KR101619564B1 - Ｆ-18 표지 ｐｅｔ 추적자에 관한 신규 전구체 분자 - Google Patents

Ｆ-18 표지 ｐｅｔ 추적자에 관한 신규 전구체 분자 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특정 F-18 표지 양전자 방출 단층촬영 (PET) 추적자의 제조를 위한 전구체로서 적합한 신규 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 전구체 분자의 제조 및 상기 전구체의 F-18 표지화에 의한 PET 추적자의 제조에 관한 것이다.

Description

Ｆ-18 표지 ＰＥＴ 추적자에 관한 신규 전구체 분자 {NOVEL PRECURSOR MOLECULES FOR F-18 LABELLED PET TRACERS}
본 발명은 특정 F-18 표지 양전자 방출 단층촬영 (PET) 추적자의 제조를 위한 전구체로서 적합한 신규 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 전구체 분자의 제조 및 상기 전구체의 F-18 표지화에 의한 PET 추적자의 제조에 관한 것이다.
분자 영상화는 종양학, 신경학 및 심장학 분야에서의 가장 통상적인 방법보다 먼저 질환 진행 또는 치료학적 효과를 검출하는데 잠재성을 갖는다. 여러 유망한 분자 영상화 기술, 예컨대 광학 영상화, MRI, SPECT 및 PET가 발달해 왔고, PET는 그의 높은 감수성으로 인해 약물 개발에 대해 특정 이점이 있으며 정량적 데이터 및 동력학 데이터를 제공하는 능력이 있다.
예를 들면 양전자 방출 동위원소는 탄소, 요오드, 불소, 질소, 및 산소를 포함한다. 상기 동위원소는 표적 화합물에서 그의 비-방사성활성 대응부를 대체하여 생물학적으로 기능하고, PET 영상화에 대해서 원래 분자와 화학적으로 동일한 추적자를 제공하거나, 또는 상기 대응부에 부착되어 각각의 모(parent) 이펙터 분자의 가까운 동족체를 제공할 수 있다. 상기 동위원소 중, 18F는 진단학적 추적자의 제조 및 생화학적 과정의 추후 연구를 가능케하는 그의 상대적으로 긴 반감기 (110분)때문에 가장 편리한 표지 동위원소이다. 또한, 그의 낮은 ß+ 에너지 (634 keV)가 또한 유리하다.
친핵성 방향족 및 지방족 [18F]-플루오로-플루오르화 반응은 질환, 예를 들면 고체 종양 또는 뇌의 질환을 표적화 및 시각화하는 생체내 영상화제로서 사용되는 [18F]-플루오로-표지 방사성제약에 대해 매우 중요하다. [18F]-플루오로-표지 방사성제약의 사용에 있어서 매우 중요한 기술적 목적은 방사성활성 화합물의 빠른 제조 및 투여에 있다.
모노아민 옥시다아제 (MAO, EC, 1.4.3.4)는 아민 옥시다아제의 별개의 클래스이다. MAO는 두 가지 형태: MAO A 및 MAO B로 존재한다 (문헌 [Med. Res. Rev. 1984, 4, 323-358]). 리간드에 의해 복합체화 된 MAO A 및 MAO B의 결정 구조가 보고되었다 (문헌 [J. Med. Chem. 2004, 47, 1767-1774] 및 [Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2005, 102, 12684-12689]).
동질효소에 대해 선택적인 억제제가 확인되고 연구되었다 (예를 들면 문헌 [J. Med. Chem. 2004, 47, 1767-1774] 및 [Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2005, 102, 12684-12689]). 데프레닐 (A) (문헌 [Biochem Pharmacol. 1972, 5, 393-408]) 및 클로길린 (B)는 효소의 비가역적인 억제를 비롯한 모노 아민 옥시다아제의 강력한 억제제이다. 데프레닐 (C)의 L-이성질체는 D-이성질체보다 더 강력한 억제제이다.
Figure 112011092261466-pct00001
신경보호 및 다른 제약 효과가 또한 MAO 억제제에 관해 기재되어 있다 (문헌 [Nature Reviews Neuroscience, 2006, 295, 295-309, Br. J. Pharmacol., 2006, 147, 5287-5296]). MAO B 억제제는, 예를 들면 CNS 중 DOPA 수준을 증가시키기 위해 사용되었고 (문헌 [Progr. Drug Res. 1992, 38, 171-297]), MAO B의 증가된 수준이 알쯔하이머(Alzheimer) 플라크와 연관된 성상세포와 관련이 있다는 사실을 근거로 알쯔하이머 질환의 치료를 위한 임상 시험에서 사용되고 있다 (문헌 [Neuroscience, 1994, 62, 15-30]).
플루오르화 MAO 억제제는 합성되고, 생화학적으로 평가되었다 (문헌 [Kirk et al., Fluorine and Health, A. Tressaud and G. Haufe (editors), Elsevier 2008, pp 662-699]). F-18 및 C-11 표지 MAO 억제제는 생체내에서 연구되었다 (문헌 [Journal of the Neurological Science, (2007), 255, 17-22; review: Methods 2002, 27, 263-277]). F-18 표지 데프레닐 및 데프레닐 동족체 (D) 및 (E)도 보고되었다 (각각 문헌 [int. J. Radiat. Appl. instrument. Part A, Applied Radiat isotopes, 1991, 42, 121], [J. Med. Chem. 1990, 33, 2015-2019] 및 [Nucl. Med. Biol. 1990, 26, 111-116]).
Figure 112011092261466-pct00002
특허 출원 WO 2009/052970은 특히, 예컨대 CNS의 질환의 진단, 특히 모노아민 옥시다아제 (MAO)의 증가된 수준과 연관된 것에 대해 유용한 특정 화합물의 제조에 대해 반응식 1 (구조 I 및 II)에 나타난 이성질체 혼합물의 출원을 교시한다. 구조적으로 어느 정도 관련된 화합물은 중간체 아지리디늄 이온과 관련하여 쉽게 재정렬을 하는 것으로 알려져 있고 (예를 들면 문헌 [P. Gmeiner et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 6766]을 참조), 동력학적으로 조절된 I의 동족체에서 열역학적으로 더 안정적인 II의 동족체로의 재정렬을 이용하여 매우 온화한 조건에서 II의 순수한 동족체의 형성을 야기한다.
본 발명자들은 WO 2009/052970에 개시된 상기 이성질체 혼합물에 적용되는 이 재정렬이 화학식 II의 거의 순수한 구조이성질체를 제공하는 것을 밝혀냈다. 놀랍게도, 상기 문헌에 기재된 시스템에 비해 본원에 개시된 화합물에서 질소 치환의 입체 요구가 명백히 더 낮다는 사실에도 불구하고, 이는 실질적으로 가혹한 조건 (실온에서 교반하는 대신에 70℃ 내지 130℃, 바람직하게는 80℃ 내지 120℃, 보다 더 바람직하게는 90℃ 내지 110℃의 온도 범위로 가열)을 필요로 하였다.
반응식 1에 나타난 바와 같은 구조이성질체적으로 순수한 화합물 II의 이용은 WO 2009/052970에 개시된 구조이성질체 혼합물에 비해 촉진된 특성, 품질 관리 및 규제 절차의 이점을 제공한다. 또한, 화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물에 비해 훨씬 더 높은 안정성을 특징으로 한다. 따라서, 화학식 If의 방사성추적자에 대한 화학식 II의 다른 전구체의 이용은 놀랍게도 화학식 I의 1급 전구체와 관련되는 용도로써 구조적으로 훨씬 더 유리하다.
<화학식 I> <화학식 II> <화학식 If>
Figure 112011092261466-pct00003
반응식 1 : WO 2009/052970에 개시된 바와 같은 구조이성질체 화합물의 일반 구조
본 발명의 상세한 설명
제1 측면에 있어서, 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 라세미체 혼합물을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 모든 입체이성질체 형태를 포함하는 하기 화학식 I 및 II의 화합물 및 유기 또는 무기산과 상기 화합물의 임의의 적합한 염, 상기 화합물의 에스테르, 착체 또는 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 I> <화학식 II>
Figure 112011092261466-pct00004
상기 식에서,
W는 -C(U1)(U2)-C≡CH 및 시클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택되고, U1 및 U2는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고;
A는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, (C1-C10)-알킬, (C2-C4)-알키닐, (C1-C4)-알콕시를 포함하는 군으로부터 선택되고,
R1은 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 메틸로부터 선택되고,
R2는 이탈기이고, 바람직한 이탈기는 할로겐, C1-C6-알킬술포닐옥시로부터 선택되고, 이는 불소, 및 아릴술포닐옥시에 의해 임의로 치환되고, 이는 수소, 메틸, 할로 및 니트로에 의해 임의로 치환되고, 특히 바람직한 이탈기는 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시, 및 p-톨루엔술포닐옥시이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 라세미체 혼합물을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 모든 입체이성질체 형태를 포함하는 하기 화학식 II의 화합물 및 유기 또는 무기산과 상기 화합물의 임의의 적합한 염, 상기 화합물의 에스테르, 착체 또는 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure 112011092261466-pct00005
상기 식에서,
W는 -C(U1)(U2)-C≡CH 및 시클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택되고, U1 및 U2는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고;
A는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, (C1-C10)-알킬, (C2-C4)-알키닐, (C1-C4)-알콕시를 포함하는 군으로부터 선택되고,
R1은 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 메틸로부터 선택되고,
R2는 이탈기이고, 바람직한 이탈기는 할로겐, C1-C6-알킬술포닐옥시로부터 선택되고, 불소, 및 아릴술포닐옥시에 의해 임의로 치환되고, 수소, 메틸, 할로 및 니트로에 의해 임의로 치환되고, 특히 바람직한 이탈기는 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시, 및 p-톨루엔술포닐옥시이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 라세미체 혼합물을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 모든 입체이성질체 형태를 포함하는,
W는 2-프로피닐이고;
A는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, (C1-C10)-알킬, (C2-C4)-알키닐, (C1-C4)-알콕시를 포함하는 군으로부터 선택되고,
R1은 메틸이고,
R2는 이탈기이고, 바람직한 이탈기는 할로겐, C1-C6-알킬술포닐옥시로부터 선택되고, 불소, 및 아릴술포닐옥시에 의해 임의로 치환되고, 수소, 메틸, 할로 및 니트로에 의해 임의로 치환되고, 특히 바람직한 이탈기는 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시, 및 p-톨루엔술포닐옥시인
화학식 II의 화합물 및 유기 또는 무기산과 상기 화합물의 임의의 적합한 염, 상기 화합물의 에스테르, 착체 또는 용매화물에 관한 것이다.
더 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 라세미체 혼합물을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 모든 입체이성질체 형태를 포함하는,
W는 2-프로피닐이고,
A는 페닐이고,
R1은 메틸이고,
R2는 클로로인
화학식 II의 화합물 및 유기 또는 무기산과 상기 화합물의 임의의 적합한 염, 상기 화합물의 에스테르, 착체 또는 용매화물에 관한 것이다.
제2 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 Ia 및 IIa의 알콜과 적합한 시약을 반응시켜 화학식 Ia 및 IIa의 화합물에 의해 나타나는 히드록시기의 이탈기로의 전환을 수행하는 것에 의한, 화학식 Ia 및 IIa의 알콜을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 적절한 출발 물질로부터 화학식 II의 화합물의 표적화된 합성에 관한 것이다.
<화학식 Ia> <화학식 IIa> <화학식 II>
Figure 112011092261466-pct00006
상기 전환은 임의로 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄과 같은 적합한 용매, 또는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매에서, 트리알킬 아민, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 적합한 염기, 또는 헤테로방향족 염기, 예를 들면 2,6-루티딘과 같은 적합한 염기의 존재 중, 메탄술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 같은 술포닐 할라이드와의 반응을 포함하지만 이들로만 한정되지는 않는다.
상기 합성 방법은 상기 술포닐 할라이드, 예컨대 메탄술폰산 무수물 대신에 술포닐 무수물을 사용하여 R2가 술폰산 에스테르인 화학식 II의 화합물을 제공하는 것을 추가로 포함할 수 있지만 이들로만 한정되지는 않는다. 상기 합성 방법은 화학식 IIa의 알콜을 화학식 II의 화합물로 전환하는 경우에 탄소 테트라할라이드, 예컨대 테트라클로로메탄 또는 테트라브로모메탄, 및 적합한 유기인 시약, 예컨대 트리페닐포스판 또는 트리-n-부틸포스판의 사용을 포함할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 알콜과 적합한 시약을 반응시켜 화학식 Ia의 화합물에 의해 나타나는 히드록시기의 이탈기로의 전환을 수행하는 것에 의한 화학식 II의 화합물의 표적화된 합성에 관한 것이다. 상기 전환은 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄과 같은 적합한 용매, 또는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매에서, 트리알킬 아민, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 중, 메탄술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 같은 술포닐 할라이드와의 반응을 포함하지만 이들로만 한정되지는 않는다.
상기 합성 방법은 상기 술포닐 할라이드, 예컨대 메탄술폰산 무수물 대신에 술포닐 무수물을 사용하여 R2가 술폰산 에스테르인 화학식 II의 화합물을 제공하는 것을 추가로 포함할 수 있지만 이들로만 한정되지는 않는다.
더 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 알콜과 적합한 시약을 반응시켜 화학식 Ia의 화합물에 의해 나타나는 히드록시기의 이탈기로의 전환을 수행하는,
W는 2-프로피닐이고,
A는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, (C1-C10)-알킬, (C2-C4)-알키닐, (C1-C4)-알콕시를 포함하는 군으로부터 선택되고,
R1은 메틸이고,
R2는 이탈기이고, 바람직한 이탈기는 할로겐, C1-C6-알킬술포닐옥시로부터 선택되고, 이는 불소, 및 아릴술포닐옥시에 의해 임의로 치환되고, 이는 수소, 메틸, 할로 및 니트로에 의해 임의로 치환되고, 특히 바람직한 이탈기는 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시, 및 p-톨루엔술포닐옥시이고, 가장 바람직한 이탈기는 클로로인
화학식 II의 화합물의 표적화된 합성에 관한 것이다.
더 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 알콜로부터,
W는 2-프로피닐이고,
A는 페닐이고,
R1은 메틸이고,
R2는 클로로인
화학식 II의 화합물의 표적화된 합성에 관한 것이다.
가장 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서, 트리알킬 아민, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 중, 메탄술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 같은 술포닐 클로라이드와 알콜 Ia를 반응시켜 화학식 Ia의 화합물에 의해 나타나는 히드록시기의 클로로 기로의 전환을 수행하는,
W는 2-프로피닐이고,
A는 페닐이고,
R1은 메틸이고,
R2는 클로로인
화학식 II의 화합물의 표적화된 합성에 관한 것이다.
모든 반응물을 모아서 생성된 반응 혼합물은 초기에 5분 내지 6시간, 바람직하게는 15분 내지 4시간, 보다 더 바람직하게는 30분 내지 2시간의 적합한 시간 범위 동안, -50℃ 및 +30℃ 사이, 바람직하게는 -30℃ 및 +30℃, 보다 더 바람직하게는 -10℃ 및 +25℃ 사이의 온도에서 반응하도록 허용되었고, 이어서 5분 내지 6시간, 바람직하게는 15분 내지 4시간, 보다 더 바람직하게는 30분 내지 2시간의 적합한 시간 범위 동안, 70℃ 내지 130℃, 바람직하게는 80℃ 내지 120℃, 보다 더 바람직하게는 90℃ 내지 110℃ 사이의 온도 범위로 반응 혼합물을 가열하였다. 가열 기간은 화학식 I 및 II의 이성질체의 초기에 형성된 이성질체 혼합물을 화학식 II의 목적하는 이성질체로 전환하는 효과가 있다.
제3 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물과 F = 18F인 F-플루오르화제를 반응시켜 R2가 18F로 대체된 화합물을 수득하는 것에 의한 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
제4 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물과 F = 18F인 F-플루오르화제 (상기 F-플루오르화제는 F-음이온을 포함하는 화합물이고, 바람직하게는 4, 7, 13, 16, 21, 24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]-헥사코산 K F, 즉 크라운 에테르 염 크립토픽스(Kryptofix) KF, KF, HF, KH F2, CsF, NaF 및 F의 테트라알킬암모늄 염, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물임)를 반응시켜 R2가 18F로 대체된 화합물을 수득하는 것에 의한 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
제5 측면에 있어서, 본 발명은 18F 표지 진단학적 영상화제 또는 영상화제, 바람직하게는 PET 출원에 대한 영상화제의 제조를 위한 화학식 I 및 II의 화합물의 용도에 관한 것이다.
더 바람직한 실시양태에서, 상기 PET 출원은 CNS 질환의 영상화를 위해 사용된다. CNS 질환은 염증성 및 자가면역, 알레르기성, 감염성 및 독성-촉발 및 허혈-촉발 질환, 병리생리학상 관련성을 갖는 약리학적으로 촉발된 염증, 신경염증성, 신경변성 질환을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
보다 바람직하게는, CNS 질환은 다발성 경화증, 알츠하이머 질환, 전측두엽성 치매, 레비체(Levy bodies)를 갖는 치매, 백색질뇌병, 간질, 신경병 통증, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨 질환, 알코올성 뇌병증, 뇌 종양, 우울증, 약물 남용, 죽종, 아테롬성 동맥경화증, 약리학적으로 촉발된 염증, 상세불명의 전신성 염증으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 키트에 관한 것이다. 상기 키트는 화학식 I 또는 II의 화합물을 함유하는 하나 이상의 밀봉된 바이알에서 함유할 수 있다. 상기 키트는 또한 본원에 개시된 반응을 수행하기에 적합한 시약을 함유할 수 있다. 본원에 개시된 시약은 또한 상기 키트에 포함될 수 있고, 밀봉된 바이알에 저장될 수 있다. 상기 키트는 또한 F-18 표지화 시약을 함유할 수 있다. 게다가, 키트는 그의 용도에 관한 지침서를 함유할 수 있다.
특히 본 발명은
1. 모든 입체이성질체 형태를 비롯한 하기 화학식 II의 화합물 및 유기 또는 무기산과 상기 화합물의 임의의 적합한 염, 상기 화합물의 에스테르, 착체 또는 용매화물.
<화학식 II>
Figure 112011092261466-pct00007
상기 식에서,
W는 -C(U1)(U2)-C≡CH 및 시클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택되고, U1 및 U2는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고;
A는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, (C1-C10)-알킬, (C2-C4)-알키닐, (C1-C4)-알콕시를 포함하는 군으로부터 선택되고,
R1은 (C1-C6)-알킬로부터 선택되고,
R2는 이탈기이다.
2. 화학식 II의 화합물.
<화학식 II>
Figure 112011092261466-pct00008
상기 식에서,
W는 -C(U1)(U2)-C≡CH 및 시클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택되고, U1 및 U2는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고;
A는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, (C1-C10)-알킬, (C2-C4)-알키닐, (C1-C4)-알콕시를 포함하는 군으로부터 선택되고,
R1은 (C1-C6)-알킬로부터 선택되고,
R2는 이탈기이다.
3. 카운트 1 또는 카운트 2에 있어서, R2가 클로로인 화합물.
4. 하기 화학식 Ia 또는 IIa의 화합물과 적합한 시약을 반응시켜 화학식 Ia 또는 IIa의 히드록실 기의 이탈기로의 전환을 수행하는 것을 포함하는, 카운트 1 또는 카운트 2의 화합물의 표적화된 합성 방법.
<화학식 II>
Figure 112011092261466-pct00009
<화학식 Ia>
Figure 112011092261466-pct00010
<화학식 IIa>
Figure 112011092261466-pct00011
상기 식에서, W는 -C(U1)(U2)-C≡CH 및 시클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택되고, U1 및 U2는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고,
A는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, (C1-C10)-알킬, (C2-C4)-알키닐, (C1-C4)-알콕시를 포함하는 군으로부터 선택되고,
R1은 (C1-C6)-알킬로부터 선택되고,
R2는 이탈기이다.
5. 카운트 4에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물과 적합한 시약을 반응시켜 화학식 Ia 또는 IIa의 히드록실 기의 이탈기로의 전환을 수행하는 것을 포함하는 것인 방법.
<화학식 II>
Figure 112011092261466-pct00012
<화학식 Ia>
Figure 112011092261466-pct00013
상기 식에서,
W는 -C(U1)(U2)-C≡CH 및 시클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택되고, U1 및 U2는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고;
A는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, (C1-C10)-알킬, (C2-C4)-알키닐, (C1-C4)-알콕시를 포함하는 군으로부터 선택되고,
R1은 (C1-C6)-알킬로부터 선택되고,
R2는 이탈기이다.
6. 카운트 4 또는 카운트 5에 있어서,
W는 2-프로피닐이고,
A는 페닐이고,
R1은 메틸이고,
R2는 클로로인 방법.
7. 카운트 6에 있어서,
W는 2-프로피닐이고,
A는 페닐이고,
R1은 메틸이고,
R2는 클로로이고,
여기서 반응 혼합물을 더 낮은 온도에서 인큐베이션 한 후, 반응 혼합물을 70℃ 내지 130℃ 사이의 온도로 가열하는 방법.
8. 하기 화학식 II의 화합물과 F = F-18인 F-플루오르화제와의 반응에 의한 하기 화학식 If의 화합물의 합성 방법.
<화학식 If>
Figure 112011092261466-pct00014
<화학식 II>
Figure 112011092261466-pct00015
상기 식에서,
W는 -C(U1)(U2)-C≡CH 및 시클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택되고, U1 및 U2는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고;
A는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, (C1-C10)-알킬, (C2-C4)-알키닐, (C1-C4)-알콕시를 포함하는 군으로부터 선택되고,
R1은 (C1-C6)-알킬로부터 선택되고,
R2는 이탈기이다.
9. 카운트 8에 있어서,
W는 2-프로피닐이고,
A는 페닐이고,
R1은 메틸이고,
R2는 클로로인 방법.
10. 카운트 1 내지 카운트 3 중 어느 한 카운트에 따른 화합물을 함유하는 밀봉된 바이알을 포함하는 키트
에 관한 것이다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 이탈기는 할로, 특히 클로로, 브로모, 요오도, 또는 임의로 치환된 술포닐옥시 기, 예컨대 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 노나플루오로부탄술포닐옥시, (4-브로모-벤젠)술포닐옥시, (4-니트로-벤젠)술포닐옥시, (2-니트로-벤젠)술포닐옥시, (4-이소프로필-벤젠)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-벤젠)술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-벤젠)술포닐옥시, (4-tert부틸-벤젠)술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, 및 (4-메톡시-벤젠)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택되는 관능기를 지칭한다.
그 자체 또는 또다른 기의 일부로써 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 고리 부분에서 6개 내지 12개의 탄소, 바람직하게는 고리 부분에서 6개 내지 10개의 탄소를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 기, 예컨대 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 지칭하고, 이들은 그 자신이 할로, 니트로, (C1-C6)-알킬카르보닐, 시아노, 니트릴, 히드록실, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬술포닐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 및 (C1-C6)-알킬술파닐을 포함하는 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되는 한 개, 두 개 또는 세 개의 치환기로 치환될 수 있다. 상기 개괄한 바와 같이, 이러한 "아릴"은 하나 또는 여러 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 5개 내지 14개의 고리 원자;순환 배열 중 공유된 6, 10 또는 14 π (pi) 전자를 갖고, 탄소 원자 (할로, 니트로, (C1-C6)-알킬카르보닐, 시아노, 니트릴, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬술포닐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 (C1-C6)-알킬술파닐로 치환될 수 있음) 및 1개, 2개, 3개 또는 4개의 산소, 질소 또는 황 헤테로원자 (헤테로아릴 기의 예는 다음과 같다: 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3 b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 푸라닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐 및 페녹사지닐 기)를 함유하는 기를 지칭한다.
헤테로아릴은 할로, 니트로, (C1-C6)-알킬카르보닐, 시아노, 니트릴, 히드록실, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬술포닐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 및 (C1-C6)-알킬술파닐을 포함하는 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되는 한 개, 두 개 또는 세 개의 치환기로 치환될 수 있다. 상기 개괄한 바와 같이, 이러한 "헤테로아릴"은 하나 또는 여러 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 명세서 및 청구항 중 그 자체 또는 또다른 기의 일부로써 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, 네오펜틸, 헵틸, 헥실, 데실을 지칭한다. 알킬 기는 또한, 예컨대 할로겐 원자, 히드록실 기, C1-C4 알콕시 기 또는 C6-C12 아릴 기 (이들은 예컨대 1개 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 차례로 그들 자신이 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있다. 보다 바람직하게는, 알킬은 C1-C10 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬이다.
본 발명의 명세서 및 청구항 중 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알키닐"은 알킬과 유사하게 정의되었지만, 각각 하나 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합, 보다 바람직하게는 C3-C4 알키닐을 함유하는 것으로 여겨진다.
본 발명의 명세서 및 청구항 중 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알콕시 (또는 알킬옥시)"는 상기 정의한 바와 같은 알킬 부분에 산소 원자가 각각 결합된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "치환된"이 사용되는 경우, "치환된"을 사용하는 표현에서 나타낸, 원자에 부착된 하나 이상의 수소는/수소들은 나타낸 치환기의 군으로부터 선택하여 대체된다는 것을 나타내고, 단 나타낸 원자의 정상 원자가는 초과되지 않고, 상기 치환은 화학적으로 안정적인 화합물, 즉 반응 혼합물, 및 제제로부터 제약 조성물로의 순도의 유용한 정도에 대해 단리로부터 생존하기 위해 충분하게 단단한 화합물을 야기하는 것으로 여겨진다. 치환기 기는 할로겐 원자, 히드록실 기, 니트로, (C1-C6)-알킬카르보닐, 시아노, 니트릴, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬술포닐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 및 (C1-C6)-알킬술파닐로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 명세서 및 청구항 중 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "무기산" 및 "유기산"은 광산을 지칭하고, 산, 예컨대 탄산, 질산, 인산, 염산, 과염소산 또는 황산 또는 그의 산성 염, 예컨대 칼륨 수소 술페이트를 포함하지만 이들로만 한정되지는 않거나, 또는 적절한 유기산은 산, 예컨대 지방족, 시클로지방족, 방향족, 방향성지방족(araliphatic), 헤테로시클릭, 카르복실 및 술폰산을 포함하지만 이들로만 한정되지는 않고, 이들의 예로는 각각 포름산, 아세트산, 트리플루오르아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 푸마르산, 피루브산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 푸마르산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 트리플루오르메탄술폰산 및 술파닐산이 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물, 예컨대 수화물로서 존재할 수 있고, 본 발명의 화합물은 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 유기 용매 또는 물을 함유할 수 있다. 상기 용매의 양은 화학량적 또는 비화학량적 비율로 존재할 수 있다. 화학량적 용매화물의 경우에서, 예를 들면 수화물, 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등 용매화물 또는 수화물이 가능하다.
키랄 중심 또는 또다른 형태의 이성질체 중심이 본 발명에 따른 화합물 중 존재하는 경우, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 비롯한 상기 이성질체의 모든 형태는 본원에 포함시키고자 하는 것이다. 키랄 중심을 함유하는 화합물은 라세미체 혼합물 또는 거울상이성질체적으로 강화된 혼합물로써 사용될 수 있거나, 또는 라세미체 혼합물은 잘-알려진 기술을 사용하여 분리될 수 있고, 단일 거울상이성질체가 사용될 수 있다. 화합물이 불포화 이중 결합을 갖는 경우에, E- 및 Z-이성질체는 둘 다 본 발명의 범주 내에 있다. 화합물이 호변이성질체 형태, 예컨대 케토-엔올 호변이성질체 중 존재하는 경우에, 각각의 호변이성질체 형태는 평형하게 존재하든지 한 형태에서 우세하게 존재하든지 본 발명 내에 포함되는 것으로써 예상된다.
용어 "할로겐", 또는 "할로"는 불소 (F), 염소 (Cl), 브롬 (Br), 또는 요오드 (I)를 지칭하고; 용어 "할라이드"는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드를 지칭한다.
본 발명의 화합물의 일반적인 합성
본 발명의 화합물은 다양한 방법에 의해, 특히 화학식 Ia 및 IIa의 알콜로부터 용이하게 제조될 수 있다. 상기 화합물은 잘-알려져 있고/알려져 있거나 시판되는 출발 물질로부터 출발하고, 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 접근할 수 있다.
<화학식 Ia> <화학식 IIa>
Figure 112011092261466-pct00016
반응식 2: A, R1 및 W가 본 발명의 청구항 및 명세서에서와 같이 정의된 것인 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 적합한 출발 물질.
따라서, 화학식 III의 N-알킬 아미노산은 착체 수소화물 시약, 예컨대 리튬 알루미늄 수소화물을 사용하여 환원되어, 각각의 아미노 알콜 IV를 제공할 수 있고, 화학식 W-R2의 시약, 예컨대 프로파르길 브로마이드를 사용하여 알킬화 또는 프로파르길화에 의해 화학식 Ia의 중간체로 전환될 수 있다. 별법으로, 화학식 IV 내지 화학식 Ib의 합성(elaboration)은 IV, W-OH, 적절한 포스판 시약, 예컨대 트리페닐 포스판 또는 트리-n-부틸포스판, 및 적절한 디아조디카르복실레이트, 예컨대 디에틸 디아조카르복실레이트를 사용하여 미쭈노부(Mitsunobu)-유형 커플링 반응에 의해 수행될 수 있다. 두 거울상이성질체 형태 중에서 아미노산의 넓게 퍼지는 능력 때문에 본원에 기재된 방법론은 선택적으로 Ia의 거울상이성질체에 접근하는 기회를 제공한다.
<화학식 III> <화학식 IV> <화학식 Ia>
Figure 112011092261466-pct00017
반응식 3: A, R1 및 W가 본 발명의 청구항 및 명세서에서와 같이 정의된 것인 N-알킬 아미노산 III으로부터 중간체 Ia의 제조.
구조식 IIa의 알콜은 화학식 V의 에폭시드로부터 출발하여 접근될 수 있다. 상기 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있고, 상업적 판매업체로부터 부분적으로 시판되며, 예를 들어 각각의 말단 알켄의 에폭시화에 의해 용이하게 접근가능하다. 상기 에폭시드 V는 아민 R1-NH-W에 의해 오픈되어 목적하는 화학식 IIa의 아미노알콜을 수득할 수 있다 (예를 들면, 문헌[H. Lindsay et al., Synthesis 2007, (6), 902] 참조). 단일 거울상이성질체는 출발물질로써 거울상 순수한(enantiopure) 에폭시드의 사용에 의해, 또는 예를 들어 키랄 HPLC 분리에 의한 아민 단계에서 거울상이성질체의 분할에 의해, 또는 거울상 순수한 산으로의 상기 아미노 알콜 IIa의 노출에 의해 형성된 염의 선택적인 결정화에 의해 수득될 수 있다.
<화학식 V> <화학식 IIa>
Figure 112011092261466-pct00018
반응식 4: A, R1 및 W가 본 발명의 청구항 및 명세서에서와 같이 정의된 것인 에폭시드 V로부터 중간체 IIa의 제조.
화학식 Ia 및 IIa에 따른 화합물은 적절한 염기, 예컨대, 3급 지방족 아민, 예를 들면 트리에틸아민 또는 휘닉(Huenig) 염기의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 특히 술포닐 클로라이드, 예컨대 메탄술포닐 클로라이드와 반응하여 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
문헌 (예를 들면, 문헌[P. Gmeiner et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 6676] 참조)에 공개된 이전의 결과에 따라, 예를 들어 Ia의 초기의 술포닐화에서 술포네이트 VI를 생성하고, 이어서 아지리디늄 이온 VII의 형성의 차례로 초기의 반응 단계에서 형성된 클로라이드 반대이온에 의해 오픈된다고 가정된다. 동력학 조절 하에, 할라이드 반대이온에 의해 치환기가 없는 아지리디늄 고리 탄소의 어택(attack)을 통해 1차 할라이드 Ib의 형성이 선호될 것이다. 열역학적 조절은, 차례로 다른 할라이드 IIb의 형성을 선호할 것이다. 빌스트 쥐마이너(Whilst Gmeiner)의 출원은 이미 실온에서 부피가 큰 N,N 디벤질 치환을 특징으로 하는, 관련된 할라이드의 형성을 보고하고, 본 발명자들은 다른 할라이드 IIb에 대한 재정렬 효과를 위해 본 발명의 특정한 화합물에 대해 승온을 필요로 한다는 것을 발견하고는 놀랐다.
Figure 112011092261466-pct00019
반응식 5: A, R1 및 W가 본 발명의 청구항 및 명세서에서와 같이 정의되고, R3이 불소에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬, 및 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고, 수소, 메틸, 할로 및 니트로가 상기 아릴 잔기의 바람직한 치환기인 것인 중간체 술포네이트 및 아지리디늄 이온을 통한 염화물 Ib 및 IIb의 제조.
별법으로, 화학식 I 및, 보다 바람직하게는 화학식 II의 화합물의 형성은 적합한 출발 물질, 예를 들어 알콜 Ia 및 Ib와 술폰산 무수화물 (각각의 술포네이트를 제공하기 위함), 또는 각각의 탄소 테트라할라이드, 예컨대 탄소 사염화물, 및 적절한 인 시약, 예컨대 트리페닐 포스판과의 반응에 의해 수행될 수 있다 (예를 들면 문헌 [R. Appel et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1975, 14, 801] 참조). 도면의 간단한 설명
도 1: 도 1은 중간체 1B의 키랄 HPLC를 나타낸다.
도 2: 도 2는 중간체 1B의 광학 거울상체의 키랄 HPLC를 나타낸다.
도 3: 도 3은 실시예 1의 키랄 HPLC를 나타낸다.
도 4: 도 4는 실시예 1의 광학 거울상체의 키랄 HPLC를 나타낸다.
도 5a 및 도 5b: 도 5a 및 도 5b는 실시예 4의 정제용 HPLC를 나타낸다.
도 6a 및 도 6b: 도 6a 및 도 6b는 키랄 HPLC에서 실시예 4의 목적하는 F-18 표지 생성물과 그의 비-방사성활성 참고 화합물과의 공동-주입을 나타낸다.
도 7a 및 도 7b: 도 7a 및 도 7b는 키랄 HPLC에서 실시예 4의 목적하는 F-18 표지 생성물과 그의 비-방사성활성 참고 화합물의 광학 거울상체와의 공동-주입을 나타낸다.
도 8: 도 8은 키랄 HPLC에서 실시예 4의 F-18 표지 부산물과 그의 비-방사성활성 참고 화합물과의 공동-주입을 나타낸다.
실험 부분
일반: 모든 용매 및 화학물질을 상업적 공급원으로부터 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다. 하기 표는 본문 내에 설명되어 있지 않는 한, 본 단락 및 실시예 부분에서 사용된 약어를 기재한다. NMR 피크 형태는 그들이 스펙트럼에서 나타난 바와 같이 명시되고, 가능한 더 높은 순서 효과가 고려되지 않는다.
마이크로웨이브 방사를 이용하는 반응은 바이오티지 이니테이터(Biotage Initator)(등록상표)의 로봇 단위가 장착된 오븐에서 임의로 수행될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 생성된 화합물 및 중간체는 정제를 필요로 할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 당업자에게 잘 알려져 있고, 동일한 화합물을 정제하는 여러 방법이 있을 수 있다. 몇몇 경우에서, 정제가 필요하지 않을 수 있다. 특정한 경우에서, 화합물은 결정화에 의해 정제될 수 있다. 몇몇 경우에서, 불순물은 적합한 용매를 사용하여 분쇄에 의해 제거할 수 있다. 몇몇 경우에서, 화합물은, 예를 들면 미리 패킹된(prepacked) 실리카겔 카트리지, 예를 들면 세파티스(Separtis), 예컨대 이솔루트(등록상표) 플래쉬 실리카겔 또는 이솔루트(등록상표) 플래쉬 NH2 실리카겔과, 예컨대 플래쉬마스터(FlashMaster) II 자동정제기 (아르고너트(Argonaut)/바이오티지) 및 용리액, 예컨대 헥산/EtOAc 또는 디클로로메탄/에탄올의 구배와 조합하여 사용하여 크로마토그래피, 특히 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 몇몇 경우에서, 화합물은 예를 들면 다이오드 어레이 검출기 및/또는 온-라인 전자분무 이온화 질량 분석계가 장착된 워터스(Waters) 자동정제기와 첨가제, 예컨대 트리플루오로아세트산 또는 수성 암모니아를 함유하는 미리 패킹된 적합한 역상 컬럼 및 용리액, 예컨대 물 및 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제용 HPLC로 정제할 수 있다. 몇몇 경우에서, 상기 기재된 바와 같은 정제 방법은 예컨대 충분하게 염기성, 예를 들면 트리플루오로아세테이트 또는 포르메이트 염인 본 발명의 화합물의 경우에서 염의 형태 중 충분하게 염기성 관능기를 소유하는 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다. 이 유형의 염은 당업자에게 알려진 다양한 방법에 의해 그의 유리 염기 형태로 각각 형질전환될 수 있다.
약어
Br 광역 신호 (NMR 중)
D 이중항
Dd 이중항의 이중항
DMSO 디메틸술폭시드
Ee 거울상이성질체 과잉률
ESI 전자분무 이온화
EtOAc 에틸 아세테이트
K2 .2.2 4, 7, 13, 16, 21, 24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]-헥사코산
MS 질량 분광측정법
MTB 메틸 tert-부틸 에테르
M 다중항
NMR 핵 자기 공명 분광법: 화학적 쉬프트(shift) (δ)는 ppm으로 주어짐.
RT 실온
S 단일항
T 삼중항
THF 테트라히드로푸란
중간체 1A: (2S)-2-( 메틸아미노 )-3- 페닐프로판 -1-올
Figure 112011092261466-pct00020
-10℃로 냉각된 THF (1200 mL) 중 N-메틸-L-페닐알라닌 (20 g, 112 mmol)의 현탁액에 리튬 알루미늄 수소화물 (6.35 g, 167 mmol)을 일부분을 첨가하였다. 초기 발열 반응의 중지 후, 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 그 후, -10℃로 냉각시킨 후 리튬 알루미늄 수소화물 (4.24 g, 112 mmol)의 또다른 부분을 첨가하고, 이어서 추가의 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 수성 2 N 수산화나트륨을 조심스럽게 첨가하였다. 실온까지 가온한 후, 혼합물을 여과하고, 잔류물을 MTB로 세척하고, 여과물을 증발시켜 조 표적 화합물 (17.7 g, 96 % 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112011092261466-pct00021
중간체 1B: (2S)-2-[메틸( 프로프 -2-인-1-일)아미노]-3- 페닐프로판 -1-올
Figure 112011092261466-pct00022
THF (355 mL) 중 (2S)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올 (17.7 g, 107 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (70.8 g, 512 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 3-브로모 프로핀 (9.32 mL, 124 mmol)을 첨가하고, 이어서 60시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (1300 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (3 x 500 mL)으로 추출하였다. 합한 수성층을 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 (구배 헥산 →헥산/EtOAc 1:3) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 (10.3 g, 47 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112011092261466-pct00023
실시예 1: N-[(2R)-2- 클로로 -3- 페닐프로필 ]-N- 메틸프로프 -2-인-1-아민
Figure 112011092261466-pct00024
디클로로메탄 (10 mL) 중 (2S)-2-[메틸(프로프-2-인-1-일)아미노]-3-페닐프로판-1-올 (200 mg, 0.98 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (206 μL, 1.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (99 μL, 1.28 mmol)를 첨가하고, 냉각 조를 제거하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 마이크로웨이브 오븐에서 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 추출하고, 이어서 염수로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 실리카겔 (헥산 중 EtOAc 2% → 16%) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 상응하는 1급 구조이성질체의 미량물질만을 함유하는 표제 화합물 (140 mg, 64 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112011092261466-pct00025
실시예 2: 중간체 1B에서 화합물 실시예 1로의 형질전환의 입체특이성의 분석적인 기록:
중간체 1B 및 그의 광학 거울상체, (2R)-2-[메틸(프로프-2-인-1-일)아미노]-3-페닐프로판-1-올의 제조, 키랄 HPLC (도 1 및 2 참조)를 사용하여 그들의 ee의 결정, 및 두 알콜을 독립적으로 실시예 1의 제조를 위해 기재된 합성 프로토콜에 대해 서로 대상체화함에 이어서 생성된 염화물, 즉 실시예 1 및 그의 광학 거울상체 (도 3 및 4 참조)의 ee의 결정에 의해 이것을 달성하였다. 실시예 1의 절대 배열이 문헌 연구에 따라 양도되었다는 것에 유의할 가치가 있고, 예를 들면 문헌 [P. Gmeiner et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 6676], 또는 [J. Cossy et al., Chem. Eur. J. 2009, 15, 1064]을 참조한다.
중간체 1B 및 그의 광학 거울상체의 분석 키랄 HPLC를 키랄팩 IA 5μ 150x4.6 mm 컬럼을 사용하여 수행하였다. 완충제로써 0.1% 디에틸아민을 함유하는 헥산/에탄올의 등용매 90/10 혼합물을 용리액으로써 사용하였다.
Figure 112011092261466-pct00026
실시예 1 및 그의 광학 거울상체의 분석 키랄 HPLC를 키랄셀 OJ-H 5μ 150x4.6 mm 컬럼 및 용리액으로써 헥산/이소-프로판올의 등용매 95/5 혼합물을 사용하여 수행하였다.
Figure 112011092261466-pct00027
실시예 3: N-[(2R)-2- 클로로 -3- 페닐프로필 ]-N- 메틸프로프 -2-인-1- 아민의 [ 18 F]-플루오르화
Figure 112011092261466-pct00028
수성 [18F]플루오라이드 (0.9 GBq)를 QMA 카트리지 (워터스(Waters), 셉 팩 라이트(Sep Pak Light) QMA Part.No.: WAT023525) 상에서 트랩핑하고, 0.95 mL 아세토니트릴 중 5 mg K2 .2.2 + 50 μL 물 중 1 mg 탄산칼륨을 용리시켜 휘톤(Wheaton) 바이알 (5 mL)에 담았다. 질소의 흐름 하에 10분 동안 120℃에서 가열하여 용매를 제거하였다. 무수 아세토니트릴 (1 mL)을 첨가하고, 전과 같이 증발시켰다. 500 μL 무수 DMSO 중 전구체 (실시예 1) (2 mg)의 용액을 첨가하였다. 20분 동안 120℃에서 가열한 후, 조 반응 혼합물을 총 5 mL 부피에 대해 물로 희석하였고, 정제용 HPLC로 정제하였다 (도 3 참조): 에이스(ACE) 5-C18-HL 250mm x 10mm, 어드밴스드 크로마토그래피 테크놀로지스(Advanced Chromatography Technologies); Cat.No.: 에이스 321-2510; 0.01 M 인산/아세토니트릴 (85:15), 등용매, 유량: 4 ml/분. 수집된 HPLC 분획 (tR=18.8분)을 40 mL 물로 희석하고, 셉-팩 라이트(light) C18 카트리지 (워터스, WAT023501) 상에서 고정시키고, 이를 5 mL 물로 세척하고, 1 mL 에탄올로 용리시켜서 86 MBq의 생성물 (18%, 부식에 대해 검사함; 방사성화학적 순도 >99%)을 전달하였다. 생성물을 키랄 HPLC (키랄셀 OJ-H 5 μm 150x4.6; A): 헥산, B): 에탄올, 30분, 1% B; 등용매; 1mL/분)으로 분석하고, 화합물, 예컨대 중간체 1B 상에서 당업계에 잘 알려진 표준 플루오르화 방법의 출원에 의해 당업자에게 접근가능한 각각의 19F 표준으로 공-용리를 나타냈다 (도 4 및, 도 6a 및 도 6b).
실시예 3에서 제조된 바와 같은 목적하는 F-18 표지 이성질체의 분석 키랄 HPLC (tR=5.2분)는 비-방사성활성 참고 화합물(tR=4.99분)과의 공-용리를 잘 나타낸다 (도 4 참조).
실시예 3에서 제조된 바와 같은 목적하는 F-18 표지 이성질체의 분석 키랄 HPLC (tR=5.3분)는 그의 비-방사성활성 F-19 참고의 광학 거울상체가 상이하게 용리한다는 것을 명백하게 나타낸다 (tR=4.75분)(도 5a 및 도 5b 참조).
tR=21.9 분 (도 3)에서 방사성활성 부산물은 잘 수집되고, 또한 키랄 HPLC (tR=8.8분)에 의해 특징지어진다. 이는 그의 비 방사성활성 참고 화합물 (tR=8.6분)과의 공-용리를 나타낸다 (도 6a 및 도 6b 참조).

Claims (20)

  1. 하기 화학식 II의 화합물, 그의 모든 입체이성질체 형태, 산 부가염 또는 용매화물.
    <화학식 II>
    Figure 112015120043000-pct00046

    상기 식에서,
    W는 -C(U1)(U2)-C≡CH이고, U1 및 U2는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되며;
    A는 페닐이고,
    R1은 (C1-C6)-알킬로부터 선택되고,
    R2는 할라이드이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 Cl인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 메틸이고, R2가 Cl인 화합물.
  5. 하기 화학식 Ia 또는 IIa의 화합물과 술포닐 할라이드를 반응시켜, 화학식 Ia 또는 IIa의 히드록실 기의 할라이드로의 전환을 수행하는 것을 포함하는, 제1항의 화합물의 표적화된 합성 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112015120043000-pct00030

    <화학식 Ia>
    Figure 112015120043000-pct00031

    <화학식 IIa>
    Figure 112015120043000-pct00032

    상기 식에서,
    W는 -C(U1)(U2)-C≡CH이고, U1 및 U2는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되며;
    A는 페닐이고,
    R1은 (C1-C6)-알킬로부터 선택되고,
    R2는 할라이드이다.
  6. 제5항에 있어서, R1이 메틸인 방법.
  7. 제5항에 있어서, R2가 Cl인 방법.
  8. 제5항에 있어서, R1이 메틸이고, R2가 Cl인 방법.
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