JP2007106722A - 無支持体の18F標識アミノ酸O−(2−[18F]fluoroethyl)−L−Tyrosineの前駆体の製造方法。 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 下記化学式1で示した化学構造からなる合成した18F標識アミノ酸O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-Tyrosineの前駆体の製造方法であり、式中R1はarylalkyl基、R2はcarboxyl基で、さらにR3 はp-tosyloxy,methane sulfonyloxy基若しくはrifluoromethanesulfonyloxy基又は臭素(Br)基である。
【化1】
18F 標識O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-Tyrosineの前駆体。
Description
H.J.Wester, M.Herz, W.Weber, P.Heiss, R.Senekowitsch-Schmidtke, M.Schwaiger and G.Stocklin, Synthesis and radiopharmacology of O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-Tyrosine for tumor imaging. J. Nucl. Med. 40, 205-212 (1999). K.Hamacher and H.H.Coenen, Efficient routine production of the 18F-labelled amino acid O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-Tyrosine, Appl. Radiat. Isot. 57, 853-856 (2002).
(1)まずEthylene glycol-1,2-ditosylateを用意する。
ethylene glycol及びtoluenesulfonyl chlorideをpyridineの溶液に溶解し、低温で二三日程度反応させ、その溶液を常温に戻して固体化させて、最後に結晶させて精製することによりethylene glycol-1,2-ditosylate精製品が得られた。
t-Boc-L-Tyr-Obzlをethylene glycol-1,2-ditosylate並びにpotassium carbonateに加えてacrylonitrileの溶液に溶解して、攪拌しながら90℃まで加熱して四時間程度反応させる。反応終了後、溶剤を除去してChloroformで抽出することにより固体残留物を得て、column chromatographyに通して純粋のt-Boc-(O-tosyloxyethyl)-L-Tyr-Obzlが得られる。
実施例:18Fの前駆体t-BOC-(O-tosyloxyethyl)-L-Tyr-Obzlを合成する方法。
1.Ethylene glycol-1,2-ditosylateの製造:
(1)toluenesulfonyl chloride (TsCl) 17g (F.W.=190.65,0.089 mol)を採取して、pyridine 20 mLを入れた三角フラスコ(A)中に加える。
(2)ethylene glycol 1.1 mL (F.W.=62.07,0.018 mol)を取って、pyridine 30 mLを入れた三角フラスコ(B)中に加える。
(3)ドライアイス-アセトン溶液の温度で(約−30℃)、三角フラスコ(A)の溶液を(B)に加えて、直ちに三角フラスコを−18℃に置き、2〜3日間反応させる。
(4)反応完了後、氷水と砕氷を入れた500 mLのビーカーに、三角フラスコ(B)の反応物を加えて攪拌すると白い固体が析出する。
(5)適量の1N HClを上記のビーカーに入れて、PH6〜7に調整する。
(6)濾過によって白い固体が得られた後、methylene chlorideとnormal hexaneの混合溶液中で再結晶化させて精製すると収率80%でethylene glycol-1,2-ditosylate 5.33 gが得られた。
2. t-BOC-(O-tosyloxyethyl)-L-Tyr-Obzlの製造:
t-BOC-L-Tyr-Obzlを原料として、t-BOC-(O-tosyloxyethyl)-L-Tyr-Obzlを合成する反応過程は以下の化学式3の通りである:
(1) N-tert-butyloxycarbonyl- L-tyrosine benzylester (t-BOC-L-Tyr-OBzl) 450mg ( F.W.=361, 1.24 mmol )を20 mgの potassium carbonateと1.384gの ethylene glycol-1,2- ditosylate (F.W.=370.35,3.73 mmol)を容量50 mLの丸底フラスコに入れて、更に25 mLの anhydrous acetonitrileを加えて90℃で3.5時間程度攪拌する。
(2)反応終了後、回転する蒸発器(Rota vapor)で溶剤を蒸発させていって、更にchloroformで抽出を行う (5mL × 3)。Chloroform抽出物を取り出して、負圧の下で溶剤を除去する。
(3)最小量のmethylene chlorideで残留物を溶解して、シリカゲルコラムでクロマトグラフィーを行う;移動相に関する初期条件は100%のCH2Cl2で、ethylene glycol-1,2-ditosylateが流出した後、移動相をCH2Cl2/CHCl3=1/1に変更すると粗精製物が溶離され出したので、更に減圧して乾燥させて固体状の粗精製物が得られた。
(4)この粗精製物を最小量のCH2Cl2:CHCl3=8/2の溶解溶剤でシリカゲルコラムのクロマトグラフィーを行う。移動相に関する初期条件はCH2Cl2/CHCl3=8/2(0.1% triethyl amine)を加えると油状の淡い黄色物質(398 mg)として純粋な
N-tert-butyloxycarbonyl-(O-tosyloxyethyl)-L-tyrosine benzylester (t-BOC-(O-tosyloxyethyl)-L-Tyr-OBzl)が溶離され、2塩化メチルと自身のアルキル溶液の中で再結晶して精製すると融点が85〜86℃で、収率60.1%の白色の固体が得られた。
(5)Nuclear Magnetic Resonance (NMR):t-BOC-(O-tosyloxyethyl)-L-Tyr-OBzl 20 mgを採取し、0.6mL CDCl3に溶解して1H-NMR spectrum(化学式3)を測定する。1H NMR (CDCl3) δ7.80 (d, 2H, J=8.4 Hz, Haryl), 7.31 (m, 7H, Haryl), 6.89 (d, 2H, J=8.4 Hz, Haryl), 6.62 (d, 2H, J=8.4 Hz, Haryl), 5.15 (d, 1H, 12.2 Hz, CH of benzyl), 5.08 (d, 1H, 12.2 Hz, CH of benzyl), 4.92 (d, 1H, J=8.0Hz, NH), 4.54 (m, 1H, CH), 4.33 (t, 2H, J=4.6 Hz, CH2), 4.07 (t, 2H, J=4.6 Hz, CH2), 2.99 (d, 2H, J=5.8 Hz, CH2 of Tyr), 2.43 (s, 3H, CH3 of toluene), 1.39 (s, 9H, CH3 of t-BOC)。
(6)元素分析:t-BOC-(O-tosyloxyethyl)-L-Tyr-Obzlの分子式は、C30H35NO8Sで、元素分析計算値はC, 63.27; H, 6.15; N, 2.46、実測値は:C, 63.34; H, 5.62; N, 2.33であった。
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JPH11246514A (ja) * | 1998-03-03 | 1999-09-14 | Sumitomo Chem Co Ltd | スルホン酸エステル化合物の製造方法 |
JP2004529989A (ja) * | 2001-06-05 | 2004-09-30 | フォルシュングスツェントルム ユーリッヒ ゲーエムベーハー | 保護されたチロシン誘導体、その製造方法、及びo−(2−〔18f〕−フルオロエチル)−l−チロシン製造のためのその使用 |
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