CN102414163A - 用于f-18标记的pet示踪剂的新前体分子 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适合作为用于制备一些F-18标记的正电子成像术(PET)示踪剂的前体的新化合物。而且，本发明涉及此类前体分子的制备以及涉及通过此类前体的F-18标记来制备PET示踪剂。

Description

用于F-18标记的PET示踪剂的新前体分子
技术领域
本发明涉及适合作为用于制备一些F-18标记的正电子成像术(PET)示踪剂的前体的新化合物。而且，本发明涉及此类前体分子的制备以及涉及通过此类前体的F-18标记来制备PET示踪剂。
背景技术
分子成像具有比肿瘤学、神经学和心脏病学领域中的大多数传统方法更早地检测疾病进展或治疗效果的潜力。在诸如光学成像、MRI、SPECT和PET的几种已开发的有希望的分子成像技术中，PET由于其高灵敏性和提供定量和动力学数据的能力而对药物开发特别有用。
例如，正电子发射同位素包括碳、碘、氟、氮和氧。这些同位素可以代替靶化合物中它们的非放射性对应物以产生发挥生物学功能并且在化学上等同于原始分子的用于PET成像的示踪剂，或者可连接所述对应物以提供各个母效应分子的类似物。在这些同位素中，18F由于其相对较长的半衰期(110min)而是最方便的标记同位素，其允许制备诊断示踪剂和生化过程的后续研究。此外，18F的低β+能量(634keV)也是有利的。
亲核的芳香族和脂肪族[18F]-氟-氟化反应对于[18F]-氟标记的放射性药物非常重要，此[18F]-氟标记的放射性药物用作靶向和可视化诸如实体瘤或脑疾病的疾病的体内显像剂。使用[18F]-氟标记的放射性药物的非常重要技术目标是放射性化合物的快速制备和给药。
单胺氧化酶(MAO，EC，1.4.3.4)是一类独特的胺氧化酶。MAO以两种形式存在：MAO A和MAO B(Med.Res.Rev.1984，4，323-358)。已经报道了与配体复合的MAO A和MAO B的晶体结构(J.Med.Chem.2004，47，1767-1774和Proc.Nat.Acad.Sci.USA，2005，102，12684-12689)。
已经鉴定和研究了对任何同工酶具有选择性的抑制剂(如J.Med.Chem.2004，47，1767-1774和Proc.Nat.Acad.Sci.USA，2005，102，12684-12689)。得普尼林(A)(Biochem Pharmacol.1972，5，393-408)和氯吉兰(B)是单胺氧化酶的强效抑制剂，其诱导此酶的不可逆抑制。得普尼林的L-异构体(C)是比D-异构体更强效的抑制剂。
Figure BPA00001447803100021
还描述了MAO抑制剂的神经保护和其他药学效果(Nature ReviewsNeuroscience，2006，295，295-309，Br.J.Pharmacol.，2006，147，5287-5296)。MAO B抑制剂例如用于增加CNS中的DOPA水平(Progr.Drug Res.1992，38，171-297)，并且它们临床上已经用于治疗阿尔茨海默病，这是基于这样的事实，即升高的MAO B水平与涉及阿尔茨海默斑块的星形胶质细胞相关(Neuroscience，1994，62，15-30)。
已经合成和生化评价了氟化的MAO抑制剂(Kirk et al.，Fluorine andHealth，A.Tressaud and G.Haufe(editors)，Elsevier 2008，pp 662-699)。已经体内研究了F-18和C-11标记的MAO抑制剂(Journal of the NeurologicalScience，(2007)，255，17-22；review：Methods 2002，27，263-277)。还报道了F-18标记的得普尼林和得普尼林类似物(D)和(E)。(分别是int.J.Radiat.Appl.instrument.Part A，Applied Radiat isotopes，1991，42，121，J.Med.Chem.1990，33，2015-2019和Nucl.Med.Biol.1990，26，111-116)。
Figure BPA00001447803100022
专利申请WO 2009/052970还教导了如方案1所示(结构I和II)的异构混合物用于制备一些化合物的应用，所述化合物用于诊断CNS疾病，特别是与升高水平的单胺氧化酶(MAO)有关的那些CNS疾病。结构上有些相关的化合物已知为容易进行涉及中间体吖丙啶鎓离子的重排(参见，例如P.Gmeiner et al.，J.Org.Chem.1994，59，6766)，这在非常温和的条件下，通过动力学控制的I的类似物重排为热力学更稳定的II的类似物从而导致形成II的纯类似物。
我们发现，这种重排适用于WO 2009/052970中公开的所述异构混合物以获得式II的几乎纯的区域异构体(regioisomer)。令人惊奇地，尽管与上述参考文献所述的系统相比，本文所公开的化合物中氮取代的位阻要求明显更低，但是这要求实际上更苛刻的条件(加热至70℃至130℃、优选80℃至120℃、甚至更优选90℃至110℃的温度，以代替在室温下搅拌)。
与WO 2009/052970所公开的区域异构混合物相比，如方案1所示的区域异构纯的化合物II的使用提供了促进的表征、质量控制和过程管理的优势。此外，通式II的化合物与通式I的化合物相比表现出高得多的稳定性。因此，令人惊奇地，将通式II的次级前体用于通式If的放射性示踪剂比使用结构上更相关的通式I的初级前体更为有利。
方案1：WO 2009/052970所公开的区域异构化合物的一般结构
发明详述
在第一方面，本发明涉及通式I和II的化合物，包括所述化合物的所有立体异构形式，包括但不限于对映异构体和非对映异构体以及外消旋混合物，及其与有机酸或无机酸的任何合适的盐、酯、复合物(complex)或溶剂合物，
Figure BPA00001447803100032
其中
W选自包括-C(U1)(U2)-C≡CH和环丙基的组，U1和U2独立地选自氢和氘；
A选自包括取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、(C1-C10)-烷基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-烷氧基的组；
R1选自(C1-C6)-烷基，优选甲基；
R2为离去基团，其中优选的离去基团选自卤素；C1-C6-烷基磺酰氧基，其任选地由氟取代；以及芳基磺酰氧基，其任选地由氢、甲基、卤素和硝基取代，并且其中特别优选的离去基团为氯(chloro)、溴(bromo)、甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。
在一实施方案中，本发明涉及通式II的化合物，包括所述化合物的所有立体异构形式，包括但不限于对映异构体和非对映异构体以及外消旋混合物，及其与有机酸或无机酸的任何合适的盐、酯、复合物或溶剂合物，
Figure BPA00001447803100041
其中
W选自包括-C(U1)(U2)-C≡CH和环丙基的组，U1和U2独立地选自氢和氘；
A选自包括取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、(C1-C10)-烷基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-烷氧基的组；
R1选自(C1-C6)-烷基，优选甲基；
R2为离去基团，其中优选的离去基团选自卤素；C1-C6-烷基磺酰氧基，其任选地由氟取代；以及芳基磺酰氧基，其任选地由氢、甲基、卤素和硝基取代，并且其中特别优选的离去基团为氯、溴、甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。
在优选实施方案中，本发明涉及通式II的化合物，包括所述化合物的所有立体异构形式，包括但不限于对映异构体和非对映异构体以及外消旋混合物，及其与有机酸或无机酸的任何合适的盐、酯、复合物或溶剂合物，
其中
W为2-丙炔基；
A选自包括取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、(C1-C10)-烷基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-烷氧基的组；
R1为甲基；
R2为离去基团，其中优选的离去基团选自卤素；C1-C6-烷基磺酰氧基，其任选地由氟取代；以及芳基磺酰氧基，其任选地由氢、甲基、卤素和硝基取代，并且其中特别优选的离去基团为氯、溴、甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。
在更优选的实施方案中，本发明涉及通式II的化合物，包括所述化合物的所有立体异构形式，包括但不限于对映异构体和非对映异构体以及外消旋混合物，及其与有机酸或无机酸的任何合适的盐、酯、复合物或溶剂合物，
其中
W为2-丙炔基；
A为苯基；
R1为甲基；
R2为氯。
在第二方面，本发明涉及从合适的起始原料靶向合成通式II的化合物，所述起始原料包括但不限于通式Ia和IIa的醇，所述合成通过将这些起始原料与合适的试剂反应以将通式Ia和IIa的化合物所表现的羟基转化为离去基团而实现。
Figure BPA00001447803100051
这样的转化包括但不限于在合适的碱，例如三烷基胺如三乙胺，或者例如杂芳香碱，例如2，6-二甲基吡啶存在下，在合适的溶剂，例如任选卤代的烃如二氯甲烷，或者醚如四氢呋喃中，与磺酰卤化物，例如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯的反应。
所述合成方法还可以进一步包括但不限于使用磺酰酐如甲磺酸酐代替上述磺酰卤化物来获得其中R2为磺酸酯的式II的化合物。所述合成方法可以进一步包括使用四卤化碳如四氯甲烷或四溴甲烷以及合适的有机磷试剂如三苯基磷烷(triphenylphosphane)或三正丁基磷烷(tri-n-butylphosphane)将通式IIa的醇转化为通式II的化合物。
在优选的实施方案中，本发明涉及从通式Ia的醇靶向合成通式II的化合物，所述合成通过将这些醇与合适的试剂反应来将式Ia的化合物所表现的羟基转化为离去基团而实现。这样的转化包括但不限于在合适的碱，例如三烷基胺如三乙胺的存在下，在合适的溶剂，例如卤代烃如二氯甲烷或者醚如四氢呋喃中，与磺酰卤化物例如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯的反应。
所述合成方法还可以包括但不限于使用磺酰酐如甲磺酸酐代替上述磺酰卤化物来获得其中R2为磺酸酯的式II的化合物。
在更优选的实施方案中，本发明涉及从通式Ia的醇靶向合成通式II的化合物，所述合成通过将这些醇与合适的试剂反应来将式Ia的化合物所表现的羟基转化为离去基团而实现，
其中
W为2-丙炔基，
A选自包括取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、(C1-C10)-烷基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-烷氧基，
R1为甲基，
R2为离去基团，其中优选的离去基团选自卤素；C1-C6-烷基磺酰氧基，其任选地由氟取代；以及芳基磺酰氧基，其任选地由氢、甲基、卤素和硝基取代，并且其中特别优选的离去基团为氯、溴、甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基，并且其中最优选的离去基团为氯；
在更优选的实施方案中，本发明涉及从通式Ia的醇靶向合成通式II的化合物，其中
W为2-丙炔基，
A为苯基，
R1为甲基，
R2为氯；
在最优选的实施方案中，本发明涉及从通式Ia的醇靶向合成通式II的化合物，其中
W为2-丙炔基，
A为苯基，
R1为甲基，
R2为氯，
所述合成通过在合适的碱，例如三烷基胺如三乙胺的存在下，在合适的溶剂，例如卤代烃如二氯甲烷中，将所述醇Ia与磺酰氯如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应来将式Ia的化合物所表现的羟基转化为氯基团而实现。将从组合所有的反应物而获得的反应混合物初始在-50℃至+30℃、优选-30℃至+30℃、甚至更优选-10℃至+25℃的温度下，反应5分钟至6小时、优选15分钟至4小时、甚至更优选30分钟至2小时的合适时间，然后将反应混合物加热5分钟至6小时、优选15分钟至4小时、甚至更优选30分钟至2小时的合适时间，至70℃至130℃、优选80℃至120℃、甚至更优选90℃至110℃的温度。加热时间段影响初始形成的通式I和II异构体的异构混合物转化为期望的通式II的异构体。
在第三方面，本发明涉及合成化合物的方法，所述方法通过将通式I或II的化合物与其中F＝18F的F-氟化剂反应以获得其中R2被18F代替的化合物而实现。
在第四方面，本发明涉及合成化合物的方法，所述方法通过使通式I或II的化合物与F-氟化剂反应以获得其中R2被18F代替的化合物而实现，其中所述F-氟化剂为包含F-阴离子的化合物，优选为选自以下组的化合物，所述组包括4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂二环[8.8.8]-二十六烷KF，即冠醚盐Kryptofix KF；KF；HF；KHF2；CsF；NaF以及F的四烷基铵盐，如四丁基氟化铵；并且其中F＝18F。
在第五方面，本发明涉及通式I和II的化合物在制备18F标记的诊断显像剂或显像剂中的用途，优选作为用于PET应用的显像剂的用途。
在更优选的实施方案中，所述PET应用用于CNS疾病的成像。CNS疾病包括但不限于炎症和自身免疫疾病、过敏性疾病、传染病、毒素引发和缺血引发的疾病、与病理生理有关的药理作用引发的炎症、神经性炎症和神经退行性疾病。
更优选地，CNS疾病选自多发性硬化、阿尔茨海默病、额颞痴呆、与卢伊体有关的痴呆、自质脑病、癫痫、神经性疼痛、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森病、脑病、脑肿瘤、抑郁、药物滥用、粉瘤、动脉粥样硬化、药理作用引发的炎症、起因不清的全身炎症。
本发明还涉及包含式I或II的化合物的试剂盒。这样的试剂盒可以含有至少一个密封小瓶，所述小瓶含有式I或II的化合物。试剂盒还可以含有适合于进行本文公开的反应的试剂。本文公开的试剂还可以包含于这样的试剂盒中并且可以保存在密封小瓶中。试剂盒还可以含有F-18标记试剂。而且，试剂盒可以含有使用说明书。
具体地，本发明涉及以下内容：
1.通式II的化合物，包括所述化合物的所有立体异构形式，及其与有机酸或无机酸的任何合适的盐、酯、复合物或溶剂合物，
Figure BPA00001447803100081
其中
W选自包括-C(U1)(U2)-C≡CH和环丙基的组，U1和U2独立地选自氢和氘；
A选自包括取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、(C1-C10)-烷基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-烷氧基的组；
R1选自(C1-C6)-烷基；
R2为离去基团。
2.通式II的化合物，
Figure BPA00001447803100082
其中
W选自包括-C(U1)(U2)-C≡CH和环丙基的组，U1和U2独立地选自氢和氘；
A选自包括取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、(C1-C10)-烷基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-烷氧基的组；
R1选自(C1-C6)-烷基；
R2为离去基团。
3.根据项1或2的化合物，其中R2为氯。
4.靶向合成项1或2的化合物的方法，
Figure BPA00001447803100091
所述方法包括使式Ia或IIa的化合物与合适的试剂反应以将式Ia或IIa的羟基转化为离去基团，
Figure BPA00001447803100092
其中
W选自包括-C(U1)(U2)-C≡CH和环丙基的组，U1和U2独立地选自氢和氘；
A选自包括取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、(C1-C10)-烷基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-烷氧基的组；
R1选自(C1-C6)-烷基；
R2为离去基团。
5.根据项4的方法，
所述方法包括使式Ia的化合物与合适的试剂反应以将式Ia或IIa的羟基转化为离去基团，
Figure BPA00001447803100101
其中
W选自包括-C(U1)(U2)-C≡CH和环丙基的组，U1和U2独立地选自氢和氘；
A选自包括取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、(C1-C10)-烷基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-烷氧基的组；
R1选自(C1-C6)-烷基；
R2为离去基团。
6.根据项4或5的方法，其中
W为2-丙炔基，
A为苯基，
R1为甲基，
R2为氯。
7.根据项6的方法，其中
W为2-丙炔基，
A为苯基，
R1为甲基，
R2为氯，
并且其中在将反应混合物在较低温度下孵育后将所述反应混合物加热至70℃至130℃的温度。
8.合成式If的化合物的方法，
Figure BPA00001447803100102
所述方法通过使式II的化合物与其中F＝F-18的F-氟化剂反应，
Figure BPA00001447803100111
其中
W选自包括-C(U1)(U2)-C≡CH和环丙基的组，U1和U2独立地选自氢和氘；
A选自包括取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、(C1-C10)-烷基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-烷氧基的组；
R1选自(C1-C6)-烷基；
R2为离去基团。
9.根据项8的方法，其中
W为2-丙炔基，
A为苯基，
R1为甲基，
R2为氯。
10.试剂盒，其包含密封小瓶，所述密封小瓶含有根据项1、2或3的化合物。
定义
如本文所用，离去基团指选自包括以下基团的组的官能团：卤素，特别是氯、溴、碘；或者任选取代的磺酰氧基，如甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁基磺酰氧基、(4-溴苯)磺酰氧基、(4-硝基苯)磺酰氧基、(2-硝基苯)磺酰氧基、(4-异丙基苯)磺酰氧基、(2，4，6-三异丙基苯)磺酰氧基、(2，4，6-三甲基苯)磺酰氧基、(4-叔丁基苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-甲氧基苯)磺酰氧基。
本文所用的本身或作为其他基团的一部分的术语“芳基”指在环部分中含有6至12个碳、优选在环部分中含有6-10个碳的单环或双环芳香族基团，如苯基、萘基或四氢萘基，它们本身可以由一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立且各自选自包括卤素、硝基、(C1-C6)烷基羰基、氰基、腈、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷基硫烷基(sulphanyl)的组。如上所述，这样的“芳基”可以另外由一个或若干个取代基取代。
本文所用的术语“杂芳基”指这样的基团，其具有5至14个环原子；在环状排列中共享6、10或14个π(pi)电子；并且含有碳原子(其可以由卤素、硝基、(C1-C6)烷基羰基、氰基、腈、三氟甲基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)硫烷基取代)，以及1、2、3或4个氧、氮或硫杂原子(其中杂芳基的实例为：噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基(thianthrenyl)、呋喃基(furyl)、呋喃基(furanyl)、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、呫吨基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基(naphthyridinyl)、喹唑啉基、噌嗪基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、咔啉基、菲啶基(phenanthridinyl)、吖啶基、萘嵌间二氮苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基(furazanyl)和吩噁嗪基)。
杂芳基可以由一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立且各自选自包括卤素、硝基、(C1-C6)烷基羰基、氰基、腈、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷基硫烷基的组。如上所述，这样的“杂芳基”可以另外由一个或若干个取代基取代。
如以下的本发明的说明书和权利要求所用的，术语“烷基”本身或作为其他基团的一部分指具有1至10个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、庚基、己基、癸基。烷基也可以被取代，例如由卤原子、羟基、C1-C4烷氧基或C6-C12芳基(它们本身也可以被取代，例如由1至3个卤原子取代)取代。更优选地，烷基为C1-C10烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基。
如本发明的说明书和权利要求所用的，术语炔基的定义与烷基类似，但分别含有至少一个碳-碳双键或三键，更优选C3-C4炔基。
如本发明的说明书和权利要求所用的，术语“烷氧基(alkoxy)(或烷氧基(alkyloxy))”分别指由氧原子连接的烷基，并且所述烷基部分如上所定义。
无论何时使用术语“取代的”，其表示使用“取代的”这一表述所指的原子上的一个或多个氢由指定基团的选择代替，条件是不超过指定原子的正常化合价，并且该取代获得化学上稳定的化合物，即足够稳健以从反应混合物中分离至可用的纯度并配制入药物组合物中的化合物。取代基可以选自卤原子、羟基、硝基、(C1-C6)烷基羰基、氰基、腈、三氟甲基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷基硫烷基。
如本发明的说明书和权利要求所用的，术语“无机酸”和“有机酸”指无机酸，其包括但不限于酸，如碳酸、硝酸、磷酸、盐酸、高氯酸或硫酸或其酸式盐如硫酸氢钾；或者合适的有机酸，其包括但不限于酸，如脂肪族酸、脂环族酸、芳香族酸、芳香脂肪族酸、杂环酸、羧酸和磺酸，它们的实例分别为甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、富马酸、丙酮酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸(mesylicacid)、富马酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸、甲磺酸(methansulfonic acid)、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸和磺胺酸。
本发明的化合物可以作为溶剂合物存在，例如水合物，其中本发明的化合物可以含有有机溶剂或水作为所述化合物的晶格的结构元素。所述溶剂的量可以以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂合物如水合物的情况下，半(hemi)-、(半(semi))-、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物是可能的。
如果本发明的化合物中存在手性中心或其他形式的异构中心，则本发明意图涵盖所有形式的此类立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体。含有手性中心的化合物可以用作外消旋混合物或对映异构富集的混合物，或者外消旋混合物可以利用公知技术来分离，并且可单独地使用单独的对映异构体。在化合物具有不饱和双键的情况下，E-异构体和Z-异构体均在本发明的范围内。在化合物可以以诸如酮-烯醇互变异构体的互变异构形式存在的情况下，本发明包括每种互变异构形式，而无论其以平衡存在或主要以一种形式存在。
术语“卤素(“halogen”或“halo”)”指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)；术语“卤化物”指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
本发明化合物的一般合成
本发明的化合物可以通过各种方法容易地制备，特别是从通式Ia和IIa的醇制备。这样的化合物可以从公知和/或可商购的起始原料开始，利用本领域技术人员公知的合成方法制备。
方案2：制备本发明化合物的合适起始原料，其中A、R1和W如本发明的权利要求和说明书所定义。
因此，可以利用复合氢化物试剂如氢化铝锂还原通式III的N-烷基氨基酸以获得各自的氨基醇IV，其可以通过烷基化或使用通式W-R2的试剂如炔丙基溴的炔丙基化转化为通式Ia的中间体。或者，可以通过光延(Mitsunobu-type)偶联反应，使用IV、W-OH、合适的磷烷试剂如三苯基磷烷或三正丁基磷烷以及合适的重氮基二羧酸酯如重氮基羧酸二乙酯完成IV至Ib的过程。由于两种对映异构形式的氨基酸广泛可得，所以本文所述的方法提供了选择性获得Ia的任何对映异构形式的机会。
Figure BPA00001447803100142
方案3：从N-烷基氨基酸III制备中间体Ia，其中A、R1和W如本发明的权利要求和说明书所定义。
通式结构IIa的醇例如可以从通式V的环氧化物开始获得。这样的化合物对本领域技术人员是公知的，可以部分地从供应商获得，并且可以容易通过各自的末端烯烃的环氧化获得。这样的环氧化物V可以通过被胺R1-NH-W打开而获得期望的通式IIa的氨基醇(参见，例如H.Lindsay et al.，Synthesis 2007，(6)，902)。单一的对映异构体可以通过使用对映纯的环氧化物作为起始原料而获得，或者通过在胺步骤中，例如通过手性HPLC分离拆分对映异构体，或者通过所述氨基醇IIa暴露于对映纯的酸而形成的盐的选择结晶而获得。
Figure BPA00001447803100151
方案4：从环氧化物V制备中间体IIa，其中A、R1和W如本发明的权利要求和说明书所定义。
在合适的溶剂如二氯甲烷中，在合适的碱例如脂肪族叔胺如三乙胺、或者Huenig碱(Huenig’s base)的存在下，式Ia和IIa的化合物可以通过与磺酰氯如甲磺酰氯的反应转化为本发明的化合物。
根据文献中较早的公开(参见，例如P.Gmeiner et al.，J.Org.Chem.1994，59，6676)，假定Ia的初始磺酰化导致磺酸酯VI，随后形成吖丙啶鎓离子VII，此VII又被初始反应步骤中形成的氯化物反离子所打开。在动力学控制下，经由缺少由卤化物反离子取代基的吖丙啶鎓环碳攻击而形成初级卤化物Ib是有利的。热力学控制又有利于形成次级卤化物IIb。Whilst Gmeiner的公开报道了特征在于室温下大量N，N二苄基取代的相关卤化物的形成，我们惊奇地发现本发明的某些化合物重排为次级卤化物IIb要求升高的温度。
方案5：经由中间体磺酸酯和吖丙啶鎓离子制备氯化物Ib和IIb，其中A、R1和W如本发明的权利要求和说明书所定义，并且其中R3选自由氟任选取代的C1-C6-烷基和任选取代的芳基，其中氢、甲基、卤素和硝基是所述芳基部分的优选取代基。
或者，通式I、并且更优选II的化合物可以通过合适的起始原料如醇Ia和Ib与磺酸酐(sulphonic acid anhydrate)(以提供各自的磺酸酯)，或者与各自的四卤化碳如四氯化碳，以及合适的磷试剂如三苯基磷烷反应而形成(参见，例如R.Appel et al，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1975，14，801)。
附图说明
图1：图1示出中间体1B的手性HPLC。
图2：图2示出中间体1B的光学对映体(optical antipode)的手性HPLC。
图3：图3示出实施例1的手性HPLC。
图4：图4示出实施例1的光学对映体的手性HPLC。
图5：图5示出实施例4的制备HPLC。
图6：图6示出手性HPLC中实施例4的期望F-18标记产物与其非放射性参照化合物的共进样。
图7：图7示出手性HPLC中实施例4的期望F-18标记产物与其非放射性参照化合物的光学对映体的共进样。
图8：图8示出手性HPLC中实施例4的F-18标记副产物与其非放射性参照化合物的共进样。
实验部分
概述：所有的溶剂和化学品均获得自商业来源，并且无需进一步纯化而使用。下表列出本段和实施例部分中所用的缩写，只要它们在文本中没有进行解释。NMR峰形式如它们在光谱中呈现的列出，未考虑可能的更高量级的效果。
使用微波照射的反应可以使用任选地配有自动单元的Biotage Initator
Figure BPA00001447803100161
微波炉进行。根据本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员公知的，并且有纯化相同化合物的几种方式。在某些情况下可能无需纯化。在某些情况下，可以通过结晶来纯化化合物。在某些情况下，可以通过使用合适溶剂的研磨来除去杂质。在某些情况下，可以通过层析，特别是快速柱层析来纯化化合物，其使用例如预包装的硅胶卡(cartridge)，例如来自Separtis，如Isolute
Figure BPA00001447803100171
Flash硅胶或Isolute
Figure BPA00001447803100172
Flash NH2硅胶与例如FlashMaster II自动纯化仪(Argonaut/Biotage)和诸如己烷/EtOAc或二氯甲烷/乙醇梯度的洗脱剂组合。在某些情况下，可以通过制备HPLC来纯化，其利用例如配有二极管阵列检测器的Waters自动纯化仪和/或在线式电喷射离子质谱仪与合适的预包装反相柱和洗脱剂组合，所述洗脱剂例如水和乙腈的梯度，其可以含有添加剂如三氟乙酸或氨水。在某些情况下，上文所述的纯化方法可以提供盐形式的具有足够碱性官能性的本发明的那些化合物，例如具有足够碱性的本发明化合物的情况，例如三氟乙酸盐或甲酸盐。这种类型的盐通过本领域技术人员已知的方法可以分别转化为其游离碱形式。
缩写
  Br   宽信号(NMR)
  D   双峰
  Dd   双峰的双峰
  DMSO   二甲亚砜
  Ee   对映异构体过量
  ESI   电喷射离子化
  EtOAc   乙酸乙酯
  K2.2.2   4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂二环[8.8.8]-二十六烷
  MS   质谱
  MTB   甲基叔丁基醚
  M   多峰
  NMR   核磁共振光谱分析：化学位移(δ)表示为ppm
  RT   室温
  S   单峰
  T   三峰
  THF   四氢呋喃
中间体1A：(2S)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙-1-醇
Figure BPA00001447803100173
向冷却至-10℃的N-甲基-L-苯丙氨酸(20g，112mmol)的THF(1200mL)悬浮液中加入小部分氢化铝锂(6.35g，167mmol)。初始放热反应停止后，除去冷却浴，并将反应混合物回流加热过夜。随后，在冷却至-10℃后加入另一部分的氢化铝锂(4.24g，112mmol)，然后再回流额外3小时。将反应混合物冷却至-40℃，并小心地加入2N氢氧化钠水溶液。升温至RT后，将混合物过滤，将残留物用MTB洗涤，将滤液蒸发以获得粗目标化合物(17.7g，96％收率)，其可以使用无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.26(s，3H)，2.51-2.62(m，3H)3.16-3.30(m，3H)，7.11-7.25(m，5H).
MS(ESI)：[M+H]+＝166.
中间体1B：(2S)-2-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]-3-苯基丙-1-醇
在RT下，向(2S)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙-1-醇(17.7g，107mmol)的THF(355mL)溶液中加入碳酸钾(70.8g，512mmol)。在RT下，将所得的混合物搅拌30min后，加入3-溴丙炔(9.32mL，124mmol)，然后搅拌60h。加入水(1300mL)，将有机层分离并将水层用二氯甲烷(3x500mL)萃取。将合并的水层用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物通过硅胶柱层析纯化(梯度己烷→己烷/EtOAc 1∶3)以获得期望的产物(10.3g，47％收率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.29(t，1H)2.34-2.46(m，1H)2.43(s，3H)2.83-2.95(s br，1H)3.03-3.13(m，2H)3.32-3.38(m，1H)3.39-3.47(m，3H)7.15-7.32(m，5H).
MS(ESI)：[M+H]+＝204.
实施例1：N-[(2R)-2-氯-3-苯基丙基]-N-甲基丙-2-炔-1-胺
Figure BPA00001447803100182
向(2S)-2-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]-3-苯基丙-1-醇(200mg，0.98mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(206μL，1.48mmol)，并将混合物冷却至0℃。加入甲磺酰氯(99μL，1.28mmol)，并除去冷却浴。RT下搅拌1h后，将反应混合物在微波炉中加热至100℃，保持1h。冷却至RT后，将混合物用碳酸氢钠水溶液，然后用盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发。硅胶柱层析(己烷中的EtOAc 2％→16％)获得标题化合物，其仅含有痕量的相应初级区域异构体(140mg，64％收率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.21(t，1H)2.38(s，3H)2.74(d，2H)2.94(dd，1H)3.23(dd，1H)3.43(dd，2H)4.10-4.18(m，1H)7.22-7.35(m，5H).
MS(ESI)：[M+H]+＝222.
实施例2：中间体1B转化为实施例1化合物的立体专一性的分析文档
这通过制备中间体1B及其光学对映体(2R)-2-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]-3-苯基丙-1-醇而实现，它们的ee通过手性HPLC确定(参见图1和2)，并使两种醇彼此独立地经历实施例1制备所述的合成方案，然后确定所得氯化物的ee，即实施例1及其光学对映体(参见图3和4)。需注意已根据文献研究确定实施例1的绝对构型，参见例如P.Gmeiner et al.，J.Org.Chem.1994，59，6676，或J.Cossy et al.，Chem.Eur.J.2009，15，1064)。
利用Chiralpak IA 5μ 150x4.6mm柱进行了中间体1B及其光学对映体的分析手性HPLC。作为洗脱剂，使用含有0.1％二乙胺作为缓冲液的己烷/乙醇的无梯度(isocratic)90/10混合物。
 保留时间(min)   ee  (％)
  中间体1B  6.5   97
  其光学对映体  5.5   91
利用Chiralcel OJ-H 5μ 150x4.6mm柱和己烷/异丙醇的无梯度95/5混合物作为洗脱剂，进行了实施例1及其光学对映体的分析手性HPLC。
 保留时间(min)   ee(％)
  实施例1  6.2   97
  其光学对映体  5.9   90
实施例3：N-[(2R)-2-氯-3-苯基丙基]-N-甲基丙-2-炔-1-胺的[18F]-氟化
Figure BPA00001447803100201
将含水[18F]氟化物(0.9GBq)捕获在QMA滤筒上(Waters，Sep Pak LightQMA Part.No.：WAT023525)，并用5mg K2.2.2的0.95mL乙腈中+1mg碳酸钾的50μL水洗脱入Wheaton小瓶中(5mL)。通过在氮气流中于120℃下加热10min来除去溶剂。加入无水乙腈(1mL)，并如之前蒸发。加入前体(实施例1)(2mg)的500μL无水DMSO的溶液。在120℃下加热20min后，将粗反应混合物用水稀释至总体积为5mL，并通过制备HPLC(参见图3)纯化：ACE 5-C18-HL 250mm x 10mm，Advanced ChromatographyTechnologies；编号：ACE 321-2510；0.01M磷酸/乙腈(85∶15)，无梯度，流速：4mL/min。将收集的HPLC馏分(tR＝18.8min)用40mL水稀释，并固定在Sep-Pak light C18滤筒(Waters，WAT023501)上，将其用5mL水洗涤并用1mL乙醇洗脱以获得86MBq的产物(18％，对衰变修正；放射化学纯度＞99％)。放射性产物通过手性HPLC(Chiralcel OJ-H 5μm 150x4.6；A)：己烷，B)：乙醇，30min，1％B；无梯度；1mL/min)进行分析，并且表现出与各自的19F标准品的共洗脱，这对于本领域技术人员通过将本领域公知的标准氟化方法应用于诸如中间体1B的化合物是可行的(图4和图6)。
如实施例3(tR＝5.2min)制备的期望F-18标记异构体的分析手性HPLC表现出与非放射性参照化合物良好的共洗脱(tR＝4.99min)(参见图4)。
如实施例3(tR＝5.3min)制备的期望F-18标记异构体的分析手性HPLC清楚地表明，其非放射性F-19参照的光学对映体不同地洗脱(参见图5)。
收集tR＝21.9min(图3)的放射性副产物，并且还通过手性HPLC进行表征(tR＝8.8min)。其表现出与其非放射性参照化合物的共洗脱(tR＝8.6min)(参见图6)。

Claims (20)

1.通式II的化合物，包括所述化合物的所有立体异构形式，及其与有机酸或无机酸的任何合适的盐、酯、复合物或溶剂合物，
Figure FPA00001447803000011
其中
W选自包括-C(U1)(U2)-C≡CH和环丙基的组，U1和U2独立地选自氢和氘；
A选自包括取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、(C1-C10)-烷基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-烷氧基的组；
R1选自(C1-C6)-烷基；
R2为离去基团。
2.如权利要求1所述的化合物，其中W为2-丙炔基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1为甲基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R2为Cl。
5.如权利要求1所述的化合物，其中A为苯基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中W为2-丙炔基，R1为甲基，R2为Cl，并且A为苯基。
7.靶向合成如权利要求1所述的化合物的方法，
Figure FPA00001447803000021
所述方法包括使式Ia或IIa的化合物与合适的试剂反应以将式Ia或IIa的羟基转化为离去基团，
Figure FPA00001447803000022
其中
W选自包括-C(U1)(U2)-C≡CH和环丙基的组，U1和U2独立地选自氢和氘；
A选自包括取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、(C1-C10)-烷基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-烷氧基的组；
R1选自(C1-C6)-烷基；
R2为离去基团。
8.如权利要求7所述的方法，其中W为2-丙炔基。
9.如权利要求7所述的方法，其中A为苯基。
10.如权利要求7所述的方法，其中R1为甲基。
11.如权利要求7所述的方法，其中R2为Cl。
12.如权利要求7所述的方法，其中W为2-丙炔基，R1为甲基，R2为Cl，并且A为苯基。
13.合成式If的化合物的方法，
Figure FPA00001447803000031
所述方法通过使式II的化合物与其中F＝F-18的F-氟化剂反应，
Figure FPA00001447803000032
其中
W选自包括-C(U1)(U2)-C≡CH和环丙基的组，U1和U2独立地选自氢和氘；
A选自包括取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、(C1-C10)-烷基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-烷氧基的组；
R1选自(C1-C6)-烷基；
R2为离去基团。
14.如权利要求13所述的方法，其中W为2-丙炔基。
15.如权利要求13所述的方法，其中A为苯基。
16.如权利要求13所述的方法，其中R1为甲基。
17.如权利要求13所述的方法，其中R2为Cl。
18.如权利要求13所述的方法，其中W为2-丙炔基，为甲基，R2为Cl，R1为甲基并且A为苯基。
19.如权利要求12所述的方法，其中在将反应混合物在较低温度下孵育后，将所述反应混合物加热至70℃至130℃的温度。
20.试剂盒，包含密封小瓶，所述小瓶含有如权利要求1、2、3、4、5或6所述的化合物。
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