiralne nieracemiczne związki o wzorze 1.
Związki o wzorze 1 mogą zawierać centra asymetrii na atomach węgla w pozycjach 2-4 pierścienia benzopiranowego. Również każdy z podstawników R może zawierać asymetryczny atom węgla. W rezultacie związki te mogą istnieć w postaci diastereoizomerów i ich mieszanin. Wyżej opisanych procesach jako związki wyjściowe można stosować racematy, enancjomery lub diastereoizomery. Gdy otrzymuje się produkty diastereoizomeryczne, można je rozdzielić znanymi metodami chromatografii lub krystalizacji frakcjonowanej.
Związki o wzorze 1, w którym R9 i/lub Re oznacza atom wodoru, mogą istnieć w postaci mieszaniny tautomerów o wzorach 15, 16 i 17. Ilość poszczególnych tautomerów w produkcie jest różna dla różnych związków o wzorze 1. Wzór 1 obejmuje wszelkie postacie izomeryczne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.
166 192
Związki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole działają jako aktywatory kanału potasowego. Tak są one użyteczne jako środki przeciw niemiarowości, niedokrwieniu i podwyższonemu ciśnieniu krwi.
Stwierdzono, że związki o wzorze 1, w którym R7 oznacza aryl, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, grupę heterocykliczną lub het^^«^oc;ykloalkil, są korzystnymi środkami przeciw niedokrwieniu, to jest do stosowania w leczeniu takich stanów niedokrwienia, jak niedokrwienie mięśnia sercowego, mózgu, kończyn dolnych, itp. Szczególnie korzystne są te związki, w których R7 oznacza aryl lub aryloalkil, a Rgi R9 oznaczają atomy wodoru. Jako środki przeciw niedokrwieniu można stosować dowolne ze związków o wzorze 1 Jednak te korzystne związki, jak stwierdzono, nie wykazują lub prawie nie wykazują działania zwężającego naczynia. Oznacza to, że w leczeniu niedokrwienia mięśnia sercowego niewielkie jest prawdopodobieństwo, że te związki wywołują zator wieńcowy, silny spadek ciśnienia i obniżony przepływ krwi przez naczynia wieńcowe.
Podobnie, najkorzystniejszymi środkami hipotensyjnymi są związki o wzorze 1, w którym R7 oznacza atom wodoru lub Ci-3-alkil, względnie R7 i Rg razem z atomem, do którego przyłączone tworzą 5- lub 6-członowy pierścień, taki, jak pirolidynowy lub piperydynowy, R9 oznacza atom wodoru, a n oznacza 1 lub 2.
Przykładowo, dzięki podaniu ssakowi /np. człowiekowi/ środka zawierającego jeden lub więcej związków o wzorze 1 uzyskuje się zmniejszenie stanu niedokrwienia. W tym celu należy podać dawkę pojedynczą lub, korzystnie, dwie do czterech dawek podzielonych dziennie, takich, by na 1 kg wagi ciała przypadało około 0,001-100 mg, a korzystnie około 0,1-25 mg substancji czynnej. Korzystnie stosuje się podawanie doustne, jakkolwiek można także stosować podawanie pozajelitowe, np. podskórne, domięśniowe lub dożylne, względnie inną dogodną drogą podawania, taką jak inhalacje, podawanie roztworów donosowo i stosowanie plastrów transdermalnych. Powyższe dawki są także odpowiednie w leczeniu innych schorzeń układu sercowo-naczyniowego / np. nadciśnienia/oraz innych stanów chorobowych.
Ze względu na działanie aktywujące kanał potasowy związki o wzorze 1 są także użyteczne w leczeniu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego i innych zaburzeń związanych ze skurczem mięśni gładkich. Przykładowo związki o wzorze 1 są użyteczne w terapii przewlekłej niewydolności krążeniowej prawokomorowej i zaburzeń układu obwodowego /np. choroby Raynauda/, w terapii nadciśnienia płucnego, jako środki przeciwdusznicowe, przeciw migotaniu, środki przeciwzakrzepowe i środki przeciw ograniczonemu zawałowi mięśnia sercowego.
Jest spodziewane, iż związki o wzorze 1 będą użyteczne w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego /np. w leczeniu parkinsonizmu, jako środki przeciwdrżączkowe i leki przeciwpadaczkowe/, w terapii niewydolności nerek, w terapii niemożności utrzymania moczu, jako środki przeciwbiegunkowe, w terapii stanów przeddrgawkowych, przy bolesnym lub nieprawidłowym miesiączkowaniu i przy przedwczesnym porodzie, a takżejako środki na porost włosów /np. w leczeniu łysienia męskiego/ i jako środki przeciw dychawicy oskrzelowej.
Związki o wzorze 1 można łączyć w preparatach ze środkami moczopędnymi, takimi jak chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydrofluoethiazide, bendroflumethiazide, methylchlothiazide, trichlorometahiazide, polythiazide lub benzthiazide, a także kwas etaksynowy, tricrynafen, chlorthalidone, furosemide, musolimine, bumetanide, triamterene, amiloride i spironolakton oraz solami takich związków, z inhibitorami enzymów powodujących przemianę angiotensyny, takimi jak captopril, zofenopril, fosinopril, analapril, cetanopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril i lisinopril, oraz sole takich związków, środkami przeciwzakrzepowymi, takimi jak aktywator plazminogenu /tPA/, rekombinantowy tPA, stereptokinaza, urokinaza, prourokinaza i anizoilowany kompleks aktywatora streptokinazy plazminogenowej /APSAC, eminase, Beecham Laboratories/ lub środkami blokującymi kanał wapniowy, takimi jak nifedipine lub diltiazem.
W takich preparatach związki o wzorze 1 są zawarte w dawkach z wyżej podanego zakresu, a inne substancje farmakologicznie czynne w dawkach dla nich stosowanych.
Związkom o wzorze 1, pojedynczym lub użytym w połączeniach, można nadawać formę takich preparatów, jak tabletki, kapsułki lub eliksiry do -podawania doustnego, jałowe roztwory lub zawiesiny do podawania pozajelitowego, plastry transdermalne i roztwory do inhalacji
166 192 donosowych. W tym celu około 10-500 mg związku o wzorze 1 łączy się z fizjologicznie dopuszczalnymi nośnikami, podłożami, zarobkami, lepiszczami, konserwantami, stabilizatorami, środkami smakowymi, itd., i nadaje się mu formę postaci dawkowanych. Ilość związku o wzorze 1 w tych preparatach jest taka, by dostarczyć właściwą jego dawkę, mieszcząca się w wyżej podanym zakresie.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym a oznacza atom azotu lub grupę -CR5, i b i c oba oznaczają -CH-, R1 oznacza grupę o wzorze 2, R2 oznacza hydroksyl lub -OCOalkil, R3 i R4 oba oznaczają alkile, R5 oznacza grupę przyciągającą elektrony, Ró oznacza atom wodoru, alkil, O-alkil lub grupę aminową, R7 oznacza atom wodoru, alkil, aryl lub aryloalkil, Rs oznacza atom wodoru, R9 oznacza atom wodoru lub alkil, a n oznacza 1 lub 2. Najkorzystniejsze są związki o wzorze 1, w których a oznacza atom azotu lub grupę -CR5, b i c. oba oznaczają -CH-, R2 oznacza trans-hy-droksyl, R3 i R4 oba oznaczają metyle, R5 oznacza -CN lub -NO2, R6 oznacza atom wodoru, R7 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, fenyl lub fenylometyl, Rs oznacza atom wodoru, R9 oznacza atom wodoru.
Korzystnym związkiem wytwarzanym sposobem według wynalazku, korzystnie stosowanym jako środek przeciw niedokrwieniu, jest związek o wzorze 1 s.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Przykład I. /trans/-N’ -cyjano-N-/6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwiimetylo2H-1 -benzopiranylo-4/-pirolidynokarbonamid-1.
A. /trans/-4-{[/Cyjanomino/fenoksymetylo]amino}-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumet.ylo-2H- 1 -benzopiranokarbonitry1-6.
Do roztworu 5,0g /23 mmole/ /trans/-4-amino-3,4-dihydiO-3-hydroksy-2,2-dwumetylo2H-1-benzopiranokarbonitrylu- 6 /otrzymanego metodą Evans’a i innych, J. Med. Chem., 19s3, 26 15s2, i J. Med. Chem., 19s6, 29, 2194/ w 50 ml izopropanolu dodano w temperaturze pokojowej 5,5g /25 mmoli/ cyjanokarbonimidanu dwufenylu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu większości izopropanolu pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Powstały roztwór przemyto kolejno 10% kwasem cytrynowym, 1n NaOH i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO4 i zatężeniu pozostałość poddano krystalizacji z chloroformu-eteru izopropylowego i otrzymano 4,2g tytułowego związku A jako bezbarwną substancję stałą o t.t.
Analiza obliczona dla C20H1sN4O3.0,6H20: C 64,37 H 5,1s N 45,02
Stwierdzono: C 64,64 H 4^6 N· 14,75
B. /trans/-N’-cyjano-N-/6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetyjo-2H-l-benzopiranylo-4/pirolidynokarbonamid-1
Do roztworu 0^g /12,2 mmola/ tytułowego związku A w 4 ml izopropanolu dodano 0,5 ml pirolidyny w temperaturze pokojowej i mieszaninę pokojową mieszano w tej temperaturze prze noc. Powstałą zawiesinę rozcieńczono eterem i bezbarwną ciecz przesączono. Po wysuszeniu otrzymano 0,4g tytułowego związku o t.t. 263-264°C.
Analiza obliczona dla Cig^iINO C 63,70 H6,24 N 20, 64
Stwierdzono: C 63,45 H 6,29 N 20,ss
Przykład II. /trans/-N-Cyjano-N-/6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopiranylo-4-/-N’-etylo-N-metyloguanidyna
A. Ester fenylowy kwasu /trans/-N’-cyjano-N-/6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2dwumetylo-2H-1 -benzopiranylo-4/-N-metylokarbamidowego
Do roztworu 1,0g /43 mmola/ /trans/-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-4-metyloam.ino-2H-1-benzopiranokarbonitrylu-6 /otrzymanego metodą Evansa i innych, J. Med. Chem., 19s3, 26, 15s2 i J. Med. Chem., 19s6, 29,2194/ w 4 ml izopropanolu dodano w temparaturze pokojowej 1,0g /4,3 mmola/ cyjanokarbonoimidanu dwufenylu, po czym .mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu większości izopropanolu pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Powstały roztwór przemyto kolejno 10% kwasem cytrynowym, 1n NaOH i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO4 i zatężeniu pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej /octan etylu:heksany 1:1/ na żelu krzemionkowym i otrzymano tytułowy związek A, który zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
B. /trans/-N''-Cyjano-N-76-cyjano-3,4-dihydiO-3-hydiOksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranylo-4/-N’-etylo-N-metyloguanidyna
Do roztworu 0,1g /0,27 mmola/ tytułowego związku A w 1ml izopropanolu dodano 0,1g /1,2 mmola/ chlorowodorku trójetyloaminy w temperaturze pokojowej i mieszaninę pokojową mieszano w tej temperaturze przez noc. Po odparowaniu większości izopropanolu pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Powstały roztwór przemyto kolejno 10% kwasem cytrynowym, 1n NaOH i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO4 i zatężeniu pozostałość roztarto z eterem i otrzymano tytułowy związek jako bezbarwną substancję stałą o t.t. 227-228°C.
Przykład III. /trans/-N-Cyjano-N-/6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopiranylo-4/-N’-[2-/dwumetyloamino/etylo] guanidyna
Do zawiesiny 0,8g 12,2 mmola7 związku z przykładu I A w 3 ml izopropanolu dodano w temperaturze pokojowej 0,5g /9,7 mmola/ 95% 1,1-dwumetyloetylenodwuaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym zatężono ją pod próżnią. Po roztarciu pozostałości z eterem izopropylowym otrzymano 0,4g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o t.t. 172-173°C.
*H NMR /CDCla/ δ7,6 /s, 1IH, 7,4 /dd, J=2,0 i 9,0 Hz, 1H/, 6,9 /d, J=9,0 Hz, 1H/, 6,6 /s, 1H/, 4,9 /t, J=9,0 Hz, 2H/, 3,5 /d, J=9,0 Hz, 1H/, 3,4 /s, 2H/, 2,5 /m, 2H/, 2,0 /s, 6H/, 1,5 /s, 3H/, 1,3/s, 3H/;
13CNMR/CDCh/ 163,4, 156,8 133,1,132,5,122,8,118,8,118,7,118,0,103,9,80,4,76,2, 69,1,60,8,51,8,44,6,41,7,26,4,18,5; IR/KBrr 1126,9,1411,4,1489,0,1577,0,1635,8,
2173,3,3391,9, 3407,6 cm’1.
Analiza obliczona dla C18H24N6O2: C 60,65 H 6,79 N 23,58
Stwierdzono: C 60,53 H 6,75 N 23,62.
Przykład IV. /trans/-N-Cyjano-N-/6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopiranylo-4/-N’-metylo-gminidyna
Do zawiesiny 1,0g /2,8 mmola/ związku z przykładu IA w 6 ml izopropanolu dodano w temperaturze pokojowej 1 ml 40% metyloaminy w metanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym zatężono ją pod próżnią. Powstały surowy produkt poddano krystalizacji z izopropanolu i otrzymano 0,4g tytułowego związku białą substancję stałą o t.t. 212-214°C.
]H NMR /CDCls/DMSO^7,5 /s,1H/, 7,45 /d, J=9,0 Hz, 1H/, 6,9 /m, 2H/, 6,8 /d, J=8,0Hz, 1H/, 5,55 /br, 1H/, 4,85 /br, 1H/, 3,7 /m, 1H/, 2,88 /d, J=5,0 Hz, 3H/, 1,48 /s, 3H/, 1,24 /s, 3H/;
,3C NMR/CDCI3//DMSO/ 160,5, 155,5, 131,6 131,3 123,7, 117,9, 116,9, 102,2, 79,4,
76,6, 70,9, 27,6, 25,6, 17,7; IR/KBr/ 1267, 1419, 1489, 1576, 1608, 2170,2225,2977, 3338 cm 1.
Analiza obliczona dla C^H^N^-OJ^O: C 59,16 H5,82 N 23,01
Stwierdzono: C 59,16 H5,57 N 23,01
Przykład V. /trans/-4-/Cyjanoimino{[4-/fenylometylo/piperazynylo-1]metylo} amino/-3,4-dihydro-3-hydrolksy2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokai'bomtryl-6
Do zawiesiny 2,0g /5,5 mmola/ związku z przykładu IA w 5 ml izopropanolu dodano w temperaturze pokojowej 1,0 ml 4-/fenylometylo/-1 -piperazyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym zatężono ją pod próżnią. Powstały surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując dwuchlorometanem-acetonem /7:3/ po czym otrzymany tytułowy związek /0,6g/ poddano rekrystalizacji z izopropanolu-eteru i otrzymano 250 mg żądanego produktu w postaci białej substancji stałej o t.t. 205-207°C.
'H NMR /DMSO-dy'2 8 : 7,4 /s, 1H/, 7,3 /d, J=8,0 Hz, 1H/, 7,2 /d, J=8,0 Hz, 1H/, 7,0 /s, 6H/, 6,6 /d, J=9,0 Hz, 1H/, 5,6/ d, J=6,0 Hz, 1H/, 4,6 /t, J=8,0 i 10,0 Hz, 1H/, 3,2 /m, 5H/, 2,2 Im, 5H/, 144 /s, 3H/, /0,8S,/s, 3H/;
‘3CNMR/DMS O-dó/ 161,1 156,4, 137,6,133,1,132,9, 129,1, 128,3, 127,2, 124,6, 117,9,
102,7, 30,6,71,5, 61,9, 53,01 52/2,46,4, 26,7, 18,6;
/KBr/ 1125, 1490, 3524, 1577, 1611, 21 70, 2224, 3429 cm!
Analiza obliczona dla CasHaisNeO6: C 67,54 H6,35 N 18,91
Slwiezdzono: C 67,54 H6,35 N 18,93
166 192
Przykład VI. /trans/ -N-Cyjano-N-/6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopiranylo-4/-guanidyna
Do zawiesiny 1,0g /2,8 mmola/ związku z przykładu I A w 6 ml izopropanolu dodano w temperaturze pokojowej 1 ml wodorotlenku amonowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym zatężono ją pod próżnią. Powstały surowy produkt poddano krystalizacji z acetonu-octanu etylu i otrzymano 0,3 1g tytułowego związku jako białą substancję stałą o t.t. 250-251°C.
'H NMR /DMSO-d6 δ 7,7 /dd, J=2,0 i 7,0 Hz, 1H/, 7,5 /s, 1H/, 6,9 /m, 2H/, 7,0 /d, J=9,0 Hz, 1H/, 5,8 /br s, 1H/, 4,8 /br s, 1H/;, 3,6 /m, 1H/, 1,48 /s, 3H/, 1,25 /s, 3H/;
13CNMR/DMSO-d<6 162,3,156,3 132,9 132,6,125,8,119,1,118,1 102,7,80,5,71,3,26,5 19,0; IR/KBr/ 1064, 1268, 1489,7, 1555, 1635, 2183, 3432 cm'1
Analiza obliczona dla C14H15N5O2: C 58,93 H 5,30 N 24,55
Stwierdzono: C 58,74 H 5,32 N 24,23
Przykład VII. /trans/-N-Cyjano-N-/6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopiranylo-4/-N’ -/metylo/-guanidyna
Do zawiesiny 2,0g /5,5 mmola/ związku z przykładu IA w 5 ml izopropanolu dodano w temperaturze pokojowej 1,5 ml izopropyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym zatężono ją pod próżnią. Powstały surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując dwuchlorometanem-acetonem Π:3ΐ, po czym otrzymany tytułowy związek /1,2g/ poddano rekrystalizacji z izopropanolu-eteru izopropylowego i otrzymano żądany produkt w postaci białej substancji stałej o t.t. 150-152°C.
'H NMR /DMSO-dó/ δ 7,6 /dd, J=2,0 i 7,0 Hz, 1H/, 7,5 /s, 1H/, 7,2 /d, J=9,0 Hz, 1H/, Ί,Ο /d, J=9,0 Hz, 1H/, 6,8 /d, J=8,0 Hz, 1H/, 5,9 /d, J=5,0 Hz, 1H/, 4,8 /t, J=9,0 Hz, 1H/, 3,9 /mu HH/,
3,8 /m, ^^, 1,47 /s, 3H/, 1,24 /s, 3H/, 1,2 /d, J=3,0 Hz, 6H/;
13C NMR /DMSO-dó/ 159,5, 156,3, 132,7, 132,4, 125,2, 119,1, 118,0, 117,8, 102,7, 80,5,
71,1,51,5,43,4, 26,7, 22,6, 22,4, 18,7: IR /KBr/ 1268, 1490, 1587,8, 2170, 2226,2978, 3419 cm’1
Analiza obliczona dla Ci7H21N5O2,0,1H2O: C 62,03 H6,49 N 21,28
Stwierdzono: C 61,75 H6,66 N 21,86.
Przykład VIH. /trans/-N-Cyjano-N-/6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopiranylo-4/N’- dwumetyloguanidyna.
Do zawiesiny 1,0g /2,8 mmola/ związku z przykładu IA w 6 ml izopropanolu dodano w temperaturze pokojowej 0,33g /4,2 mmola/ chlorowodorku dwuetyloaminy, a potem 0,57g /4,2 mmola/ sproszkowanego węglanu potasowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym zatężono ją pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 150 ml chloroformu, przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Surowy produkt poddano krystalizacji z dwuchlorometanu-eteru, a otrzymany związek tyrułowy /0,44g/ w postaci białej substancji stałej o t.t. 196-197°C 'H NMR /DMSO-de/ δ 7,7 /s, 1H/, 7,6 /dd, J=3,0 i 8,0 Hz, 1H/, 7,2 /d, J=9,0 Hz, 1H/, 6,9 /d, J=9,0 Hz, 1H/, 5,8 /d, J=6,0 Hz, 1H/, 4,9 /t, J=9,0 i 10,0 Hz, 1H/, 3,6 /dd, J=8,0 i 5,0 Hz, 1H/, 3,0 /s, 6M, 1,42 /s, 3W, 1,24 /s, 3H/;
C NMR/DMSO-df6 159,3, 154,9 131,5, 130,8, 123,4, 116,1, 101,4, 78,9, 70,3, 51,5,
25,2, 17,0; IR/KBr/ 1143, 1269, 1398, 1489, 1527, 1595, 2168, 2226, 2935, 2980, 3433 cm’1
Analiza obliczona dla C16H19N5O2’ 0,5H2O: C 59,61 H 6,25 N 21,73
Stwierdzono: C 59,44 H,5,95 N 22,03.
Przykład IX. /tanas/-N-Cyjano-N-/6-cyjano-3,4’dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopiranylo-4/-N’-fenylometyloguanidyna
Do zawiesuny 0,5g /1,4 mmola/ związku z przykładu IA w 3 ml izopropanolu dodano w temperaturze pokojowej 0,5 ml 90% benzyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym zatężono ją pod próżnią. Pozostałość połączono z drugą porcją tej samej substancji i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując heksanem-octanem etylu 13:11, po czym otrzymany tytułowy związek
166 192 /0,8g/poddano krystalizacji z acetonitrylu-eteru izopropylowego i otrzymano żądany produkt w postaci bezbarwnej substancji stałej o t.t. 188-189°C.
*H NMR /CDCh/ δ 7,7 /m, 1H/, 7,5 /dd, J=2,0 i 9,0 Hz, 1 W, 7,4 /m, 6H/,
6,86 /d, J=9,0 Hz, 1H/, 5,8 /s, 1H/, 4,8 /m, 1H/, 4,5 /d, J=5,0 Hz, 2H/, 3,7 /dd, J=6,0 i 4,0 Hz, 1H/, 1,41 /s, 3H/, 1,19 Js, 3H/;
13C NMR/CDCW 158,7, 154,5, 136,8, 130,7, 126,5, 125,2, 125,0, 123,0, 116,0, 101,0, 78,6,42,6,24,8,16,9; IR/KBr/ 1267, 1491, 1579, 1595, 2175, 2222, 3433 cm'1.
Analiza obliczona dla C12H21N5O2: C 67,18 H5,64 N 18,66
Stwierdzono: C 67,14 H 5,55 N 18,65.
Przykład X. /trans/-N-Cyjano-N-/6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopiranylo-4/-N’ - {2- [/fenylometylo/metyloaminojetylo} guanidyna
Do zawiesiny 0,5g /1,4 mmola/ związku z przykładu I A w 3 ml izopropanolu dodano w temperaturze pokojowej 0,5 ml N-metylobenzyloetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Niejednorodna mieszanina reakcyjna przeszła powoli w jednorodny roztwór i w miarę postępu reakcji produkt wytrącał się z mieszaniny reakcyjnej. Po zakończeniu reakcji substancję stałą odsączono i po roztarciu jej z eterem otrzymano 0,45g tytułowego związku w postaci bezbarwnej substancji stałej o t.t 184-185°C.
’H NMR /CDCl3/ δ 9,4 /s, 1H/, 7,59 /d, J=8,0 Hz, 1 W, 7,2 /m, 4H/, 6,96 /s, 2H, 6,87 /d, J=9,0 Hz, 1 W, 6,4 /s, IW, 4,9/m, 2W, 3,4 /m, 4H/, 2,6 /m, 2W, 2,1 /s, 3H/, 1,49 /s, 3H/, 1,26 /s, 3H/;
l3C NMR/CDCh/ 205,2 160,7, 155,6, 131,6, 128,0, 127,4, 126,2, 123,5, 118,0, 117,3,
117,1, 102,4, 79,4, 61,3, 55,6,40,5, 25,7, 17,74; IR/KBr/ 1126, 1267, 1489,1575, 1608, 2172, 2224, 2800, 2976, 3421 cm4
Analiza obliczona dla C24H28NóO2: C 66,64 H6,52 N 19,43
Stwierdzono: C 66,40 H6,52 N 19,99
Przykład XI. /trans/-N-Cyjano-N-/6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopiranylo-4/-N’ -/2-metoksyetylo/guanidyna
Do zawiesiny 0,5g /1,4 mmola/ związku z przykładu IA w 3 ml izopropanolu dodano w temperaturze pokojowej 0,12g /1,7 mmola, 0,15 ml/ 2-metoksyetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym zatężono ją pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu i otrzymano 0,3g żądanego produktu w postaci bezbarwnej substancji stałej o t.t. 94-96°C;
*H NMR /CDCla/ δ 7,5 /s, 1H/, 7,38 /d, J=7,0 Hz, 1 W, 6,8 /m, 3W, 4,86 /s, 1 W, 4,0 /m, 1H, 3,5 /m, 4H/, 3,2 /s, 3H/, 1,9 /s, 11H, 1,43 /s, 3H/, 1,19 /s, 3H/;
13C NMR/CDClH 162,6, 156,8, 133,2, 132,4, 122,5, 119,0, 118,5, 1181,1, 103,9, 80,2,
74,7, 60,3, 58,9, 52,2, 26,4, 21,0, 18,8, 14,1; IR /KBr/1235, 1693, 3404 cm1.
Anali58 obliczonadla 0^2^010,24 HO: CC 58,71 H6,23 N20,14
Stwierdzono: C 58,81 H6,38 N 20,04.
Przykład XII. /trans/-N-Cyjano-Nr/6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo2H-l-benzopiranylo-4/N'-/pirydynylo-4-metylo/guanidyna.
Na zawiesinę 1,0g/2,76 mmola//trans/-4-{[cyjanoimino/fenoksymei.ylo]amino} -3,4-dihydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarbonitrylu-8, związku z przykładu I A, w 5 ml izopropanolu, podziałano w temperaturze pokojowej 1,0 ml 4-/aminometylo/pirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, a potem ogrzewano ją w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej odsączono wytrąconą substancję stałą i po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano 0,76g tytułowego związku jako bezbarwną substancję stałą o
l.t. 156-158°C.
*H NMR /DMSO-d6/ δ 8,53 /d, J=6,0 Hz, 2W, 7,9 /m, 1 W, 7,59 /dd,J=3,0 i 6 ,ΟΗζ,Ι W, 7,44/ s, 2W, 7,31 /d,J=6,0 Hz, 2W,6,91 /d, J=9,0 Hz, 1W, 5,9 /s, 5W, 4,87 /m, i W, H,41 Ht, J=2,0 i 6,0 Hz, 2W, 3,7 /m, 1H/, 1,99 /s, 3W, 1,18 /s, 3H/; ,3C NMR /DMSO-dó 160,4, 156,2, 149,4 132,6, 132,3 124,7, 121,7, 117,3 117,4, 102,6, s0,4, 71,0,51,5,43,4, 26,5, 18,6;/KBr/ 1125,2, 1490,2, 1524,1,1577& 1611,3,2170,4, 222,9,
3429,7 cm'1
Analiza obliczona dla C20H20N6O2*0,2H20: C 63,22 H 5,41 N 22,12
Stwierdzono: C 63,42 H 5,17 N 21,92
Przykład XIII. /trans/-N-Cyjano-N-/6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranylo-4/-N’-pirydynylo-3-metylo/-guanidyna
Na zawiesinę 1,0g 12,16 mmola) /trans/-4-{[/cyjanoimino/fenoksymetylo]amino}-3,4-dihydroksy-2,2-d-^^i^(^i^;^]^io-^:^iH-1-benzopiranokarbonitrylu-6, związku z przykładu I A, w 5 ml izopropanolu, podziałano w temperaturze pokojowej 1,0 ml 3-/aminometylo/pirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, a potem ogrzewano ją w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej odsączono wytrąconą substancję stałą i po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano 0,72g tytułowego związku jako bezbarwną substancję stałą o t.t. 226-22s°C *H NMR /DMSO-dó/ δ s,55 /s, 1H/, s,49 /d, J=2,0 Hz, 2H/, 7^5 /m, 1H/, 7,75 /d, Ι=δ,0 Hz, 1H/, 7,59 Id, J=s,0 Hz, 1H/, 7,40 /m, 3H/, 6,91 Id, J=s,0 Hz, 1H/, 5^5 /s, 1H/, 4^2 Im, IM, 4,4s /m, 2HI, 3,74 /m, 1H/, 1,40 /s, 3H/, 1,17 /s, 3H/;
13CNMR 160,43, 156,2, Ms,;, Ms,2, 134,6, 134,2, 132,7, 132,2, 124Λ 123,4, 11B,9,
117,9, 117,5, 102,6, s0,4,71,0,51,5.42,1,26,6, 1s,7. IR/KBr/ 1125,2, M90,1, 1524,1, 1577Λ
1611,3, 2170,4, 2224,9, 3429,7 cm'1
Analiza obliczona dla C20H20N6O2· 0,17 H2O: C 63,22 H 5,41 N 22,12
Stwierdzono: C 63,0s H 5,32 N 22,3s.
166 192
Wztór 1 r7
>=NCN
Wzór 2 o
~P(O-Qlki l) 2 Wzór 3
R4
Wzór 7
166 192
R7R8NH
Wzór 8
Wzór 9
tę '/ w
Wzór 10
166 192
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym symbole a, b i c oznaczają atomy węgla, względnie jeden z tych symboli oznacza atom azotu lub grupę -NO-, a pozostałe oznaczają atomy węgla, R1 oznacza grupę o wzorze 2, R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub grupę -OC(=O)CH3 R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil lub aryloalkil, względnie R3 i R4 razem z atomem węgla do którego są przyłączone oznaczają pierścień karbocykliczny o 5,6 lub 7 członach, R5 oznacza atom wodoru, alkil, chlorowco- alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, grupę -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -CoN(R)2, -CF3, -S-alkil, -SO-alkil, -SO2-alkil, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, O-alkil, -OCO-alkil, -OCONR-alkil, -NRCO-alkil, -NRCOO-alkil lub -NRCO(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, Re oznacza atom wodoru, alkil, hydroksyl, O-alkil, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, CN lub NO2, R7 i Rs niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, względnie R7 i Rs razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają pirolidynyl-1, pipe^^<^^^^l^l, azepinyl-1, morfolinyl-4, tiamorfolinyl-4, tiamorfilinyl-4, piperazynyl, 4-alkilopiperazynyl-l, lub 4-aryloalkilopiperazy nyl-1, przy czym każda z tych grup może być podstawiona takim podstawnikiem, jak alkil, alkoksyl, grupa alkilotio, atom chlorowca, lub trójfluorometyl, R9 oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 7, w którym R2, R3, R4, R5, R6, Ry oraz symbole a, b i c mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze 8, w którym R7 i Rs mają wyżej podane znaczenie, przy czym reakcję prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku.
  2. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym symbole a, b i c oznaczają atomy węgla, względnie jeden z tych symboli oznacza atom azotu lub grupę -NO-, a pozostałe oznaczają atomy węgla, Ri oznacza grupę o wzorze 2, R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub grupę -OC(=O)CH
  3. 3, R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil lub aryloalkil, względnie R3 i R4 razem z atomem węgla do którego są przyłączone oznaczają pierścień karbocykliczny o 5,6 lub 7 członach, R5 oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, grupę, -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -CON(R)2, -CF3, -S-alkil, -SO-alkil, -SO2-alkil, grupę o wzorze 3, grupę o wzorze 4, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, -O-alkil, grupę OCF3, -OCH2CF3, -OCO-alkil, -OCONR-alkil, -NRCO-alkil, -NRCOO-alkil lub -NRCO(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, Ró oznacza atom wodoru, alkil, hydroksyl, O-alkil, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, CN lub NO2, R7 i Rs niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, heterocykloalkil, grupę heterocykliczną, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, albo cykloalkil podstawiony takimi grupami, jak alkoksyl, grupa alkilotio,podstawiona grupa aminowa, względnie R7 i Rs razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznacza pirolidynyl-1, poperydynyl-1, azepinyl-1, morfolinyl-4, tiamorfolinyl-4, tiamorfilinyl-4, piperazynyl-1, 4-alkilopiperazynyl-l lub 4-aryloalkilopiperazynyl-l, przy czym każda z tych grup może być podstawiona takim podstawnikiem, jak alkil, alkoksyl, grupa alkiloto, atom chlorowca, lub trójfluorometyl, Ry oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloakil, a n oznacza 12 lub 3 z wyjątkiem przypadku, gdy R5 jest wyłącznie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, grupę -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -CO(RĘ -CF3, -S-alkil, -SO-alkil, -SO2-alkil, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, -O-alkil, -OCO-alkil, -OCO-alkil, -OCONR-alkil, -NRCO-alkil, -NRCOO-alkil lub -NRCO(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, hydroksyl, O-alkil, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, CN, NO2 i jednocześnie R7 i Rs są wyłącznie wybrane
    166 192 z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, względnie R7 i Rs razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają pirolidynyl-1, piperydynyl· 10, azepinyl-1, morfolinyl-4, tiamorfolinyl-4, pirazynyl-1, 4-alkilopirazynyl lub
  4. 4-aryloalkilopiperazynyl, przy czym każda z tych grup może być podstawiona takimi podstawnikami, jak alkil, alkoksyl, grupa alkilotio, atom chlorowca i trójfluorometyl oraz z wyjątkiem przypadku gdy wszystkie symbole a, b i c oznaczają atomy węgla, R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub grupę -OC(=O)CH3, R3 i R4 niezależnie oznacza niższy alkil, R5 i Ró niezależnie oznaczają atom wodoru lub -CN, R7 i Rs oznaczają niezależnie atom wodoru lub niższy alkil, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 7, w którym R2, R3, R4, R5, Ró, Ry oraz symbole a, b i c mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze 8, w którym R7 i Rs mają wyżej podane znaczenie, przy czym reakcję prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku.
PL90290037A 1989-05-31 1990-05-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL PL166192B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35923689A 1989-05-31 1989-05-31
US49306090A 1990-03-13 1990-03-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL166192B1 true PL166192B1 (pl) 1995-04-28

Family

ID=27000402

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90285415A PL166007B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL
PL90290037A PL166192B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL
PL90290035A PL166174B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL
PL90290036A PL166230B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90285415A PL166007B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90290035A PL166174B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL
PL90290036A PL166230B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0401010B1 (pl)
JP (2) JPH0327375A (pl)
KR (1) KR950006155B1 (pl)
CN (1) CN1047672A (pl)
AT (1) ATE141598T1 (pl)
AU (1) AU633082B2 (pl)
CA (1) CA2015296C (pl)
DE (1) DE69028143T2 (pl)
DK (1) DK0401010T3 (pl)
EG (1) EG19389A (pl)
ES (1) ES2090099T3 (pl)
FI (1) FI109120B (pl)
GR (1) GR3021702T3 (pl)
HK (1) HK16997A (pl)
HU (1) HU207857B (pl)
IE (1) IE901793A1 (pl)
IL (1) IL94326A (pl)
NO (1) NO174807B (pl)
NZ (1) NZ233845A (pl)
PL (4) PL166007B1 (pl)
PT (1) PT94210B (pl)
RU (1) RU2057129C1 (pl)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK657389A (da) * 1988-12-23 1990-06-24 Beecham Group Plc Benzopyran-, tetrahydronaphthalen-, pyranopyridin- og indanderivater
US5104890A (en) * 1989-03-28 1992-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
US5140031A (en) * 1989-05-31 1992-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyranyl cyanoguanidine derivatives
CA2015296C (en) * 1989-05-31 2001-08-07 Karnail Atwal Pyranyl cyanoguanidine derivatives
FR2657872B2 (fr) * 1989-11-06 1992-06-12 Sanofi Sa Derive d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant.
BR9007533A (pt) * 1990-05-17 1992-04-28 Union Camp Corp Processo para fabricacao de polpa alvejada e para deslignificar e alvejar um material lignoscelulosico
AU651105B2 (en) * 1990-06-18 1994-07-14 E.R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
US5643921A (en) * 1990-09-26 1997-07-01 E.R. Squibb & Sons, Inc. Cardiopulmonary bypass and organ transplant using a potassium channel activator
ZA918999B (en) * 1990-12-05 1992-08-26 Squibb & Sons Inc Method of treating shock using a potassium channel activator
DE4120322A1 (de) * 1991-06-20 1992-12-24 Bayer Ag Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5374643A (en) * 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
IL109229A0 (en) * 1993-05-11 1994-07-31 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic compounds and processes for the preparation of pyranyl cyanoguanidine derivatives using the same
US5478734A (en) * 1993-06-18 1995-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Method of chiral epoxidation of benzopyran or pyranopyridine derivatives using microorganisms
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
MXPA02003898A (es) * 1999-10-21 2003-07-14 Dongbu Hannong Chemical Co Ltd Derivados de benzopiranilguanidina, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
KR100429609B1 (ko) * 1999-10-21 2004-05-03 동부한농화학 주식회사 벤조피라닐 구아니딘 유도체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 약학적 조성물
CN1854135B (zh) * 2005-04-18 2013-06-12 李伟章 由氰基胍连接组成的杂环化合物及其医药应用
WO2007022964A2 (de) 2005-08-24 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
KR101619564B1 (ko) * 2009-04-23 2016-05-10 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 Ｆ-18 표지 ｐｅｔ 추적자에 관한 신규 전구체 분자

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0205292B1 (en) * 1985-06-08 1991-11-06 Beecham Group Plc Pyrano[3,2-c]pyridine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8521857D0 (en) * 1985-09-03 1985-10-09 Beecham Group Plc Active compounds
JPH027217A (ja) * 1988-04-30 1990-01-11 Mitsubishi Electric Corp 磁気記録再生装置
US4988723A (en) * 1988-06-02 1991-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives
DE3823533A1 (de) * 1988-07-12 1990-02-08 Beiersdorf Ag Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate
DE68926729T2 (de) * 1988-09-16 1997-02-13 Beecham Group Plc Benzopyranderivate mit einer blutdrucksenkenden Wirkung
JPH02172984A (ja) * 1988-12-23 1990-07-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd クロマン誘導体
US5104890A (en) * 1989-03-28 1992-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
CA2015296C (en) * 1989-05-31 2001-08-07 Karnail Atwal Pyranyl cyanoguanidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0401010A2 (en) 1990-12-05
AU5455290A (en) 1990-12-06
PL166230B1 (pl) 1995-04-28
IE901793L (en) 1990-11-30
PT94210B (pt) 1997-07-31
NO902394D0 (no) 1990-05-30
IL94326A (en) 1995-12-08
EP0401010B1 (en) 1996-08-21
GR3021702T3 (en) 1997-02-28
NZ233845A (en) 1994-09-27
HU207857B (en) 1993-06-28
HU9003271D0 (en) 1990-10-28
FI109120B (fi) 2002-05-31
JPH0327375A (ja) 1991-02-05
DE69028143D1 (de) 1996-09-26
IL94326A0 (en) 1991-03-10
AU633082B2 (en) 1993-01-21
DK0401010T3 (da) 1996-09-16
PL166007B1 (pl) 1995-03-31
NO174807C (pl) 1994-07-13
HK16997A (en) 1997-02-13
NO902394L (no) 1990-12-03
JPH05239049A (ja) 1993-09-17
KR900018064A (ko) 1990-12-20
ATE141598T1 (de) 1996-09-15
FI902710A0 (fi) 1990-05-31
CA2015296A1 (en) 1990-11-30
DE69028143T2 (de) 1997-01-23
EP0401010A3 (en) 1991-05-02
PT94210A (pt) 1991-02-08
PL285415A1 (en) 1991-09-09
RU2057129C1 (ru) 1996-03-27
CA2015296C (en) 2001-08-07
EG19389A (en) 1995-02-28
ES2090099T3 (es) 1996-10-16
PL166174B1 (pl) 1995-04-28
HUT55055A (en) 1991-04-29
KR950006155B1 (ko) 1995-06-09
IE901793A1 (en) 1991-09-25
NO174807B (no) 1994-04-05
CN1047672A (zh) 1990-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL166192B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL
CA2061699C (en) Pyranyl cyanoguanidine derivatives
US5401848A (en) Indane and quinoline derivatives
AU673103B2 (en) Aryl and heterocyclic cyanoguanidine derivatives
AU651105B2 (en) Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
JPH04316572A (ja) 置換シアノイミノベンゾピラン類
US5276168A (en) Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
EP0624581A2 (en) 4-Substituted benzopyran and related compounds useful as pharmaceutical agents
IE920926A1 (en) Indole and dihydroquinoline potassium channel openers
US5453421A (en) Aryl and heterocyclic substituted propenamide derivatives
US5164509A (en) Benzodiazolo analogs
AU658618B2 (en) Indole and dihydroquinoline potassium channel opener
RU2061694C1 (ru) Производные индола
PL165385B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL
PL167551B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu
PL167661B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu
NZ245300A (en) Protecting organs from ischemic damage using 4-(cyanoguanidine)benzopyran derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090531