JPH05239049A - ピラニルシアノグアニジン誘導体 - Google Patents

ピラニルシアノグアニジン誘導体

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JPH05239049A
JPH05239049A JP3158327A JP15832791A JPH05239049A JP H05239049 A JPH05239049 A JP H05239049A JP 3158327 A JP3158327 A JP 3158327A JP 15832791 A JP15832791 A JP 15832791A JP H05239049 A JPH05239049 A JP H05239049A
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benzopyran
ethyl acetate
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Karnail Atwal
カーネイル・アツウォル
Gary J Grover
ゲイリー・ジェームス・グローバー
Kyoung Soon Kim
キョン・スン・キム
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、たとえば心臓血管剤として有用な
ピラニルシアノグアニジン誘導体を提供する。 【構成】 本発明に係る新規化合物は、下式で示され
る。 【化１】 [式中、Ｒ2はヒドロキシまたはアセチルオキシ;Ｒ3およ
びＲ4はそれぞれ低級アルキル;Ｒ5はニトロ、シアノま
たはアセチル;Ｒ7はフェニルまたは置換フェニル(置換
基として１個または２個のシアノ、アルコキシ、ニト
ロ、ハロゲン、ヒドロキシ、ベンジルオキシおよびトリ
フルオロメチルが包含される)、またはピリジルメチル
である]

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はピラニルシアノグアニジ
ン誘導体、更に詳しくは、カリウム管（potassium chan
nel）活性化作用を有し、たとえば心臓血管剤（特に抗
虚血剤）として有用な新規化合物に関する。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明に係る新規化合物は、下記
式［Ｉ］で示される。
【化２】 〔式中、Ｒ２はヒドロキシまたはアセチルオキシ；Ｒ3
およびＲ4はそれぞれ低級アルキルＲ5は、ニトロ、シア
ノ、またはアセチル；Ｒ7はフェニルもしくは置換フェ
ニル（置換基としてシアノ、アルコキシ、ニトロ、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、および、トリフル
オロメチルから選ばれる１個または２個の置換基が包含
される）、またはピリジルメチルである］
【０００３】本発明はその最も広い観点において、上記
式〔I〕のシアノグアニジン化合物、該化合物から成る
治療剤および該治療剤の使用法に関連する。本発明化合
物〔I〕は、たとえば心臓血管剤として有用で、３Ｓ,４
Ｒの立体化学を持つ化合物が好ましい。
【０００４】本明細書を通じて、各種記号の定義に用い
る語句の定義は以下の通りである。「アルキル」とは、炭
素数８以下、好ましくは１〜５の直鎖もしくは分枝鎖飽
和炭化水素基を指称する。同様に、「アルコキシ」とは、
上記アルキル基が酸素に結合したものを指称する。
【０００５】「ハロ」または「ハロゲン」とは、クロロ、ブ
ロモおよびフルオロを指称する。
【０００６】本発明化合物［Ｉ］は、式
【化３】 のチオ尿素化合物を、ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、アセトニトリルまたはジクロロメタンなど
の有機溶媒中、カルボジイミド、好ましくは１−(３−
ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド
またはジシクロヘキシルカルボジイミド、および酸供給
源の存在下、式:
【化４】 のアミン化合物で処理することにより、製造することが
できる。
【０００７】上記チオ尿素化合物［ＩＩ］は、式: Ｒ7Ｎ＝Ｃ＝Ｓ ［ＩＶ］ のイソチオシアネート化合物を、トリエチルアミンなど
の有機塩基の存在下、モノナトリウム・シアナミドまた
はシアナミドのいずれかと共に加熱することにより、製
造することができる。
【０００８】上記Ｒ2がヒドロキシであるアミン化合物
［ＩＩＩ］は、技術文献、たとえばＪ.Ｍ.エバンス、
Ｃ.Ｓ.フェイク、Ｔ.Ｃ.ハミルトン、Ｒ.Ｈ.ポイサー、
Ｅ.Ａ.ワッツの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２６,１５８２頁、１
９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２９,２１９４頁、
１９８６年);Ｒ.Ｗ.ラング、Ｐ.Ｆ.ウエンクの「Ｈelvet
ica Ｃhimica Ａcta」(７１,５９６頁、１９８８年);Ｅ
Ｐ０２０５２９２Ａ２(１９８６年)、およびＷＯ８７／
０７６０７に記載の方法に従って製造することができ
る。
【０００９】また本発明化合物［Ｉ］は、式:
【化５】 のチオ尿素化合物を、有機溶媒中１−(３−ジメチルア
ミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドまたはジシ
クロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存
在下、モノナトリウム・シアナミドと共に加熱すること
によっても、製造することができる。
【００１０】上記チオ尿素化合物［Ｖ］は、上述のアミ
ン化合物［ＩＩＩ］より通常の方法(すなわち、上記ラ
スムッセンおよびモゾリス文献の方法)で製造すること
ができる。
【００１１】さらにまた本発明化合物［Ｉ］は式：
【化６】 の化合物をイソプロパノールなどの極性溶媒中、式： Ｒ7ＮＨ２ ［ＶＩＩ］ のアミン化合物と反応させることによっても、製造する
ことができる、上記化合物［ＶＩ］は、上記アミン化合
物［ＩＩＩ］をジフェニルシアノカルボンイミデートと
反応させることによって製造される。
【００１２】Ｒ2がアセチルオキシである本発明化合物
［Ｉ］は、Ｒ２がＯＨである本発明のアルコール化合物
［Ｉ］をピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基触
媒の存在下、式：
【化７】 の酸クロリド化合物でアシル化することにより、製造す
ることができる。
【００１３】Ｒ２がＯＨである本発明化合物［Ｉ］のエ
ナンチオマーを製造する場合、Ｒ2がＨ,ＯＨであるアミ
ン化合物［ＩＩＩ］を、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドの存在下、キラル非ラセミマンデル酸で処理して、
式：
【化８】 のジアステレオマーアミド化合物に変換する。
【００１４】上記アミド化合物［ＩＸ］および［Ｘ］
を、結晶化またはクロマトグラフィーで分離する。結晶
性ジアステレオマーを所望の４Ｒ−立体化学のベンゾピ
ラン（上記式［ＩＸ］参照）と共に生成するマンデル酸
のエナンチオマーを、分割工程で選択する。
【００１５】次いで、アミド化合物［ＩＸ］および
［Ｘ］を、硫酸／ジオキサンの存在下で加熱して加水分
解に付し、式：
【化９】 のエナンチオマーを得る。次にこれらのエナンチオマー
［ＸＩ］および［ＸＩＩ］を本発明のキラル非ラセミ化
合物［Ｉ］に変換する。
【００１６】本発明化合物は、ベンゾピラン環の２〜４
炭素に不斉中心を有しうる。また各種置換基Ｒ２〜Ｒ5
のいずれかも不斉炭素を有しうる。このため、本発明化
合物［Ｉ］はジアステレオマー体またはそれらの混合物
で存在しうる。上述の製造法において、出発物質として
ラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマー
を利用することができる。ジアステレオマー生成物を製
造するとき、それらを通常のクロマトグラフィーまたは
分別結晶法で分離しうる。
【００１７】本発明化合物［Ｉ］は、下記式で示される
互変異性体の混合物で存在しうる。化合物が異なる互変
異性体生成物は、相対量で得られる。本発明化合物
［Ｉ］の範囲内に、下記式の全ての形体が含まれる。
【化１０】
【００１８】本発明化合物［Ｉ］およびその医薬的に許
容しうる塩は、カリウム管活性化剤として作用する。す
なわち、本発明化合物は抗不整脈剤,抗虚血剤としてお
よび高血圧の治療に有用である。
【００１９】本発明化合物［Ｉ］は、抗虚血剤として、
すなわち、心筋虚血、脳虚血、下肢虚血などの虚血症状
の治療に好ましいことがわかった。本発明化合物［Ｉ］
のいずれかは、抗虚血剤として使用しうるが、これらの
好ましい抗虚血剤は、血管拡張活性をほとんどもしくは
全く有しないことがわかった。このことは、虚血心臓の
治療において、これらの化合物が冠スチール(coronary
steal)、深在性低血圧および冠潅流低下を起す可能性の
少ないことを意味する。
【００２０】このように、たとえば、本発明化合物の１
種(または混合物)を含有する治療剤を投与することによ
り、哺乳動物(たとえばヒト)の虚血症状が低下する。虚
血症状を低下させるには、約０.００１〜１００ｍｇ／
体重(１kg)／日、好ましくは約０.１〜２５ｍｇ／体重
(１kg)／日を基にして、１日１回投与、または好ましく
は２〜４回の分割投与の用量が適当である。有効物質の
投与は経口投与が好ましいが、皮下経路、筋肉内経路も
しくは静脈内経路などの非経口経路、または吸入もしく
は鼻腔内溶液あるいは経皮パッチなどの他の便宜的な分
与システムを採用することもできる。なお、上記用量は
他の心臓血管用途(たとえば高血圧用)および非心臓血管
用途にも適当である。
【００２１】また本発明化合物は、そのカリウム管活性
化作用に基づき、心臓血管障害や平滑筋収縮に伴う障害
の治療にも有用である。たとえば、本発明化合物は、う
っ血性心不全、末梢血管障害(たとえばレイノー病)、肺
高血圧の治療剤、抗狭心剤、抗細動剤、血栓溶解剤とし
て、および心筋梗塞の抑制に使用される。
【００２２】また、本発明化合物は付加的に、中枢神経
系障害(たとえばパーキンソン症候群、抗振戦剤とし
て、てんかん)の治療に、腎不全の治療に、尿失禁の治
療に、抗下痢剤として、子かん前症,月経困難症および
早産の治療に、並びに毛髪成長の促進(たとえば男性パ
ターンはげ症の治療)におよび抗喘息剤として使用しう
ることが予想される。
【００２３】また本発明化合物は、クロロチアジド、ヒ
ドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチ
アジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロチアジ
ド、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベンズ
チアジド並びにエタクリン酸、トリクリナフェン、クロ
ルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、ト
リアムテレン、アミロリドおよびスピロノラクトンおよ
びこれらの化合物の塩などの利尿剤;カプトプリル、ゾ
フェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプ
リル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナ
プリル、ラミプリル、リシノプリルおよびこれらの化合
物の塩などのアンギオテンシン変換酵素抑制剤;組織プ
ラスミノーゲン活性化剤(tＰＡ)、組換tＰＡ、ストレプ
トキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、および
アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性
化剤錯体(ＡＰＳＡＣ、ビーチャム・ラボラトリーズ社
のＥminase)などの血栓溶解剤;またはニフェジピンまた
はジルチアゼムなどのカルシウム管遮断剤と組合せて、
配合することができる。かかる組合せ物を一定用量で配
合する場合、本発明化合物を上記用量範囲で、およびそ
れ以外の医薬的活性剤をその認可用量範囲内で使用す
る。
【００２４】本発明化合物［Ｉ］およびその組合せ混合
物を、経口投与の場合は錠剤、カプセル剤またはエリキ
シル剤などの剤形で、非経口投与の場合は殺菌溶液また
は懸濁液で上述の如く製剤することができ、また経皮パ
ッチあるいは鼻吸入液を介して投与してもよい。約１０
〜５００ｍｇの本発明化合物［Ｉ］を通常の医薬実務で
要求される単位投与剤形で、生理学的に許容しうるビヒ
クル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、フレー
バー等といっしょに配合する。これらの配合物もしくは
製剤における有効物質の量は、上述の範囲内の適当な用
量が得られるように選定する。
【００２５】本発明化合物［Ｉ］にあって、Ｒ2がヒド
ロキシ;Ｒ5が電子離脱基(electron withdrawing grou
p);である化合物が好ましい。
【００２６】最も好ましい本発明化合物［Ｉ］は、Ｒ2
がトランスヒドロキシ;Ｒ3およびＲ4がそれぞれメチル;
Ｒ5がシアノまたはニトロの場合である。抗虚血剤とし
て好適に使用される好ましい本発明化合物は、式:
【化１１】 で示される。
【００２７】［実施例］次に実施例を挙げて、本発明の
特別な具体例について説明する。 実施例１ (トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(３,４−ジヒドロ−３
−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−フェニルグアニジ
ンの製造:− Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ml)中のトランス−
４−アミノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２
−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(２.
０g、８.３９ミリモル)[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」
(２６、１５８２頁、１９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhe
m.」(２９、２１９４頁、１９８６年)の記載に従って製
造]およびＮ−シアノ−Ｎ'−フェニルチオ尿素(１.９３
g、１０.９１ミリモル)の溶液に、１−(３−ジメチルア
ミノプロピル)−２−エチルカルボジイミド・ＨＣl(２.
０９g、１０.９１ミリモル)を加える。反応混合物をア
ルゴン下室温にて２時間撹拌し、酢酸エチルと５％塩化
水素溶液間に分配する。水性相を酢酸エチルで抽出し、
コンバインした有機層を蒸留水、飽和重炭酸ナトリウム
溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗い、次いで
無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減圧下で回
収して、２.７９gの粗生成物を得る。これを最小量の温
エタノールから２回再結晶して、１.０１gの標記化合物
をオフホワイト固体で得る。コンバインした母液をシリ
カにて、酢酸エチル／ヘキサン(１:１)で溶離するクロ
マトグラフィーに付し、別途０.４９gの生成物を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.３９(ブロードs,１
Ｈ)、８.０７(s,１Ｈ)、８.０３(d,Ｊ＝２.３５Ｈz、１
Ｈ)、７.６９(d,Ｊ＝８.２１Ｈz、１Ｈ)、７.４０−７.
３４(m,４Ｈ)、７.１８−７.１４(m,１Ｈ)、６.９６(d,
Ｊ＝８.８０Ｈz、１Ｈ)、５.９６(ブロードs,１Ｈ)、
４.９８(m,１Ｈ)、３.７７(d,Ｊ＝９.３９Ｈz、１Ｈ)、
１.４５(s,３Ｈ)、１.２２(s,３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.１８、１５８.
１４、１４０.６３、１３７.４４、１２９.０６、１２
４.７７、１２４.４８、１２４.３３、１２３.９９、１
２３.４７、１１７.５４、１１６.９０、８１.００、７
０.６０、５１.９７、２６.５１、１８.６２ 元素分析(Ｃ19Ｈ19Ｎ5Ｏ4として) 計算値:Ｃ５９.８３、Ｈ５.０２、Ｎ１８.３７ 実測値:Ｃ５９.６０、Ｈ４.９３、Ｎ１８.２９
【００２８】実施例２ (トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−(４−シアノフェ
ニル)グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−４−シアノフェニルチオ尿素 無水エタノール(１７０ml)中のモノナトリウム・シアナ
ミド(４.３g、６７.２ミリモル)の懸濁液を、４−シア
ノフェニルイソチオシアネート(１０.７５g、６７.２ミ
リモル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１時間
撹拌し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を室温
まで冷却し、次いで無色固体を濾別し、エタノールで洗
って、標記Ａ化合物(１０.０g)を得る。m.p.＞２５０
℃。
【００２９】Ｂ.(トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−
シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−
(４−シアノフェニル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.２
g、５.９６ミリモル)および(トランス)−４−アミノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(１.０
g、４.５９ミリモル)[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」
(２６、１５８２頁、１９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhe
m.」(２９、２１９４頁、１９８６年)の記載に従って製
造]の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１７g、
５.９６ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹
拌し、次いで１Ｎ塩化水素と酢酸エチル間に分配する。
水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物
を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、無色残渣を酢酸
エチルから結晶化して、標記化合物(０.５２g)を得る。
m.p.２６１〜２６２℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ８.２４(m,３Ｈ)、７.６
３(m,３Ｈ)、６.９４(d,Ｊ＝８.７Ｈz、１Ｈ)、６.１
(ブロードs,１Ｈ)、４.９２(t,Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ)、
３.６８(ブロードd,Ｊ＝５.２Ｈz、１Ｈ)、１.４４、
１.２０(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５８.７、１５６.
３、１４５.１、１４２.４、１３２.９、１２４.９、１
２４.０、１２１.２、１１９.１、１１７.９、１１６.
３、１０２.７、８０.４、７０.９、５１.９、２６.
６、１８.６ ＩＲ(ＫＢr):３４２１.９、２２２６.０、２１８３.
６、１６１２.６、１５８７.５、１４９１.１、１２６
５.４cm-1 元素分析(Ｃ21Ｈ18Ｎ6Ｏ2・０.４４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６３.９６、Ｈ４.８２、Ｎ２１.３２ 実測値:Ｃ６４.３６、Ｈ４.６５、Ｎ２０.９４
【００３０】実施例３ (トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−(４−メトキシフ
ェニル)グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−(４−メトキシ)フェニルチオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(１.９５g、３０.３ミリモル)の懸濁液を、４−メト
キシフェニルイソチオシアネート(５.０g、３０.３ミリ
モル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１時間撹
拌し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を室温ま
で冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗って、標
記Ａ化合物(５.４g)を得る。m.p.＞２５０℃。
【００３１】Ｂ.(トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−
シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−
(４−メトキシフェニル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.２３
g、５.９６ミリモル)および(トランス)−４−アミノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(１.０
g、４.５９ミリモル)[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」
(２６、１５８２頁、１９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhe
m.」(２９、２１９４頁、１９８６年)の記載に従って製
造]の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１７g、
５.９６ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹
拌し、次いで１Ｎ塩化水素と酢酸エチル間に分配する。
水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物
を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、無色残渣を酢酸
エチルから結晶化して、標記化合物(０.５３g)を得る。
m.p.２２８〜２２９℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.１５(s,１Ｈ)、７.６
６(m,２Ｈ)、７.３３(d,Ｊ＝９.４Ｈz、３Ｈ)、６.９９
(t,Ｊ＝８.８および８.２Ｈz、３Ｈ)、５.８８(ブロー
ドs,１Ｈ)、４.９７(t,Ｊ＝８.８および９.４Ｈz、１
Ｈ)、３.８３(s,３Ｈ)、３.３８(m,Ｈ)、１.４８、１.
２５(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.６、１５７.
１、１５６.２、１３２.5、132.３、１３１.６、１２９.
６、１２６.６、１２５.０、１１７.８、１１４.２、１
０２.５、８０.４、７０.６、５５.２、５１.６、２６.
６、１８.５ＩＲ(ＫＢr):２９７８.３、２１７９.７、
１５７９.８、１４９１.１、１２４４.２cm-1 元素分析(Ｃ21Ｈ21Ｎ5Ｏ3として) 計算値:Ｃ６４.５３、Ｈ５.４１、Ｎ１７.９０ 実測値:Ｃ６４.１２、Ｈ５.３６、Ｎ１７.８２ 実施例４ Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,
２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−
Ｎ'−フェニルグアニジンの製造:− Ａ.６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン 無水エタノール(４０ml)中の６−シアノ−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン(５.５g、２９.７ミリモ
ル)[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２６、１５８２
頁、１９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２９、２１９
４頁、１９８６年)の記載に従って製造]の溶液を、パラ
ジウム／炭素(０.３５g)で処理し、水素ガス下で２時間
撹拌する。触媒をセライトで濾過し、濾過ケーキを酢酸
エチルで洗う。濾液を減圧濃縮して、５.７１gの黄色油
状物を得る。この粗生成物を酢酸エチル(６０ml)に溶解
し、５％塩化水素溶液(６０ml)、飽和重炭酸ナトリウム
溶液(６０ml)、飽和塩化ナトリウム溶液(６０ml)で連続
して洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を
減圧下で回収して、５.１４gの標記Ａ化合物を黄色固体
(m.p.３０〜３１℃)で得、該黄色固体を精製せずに次工
程に使用する。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ７.３７(s,１Ｈ)、７.３４
(s,１Ｈ)、６.８０(d,Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、２.７８(d
d,２Ｈ)、１.８０(dd,２Ｈ)、１.３５(s,６Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１５７.９５、１３３.８
２、１３１.３４、１２２.０７、１１９.５３、１１８.
２４、１０２.６６、７５.７６、３２.１３、２６.８
１、２２.０６ 元素分析(Ｃ12Ｈ13ＮＯとして) 計算値:Ｃ７６.９８、Ｈ７.００、Ｎ７.４８ 実測値:Ｃ７７.０３、Ｈ７.０２、Ｎ７.５８
【００３２】Ｂ.４−ブロモ−６−シアノ−３,４−ジヒ
ドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 四塩化炭素(９０ml)中の上記Ａ化合物(６.４０g、３４.
１８ミリモル)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド
(６.６９g、３７.６ミリモル、１.１当量)を加える。溶
液をアルゴンでパージする。四塩化炭素(１０ml)中のア
ゾビスイソブチロニトリル(０.４g、３.４２ミリモル)
の溶液を加え、放射線(高照度の可視光線)の照射下で反
応液を０.５時間加熱還流する。反応混合物を減圧濃縮
し、残渣を７５mlの酢酸エチルに溶解する。溶液を蒸留
水(７５ml×４)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(７５ml)、
飽和塩化ナトリウム溶液(７５ml)で連続して洗い、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減圧下で回収し
て、９.５１gのオレンジ色ワックス状固体を得、該固体
を冷ペンタンと共にトリチュレートして、７.１９gのベ
ージュ色固体を得る。これを約２５mlの酢酸エチル／ヘ
キサン(１０:９０)から結晶化して、４.６０gの標記Ｂ
化合物をオフホワイト針状晶で得る(m.p.９４〜９５
℃)。母液をコンバインし、シリカゲルにてヘキサン／
酢酸エチル(１９:１)で溶離するクロマトグラフィに付
して、別途２.２６gの生成物を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ７.８６(d,Ｊ＝１.１７Ｈz、
１Ｈ)、７.４２(dd,Ｊ＝１.７６および８.７９Ｈz、１
Ｈ)、６.８２(d,Ｊ＝８.８０Ｈz,１Ｈ)、５.３５(dd,１
Ｈ)、２.４５(m,２Ｈ)、１.５１(s,３Ｈ)、１.３１(s,
３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１５６.７１、１３６.２
５、１３３.２１、１２２.６１、１１８.８７、１０３.
８１、７６.５４、４３.５７、４０.３４、２８.３６、
２５.４５ 元素分析(Ｃ12Ｈ12ＮＢrＯとして) 計算値:Ｃ５４.１６、Ｈ４.５４、Ｎ５.２６、Ｂr３０.
０２ 実測値:Ｃ５４.５５、Ｈ４.６２、Ｎ５.４６、Ｂr２９.
８６
【００３３】Ｃ.４−アジド−６−シアノ−３,４−ジヒ
ドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１００ml)中の上記
Ｂ化合物(６.７３g、２５.２９ミリモル)の溶液を、ナ
トリウムアジド(３.７９g、５０.５７ミリモル、２当
量)で処理し、アルゴン下室温にて４時間撹拌する。反
応混合物を１００mlの酢酸エチルと２００mlの蒸留水間
に分配する。有機層を分離し、水性層を１００mlの酢酸
エチルで抽出する。コンバインした有機物を蒸留水、飽
和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で連
続して洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒
を減圧蒸発して、５.６２gのオレンジ色ゴム状物を得、
該ゴム状物をペンタンと共にトリチュレートして、４.
５０gの標記Ｃ化合物をオフホワイト固体で得る。m.p.
６３〜６４℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ７.６９(s,１Ｈ)、７.４６
(d,Ｊ＝８.８０Ｈz、１Ｈ)、６.８６(d,Ｊ＝８.２１Ｈ
z、１Ｈ)、４.５９(dd,Ｊ＝６.４５および２.３４Ｈz、
１Ｈ)、２.２４(m,１Ｈ)、２.０１(m,１Ｈ)、１.４９
(s,３Ｈ)、１.３６(s,３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１５７.６６、１３３.７
９、１３３.４１、１２１.２０、１１９.２４、１０４.
２１、７６.８０、５３.７３、３８.３０、２８.９７、
２６.２９
【００３４】Ｄ.４−アミノ−６−シアノ−３,４−ジヒ
ドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 無水エタノール(５０ml)中の上記Ｃ化合物(２.００g、
８.７７ミリモル)の溶液を、１０％パラジウム／炭素
(０.２５g)で処理し、水素ガス下室温にて１.２５時間
撹拌する。反応混合物を濾過して、触媒を除去する。濾
液を濃塩酸(０.８５ml)でpＨ１〜２に酸性化し、減圧濃
縮して白色固体とする。この粗アミン塩酸塩を１００ml
の蒸留水に溶解し、酢酸エチル(廃棄)で抽出する。水性
層を５０％水酸化ナトリウム溶液でpＨ１１〜１２に調
整し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を
減圧蒸発して、１.５４２gの標記Ｄ化合物を黄色油状物
で得、該油状物を静置させ固化せしめる。この生成物を
精製せずに次工程に使用する。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ８.０１(s,１Ｈ)、７.５
１(d,Ｊ＝８.２１Ｈz、1H)、６.８２(d,Ｊ＝８.２１Ｈ
z、１Ｈ)、３.８６(dd,１Ｈ)、２.０７(dd,Ｊ＝５.８７
および１３.４９Ｈz、１Ｈ)、１.５６(m,１Ｈ)、１.３
９(s,３Ｈ)、１.２４(s,３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５６.８２、１３２.
５１、１３１.５９、１２９.４０、１１９.４７、１１
７.４５、１０１.７０、７６.９９、４３.１３、４２.
４７、２９.３９、２４.７０
【００３５】Ｅ.Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４
−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−イル)−Ｎ'−フェニルグアニジン Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６.５ml)中の上記Ｄ化合
物(１.３g、６.４３ミリモル)、Ｎ−シアノ−Ｎ'−フェ
ニルチオ尿素(１.４８g、８.３６ミリモル)および１−
(３−ジメチルアミノプロピル)−２−エチルカルボジイ
ミド・ＨＣl(１.６０g、８.３６ミリモル)の溶液を、ア
ルゴン下室温にて２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エ
チルと５％塩化水素溶液間に分配する。水性層を酢酸エ
チルで抽出する。コンバインした有機物を蒸留水、飽和
重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して１.６７g
のオフホワイト固体を回収する。この粗物質をシリカゲ
ルにて、ヘキサン／酢酸エチル(１:１)で溶離するクロ
マトグラフィーに付す。類似の画分をコンバインし、蒸
発して１.２４gのオフホワイト固体を得る。この固体を
最小量の温エタノールから再結晶して、７８０mgの標記
化合物を白色固体で得る。m.p.２２３〜２２５℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.３１(s,１Ｈ)、７.６
８(s,１Ｈ)、７.５６(m,２Ｈ)、７.３４(m,４Ｈ)、７.
１８(m,１Ｈ)、６.８９(d,Ｊ＝８.７９Ｈz,１Ｈ)、５.
１８(m,１Ｈ)、２.１９(m,１Ｈ)、１.９０(m,１Ｈ)、
１.４０(s,３Ｈ)、１.３０(s,３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５８.２６、１５７.
２２、１３７.３８、１３２.５１、１３２.１７、１２
８.９４、１２４.９４、１２４.０５、１２３.８２、１
１９.０９、１１８.０９、１１６.７６、１０２.１０、
７７.１７、４４.４８、３７.５７、２９.１３、２４.
１５ 元素分析(Ｃ20Ｈ19Ｎ5Ｏ・０.２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６８.８３、Ｈ５.６０、Ｎ２０.０７ 実測値:Ｃ６８.９６、Ｈ５.４３、Ｎ１９.８２
【００３６】実施例５ (トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−(４−ニトロフェ
ニル)グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−４−ニトロフェニルチオ尿素 無水エタノール(１７０ml)中のモノナトリウム・シアナ
ミド(６.４g、１００ミリモル)の懸濁液を、(４−ニト
ロフェニル)イソチオシアネート(１２.５ml、１０４.５
ミリモル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１時
間撹拌し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を室
温まで冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗っ
て、標記Ａ化合物(１３.６g)を得る。m.p.＞２５０℃。
【００３７】Ｂ.(トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−
シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−
(４−ニトロフェニル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.３
g、５.９６ミリモル)および(トランス)−４−アミノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(１.０
g、４.５９ミリモル)[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」
(２６、１５８２頁、１９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhe
m.」(２９、２１９４頁、１９８６年)の記載に従って製
造]の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１７g、
５.９６ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹
拌し、次いで１Ｎ塩化水素と酢酸エチル間に分配する。
水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物
を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲ
ルにて、ヘキサン／酢酸エチル(３:７)混合物、次いで
クロロホルム／メタノール(８:２)で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーに付して、０.６gの生成物を得
る。得られる生成物を酢酸エチルと共にトリチュレート
して、標記化合物を無色固体で得る。m.p.２５０〜２５
１℃(発泡)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ８.２３(d,Ｊ＝８.８Ｈ
z、１Ｈ)、７.８８(d,Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ)、７.７１
(d,Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ)、７.５８(d,Ｊ＝７.６Ｈz、２
Ｈ)、７.０１(d,Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、６.１０(ブロー
ドs,１Ｈ)、５.０１(t,Ｊ＝８.７および９.４Ｈz、１
Ｈ)、３.７９(m,１Ｈ)、１.５１、１.２８(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５８.８、１５６.
３、１４２.９、１３３.３、１３２.９、１２４.２、１
２２.１、１１９.１、１１７.９、１０５.５、１０２.
７、８０.４、７０.９、５１.９、２６.６、１８.６ ＩＲ(ＫＢr):３３８７.２、２９８６.０、２２２４.
１、２１８５.５、１６１２.６、１５６８.２、１５２
０.０、１３４２.５、１２６５.４cm-1 元素分析(Ｃ20Ｈ18Ｎ6Ｏ4・０.７５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５７.２１、Ｈ４.６８、Ｎ２０.０２ 実測値:Ｃ５７.３５、Ｈ４.３６、Ｎ１９.７１
【００３８】実施例６ (トランス)−Ｎ'−(４−クロロフェニル)−Ｎ"−シアノ
−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ
ル)グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−(４−クロロフェニル)チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(１.９g、２９.４ミリモル)の懸濁液を、４−クロロ
フェニルイソチオシアネート(５.０g、２９.４ミリモ
ル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１時間撹拌
し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を室温まで
冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗って、標記
Ａ化合物を得る(５.４g)。m.p.＞２５０℃。
【００３９】Ｂ.(トランス)−Ｎ'−(４−クロロフェニ
ル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.２６
g、５.９６ミリモル)および(トランス)−４−アミノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(１.０
g、４.５９ミリモル)[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」
(２６、１５８２頁、１９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhe
m.」(２９、２１９４頁、１９８６年)の記載に従って製
造]の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１７g、
５.９６ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹
拌し、次いで１Ｎ塩化水素と酢酸エチル間に分配する。
水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物
を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチ
ル／ヘキサン(７:３)混合物で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーに付して精製する。固体を酢酸エチルと
共にトリチュレートして、０.７gの標記化合物を得る。
m.p.２１６〜２１８℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.４３(s,１Ｈ)、７.６
８(m,３Ｈ)、７.４５(m,４Ｈ)、６.９５(d,Ｊ＝８.８Ｈ
z、１Ｈ)、５.９９(ブロードs,１Ｈ)、４.９８(t,Ｊ＝
９.４および８.８Ｈz、１Ｈ)、３.７９(m,１Ｈ)、１.５
０、１.２７(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.１、１５６.
２、１３６.５、１３２.６、１３２.５、１２８.８、１
２５.５、１２４.６、１１９.０、１１７.８、１１６.
８、１０２.６、８０.４、７０.９、５１.９、２６.
５、１８.５ ＩＲ(ＫＢr):３４００.７、２２２６.０、２１８１.
６、１６０６.８、１５７５.９、１４９１.１、１２６
７.３cm-1 元素分析(Ｃ20Ｈ18ＣlＮ5Ｏ2として) 計算値;Ｃ６０.６８、Ｈ４.５８、Ｎ１７.７０、Ｃl８.
９６ 実測値:Ｃ６０.４０、Ｈ４.７０、Ｎ１７.５５、Ｃl８.
６８
【００４０】実施例７ (トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−(２−ピリジニル
メチル)グアニジンの製造:− Ａ.(トランス)−４−[[(シアノイミノ)フェノキシメチ
ル]アミノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニト
リル イソプロパノール(５０ml)中の(トランス)−４−アミノ
−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル[エバ
ンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２６,１５８２頁、１９８３
年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２９,２１９４頁、１９８
６年)に記載に従って製造](５.０g、２３ミリモル)の溶
液に、室温でジフェニルシアノカルボンイミデート(５.
５g、２５ミリモル)を加え、反応混合物を室温で１６時
間撹拌する。イソプロパノールのほとんどを蒸発し、残
渣を酢酸エチルに溶解する。得られる溶液を１０％クエ
ン酸、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および塩水で連続して
洗う。これを無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
し、残渣をクロロホルム／イソプロピルエーテルより晶
出させて、標記Ａ化合物(４.２g)を無色固体で得る。m.
p.１８６〜１８８℃。 元素分析(Ｃ20Ｈ18Ｎ4Ｏ3・０.６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６４.３７、Ｈ５.１８、Ｎ１５.０２ 実測値:Ｃ６４.６４、Ｈ４.８６、Ｎ１４.７５
【００４１】Ｂ.(トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−
シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−
(２−ピリジニルメチル)グアニジン イソプロパノール(５ml)中の上記Ａ化合物(１.０g、２.
７６ミリモル)の懸濁液を、室温にて２−(アミノメチ
ル)ピリジン(１.０ml)で処理する。反応混合物を室温で
４時間撹拌し、次いで１６時間加熱還流する。これを減
圧濃縮し、酢酸エチル(２l)、次いで１０％メタノール
／クロロホルム(１l)で溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーに付して精製し、０.８gの無色残渣を得、これ
をイソプロピルエーテルよりトリチュレートに付し、標
記化合物(０.５４g)を白色固体で得る。m.p.２０２〜２
０３℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ):δ８.５９(d,Ｊ＝７.４Ｈz、１
Ｈ)、７.７９(m,１Ｈ)、７.６０(m,２Ｈ)、７.３６(m,
２Ｈ)、６.９１(d,Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、５.８６(s,１
Ｈ)、４.８７(ブロードs,１Ｈ)、４.４８(m,２Ｈ)、３.
７３(ブロードs,１Ｈ)、１.４０(s,３Ｈ)、１.１８(s,
３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ:δ１６０.８、１５６.２、１４８.８、１
３６.８、１３２.８、１３２.７、１２４.８、１２２.
３、１２１.２、１１９.２、１１７.８、１０２.６、８
０.４、７０.８、５１.４、４５.８、２６.６、１８.７ ＩＲ(ＫＢr):１４３９.３、１４８８.６、１５９２.
９、２１７２.４、２２２６.４、２９３８.９、２９８
０.９、３４３７.２cm-1 元素分析(Ｃ20Ｈ20Ｎ6Ｏ2・０.２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６３.２２、Ｈ５.４１、Ｎ２２.１２ 実測値:Ｃ６３.５１、Ｈ５.３６、Ｎ２１.８１
【００４２】実施例８ (トランス)−Ｎ'−(２−クロロフェニル)−Ｎ"−シアノ
−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ
ル)グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−(２−クロロフェニル)チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(１.９g、２９.４ミリモル)の懸濁液を、２−クロロ
フェニルイソチオシアネート(５.０g、２９.４ミリモ
ル)でゆっくりと処理する。反応液を室温にて１時間撹
拌し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を室温ま
で冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗って、標
記Ａ化合物を得る(６.０g)。m.p.２５３〜２５５℃。
【００４３】Ｂ.(トランス)−Ｎ'−(２−クロロフェニ
ル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.２６
g、５.９６ミリモル)および(トランス)−４−アミノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(１.０
g、４.５９ミリモル)[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」
(２６,１５８２頁、１９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhe
m.」(２９,２１９４頁、１９８６年)の記載に従って製
造]の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１７g、
５.９６ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹
拌し、次いで１Ｎ塩化水素と酢酸エチル間に分配する。
水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物
を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチ
ルから結晶化して、１.１gの標記化合物を得る。m.p.２
３９〜２４０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.２０(s,１Ｈ)、７.６
３(d,Ｊ＝８.０Ｈz、２Ｈ)、７.５５(d,Ｊ＝１０.０Ｈ
z、２Ｈ)、７.３８(m,２Ｈ)、６.９２(d,Ｊ＝９.０Ｈ
z、１Ｈ)、５.８(ブロードs,１Ｈ)、４.９１(t,Ｊ＝９.
４および８.８Ｈz、１Ｈ)、３.６８(m,１Ｈ)、１.３
９、１.１７(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.３、１５６.
３、１３２.６、１２９.８、１２８.０、１２４.７、１
１９.０、１１７.９、１１６.７、１０２.６、８０.
５、２６.６、１８.６ ＩＲ(ＫＢr):３４３２.４、２９８２.６、２２２５.
３、２１８７.９、１６１１.０、１５８８.７、１４９
１.４、１４４８.１、１２６７.９cm-1 元素分析(Ｃ20Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2・０.３３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５９.７９、Ｈ４.６８、Ｎ１７.４３、Ｃl８.
８２ 実測値:Ｃ６０.１１、Ｈ４.７９、Ｎ１７.２１、Ｃl９.
０４
【００４４】実施例９ (トランス)−Ｎ'−(３−クロロフェニル)−Ｎ"−シアノ
−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ
ル)グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−(３−クロロフェニル)チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(１.９g、２９.４ミリモル)の懸濁液を、３−クロロ
フェニルイソチオシアネート(５.０g、２９.４ミリモ
ル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１時間撹拌
し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を室温まで
冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗って、標記
Ａ化合物(５.４g)を得る。m.p.２５８〜２６０℃。
【００４５】Ｂ.(トランス)−Ｎ'−(３−クロロフェニ
ル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.２６
g、５.９６ミリモル)および(トランス)−４−アミノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(１.０
g、４.５９ミリモル)[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」
(２６,１５８２頁、１９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhe
m.」(２９,２１９４頁、１９８６年)の記載に従って製
造]の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１７g、
５.９６ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹
拌し、次いで１Ｎ塩化水素と酢酸エチル間に分配する。
水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物
を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧蒸発し、残渣を酢酸
エチルから結晶化して、０.９gの標記化合物を得る。m.
p.２４３〜２４４℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.４２(s,１Ｈ)、７.８
０(d,Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、７.６１(d,Ｊ＝８.８Ｈz、
２Ｈ)、７.３１(m,３Ｈ)、６.９１(d,Ｊ＝８.８Ｈz,１
Ｈ)、５.９０(ブロードs,１Ｈ)、４.９８(t,Ｊ＝９.４
および８.８Ｈz、１Ｈ)、３.６９(m,１Ｈ)、１.４１、
１.１８(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.０、１５６.
３、１３９.３、１３３.１、１３２.７、１３０.５、１
２４.５、１２４.３、１２３.１、１２１.９、１１９.
１、１１７.９、１１６.８、１０２.７、８０.４、７
１.０、５２.０、２６.６、１８.６ ＩＲ(ＫＢr):３４２２.４、２９８０.７、２２２６.
５、２１８１.８、１６０９.３、１５７５.３、１４９
０.１、１３８５.６、１２６８.１、１１２６.５cm-1 元素分析(Ｃ20Ｈ18ＣlＮ5Ｏ2・０.０８Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６０.４６、Ｈ４.６１、Ｎ１７.６３、Ｃl８.
９２ 実測値:Ｃ６０.１１、Ｈ４.４２、Ｎ１７.９８、Ｃl９.
１３
【００４６】実施例１０ (トランス)−Ｎ'−(４−フルオロフェニル)−Ｎ"−シア
ノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
イル)グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−(４−フルオロフェニル)チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(２.１g、３２.６ミリモル)の懸濁液を、４−フルオ
ロフェニルイソチオシアネート(５.０g、３２.６ミリモ
ル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１時間撹拌
し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を室温まで
冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗って、標記
Ａ化合物(４.１g)を得る。m.p.＞２７０℃。
【００４７】Ｂ.(トランス)−Ｎ'−(４−フルオロフェ
ニル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−イル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.１５
g、６.０ミリモル)および(トランス)−４−アミノ−３,
４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(１.０g、
４.５９ミリモル)[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２
６、１５８２頁、１９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」
(２９、２１９４頁、１９８６年)の記載に従って製造]
の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１５g、
６.０ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹拌
し、次いで１Ｎ塩化水素と酢酸エチル間に分配する。水
性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物を
水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル
と共にトリチュレートして、０.８gの標記化合物を得
る。m.p.２０７〜２０８℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.２９(s,１Ｈ)、７.６
０(m,３Ｈ)、７.３７(m,２Ｈ)、７.２３(m,２Ｈ)、６.
９０(d,Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、５.９０(ブロードs,１
Ｈ)、４.９０(t,Ｊ＝９.４および８.８Ｈz、１Ｈ)、３.
６９(m,１Ｈ)、１.４０、１.１７(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.４、１５６.
３、１３３.６、１３２.７、１３２.５、１２６.７、１
２６.６、１２４.８、１１９.１、１１７.９、１１５.
８、１１５.５、１０２.６、８０.４、７０.８、５１.
８、２６.６、１８.６ ＩＲ(ＫＢr):３４１２.９、２９８０.５、２２２６.
９、２１７９.４、１６１１.４、１５８５.５、１５０
９.９、１４９０.６、１３８５.４、１２６８.２cm-1 元素分析(Ｃ20Ｈ18ＦＮ5Ｏ2・０.１５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６２.８６、Ｈ４.８３、Ｎ１８.３２、Ｆ５.
０１ 実測値:Ｃ６２.８９、Ｈ４.８０、Ｎ１８.２９、Ｆ４.
８４
【００４８】実施例１１ (トランス)−Ｎ−[３−(アセチルオキシ)−６−シアノ
−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ'−フェニルグ
アニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−フェニルチオ尿素 無水エタノール(１７０ml)中のモノナトリウム・シアナ
ミド(６.４g、１００ミリモル)の懸濁液に、室温で撹拌
下フェニルイソチオシアネート(１２.５ml、１０４.５
ミリモル)をゆっくりと加える。反応液を室温で１時間
撹拌せしめ、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を
室温に冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗って
標記Ａ化合物(１３.６g)を得る。m.p.＞２５０℃。
【００４９】Ｂ.(トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−
シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−フ
ェニルグアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.０６
g、５.９６ミリモル)および(トランス)−４−アミノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル[エバン
スらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２６、１５８２頁、１９８３
年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２９、２１９４頁、１９８
６年)の記載に従って製造](１.０g、４.５９ミリモル)
の溶液にアルゴン下、室温で１−(３−ジメチルアミノ
プロピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１
７g、５.９６ミリモル)を加える。反応混合物を室温で
２時間撹拌し、次いで１Ｎ−ＨＣlと酢酸エチル間に分
配する。有機相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインし
た有機相を水、重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗う。
無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、無色
残渣をエーテルと共にトリチュレートして、標記化合物
(１.３g)を得る。m.p.２４７〜２４９℃(発泡)。 元素分析(Ｃ20Ｈ19Ｎ5Ｏ2として) 計算値:Ｃ６６.４６、Ｈ５.３０、Ｎ１９.３８ 実測値:Ｃ６６.０９、Ｈ５.３０、Ｎ１９.３５
【００５０】Ｃ.(トランス)−Ｎ−[３−(アセチルオキ
シ)−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]−Ｎ"−ジアノ−
Ｎ'−フェニルグアニジン ピリジン(２５ml)中の上記Ｂ化合物(２.５２g、６.９８
ミリモル)および無水酢酸(１.０g、９.８ミリモル)の溶
液を、室温で６０時間撹拌する。この粗反応混合物を酢
酸エチルと５％水性塩化水素間に分配する。有桟層を蒸
留水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム
溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒
を減圧下で回収して、２.９７gの白色固体を得る。この
粗反応生成物をエタノールから２回に分けて再結晶し
て、２.２４gの標記化合物を純白色固体で得る。m.p.２
３９〜２４０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.３６(s,１Ｈ)、７.６
３(m,３Ｈ)、７.３５(m,２Ｈ)、７.２０(m,３Ｈ)、６.
９７(d,Ｊ＝８.８０Ｈz、１Ｈ)、５.２３(m,２Ｈ)、２.
１７(s,３Ｈ)、１.３４(s,３Ｈ)、１.２５(s,３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１６９.６９、１５８.
６９、１５５.７５、１３６.９５、１３２.９４、１３
２.６６、１２９.０３、１２５.２８、１２４.２５、１
２３.７９、１１８.８６、１１８.０９、１１６.６２、
１０３.３１、７８.４３、７２.０７、４９.４９、２
５.８５、２０.６７、１９.５４、 元素分析(Ｃ22Ｈ2Ｎ5Ｏ3として) 計算値:Ｃ６５.５０、Ｈ５.２５、Ｎ１７.３６ 実測値:Ｃ６５.５４、Ｈ５.２７、Ｎ１７.３６
【００５１】実施例１２ (３Ｓ−トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−(４−フル
オロフェニル)グアニジンの製造:− Ａ.[３Ｓ−[３α,４β(Ｓ＊)]]−Ｎ−(６−シアノ−３,
４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−α−ヒドロキシビ
ベンゼンアセトアミド および [３Ｒ−[３α,４β(Ｒ＊)]]−Ｎ−(６−シアノ−３,４
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−イル)−α−ヒドロキシベン
ゼンアセトアミド ジメチルホルムアミド(１５ml)中の(トランス)−４−ア
ミノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２６、１５８２頁、１
９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２９、２１９４頁、
１９８６年)の記載に従って製造](１.６４g、７.５ミリ
モル)、Ｒ(−)−マンドル酸(１.１４g、７.５ミリモ
ル)、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(１.０g、
７.５ミリモル)の０℃の溶液に、室温のジシクロヘキシ
ルカルボジイミド(１.５５g、７.５ミリモル)を加え
る。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで氷浴で
冷却する。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣を
５％メタノール／クロロホルムに溶解し、１Ｎ水酸化ナ
トリウム、１Ｎ塩酸、塩水で洗った後、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。乾燥剤の除去後、溶媒を減圧除去
する。残渣をエタノールより晶出させて、[３Ｓ−[３
α,４β(Ｓ＊)]]−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１ベンゾ
ピラン−４−イル)−α−ヒドロキシベンゼンアセトア
ミド(０.８５g)を白色固体で得る。m.p.２３５〜２３７
℃[α]D＝−９４.９°(Ｃ＝１、ＭeＯＨ)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ８.４５(d,Ｊ＝８.０Ｈ
z、１Ｈ)、７.５(m,４Ｈ)、７．３(m,２Ｈ)、７.０(s,
１Ｈ)、６.８８(d,Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ)、６.２(s,１
Ｈ)、５.５７(d,Ｊ＝５.０Ｈz、１Ｈ)、５.０(s,１
Ｈ)、４.７６(t,Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ)、３.７５(dd,Ｊ
＝５.０および５.０Ｈz、１Ｈ)、１.４０(s,１Ｈ)、１.
１５(s,３Ｈ) 元素分析(Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ4として) 計算値:Ｃ６８.１７、Ｈ５.７２、Ｎ７.９５ 実測値:Ｃ６８.００、Ｈ５.５２、Ｎ７.９５ 一方、母液より回収した残留物をシリカゲルにて、ヘキ
サン／酢酸エチル(３:７)で溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーで精製し、生成物をジクロロメタン／イソ
プロピルエーテルより晶出させて、[３Ｒ−[３α,３β
(Ｒ＊)]]−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−イル)−α−ヒドロキシベンゼンアセトアミドを
白色固体で得る。m.p.１００〜１０２℃(発泡)、[α]D
25＝＋２５.６°(Ｃ＝１、ＭeＯＨ)1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣ
l3):δ７.４(m,５Ｈ)、７.２６(t,Ｊ＝１.０Ｈz、１
Ｈ)、６.９７(d,Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ)、６.８３(d,Ｊ＝
９.０Ｈz、１Ｈ)、５.１６(s,１Ｈ)、４.９８(t,Ｊ＝
９.０Ｈz、１Ｈ)、３.８(d,Ｊ＝５.０Ｈz、１Ｈ)、３.
５５(dd,Ｊ＝４.０および５.０Ｈz、１Ｈ)、１.４５(s,
３Ｈ)、１.２(s,３Ｈ) 元素分析(Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ4・０.２５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６７.３０、Ｈ５.７８、Ｎ７.８４ 実測値:Ｃ６７.１７、Ｈ５.８７、Ｎ７.４４
【００５２】Ｂ.(３Ｓ−トランス)−４−アミノ−３,４
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル ジオキサン(６０ml)中の[３Ｓ−[３α,４β(Ｓ＊)]]−
Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)
−α−ヒドロキシベンゼンアセトアミド(上記Ａの化合
物、６.０９g、１７．０ミリモル)の溶液に、室温で硫
酸(６.０g)／水(３０ml)の溶液を加え、反応混合物を還
流温度で２４時間加熱する。次いでこれを減圧濃縮し、
残渣を酢酸エチルに溶解する。有機層をＩＮ水酸化ナト
リウム、次いで水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥する。溶媒を蒸発して、標記Ｂ化合物を油状物で得
る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ７.７４(Ｓ,１Ｈ)、７.４２
(dd,Ｊ＝２.０および６.０Ｈz、１Ｈ)、６.８２(d,Ｊ＝
８.０Ｈz、１Ｈ)、３.６５(d,Ｊ＝１０.０Ｈz、１Ｈ)、
３.３６(d,Ｊ＝１０.０Ｈz、１Ｈ)、１.５３(s,３Ｈ)
１.２３(s,３Ｈ)
【００５３】Ｃ.(３Ｓ−トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−
(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,
２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−
Ｎ'−(４−フルオロフェニル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中のＮ−シアノ−Ｎ'−(４
−フルオロフェニル)チオ尿素(１.１５g、６.０ミリモ
ル)[実施例１０／Ａの記載に従って製造]および上記Ｂ
の(３Ｓ−トランス)−４−アミノ−３,４−ジヒドロ−
３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−６−カルボニトリル(１.０g、４.５９ミリモ
ル)の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１５g、
６.０ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹拌
し、次いでＩＮ塩酸と酢酸エチル間に分配する。水性相
を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物を水、
重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルに
て、２０％ヘキサン／酢酸エチルで溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーに付して、無色固体を得る(０.５５
g)。この固体をエチルエーテルと共にトリチュレートし
て、標記化合物を得る(０.４５g)。m.p.２１８〜２１９
℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.２９(s,１Ｈ)、７.６
０(m,３Ｈ)、７.３７(m,２Ｈ)、７.２３(m,２Ｈ)６.９
０(d,Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、５.９０(ブロードs,１
Ｈ)、４.９０(t,Ｊ＝９.４および８.８Ｈz、１Ｈ)、３.
６９(m,１Ｈ)、１.４０,１.１７(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):−δ１５９.４、１５６.
３、１３３.６、１３２.７、１３２.５、１２６.７、１
２６.６、１２４.８、１１９.１、１１７.９、１１５.
８、１１５.５、１０２.６、８０.４、７０.８、５１.
８、２６.６、１８.６ ＩＲ(ＫＢｒ):３４１２.９、２９８０.５、２２２６.
９、２１７９.４、１６１１.４、１５８５.５、１５０
９.９、１４９０.６、１３８５.４、１２６８.２cm-1 [αD]25＝−３３.１°(Ｃ＝０.４８３,ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ20Ｈ18ＦＮ5Ｏ2として) 計算値:Ｃ６３.３２、Ｈ４.７８、Ｎ１８.４６、Ｆ５.
０１ 実測値:Ｃ６３.０８、Ｈ４.９４、Ｎ１８.０８、Ｆ４.
８８
【００５４】実施例１３ (３Ｓ−トランス)−Ｎ'−(４−クロロフェニル)−Ｎ"−
シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−イル)グアニジンの製造:− ジメチルホルムアミド(５ml)中のＮ−シアノ−Ｎ'−(４
−クロロフェニル)チオ尿素(１.２６g、５.９６ミリモ
ル)[実施例６／Ａの記載に従って製造]および(３Ｓ−ト
ランス)−４−アミノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２,２−ジメチル２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カ
ルボニトリル(１.０g、４.５９ミリモル、実施例１２／
Ｂ化合物)の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミ
ノプロピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.
１４g、５.９６ミリモル)で処理する。反応液を室温で
２時間撹拌し、次いでＩＮ塩酸と酢酸エチル間に分配す
る。水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽
出物を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫
酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣を酢酸
エチル／ヘキサン(８:２)混合物で溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーに付して精製し、固体を得る(０.６
g)。この固体をエチルエーテルと共にトリチュレートし
て、標記化合物を得る(０.４８g)。m.p.１７０〜１７２
℃。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.４３(s,１Ｈ)、
７.６８(m,３Ｈ)、７.４５(m,４Ｈ)、６.９５(d,Ｊ＝
８.８Ｈz、１Ｈ)、５.９９(ブロードs、１Ｈ)、４.９８
(t,Ｊ＝９.４および８.８Ｈz,１Ｈ)、３.７９(m,１
Ｈ)、１.５０、１.２７(s、各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.１、１５６.
２、１３６.５、１３２.６、１３２.５、１２８.８、１
２５.５、１２４.６、１１９.０、１１７.８、１１６.
８、１０２.６、８０.４、７０.９、５１.９、２６.
５、１８.５ ＩＲ(ＫＢｒ):３４００.７、２２２６.０、２１８１.
６、１６０６.８、１５７５.９、１４９１.１、１２６
７.３cm-1 [αD]25＝−３２.９°(Ｃ＝０.４９２、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ20Ｈ18ＣlＮ5Ｏ2・０.１７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６０.２１、Ｈ４.６１、Ｎ１７.５５、Ｃl８.
８９ 実測値:Ｃ６０.４９、Ｈ４.８０、Ｎ１７.２７、Ｃl８.
９０
【００５５】実施例１４ (３Ｓ−トランス)−Ｎ'−(３−クロロフェニル)−Ｎ"−
シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−イル)グアニジンの製造:− ジメチルホルムアミド(５ml)中のＮ−シアノ−Ｎ'−(３
−クロロフェニル)チオ尿素(１.２６g、５.９６ミリモ
ル)[実施例９／Ａの記載に従って製造]および(３Ｓ−ト
ランス)−４−アミノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−
カルボニトリル(１.０g、４.５９ミリモル、実施例１２
／Ｂ化合物)の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルア
ミノプロピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩
(１.１７g、５.９６ミリモル)で処理する。反応液を室
温で２時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸と酢酸エチル間に分
配する。水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインし
た抽出物を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無
水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧蒸発し、残
渣をシリカゲルにて、２０％ヘキサン／酢酸エチルで溶
離するフラッシュクロマトグラフィーに付して、無色固
体を得る(１.０g)。この固体を酢酸エチルから再結晶し
て、標記化合物を得る(０.３６g)。m.p.２３９〜２４０
℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.４２(s,１Ｈ)、７.８
０(d,Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、７.６１(d,Ｊ＝８.８Ｈz、
２Ｈ)、７.３１(m,３Ｈ)、６.９１(d,Ｊ＝８.８Ｈz、１
Ｈ)、５.９０(ブロードs,１Ｈ)、４.９８(t,Ｊ＝９.４
および８.８Ｈz、１Ｈ)、３.６９(m,１Ｈ)、１.４１、
１.１８(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.０、１５６.
３、１３９.３、１３３.１、１３２.７、１３０.５、１
２４.５、１２４.３、１２３.１、１２１.９、１１９.
１、１１７.９、１１６.８、１０２.７、８０.４、７
１.０、５２.０、２６.６、１８.６ ＩＲ(ＫＢｒ):３４２２.４、２９８０.７、２２２６.
５、２１８１.８、１６０９.３、１５７５.３、１４９
０.１、１３８５.６、１２６８.１、１１２６.５cm-1 [αD]25＝−４５.８°(Ｃ＝０.４５、ジメチルホルムア
ミド) 元素分析(Ｃ20Ｈ18ＣlＮ5Ｏ2・０.０６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６０.５２、Ｈ４.６０、Ｎ１７.６５、Ｃl８.
９３ 実測値:Ｃ６０.２５、Ｈ４.３４、Ｎ１７.９２、Ｃl９.
２９
【００５６】実施例１５ トランス−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−[４−(フェニルメト
キシ)フェニル]グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−(４−フェニルメトキシフェニル)
チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(１.３３g、２０.７ミリモル)の懸濁液を、４−フェ
ニルメトキシフェニルイソチオシアネート(５.０g、２
０.７ミリモル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で
１時間撹拌し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液
を室温まで冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗
って、標記Ａ化合物を得る(４.０g)。m.p.＞２７０℃。
【００５７】Ｂ.トランス−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シ
アノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−[４
−(フェニルメトキシ)フェニル]グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.６８
g、６.０ミリモル)およびトランス−４−アミノ−３,４
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(１.０g、４.
５９ミリモル)[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２６、
１５８２頁、１９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２
９、２１９４頁、１９８６年)の記載に従って製造]の溶
液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−
２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１５g、６.０ミ
リモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹拌し、次
いで１０％クエン酸と酢酸エチル間に分配し、固体を析
出せしめる。水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバイ
ンした抽出物を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗
う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、
残渣を先の固体とコンバインし、温酢酸エチルから結晶
化して、標記化合物を無色固体で得る。(１.１g)。m.p.
２２９〜２３０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.１３(ｓ,１Ｈ)、７.
６２(m,２Ｈ)、７.３７(m,６Ｈ)、７.２４(d,Ｊ＝８.８
Ｈz、２Ｈ)、７.０(d,Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ)、６.８９
(d,Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ)、５.８５(ブロードs,１Ｈ)、
５.１(s,２Ｈ)、４.９０(t,Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ)、３.
６９(m,１Ｈ)、１.４０、１.１６(s,各３Ｈ)13Ｃ−ＮＭ
Ｒ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.６、１５６.３、１３７.
０、１３２.６、１３２.４、１２８.５、１２７.９、１
２７.７、１２６.６、１２５.０、１１９.１、１１７.
８、１１７.３、１１５.２、１０２.６、８０.４、７
０.６、６９.４、５１.６、２６.６、１８.６ ＩＲ(ＫＢｒ):２９７８.０、２９３６.０、２２２６.
３、２１８０.７、１６１０.０、１５８１.３、１５１
０.９、１４８９.７、１２６７.５、１２３８.５cm-1 元素分析(Ｃ27Ｈ25Ｎ5Ｏ3・０．３４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６８.４７、Ｈ５.４６、Ｎ１４.７９ 実測値:Ｃ６８.５５、Ｈ５.３４、Ｎ１４.７１
【００５８】実施例１６ トランス−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−(４−ヒドロキシフ
ェニル)グアニジンの製造:− エタノール(７０ml)中の実施例１５化合物(０.７g、１.
５ミリモル)の溶液に、１０％パラジウム／炭素(０.１
g)を加える。次いでこれをバルーンの水素で処理し、６
０℃で２時間加熱する。反応液をセライトパッドで濾過
し、濾液をエタノールで洗い、減圧濃縮して、標記化合
物を無色固体で得る。(０.５g)。m.p.１７１〜１７３
℃。 １Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.４０(s,１Ｈ)、９.
０３(s、１Ｈ)、７.５８(d,Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ)、７.
５１(s,２Ｈ)、７.２(s,１Ｈ)、７.１１(d,Ｊ＝８.８Ｈ
z、２Ｈ)、６.８９(d,Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ)、６.７３
(d,Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ)、５.８５(ブロードs,１Ｈ)、
４.８７(t,Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ)、３.７１(m,１Ｈ)、
１.３８、１.１５(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.６、１５６.
３、１３２.６、１３２.４、１２７.０、１２６.６、１
１９.１、１１７.８、１１７.３、１１５.６、１０２.
６、８０.４、７９.４、７０.６、５１.６、２６.７、
１８.６ ＩＲ(ＫＢｒ):３４８５.６、２９８６.０、２９４１.
６、２２２６.０、１５８５.６、１５１４.２、１４９
１.１、１３０７.８、１２７１.２、１１２８.４cm-1 元素分析(Ｃ20Ｈ19Ｎ5Ｏ3・０.４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６２.４６、Ｈ５.１９、Ｎ１８.２１ 実測値:Ｃ６２.７１、Ｈ５.１７、Ｎ１７.９６
【００５９】実施例１７ トランス−Ｎ−(６−アセチル−３,４−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−イル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ'−フェニルグアニジ
ンの製造:− ジメチルホルムアミド(６ml)中のＮ−シアノ−Ｎ'−フ
ェニルチオ尿素(０.９８g、５.５ミリモル、実施例１１
／Ａ化合物)および６−アセチル−３,４−ジヒドロ−
２,２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン(１.０g、４.２５ミリモル)[エバン
スらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem」(２６、１５８２頁、１９８３
年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２９、２１９４頁、１９８
６年)の記載に従って製造]の溶液をアルゴン下、１−
(３−ジメチルアミノプロピル)−２−エチルカルボジイ
ミド・塩酸塩(１.１g、５.５ミリモル)で処理する。反
応液を室温で２時間撹拌し、次いで１０％クエン酸と酢
酸エチル間に分配する。水性相を酢酸エチルで再抽出
し、コンバインした抽出物を水、重炭酸ナトリウムおよ
び塩水で洗う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒
を蒸発し、残渣を酢酸エチルから結晶化して、標記化合
物を得る(０.４３g)。m.p.１８２〜１８４℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.４５(s,１Ｈ)、７.８
２(m,３Ｈ)、７.４４(s,３Ｈ)、７.２５(s,１Ｈ)、６.
９６(d,Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ)、６.０(s,１Ｈ)、５.１
(m,１Ｈ)、４.１５(m,１Ｈ)、３.８(s,１Ｈ)、２.６１
(s,３Ｈ)、１．５２(s,３Ｈ)、１.２９(ｓ,３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１９６.２、１５９.３、１
５６.６、１３７.６、１２９.７、１２９.１、１２８.
４、１２４.７、１２３.５、１２３.３、１１７.２、１
１６.６、８０.０、７１.２、５２.３、２６.７、２６.
３、１８.６ ＩＲ(ＫＢｒ):３４１２.３、２９７８.３、２９３５.
８、２１７９.７、１６７０.５、１６０２.９、１５７
７.９、１４９３.０、１３５９.９、１２７１.２、１１
２６.５cm-1 元素分析(Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ3・０.５７Ｈ2Ｏとして 計算値:Ｃ６４.８９、Ｈ６.００、Ｎ１４.４１ 実測値:Ｃ６５.２３、Ｈ６.１１、Ｎ１３.９８
【００６０】実施例１８ (３Ｓ−トランス−Ｎ'−３,４−ジクロロフェニル)−
Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３
−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−イル)グアニジンの製法:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−(３,４−ジクロロフェニル)チオ
尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(１.６g、２４.５ミリモル)の懸濁液を、３,４−ジク
ロロフェニルイソチオシアネート(５.０g、２４.５ミリ
モル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１時間撹
拌し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を室温ま
で冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗って、標
記Ａ化合物を無色固体で得る(５.０g)。
【００６１】Ｂ.(３Ｓ−トランス)−Ｎ'−(３,４−ジク
ロロフェニル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−イル)グアニジン ジメチルホルムアミド(１０ml)中の上記Ａ化合物(１.４
７g、６.０ミリモル)および(３Ｓ−トランス)−４−ア
ミノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
(１.０g、４.６ミリモル、実施例１２／Ｂ化合物)の溶
液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−
２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１３g、６.０ミ
リモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹拌し、次
いでpＨ４緩衝剤と酢酸エチル間に分配する。水性相を
酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物を水(２
００ml×４)、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無
水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣を
フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン
＝７:３)に付して精製し、無色固体を得る。(０.６g)。
この固体をエチルエーテルと共にトリチュレートして、
標記化合物を得る(０.５g)。m.p.１６８〜１７０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ９.３０(s,１Ｈ)、７．６４
(s,１Ｈ)、７.５８(d,Ｊ＝２.４Ｈz、１Ｈ)、７.４０
(m,２Ｈ)、７.３０(dd,Ｊ＝２.３および２.９Ｈz、１
Ｈ)、６.８５(d,Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、４.９７(m,１
Ｈ)、３.７０(d,Ｊ＝１０.０Ｈz、１Ｈ)、１.４９、１.
２６(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１５８.６、１５５.８、１
３６.４、１３１.９、１３１.４、１２９.７、１１８.
１、１１７.３、１０２.６、７９.６、５１.８、２５.
８、１７.８ ＩＲ(ＫＢｒ):３３９８、２９８０、２２２５、２１８
３、１６１０、１５８１、１４８９、１３７１cm-1 [αD]25＝−３５.３７°(ｃ＝０.４５８、ジメチルホル
ムアミド) 元素分析(Ｃ20Ｈ17Ｃl2Ｎ5Ｏ2・０.３７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５４.９７、Ｈ４.０９、Ｎ１６.０２、Ｃl１
６.２２ 実測値:Ｃ５５.３９、Ｈ４.０４、Ｎ１５.６０、Ｃl１
５.９７
【００６２】実施例１９ (３Ｓ−トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−[４−(トリ
フルオロメチル)フェニル]グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−(４−トリフルオロメチルフェニ
ル)チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(０.６３g、９.８ミリモル)の懸濁液を、４−トリフ
ルオロメチルフェニルイソチオシアネート(２.０g、９.
８ミリモル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１
時間撹拌し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を
室温まで冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗っ
て、標記Ａ化合物を無色固体で得る(２.０g)。
【００６３】Ｂ.(３Ｓ−トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−
(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,
２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−
Ｎ'−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン ジメチルホルムアミド(１０ml)中の上記Ａ化合物(１.３
g、５.３ミリモル)および(３Ｓ−トランス)−４−アミ
ノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(０.
８３g、３.８ミリモル)[実施例１２／Ｂの記載に従って
製造]の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプ
ロピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１g、
５.７ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹拌
し、次いでpＨ４緩衝剤と酢酸エチル間に分配する。水
性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物を
水(２００ml×４)、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗
う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、
残渣を酢酸エチル／ヘキサン(７:３)混合物で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーに付して精製する。固体
をエチルエーテルと共にトリチュレートして、標記化合
物を得る(０.４５g)。m.p.２０９〜２１０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ９.４１(ｓ,１Ｈ)、７.６０
(m,６Ｈ)、６.８５(d,Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、４.９９
(m,１Ｈ)、３.７４(d,Ｊ＝９.４Ｈz、１Ｈ)、１.５０、
１.２８(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１５８.７、１５６.０、１
４０.４、１３２.１、１２５.５、１２３.９、１２１.
９、１１８.３、１１７.５、１０２.８、７９.８、５
２.１、２５.９、１８.０ ＩＲ(ＫＢｒ):３４０３、２２２６、２１８４、１５８
８、１４９１、１３２５、１１２６、１０６９cm-1 [αD]25＝−４０.２゜(ｃ＝０.５６７、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ21Ｈ18Ｆ3Ｎ5Ｏ2として) 計算値:Ｃ５８.７４、Ｈ４.２３、Ｎ１６.３１、Ｆ１
３.２７ 実測値:Ｃ５９.１５、Ｈ４.１６、Ｎ１６.１８、Ｆ１
３.５３
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成３年１２月１３日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、 Ｒ2はヒドロキシまたはアセチルオキシ；Ｒ3およびＲ4
はそれぞれ低級アルキル;Ｒ5はニトロ、シアノまたはア
セチル；Ｒ７はフェニルもしくは置換フェニル（置換基
としてシアノ、アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、ベンジルオキシおよびトリフルオロメチルから選
ばれる１個または２個の置換基が包含される）、または
ピリジルメチルである］で示される化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＣＲ 7252−4Ｃ ＡＣＶ 7252−4Ｃ 31/44 ＡＢＮ 7252−4Ｃ ＡＣＢ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１３ 8829−4Ｃ (72)発明者 ゲイリー・ジェームス・グローバー アメリカ合衆国ニュージャージー、ストッ クトン、ボウン・ステーション・ロード 101番 (72)発明者 キョン・スン・キム アメリカ合衆国ニュージャージー、ローレ ンスビル、レパーク・ドライブ11番

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式、 【化１】 〔式中、 Ｒ2はヒドロキシまたはアセチルオキシ；Ｒ3およびＲ4
    はそれぞれ低級アルキル;Ｒ5はニトロ、シアノまたはア
    セチル；Ｒ７はフェニルもしくは置換フェニル（置換基
    としてシアノ、アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロ
    キシ、ベンジルオキシおよびトリフルオロメチルから選
    ばれる１個または２個の置換基が包含される）、または
    ピリジルメチルである］示される化合物。
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