JPH02172984A

JPH02172984A - クロマン誘導体

Info

Publication number: JPH02172984A
Application number: JP63327294A
Authority: JP
Inventors: Ryuji Tsuzuki; 都築　竜二; Yuzo Matsumoto; 祐三松本; Yutaka Kondo; 裕近藤; Takashi Fujikura; 藤倉　峻; Wataru Uchida; 渡内田; Masaharu Asano; 浅野　雅晴
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-12-23
Filing date: 1988-12-23
Publication date: 1990-07-04

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、平滑筋弛緩作用を有する新規クロマ／訪導体
に関する２本発明のクロマン誘導体は、カリウムチャネ
ル（Ｋチャネル）を活性化することＫより、平滑筋弛緩
作用を発現する新しいタイプの化合物である。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）平滑筋弛緩薬としては、従来から収縮系と弛緩系に作用
するものが知られており、前者では各種の興奮性化学伝
達物質受容体遮断薬およびカルシウム拮抗薬が、また、
後者では抑制性化学伝達物質受容体刺激薬およびニトロ
化合物などが代表としてあげられる。最近、この平滑筋
弛緩薬にカリウムチャネルを活す化することにより、平
滑筋弛緩作用を発現する新しいタイプの薬物が報告され
ている。Ｋチャネルは、太い動脈（特に冠および脳動脈
）ならびに気管の平滑筋では、一般の興奮性組織とは異
なり、早期かつ強（活性化され、これらの組織がむやみ
知興奮しない様に機能している（内径の確保）が。

Ｋチャネルの生理機能に傷害を受けると、一般の興奮性
組織と同様に電気的興奮が起り９強い収縮張力が局所的
に発生する。冠動脈、脳動脈。

気管支平滑筋のスバスム（彎縮）は、狭心症。

脳血管障害、喘息などの病気を引き起こすと言われてお
り、その治療、予防にはにチャネル活性薬が有用である
と考えられる。

（課題を解決するための手段）本発明者等は、にチャネルを活性化する化合物について
検討を重ねた結果、下記−成就（Ｉ）で示されるクロマ
ン誘導体が有効であることを見出し２本発明を完成した
。すなわち４本発明は、−成就［式中、　　Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ３および２は、つぎの意
味を示す。

または異って、水素原子、炭素数１〜６個の直鎖状また
は分枝状の飽和または不飽和のアルキル基、シクロアル
キル基。

フェニル基又はベンジル基であるか。

あるいはＲ４とＲ５とが一体となって炭素数４個または
５個のアルキレン鎖を意味する。）で示されるアミン基、または式−Ｘ−Ｒ’（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子
を　Ｒ６は炭素数１〜６個の直鎖状または分校状の飽和
または不飽和のアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基又はベンジル基を意味する。）で示される基Ｒ２：水素原子、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝状
のアルキル基Ｒ３ニジアノ基またはニトロ基Ｚ：式＝Ｎ−ＣＮまたは＝＝ＣＨ−Ｎｏ２　　で示され
る基コで表わされるクロマン誘導体である。

上記クロマン誘導体をさらに説明すると、っぎの通りで
ある。−成就で示される化合物の説明中、炭素数１〜６
個の直鎖状または分枝状の飽和アルキル基は、具体的に
は、たとえば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基Ｉ　　ｎ−ヘキシル基１
４８０−プロピル基、　　ｓｅｅ　　、　１ｓｏ−又は
ｔｅｒｔ−ブチル基。

ｉｓ’ｏ−又はｎｅｏ−ペンチル基、　　１ｓｏ−又は
ｎｅ。

−ヘキシル基、１，２．２−）リメチルブロピル基であ
る。また、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝状の不飽
和アルキル基の具体例は、たとえハ、ヒニル基、ｉ−又
は２−フロベニル基、　　２−フテニル基、３−ペンテ
ニル基、２−へキセニル基、　　１ｓｏ−７’ロベニル
基、２−、’チルー１−プロペニル基、３−メチル−１
−ブテニル基。

４−メチル−２−ペンテニル基、エチニル基。

２−７’ロピニル基、２−７’チニルＬ　　２−ペンテ
ン−４−イニル基等である。また、シクロアルキル基と
しては、たとえばシクロプロピル基。

シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル
基等である。

代表的なものは、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、
ｎ−ブチルアミノ基、　　ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、
　　１ｓｏ−プロピルアミノ基、３，３−ジメチルブチ
ルアミノ基、１，２．２−１リメチルプロビルアミノ基
、ビニルアミノ基、１−又は２プロピルアミノ基、メチ
ル　プロペニルアミノ基、２−ブテニルアミノ基、２−
エチルアミノ基、２−ブチニルアミノ基、シクロプロピ
ルアミノ基、フェニルアミノ基、ベンジルアミノ基。

１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基などを挙げるこ
とができる。また１式−Ｘ−Ｒ’で示される基の代表的
なものとしては、メチルチオ基。

メトキシ基、エトキシ基、　　ｔｅｒｔ−ブトキシ基。

２−プロペニルオキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ
基、ベンジルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シク
ロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを挙
げることでできる。

本発明の化合物は、クロマン環の３位および４位（場合
によりさらにクロマン環の置換基中に）不斉炭素原子を
有しており、異性体が存在する。本発明の目的化合物に
は、純粋に単離された各光学活性体およびそれらのラセ
ミ体混合物を包含する。また、３位および４位の立体配
位に基づ（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ異性体も包含するが
、好ましい配位はｔｒａｎｓ異性体である。

（製造法）本発明の化合物は、つぎの反応式で示される方法によっ
て製造することができる。

（ＶＩ）（式中、Ｌはメチルチオ基またはフェノキシ基を意味す
る。

Ｒ”は、メチルチオ基またはフェノキシ基以外のＲ１で示される基を意味する。

Ｒ２，Ｒ３および２は前記と同じ意味を示す。）第１製法は２本発明化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１がメチル
チオ基またはフェノキシ基である化合物（ＴＶ）の製造
法である。この製造法は、−成就（ＩＩ）で示される　
４−アミノクロマン−３−オール誘導体に、−成就（Ｔ
ＩＩ）で示される化合物を等モルないしやや過剰モル量
反応させることにより行うことができる。ここで、原料
化合物（Ｔｌ）は、ジャナルｅオブ・メディシナル・ケ
ミス　　ト　　リ　　−　［Ｊ、　　　Ｍｅｄ、　　　
Ｃｈｅｍ、　　　］、　　　２６　　　（１１）、　　
　（１９８３）に記載されている方法、もしくはそれに
準じた方法によって製造することができる。また、別の
原料化合物（ｌｌｌｆ）は、市販のものを用いてもよい
し、既知の方法例えば、ジャーナル・オプ・ヘテロサイ
クリック・ケミストリー［Ｊ。

Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ、　Ｃｈｅｍ、　］、　１９
．１２０５．　Ｉ’１９８２）に記載されている方法に
準じて製造したものを用いてもよい。

第２製法は１本発明化合物（Ｉ）のうち、Ｒ′がメチル
チオ基およびフェノキシ基以外の官能基である化合物（
ＶＩ）の製造法である。この方法は、前記第１製法によ
って得られた化合物ｒ■）に、−成就■）で示される求
核性反応試剤を等モルないしやや過剰モル量反応させる
ことにより製造することができる。

第３製法は、化合物（Ｖｒ）を製造する別法である。

即ち、この方法は２等モル量の化合物（ＩＩＩ）と化合
物■）を反応させることにより中間体（Ｖｌｌ）を得、
続いて０１Ｎ）の等モル量ないしやや過剰モル量を化合
物（ＩＴ）に作用させて化合物（Ｖｌ）を製造する方法
である。この製法は、第２製法の反応性が低い場合に特
に有利に行うことができる。

上記第１〜３製法中に述べられている各反応は、いずれ
もメタノール、エタノール、イソプロロバノールナトの
アルコール、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニ
トリル、テトラヒドロフランもしくはジメチルホルムア
ミドなどの反応に関与しない有機溶媒中、室温ないし加
温下、あるいは還流して行うのが好適である。反応時間
は９種々の反応条件を考慮して適宜決定される。

化合物（ＩＶ）、　（Ｖｌ）　オヨび中間体（Ｖｌｒ）
　ノ単離精製は容易に行うことができる。例えば９反応
の進行に伴い生成物が結晶として析出してくる場合は、
それをＰ取し、適当な有機溶媒１例えばメタノール、エ
タノール、イソプロパツールなどのアルコール、アセト
ニトリル、酢酸エチルあるいはこれらの混合溶媒などで
再結晶すればよく、また、そうでない場合でも１反応終
了後溶媒を留去して得られる残渣を同様の有機溶媒で再
結晶するか、もしくはシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、適当な有機溶媒９例エバヘキサン、ベンゼ
ン、クロロホルム、酢酸エエチル、メタノール、エタノ
ールあるいはこれらの混合溶媒などで溶出することによ
り精製することができる。

さらに、中間体（′ｖＩｌ）に関しては、粗製のまま。

次の反応に用いることも可能であり、場合によっては、
全く単離することなく　（’ＩＩＩ）と■）の反応液に
（ＩＩ）を引き続いて加えてもよい。

（発明の効果）本発明によって提供される化合物はにチャンネル活性化
作用を有しており、狭心症や心筋梗塞などの虚血性心疾
患をはじめ、高血圧症、うっ血性心不全、不整脈及び末
梢血管障害等で循環器症患の予防及び治療剤として有用
である。

また９本発明化合物は循環器作用以外にも脳血管障害（
脳血管彎縮等）、呼吸器系障害（可逆性気道閉塞、過敏
性気道閉塞及びぜん息等）消化器系障害（潰瘍、神経性
胃腸疾患、過敏性大腸疾候群及び憩室疾患等）、泌尿器
系障害（排尿困難症及び失禁等）及び生殖器系障害（早
産等）等の平滑筋収縮にともなう各種障害の治療剤とし
ても有用である。

本発明化合物のこれらの薬理効果は以下に示す試験方法
によって確認されたものであるが。

静脈内投与による血圧降下作用及び冠血管拡張作用およ
び冠動脈血流量による冠血管拡張作用についてはいずれ
も１〜１００　ｍｇの範囲で有効であった。また２本発
明化合物のあるものは血圧圧降下作用及び冠血管拡張作
用の持続時間が長いことも確認された。

以下に本発明化合物のこれらの薬理効果を裏付ける試験
方法を掲記する。

試験方法（１）　　心・血管系に対する作用イヌにペンドパルビタール３０１′ｒ１ｇ／ｋｇヲ静脈
内投与して麻酔し２人工呼吸下に開胸する。

被験化合物を大腿静脈より投与し、血圧、心拍数、左心
室内圧、左心室最大収縮速度、肺動脈圧、中心静脈圧、
心拍出量及び冠動脈血流量を測定した。

（２）　　冠血管拡張作用イヌにベンドパルビタール３０ＩＴＩｇ／ｋｇを静脈内
投与して麻酔し２人工呼吸下に開胸し、総領動脈血によ
り体外循環路を介して左冠動脈回旋枝を潅流する。被験
化合物を体外循環路より動脈内投与し９体外循環路に設
けた電磁流量計にて冠動脈血流量を測定した。

（実施例）つぎに実施例を挙げて２本発明の化合物についてさらに
説明する。

実施例　１ −ＣＮトランス−４−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チルクロマン−６−カルボニトリル１０．９ｇ及びＮ−
シアノカルボンイミドジチオ酸ジメチルエステル８．０
３ｇをアセトニトリル１００ｍ＆に溶解し、６日間加熱
還流する。減圧下、溶媒を留去して得られた粗生成物を
酢酸エチルより再結晶し。

トランス−４−（３−ンア）−２−メチル−１−イソチ
オウレイド）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクロ
マン−６−カルポニトリル１０．２ｇを得た。この化合
物は次の理化学的性状を有する。

（１）融点　２１８〜２２０℃ （１１）　　元素分析値（Ｃ＋ｊＨ＋ｅＮｎＯｔＳとし
て）Ｃ（％）　　Ｈ（灼　　Ｎ（％）　　　ｓｆ％）計
算値　５６．９５　５．１０　１７．７１　１０．１４
実測値　５６．９８　５．１０　１７．６５　１０．２
１（Ｉ！０　　核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、）δ
（ｐｐｍ）　；　１．２６（３Ｈ，ｓ）、　１．４８（
３Ｈ，ｓ）、　２．７０（３Ｈ。

ｓ）、　３．８２（ＩＨ，ｍ）、　５．２６（ＬＨ，ｍ
）、　６．８６（ＩＨ，ｄ）、　７．３〜７．６（２Ｈ
，ｍ）実施例１と同様の方法により、実施例２の化合物
を得た。

トランス−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（
１−メーｙ−ルチオー２−二トロエテニル）アミノクロ
マン−６−カルボニトリル理化学的性状（１）融点　２３１〜２３２℃ （１１）　　元素分析値（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ３０．Ｓ　−
０，２Ｈ，０として）Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　　Ｎ（
％＞　　Ｓ＜％）計算値　　５３．１５　５．１７　１
２．４０　９．４６実測値　　５３，０７　５．２９　
１２．１８　　’１５４ｆＢｉ）　　核磁気共鳴スペク
トル（ＤＭＳＯ−ｄ＠　）δ（ｐｐｍ）；ｔ、２１（３
Ｈ，ｓ）、　１．４３（３Ｈ，ｓ）、　２．６０（３Ｈ
，！１）、　３．９１（ＩＨ，ｄｄ）、　４．８〜５．
０（ＩＨ，ｍ）、　６．９８（ＩＨ，ｄ）、　７．６〜
７．８（２Ｈ，ｍ）実施例３゜トランス−４−（３−シアノ−２−メチル−１−イソチ
オウレイド）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクロ
マン−６−カルボニトリル７７０ｍｇをアセトニトリ１
０ｍ４に溶解し、これにメチルアミンの４０％メタノー
ル溶液４００ｒ［１ｇを加えて封管中で３日間１００℃
で加熱する。反応液を減圧下溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノール（９：１）で溶出する。得られた粗結晶を
エタノールより再結晶し、トランス−４−（２−シアノ
−３−メチルグアニジノ）−３−ヒドロキシ−２，２−
シメチルクロマン−６−カルボニトリル２００ｍｇを得
た。この化合物は次の理化学的性状を有する。

（１）融点　２２１〜２２３℃ （１１）　　元素分析値（Ｃ＋ｓ　Ｈｒ７Ｎｓ　Ｏｔと
して）Ｃ（％）　　　Ｈ（ぞｌ　　　Ｎ（淘計算値　　６０．１９　　５．７２　　２３．４０実測
値　　６０．１７　　５．８４　　２３．１３（１１０
核磁気共鳴スペクト／Ｌ、　（ＣＤＣＩｓ　）’　（Ｐ
ｐｍ）　；　１．２４　（３Ｈｔ　ａ　）＋　１．４８
　（３Ｈ，ｓ　）＋　２．９６　（３１（ｙｄ）、　３
．７８（ＩＨ，ｄ）、　４．８６（ＬＨ，ｍ）、　６．
８６（ＩＨ，ｄ）、　７．３〜７．７　（２８，ｍ）実
施例３と同様の方法により、実施例４の化合物を得た。

実施例４実施例　５゜トランス−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル４−（１
−メチルアミノ−２−ニトロエチニル）アミノクロマン
−６−カルボニトリル理化学的性状（１）融点　２３４〜２３６°Ｃ（ＩＩ）元素分析値（ＣＩ５ＨＩＩＩＮ４０４として）
Ｃ（％）　　Ｈ（四　Ｎ　（％）計算値　　５６．６０’　　５．７０　　１７．６０実
測値　　５６，３６　　５．７３　　１７．４４（面　
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３＋ＤＭＳＯｄ、　）
δ（ｐｐｍ）；　１．２９（３Ｈ，ｓ）、　１．５０（
３Ｈ，ｓ）、　２．９（３Ｈ。

ｍ）、　３．６〜３．８　（ＩＨ，ｍ）、　４．５〜４
．８　（ＩＨ，ｍ）。

６．８９（ＩＨ，ｄ）、　７．４〜７．６（２Ｈ，ｍ）
トランス−４−（３−シアノ−２−メチル−１−インチ
オウレイド）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクロ
マン−６−カルボニトリル１．１ｇ及び３−アミノ−２
，２−ジメチルブタン０．５５ｇをメタノール３５ｍ／
、に溶解し、１時間加熱還流する。

減圧下、溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（９７：３）で溶出する。得られた粗結晶をインプ
ロパツールより再結晶し、トランス−４−（３−シアノ
−２−メチル−１−イソウレイド）−３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチルクロマン−６−カルボニトリル６４０
１ＴＩｇを得た。

この化合物は次の理化学的性状を有する。

（；）　　融点　２０７〜２１０℃ （１１）元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＋ａＮ、Ｏｓとして）Ｃ
（％）　　　　Ｈ（％）　　　　　Ｎ（％）計算値　　
５９，９９　　５．３７　　１８．６６実測値　　６０
．００　　５．６１　　１８．０８（ｉｉｉ）　　核磁
気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、）δ（ｐｐｍ）　；　１
．２８（３Ｈ，ｓ）、　１．５４（３Ｈ，ｓ）、　３．
７８（ＩＨ。

ｍ）、　３．９６（３Ｈ，ｓ）、　４．７６（ＩＨ，ｍ
）、　６．８６（ＩＨ，ｄ）、　７．３〜７．５（２Ｈ
，ｍ）実施例　６゜ＣＮトランス−４−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ツメ
チルクロマン−６−カルボニトリル６．６ｇおよびＮ−
シアノカルボンイミド酸ジフェニルエステル７．２ｇを
２−プロパツール６０＋ｎｔに懸濁し。

還流下３時間攪拌する。反応液を氷水で冷却し結晶を戸
数し、トランス　４−（３−シアノ−２−フェニル−１
−インウレイド）−３−ヒドロキシ−２，２−））チル
クロマン−６−カルボニトリル９．１ｇを得る。この化
合物は次の理化学的性状を有する。

（１）融点　１１４〜１１８℃（分解点）（ＩＩ）元素
分析値（Ｃ１ｏＨｕＮ４０ｓ　・ＣｓＨｗＯＨとして）
Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）計算値　　６５．３８　　６．２１　　１３．２６実測
値　　６５．３３　　６．２０　　１３．２３（ｉｉＤ
　　核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐ
ｍ）　；　１．０６（６Ｈ，ａ）、　１．１９（３Ｈ，
ａ）、　１４３（３Ｈ。

ｓ）、４．８９（ＩＨ２ｔ）、６−９６　（ＬＨ９ｄ）
、７．３０（８Ｈ，ｍ）実施例　７゜トランス−４−（３−シアノ−２−フェニル−１−イン
ウレイド）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクロマ
ン−６−カルボニトリル７３０ＩＱｇおよびプロパルギ
ルアミン０．１４　ｒｎｌを２−プロパノ−ル４　ｍｌ
に懸濁し、７０°Ｃで２時間攪拌する。反応液を濃縮し
９％られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出して
得られた粗結晶をエタノ−から再結晶し、トランス−４
−［２−シアノ−３−（２−プロピニル）グアニジノコ
−３−ヒドロキシ−２２−ジメチルクロマン−６−カル
ボニトリル４００■を得る。この化合物は次の理化学的
性状を有する。

（１）融点　１２５〜１２９℃（分解点）（１１）元素
分析値（Ｃ＋ｙＨ＋ｖＮｓＣｈ・Ｃ，Ｈ，ＯＨとして）
Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）計算値　　６１．７６　　６．２９　　１８．９６実測
値　　６１，７５　　６．２３　　１８．７４（ｉｉＤ
　　核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１，）δ（ｐｐｍ）
　：　１．２０　（３Ｈ２ｔ　）、１．２７　（３Ｈ２
ｓ　）、１．５１　（３Ｈ。

ｓ　）、３−４８　（２Ｈ２ｑ　）、３．７５　（ＩＨ
９ｄ　）、６．８８（ＩＨ，ｄ）、　７．４６（２Ｈ，
ｍ）実施例７と同様の方法により、実施例８〜１８の化
合物を得た。

実施例８ＣＮトランス−４−（２−シアノグアニジノ）−３−ヒドロ
キシ−２，２−ジメチルクロマン−６−カルボニトリル理化学的性状（１）融点　２５０〜２５１°Ｃ（ＩＩ）　　元素分析値（ＣｕＨ＋５ＮｓＯｔ・０．３
　Ｃ，Ｔ（、ＯＨとして）Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　　
Ｎ（％）計算値　　５８．６２　　５．６６　　２３．４１実測
値　　５８．５７　　５．５９　　２３．４８（１１０
核磁気共鳴スペクトル（ｃｎｃｔ３−＋−ＤＭｓｏ−ａ
６）δ（ｐｐｍ）　；　１．２６（３Ｈ，ｓ）、　１．
４７（３Ｈ，ｓ）、　３．５５（ＩＨ。

ａａ）、　４．７〜４．９（ＩＨ，ｍ）、　６．８４（
１）（、ａ）。

７．４５（ＩＨ，ｄｄ）、　７．５５（ＩＨ，ｍ）実施
例　９・　　　　　　ＮＣＮトランス−４−（２−シアノ−３−エチルグアニジノ）
−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクロマン−６−カ
ルボニトリル理化学的性状（ｉ）　　融点　１１７〜１２０°Ｃ（１１）元素分析値（ＣＩ６Ｈ□Ｎ、０．・Ｃ，Ｈ，Ｏ
Ｈとして）Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）計
算値　　６０．１５　　７．０１　　１９．４８実測値
　　５９．９８　　６．９３　　１９．３１（ｉｉｉ）
　　核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩｓ）δ（ｐｐｍ）
　；　１．１〜１．４　（９Ｈｌｍ　）＋　１．４９　
（３Ｈ２ｓ　）、３．２〜３．５　（２Ｈ，ｍ）、　３
．６〜３．８　（３Ｈ，ｍ）、　４．７〜４．９（２Ｈ
，ｍ）、　６．８５（ＬＨ，ｄ）、　７．４４（ＩＨ。

ｄｄ）、　７．６（ＩＨ，ｍ）実施例　１０゜トランス−４−（２−シアノ−３−プロピルグアニジノ
）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクロマン−６−
カルボニトリル理化学的性状（１）融点　１１４．５〜１１６℃ （ｉｉ）　　元素分析値（Ｃ＋ｅＨｕＮｓＯｓ・ＨＣｚ
ＨｓＯＨとして）Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（
％）計算値　　６１．４９　　７．０４　　１９．５６
実測値　　６１．３５　　７．０４　　１９．４０（ｉ
ｉＤ　　核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐ
ｍ）　：　０．９７（３Ｈ，ｔ）、　１．１８（３Ｈ，
ｓ）、　１．４８（３Ｈ。

ｓ　）、　３．１〜３．４　（２Ｈ，ｍ）、　４．６〜
５．２　（２Ｈ，ｍ）。

５．８８（ＬＨ，ｄ）、　６．２〜６．４（ＬＨ，ｍ）
、　６．８５（ＩＨ，ｄ）、　７．４２（ＬＨ，ｄｄ）
、　７．５８（ＩＨ，ｓ）トランス−４−（２−シアノ
−３−イソプロピルｆｌニジノ）−３−ヒドロキシ−２
，２−ジメチルクロマン−６−カルボニトリル理化学的性状（１）無晶粉末（ＩＩ）元素分析値（ＣｕＨ２＋Ｎ５Ｏｔ・０．７Ｃ，
Ｈ５０Ｈとして）Ｃ（％ｌ　　　Ｉ（（％）　　　　Ｎ
（％）計算値　　６１．４５　　７．０６　　１９．４
７実測値　　６１．７３　　６．８２　　１９．２４（
１１０核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ
）　’ｙ　１．２〜１．４　（９Ｈ９ｍ）＋　１．４９
　（３Ｈｖ　ｓ　）、３．６〜３．９（２Ｈ，ｍ）、　
４．６〜４．９（２Ｈ，ｍ）、　６．８８（ＩＨ，ｄ）
、　７．４５（ＬＨ，ｄｄ）、　７．６（ＩＨ，ｍ）実
施例　１２゜ＣＮトランス−４−（３−ブチル−２−シアノグアニジノ）
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクロマン−６−カル
ボニトリル理化学的性状（１）無晶粉末（ｉｉ）　　元素分析値（Ｃ１，ＨｕＮｓＯｘ・０．Ｉ
　ＣＩ（ＣＩ、として′）Ｃ（％）　　Ｈ（％ｌ　　　
Ｎ＜淘　　ＣＬ（％）計算値　　６１．５３　６．５９
　１９．８２　３．ＯＬ実測値　　６１．２９　６．７
８　１９．６９　２．８５（１１０核磁気共鳴スペクト
＃　（ＣＤＣＩｓ）δ（ｐｐｍ）　；　０．９〜１．１
（３Ｈ，ｍ）、　１．２〜１．８（ＩＯＨ，ｍ）。

３．２〜３．４（２Ｈ，ｍ）、　３．７３（ＩＨ，ｄｄ
）、　４．７〜５．０　（２Ｈ−ｍ）ｔ　６．８６　（
Ｉ　Ｈ，ｄ　）、７．４４　（ＬＨ−ｄｄ　）ｓ　７．
６　（Ｉ　Ｈｓ　ｍ　）実施例　１３゜ＣＮトランス−４−（２−シアノ−３−アリルグアニジノ）
−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクロマン−６−カ
ルボニトリル理化学的性状（＋）　　融点　１０８〜１１２℃ （１１）元素分析値（Ｃ＋ｔＨ５，ＮｓＯ□・Ｃ２Ｈ，
ＯＨとして）Ｃ開　　Ｈ開　　Ｎ開計算値　　６１．４４　　６．７８　　１８．８５実測
値　６１．４２　　６．６５　　１８．９９ｆｉｉｉ）
　　核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δ（Ｐｐｍ）
　；　１．２０（３Ｈ，ｔ）、　１．２３（３Ｈ，ｓ）
、　１．４７（３８，ｓ　）、　６．８６（ＩＨ，ｄ）
、　７．３４（２Ｈ。

ｍ）。

実施例　１４理化学的性状ｍ　　融点　１２５〜１２７°Ｃ（分解点）（１１）元
素分析値（Ｃ１ｔＨ＋ｏＮｓＯｔ・Ｃ，ＨｌＯＨとして
）Ｃ開　　Ｈ（至）　　Ｎ開計算値　　６２．３１　　７．０７　　１８．１７実測
値　６２．３３　　７．０５　　１８．０８（ｉｉｉ）
　　核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、　）δ（ｐＰｍ
）　ｐ　１．２３　（６Ｈ，ｂ　）、１．３０　（３Ｈ
，ｓ　）、　１．５４（３Ｈ，ａ）、　３．７５（ＩＨ
，ｄ）、　４．０３（ＩＨ。

ｍ）、　５．０６（ＩＨ，ｔ）、　６．９０（ＩＨ，ｄ
）。

７．４９（２Ｈ，ｍ）実施例　１５゜ＣＮトランス−４ピルグアニジノ（２−シアン３−シクロプロ３−ヒドロキシ−２，２ジメチルクロマン−６−カルポニトリルトランスー４−（２−シアノ−３−ベニフジルグアニジ
ノ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクロマン−６
−カルボニトリル理化学的性状（ｉ）　　無晶粉末（１１）元素分析値（Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５０２・Ｈ２Ｏと
して）Ｃ（至）　　Ｈ（％１　　Ｎ開計算値　　６４，１１　　５．８９　　１７．８０実測
値　　６４．１０　　６．０１　　１７．６１［１ｉｉ
）　　核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δ（ＰＰｆ
ｎ）　；　１．２６（３Ｈ，ｓ）、　１．４９（３Ｈ，
ｓ）、　２．９８（２Ｈ，ｓ　）、　３．６９（ＩＨ，
ｄｄ）、　４．５７（ＩＨ。

ｄ）、　４．８７（ＩＨ，ｔ）、　６．８４（ＩＨ，ｄ
）。

７．３８（５Ｈ，５）（１ｖ）　　質量スペクトル（ＦＡＢ）　３２６（Ｍ＋
１　）ロラン−６−カルボニトリル理化学的性状（り　　融点　２１４〜２１７５℃ （１１）元素分析値（Ｃ＋ａＨ□Ｎ、０２として）Ｃ開
　　Ｈ−Ｎ（至）計算値　　６１．３３　　６．１１　　２２．３５実測
値　６１．４５　　６．１４　　２２．４５（ｉｉｉ）
　　核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ（ｐｐ
ｍ）　；　１，１６（３Ｈ，ｓ）、　１．４２（３Ｈ，
ａ）、　３．０４（６Ｈ，ｓ）、　３．６６（ＩＨ，ｄ
ｄ）、　４．９８（ＩＨｌｄｄ）、　５．８２（ＩＨ，
ｄ）、　６．９２（ＩＨ，ｄ）。

７．２０（ＩＨ，ｄ）、　７．５〜７．８（２Ｈ，ｍ）
実施例　１６実施例　１７トランスー４−（２−シアノ−３，３−ジメチルグアニ
ジノ）３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクトランス−４−（２−シアノ−３，３−ペンタメチレン
グアニジノ）−３−ヒドロキシル２．２−ジメチルクロ
マン−６−カルボニトリル理化学的性状（１）　　融点　２１２〜２１４°Ｃ（１１）元素分析値（Ｃ＋ｏＨｚｓＮｓＯ□として）Ｃ
鉤　　Ｈ鉤　　Ｎ鉤計算値　　６４．５７　　６．５６　　１９．８２実測
値　６４．４３　　６．６１　　１９．７１（ｉｉＤ　
　核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δ（ｐｐｍ
）　：　１．１７（３Ｈ，ｓ）、　１．４３（３Ｈ，ｓ
）、　１．６０（６Ｈ，ｓ）、　３．１〜３．８（５Ｈ
，ｍ）、　４．９２（ＩＬｄｄ）、　５．８４（ＩＨ，
ｄ）、　６．９５（ＩＨ，ｄｄ）。

７．３８（ＩＨ，ｄ）、　７．５〜７．７（２Ｈ，ｍ）
実施例　１８ −３−オール理化学的性状（１）融点　２６６〜２６８℃ （１１）元素分析値（Ｃｌ４Ｈ１７Ｎ５０４として）Ｃ
（至）　　Ｈ開　　Ｎ（至）計算値　　５２．６６　　５．３７　　２１．９３実測
値　５３．３２　　５．２８　　２１．９７（ｉｉｉ）
　　核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−＝ｄａ）δ（ｐ
ｐｍ）　：　１．２０（３Ｈ，ｓ）、　１．４６（３Ｈ
，ｓ）、　２．７９（３Ｈ，ｄ　）、３．７Ｆ（ＩＩ（
、ｄｄ　）、　４．８６（ＩＨ。

ｄｄ）、　５．８８（ＩＨ，ｄ）、　７．００（ＬＨ，
ｄ）。

８．２〜８．５　（２Ｈ，ｍ　）、　８．９〜９．２（
２Ｈ，ｍ　）実施例　１９゜トランス−４−（２−シアンメチルグアニジ／）−２，２−ジメチル−６−二トロクロマン１）
　　Ｎシアノカルボンイミド酸ジフェニルエステルＱ、７ｇ、　ｔ−ブチルアミン０．２１　ｇおよ
びインプロパツール４　ｍｌを混合し、室温で４時間攪
拌する。生じた結晶を炉別して、１−ｔ−ブチル−３シ
アノ−２−フェニルイソ尿素０．４９　ｇを得た。

この化合物は次の理化学的性状を有する。

ｆｉ）　　融点　１５０〜１５１　’Ｃ（１１）　　核
磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、）δ（ｐｐｍ）　：　
１．４７　（９Ｈ，ｓ）、　７．０〜７．２（２Ｈ，ｍ
）。

７．３〜７．５（３Ｈ，ｍ）２）１−ｔ−ブチル−３−シアノ−２−フェニルイソ県
木０．４８ｇ、）ランス−４−アミノ−３−ヒドロキシ
〜２．２−　’；メチルクロマンー６−カルポニトリル
０．４８　ｇおよびインプロパツール４　ｒｎｌを混合
し、３０時間加熱還流する。冷却後、生じた粗結晶をエ
タノールから再結晶し、トランス−４−（３ｔ−７’チ
ル−２−シアノグアニジノ）−３−ヒドロキシ−２，２
−ジメチルクロマン−６−カルポニトリル０．５９　ｇ
を得た。この化合物は次の理化学的性状を有する。

（ｉ）　　融点　１２１〜１２５℃ （１１）元素分析値（Ｃ＋５Ｈ２ｓＮ５０２・Ｃ２Ｈ，
ＯＨとして）Ｃ（へ）　　　Ｈ開　　　Ｎ（至）計算値　６２．００　　７．５４　　１８．０７実測値
　　６１．８９　　７．４４　　１８．１３（ｉｉｉ）
　　核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩりδ（Ｐｐｍ）　
：　１．１６〜１．３０（６Ｈ，ｍ）、　１．３７（９
Ｈ，ｓ　）。

１．４９（３Ｈ，ａ）、　３．６〜３．８（４Ｈ，ｍ）
。

４．４〜４．６　（２Ｈ，ｍ）、　６．８８　（ＩＨ，
ｄ　）。

７．４７（ＩＨ，ｄｄ）、　７．６８（ＩＨ，ｍ）実施
例１９と同様の方法により、実施例２０〜２２の化合物
を得た。

実施例２０゜トランス−４−［２−シアノ−３−（１，２，２−トリ
メチルプロピル）グアニジノコ−３−ヒドロキシ−２，
２−ジメチルクロマン−６−カルボニトリル理化学的性
状ｍ　　無晶粉末（１１）核磁気共鳴スペクトル（ｃＤｃｌ、）計算値実測値 δ（Ｐｐｍ）　；　０．９６（９Ｈ，ｓ）、　１．１２
（３Ｈ，ｄ）、　１．２３（３Ｈ，ｓ　）、　１．５０
（３Ｈ，ｓ）、　３．４〜３．８（２Ｈ。

ｍ）、４．４〜４．８（ＬＨ，ｍ）、４．８〜５．４（
ＩＨ，ｍ）５．８〜６．４（２Ｈ，ｍ）、　６．８８（
ＩＨ，ｄ）、　７．４４（ＩＨ，ｄｄ）、７．６５（Ｉ
Ｈ，ｓ）理化学的性状（１）融点　２５０〜２５１　’Ｃ（１ｉ）元素分析値（Ｃ２０Ｈ１ｌｌＮ５０２として）
Ｃ鉤　　Ｈ（至）　　Ｎ開計算値　　６６．４７　　５．３０　　１９．３８実測
値　　６６．４５　　５．３１　　１９．３９冊　核磁
気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯｄａ）δ（ｐｐｍ）　；　
１．１８（３Ｈ，ａ）、　１．４１（３Ｈ，ｓ）、　３
．７１（ＩＨ，ｄｄ）、　４．９１（ＩＨ，ｔ、）、　
６．９０（１）（。

ｄ　）、　７．３４　（５Ｈ，ｓ　）実施例　２１ＣＮ実施例　２２゜トランス−４−（２−シアノ−３−７エニルグアニジノ
）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクロマン−６−
カルボニトリルトランスー４−（２−シアノ−１，３−ジメチルグアニ
ジノ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクロマン−
６−カルボニトリル理化学的性状（１）融点　２６８〜２７０°Ｇ（１１）元素分析値（Ｃｌ６ＨＩ９Ｎ５０□として）Ｃ
鉤　　Ｈ開　　Ｎ（至）計算値　　６１．３３　　６．１１　　２２．３５実測
値　　６１，２４　　６．１２　　２２．５２／１ｉｉ
）　　核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ（ｐ
ｐｍ）　；　１．１９（３Ｈ，ｓ）、　１．４５（３Ｈ
，ｓ）、　２．６２ｓ　）、　３．０２（３Ｈ，ｄ　）
、　３．６８　（ＩＨ，ｄｄ　）。

５．３１（ＩＨ，ｄ）、　６．９６（ＩＨ，ｄ）、　７
．５（ＩＨ。

ｍ）、　７．６３（ＩＨ，ｄｄ）

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＺは、つぎの意
味を示す。Ｒ＾１：式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、
Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異って、水素原子、炭
素数１〜６個の直鎖状または分枝状の飽和または不飽和
のアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基又はベン
ジル基であるか、あるいはＲ＾４とＲ＾５とが一体とな
って炭素数４または５個のアルキレン鎖を意味する。）
で示されるアミノ基、または式−Ｘ−Ｒ＾６（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を
、Ｒ＾６は炭素数１〜６個の直鎖状または分枝状の飽和
または不飽和のアルキル基、シクロアルキル基、フェニ
ル基又はベンジル基を意味する）で示される基Ｒ＾２：水素原子、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝
状のアルキル基Ｒ＾３：シアノ基またはニトロ基Ｚ：式＝Ｎ−ＣＮまたは＝ＣＨ−ＮＯ＿２で示される基
］で表わされるクロマン誘導体２、クロマン環の３位と４位の置換基が互にトランス配
位であることを特徴とする請求項１記載のクロマン誘導
体