WO2006088132A1 - ピリジン酸化型化合物、並びに、これを用いたカルボン酸誘導体及びその光学活性体の製造方法 - Google Patents

ピリジン酸化型化合物、並びに、これを用いたカルボン酸誘導体及びその光学活性体の製造方法 Download PDF

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Isamu Shiina
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    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyridine oxidized compound useful as a catalyst, and a method for producing a compound using the compound as a catalyst for an asylation reaction and an asymmetric acylation reaction.
  • Non-Patent Document 1 As a catalyst, a metal compound has already been developed (see Non-Patent Document 1), but there are problems of toxicity and environmental load, and in recent years, there is a tendency to be reluctant to use it.
  • amamine-based catalysts have been developed in recent years (see Non-Patent Document 2), but some of the synthesizing power cannot be used, and various catalysts that can be applied to various syntheses have been developed. Is desired.
  • Non-Patent Literature 1 Chemical Society of Japan, 5th edition, Experimental Chemistry Course 18 “Synthesis of organic compounds VI Organic synthesis using metals”, Maruzen Co., Ltd.
  • Non-Patent Document 2 Oriyama et al., “Development of Catalytic Asymmetric Acylation of Alcohols Using Chiral 1,2-Diamine", Journal of Synthetic Organic Chemistry, Vol.57, No.7, 1999
  • an object of the present invention is to develop a novel pyridine-oxidized compound effective as a catalyst and a method for producing a carboxylic acid derivative and an optically active organic compound using the compound.
  • R 1 may be the same or different, and may be an alkyl group, an aromatic ring group, a heterocyclic group, a carboxyl group, an ester group, a cyano group, a halogen atom, an oxygen atom.
  • An atom, a sulfur atom or a nitrogen atom, and R 2 may be the same or different, an alkyl group, an aromatic ring group, a heterocyclic group, a carboxyl group, an ester group, a cyano group, a hydrogen atom, a halogen atom, Represents an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom, and R 3 and R 4 may be the same or different, an alkyl group, an aromatic ring group, a heterocyclic group, a carboxyl group, an ester group, a cyano group, a hydrogen atom, A halogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom is shown. ]
  • R 1 may be the same or different alkyl group, aromatic ring group, heterocyclic group, carboxyl group, ester group, cyano group, halogen atom, oxygen atom, sulfur atom or nitrogen
  • R 2 represents an alkyl group, an aromatic ring group, a heterocyclic group, a carboxyl group, an ester group, a cyano group, a hydrogen atom, a halogen atom, an oxygen atom, which may be the same or different.
  • R 3 and R 4 may be the same or different alkyl group, aromatic ring group, heterocyclic group, carboxyl group, ester group, cyan group, hydrogen atom, halogen An atom, an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom is shown. ]
  • an ester or amide compound can be produced industrially advantageously.
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of X-ray crystallographic analysis of the compound of the present invention. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the present invention is a compound represented by the above general formula (I).
  • R 1 may be the same or different alkyl group, aromatic ring group, heterocyclic group, carboxyl group, ester group, cyan group, halogen atom, oxygen atom, sulfur atom. A child or a nitrogen atom is shown.
  • alkyl group an alkyl group having 18 carbon atoms is preferable.
  • a methyl group, an ethyl group, an n propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec butyl group, t-Butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neo pentyl group, n-xyl group, isohexyl group, n-butyl group, n-octyl group and the like are preferable.
  • R 2 may be the same or different alkyl group, aromatic ring group, heterocyclic group, carboxyl group, ester group, cyan group, hydrogen atom, halogen atom, oxygen atom, sulfur atom or Indicates a nitrogen atom.
  • an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is preferable.
  • a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n butyl group, an isobutyl group, a sec butyl group, t A butyl group, n pentyl group, isopentyl group, neo pentyl group n xyl group, isohexyl group, n butyl group, n-octyl, n-nor group, n-decyl group and the like are preferable.
  • examples of the aromatic ring group include a phenyl group, a naphthyl group, and an anthral group.
  • heterocyclic group examples include pyridyl, pyrrole, furyl, thiophenyl and the like.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • R 3 and R 4 may be the same or different from each other and may be an alkyl group, an aromatic ring group, or a heterocyclic group.
  • the alkyl group is preferably an alkyl group having 110 carbon atoms. Specifically, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an nbutyl group, an isobutyl group, a sec butyl group. Group, t-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neo-pentyl group N-hexyl group, isohexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, n-nor group, n-decyl group and the like are preferable.
  • examples of the aromatic ring group include a phenyl group, a naphthyl group, and an anthral group.
  • heterocyclic group examples include pyridyl, pyrrole, furyl, thiophenyl and the like.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the compounds (2) to (3) are preferred as the catalyst.
  • the compound represented by the general formula (I) includes an optically active substance.
  • the optically active substance include compounds represented by the above general formula (la) or (lb).
  • the substituent of Ri to R 4 is the same as the compound represented by the general formula (I).
  • the compound of the general formula (I) can be produced, for example, according to the following formula.
  • the starting material 2-bromo-3-methylpyridine is commercially available, and for example, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. B1894 can be used.
  • Examples of the catalyst used in this step include copper, copper salt, palladium, palladium salt, nickel, nickel salt and the like.
  • the amount of the catalyst is preferably about 10 mol% to 10 times the mol amount of 2-bromo-3-methylpyridine.
  • the copper catalyst is preferably washed with dilute nitric acid or the like to use power.
  • the reaction is preferably performed at a reaction temperature of 0 to 300 ° C. for about 0.5 to 50 hours by adding the catalyst to the raw material 2-promo 3-methylpyridine.
  • reaction After the reaction, it may be purified by filtration, extraction or the like, if necessary. Specific methods include ion exchange chromatography, column chromatography, recrystallization and the like.
  • the reaction temperature is preferably -78 to 40 ° C, and the reaction time is preferably 0.5 to 50 hours. After the reaction, it may be purified by a conventional method if necessary.
  • Process C 3, 3, 1-Dimethyl-2, 2, Bibilisiru N, N, 1-dioxide is a process of -trolation. Nitration is preferably carried out by adding concentrated sulfuric acid and fuming nitric acid by a conventional method.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 120 ° C, and the reaction time is preferably 0.5 to 50 hours.
  • the reaction mixture is preferably cooled with liquid nitrogen or the like, and the reaction mixture is suction filtered while the temperature is low, and the target product is filtered off.
  • the obtained solid is washed with cold water and dried under reduced pressure to obtain the desired 4,4, -dinitro 3,3, 1-dimethyl-2,2,1 bibilisiru N, N, and dioxide.
  • the ditro group of 4, 4, -dinitro 3, 3, -dimethyl-2, 2, -bibilidyl-N, N, -dioxide is substituted with a neurogen.
  • acetic acid chloride, sulfonic acid quinolide, etc. for halogenated salt, such as 4, 4'-di-trow 3, 3 'dimethyl-2, 2, bibilisiru N, N, 1
  • the reaction is preferably performed at 0 to 120 ° C for about 0.5 to 50 hours. Purify using conventional methods, such as thin layer chromatography.
  • amine compounds used here include ammonia (aqueous solution), dimethylamine, and jetylamine.
  • the amount of amine compound used is preferably 1 to 500 times the molar amount of the raw material.
  • the reaction is preferably about 0.5 to 50 hours at 0 to 300 ° C. Purification can be done by conventional methods, using thin layer chromatography, etc.
  • the compound (la) or (lb), which is an optically active compound of the compound (I) of the present invention, can be obtained by resolution by column chromatography carrying an optically active compound or fractional recrystallization. It is out.
  • the compound represented by the general formula (1) and the compound represented by the general formula (la) or the general formula (lb) of the present invention is a reaction catalyst, particularly an esterification reaction, an asymmetric esterification reaction, It is effective as a catalyst in the simultaneous amide reaction.
  • examples of the carboxylic acid include aliphatic carboxylic acids, a, j8 unsaturated carboxylic acids, aromatic carboxylic acids, and the like.
  • examples of alcohols include aliphatic alcohols, a, j8-unsaturated alcohol, aromatic alcohol and the like can be mentioned, and among these, the reaction between an aliphatic carboxylic acid and an aliphatic alcohol is preferred from the viewpoint of reactivity.
  • the reaction of carboxylic acid, carboxylic acid anhydride, carboxylic acid halide, etc. with primary amine, secondary amine, etc. is preferred.
  • the point power is preferably a reaction between a carboxylic acid halide and a primary amine.
  • the compound (1) of the present invention was synthesized according to the following reaction formula.
  • the reaction mixture was filtered through Celite using ether as an eluent, and the filtrate was extracted three times with ether.
  • Process C 3,3, -Dimethyl-2,2, -Bibiridyl-N, N, -dioxide 935.5 mg of concentrated sulfuric acid 4.8 mL and fuming nitric acid 1.7 mL were added at 0 ° C. After stirring at 100 ° C for 20 hours, the mixture was cooled to room temperature. Ice that had been crushed in advance (27 g) was placed in a container whose external temperature was cooled to 0 ° C., and the reaction mixture was poured into the container, and liquid nitrogen was added to the container and cooled.
  • reaction mixture was suction filtered at a low temperature, and the filtered solid was washed with cold water, and then dried under reduced pressure to give 4, 4, 1-dinitro-1, 3, 3, 1-dimethyl-2, 2, 1-bibilidyl-1 N, N, monodioxide (399. 6 mg, 30.2%) was obtained.
  • Fig. 1 shows the results of X-ray crystallographic analysis of the compounds obtained through the above steps A 'to E'.
  • a solution of DM-DMAP06.Omg in 1.5 mL of methylene chloride was added to 250 mg of molecular sieves 4A previously dried under reduced pressure.
  • Sarakuko 4 mL of triethylamine in 1 mL of methylene chloride, 2-methyl-6--trobenzoic anhydride 82.9 mg and 3-phenylpropionic acid 37.
  • l mg in 3 mL of methylene chloride at room temperature I was barking.
  • the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, and a solution of 27.9 mg of 3-phenolpropanol in 1.5 mL of methylene chloride was charged at room temperature.
  • the compound of the present invention is used as a catalyst, and 2,4,6-trichlorodibenzoate salt (TCBC) is used as an acylating agent.
  • TCBC 2,4,6-trichlorodibenzoate salt
  • the amide enantiomeric excess of the resulting amide is as high as 18%.
  • the compound of the present invention is used as a catalyst, a method for producing an ester compound, an asymmetric ester It can be produced industrially and advantageously in good yields in the above reaction and the asymmetric amidation reaction.

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Description

明 細 書
新規ピリジン酸化型化合物及びこれを用いたカルボン酸誘導体ならびに 光学活性カルボン酸誘導体の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、触媒として有用な新規ピリジン酸化型化合物、及びこれをァシル化反応 ならびに不斉ァシル化反応の触媒として用いる化合物の製造方法に関する。
背景技術
[0002] 種々の有機化合物の合成を工業的に有利に実施するために、種々の触媒が開発 され、実用化されている。
しかしながら、有機化合物、特に医薬、天然有機化合物は、光学活性を有するもの が多ぐこれらを人工的に合成することは困難であった。
従って、このような有機化合物の合成に有用な新たな触媒を開発することは非常に 重要なことである。
[0003] 触媒としては、金属化合物が既に開発されているが (非特許文献 1参照）、毒性や 環境負荷の問題があり、近年においては、使用に消極的な傾向がある。
これに変わるものとして、近年、ァミン系の触媒が開発されているが (非特許文献 2 参照）、一部の合成し力使用できず、更に種々の合成に適用し得る種々の触媒の開 発が望まれている。
非特許文献 1 :日本化学会編 第五版 実験化学講座 18「有機化合物の合成 VI金 属を用いる有機合成」、丸善 (株)、 2004年
非特許文献 2 :折山ら、「キラルな 1, 2—ジァミンを用いるアルコール類の触媒的不斉 ァシル化の開発」、有機合成化学協会誌、第 57卷、第 7号、 1999年
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 従って、本発明の目的は、触媒として有効な新規なピリジン酸化型化合物及び該 化合物を用いてカルボン酸誘導体ならびに光学活性有機化合物を製造する方法を 開発することにある。 課題を解決するための手段
[0005] 本発明者は、このような観点から、検討を行った結果、下記一般式 (I)で表される新 規ピリジン酸化型化合物が触媒として有用であることを見い出し、本発明を完成した 即ち、本発明は次のものを提供するものである。
[0006] < 1 > 次の一般式 (I)で表される化合物、その光学活性体、その塩又はその水和 物
[0007] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0008] [一般式 (I)中、 R1は、同一又は異なっていてもよぐアルキル基、芳香族環基、へテ 口環基、カルボキシル基、エステル基、シァノ基、ハロゲン原子、酸素原子、硫黄原 子又は窒素原子を示し、 R2は、同一又は異なっていてもよぐアルキル基、芳香族環 基、ヘテロ環基、カルボシキル基、エステル基、シァノ基、水素原子、ハロゲン原子、 酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を示し、 R3及び R4は、同一又は異なっていてもよ ぐアルキル基、芳香族環基、ヘテロ環基、カルボシキル基、エステル基、シァノ基、 水素原子、ハロゲン原子、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を示す。 ]
[0009] < 2> 次の一般式 (la)又は (lb)で表される化合物、その塩又はその水和物
[0010] [化 2]
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
[0011] [式中、 R1は、同一又は異なっていてもよぐアルキル基、芳香族環基、ヘテロ環基、 カルボキシル基、エステル基、シァノ基、ハロゲン原子、酸素原子、硫黄原子又は窒 素原子を示し、 R2は、同一又は異なっていてもよぐアルキル基、芳香族環基、へテ 口環基、カルボシキル基、エステル基、シァノ基、水素原子、ハロゲン原子、酸素原 子、硫黄原子又は窒素原子を示し、 R3及び R4は、同一又は異なっていてもよぐアル キル基、芳香族環基、ヘテロ環基、カルボシキル基、エステル基、シァノ基、水素原 子、ハロゲン原子、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を示す。 ]
[0012] < 3 > カルボン酸等価体とアルコールあるいはァミンからエステルあるいはアミドィ匕 合物を製造する方法において、触媒として < 1 >又は < 2 >記載の化合物の存在下 反応を行うことを特徴とするエステルあるいはアミドィ匕合物の製造方法。
発明の効果
[0013] 本発明の化合物を触媒として用いれば、エステルあるいはアミド化合物等が工業的 に有利に製造できる。
図面の簡単な説明
[0014] [図 1]本発明化合物の X線結晶解析の結果を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
[0015] [化合物 (1) ]
本発明は、上記一般式 (I)で表される化合物である。
一般式 (I)中、 R1は、同一又は異なっていてもよぐアルキル基、芳香族環基、へテ 口環基、カルボキシル基、エステル基、シァノ基、ハロゲン原子、酸素原子、硫黄原 子又は窒素原子を示す。この内、アルキル基としては、炭素数 1 8のアルキル基が 好ましぐ具体的には、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n—ブ チル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 t ブチル基、 n ペンチル基、イソペンチ ル基、 neo ペンチル基、 n キシル基、イソへキシル基、 n プチル基、 n—ォ クチル基等が好ましい。
[0016] R2は、同一又は異なっていてもよぐアルキル基、芳香族環基、ヘテロ環基、カルボ シキル基、エステル基、シァノ基、水素原子、ハロゲン原子、酸素原子、硫黄原子又 は窒素原子を示す。
この内、アルキル基としては、炭素数 1 10のアルキル基が好ましぐ具体的には、 メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 t ブチル基、 n ペンチル基、イソペンチル基、 neo ペンチル基 n キシル基、イソへキシル基、 n プチル基、 n—ォクチル、 n ノ-ル基、 n —デシル基等が好ましい。
[0017] R2中、芳香族環基としては、フエニル基、ナフチル基、アントラ-ル基等が挙げられ る。
ヘテロ環基としては、ピリジル、ピロール、フリル、チォフエ-ル等が挙げられる。
[0018] ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子が挙げられる。
[0019] R3及び R4は、同一又は異なって!/ヽてもよく、アルキル基、芳香族環基、ヘテロ環基
、カルボシキル基、エステル基、シァノ基、水素原子、ハロゲン原子、酸素原子、硫黄 原子又は窒素原子を示す。
[0020] この内、アルキル基としては、炭素数 1 10のアルキル基が好ましぐ具体的には、 メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 t ブチル基、 n ペンチル基、イソペンチル基、 neo ペンチル基 、 n—へキシル基、イソへキシル基、 n—へプチル基、 n—ォクチル、 n—ノ-ル基、 n —デシル基等が好ましい。
[0021] R3及び R4中、芳香族環基としては、フエニル基、ナフチル基、アントラ-ル基等が挙 げられる。
ヘテロ環基としては、ピリジル、ピロール、フリル、チォフエ-ル等が挙げられる。
[0022] ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子が挙げられる。
[0023] 一般式 (I)で表される化合物の具体例をしては、次のものが挙げられる。
[0024] [化 3]
Figure imgf000007_0001
0 o 0 0
(1) (2)
Figure imgf000007_0002
0 0 0 0
(3) (4)
[0025] このうち、触媒としては（2)〜（3)の化合物が好ま 、。
[0026] 上記一般式 (I)で表される化合物は、光学活性体を包含する。光学活性体としては 、上記一般式 (la)又は (lb)で表される化合物が挙げられる。ここで、 Ri〜R4の置換 基は、一般式 (I)で表される化合物と同じである。
[0027] [製造方法]
一般式 (I)の化合物は、例えば次の式に従って、製造することができる。
[0028] [化 4]
Figure imgf000008_0001
[0029] 以下、この式に沿って説明する。
[0030] 工程 A
原料の 2—ブロモ—3—メチルピリジンは、市販されており、例えば、東京化学工業 (株) B1894を使用することができる。
[0031] この工程に用いる触媒としては、銅、銅塩、パラジウム、パラジウム塩、ニッケル、 -ッ ケル塩等が挙げられる。
触媒量は、 2—ブロモ—3—メチルピリジンに対して 10モル％〜10倍モル量程度が 好ましい。また、銅触媒は、希硝酸等で洗浄して力も用いることが好ましい。
反応は、原料の 2—プロモー 3—メチルピリジンに該触媒を加え、反応温度 0〜300 °Cで、 0. 5〜50時間程度行うことが好ましい。
反応後、必要により、濾過、抽出等を行って精製してもよい。具体的な方法としては、 イオン交換クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、再結晶等が挙げられる。
[0032] 工程 B
3, 3， 一ジメチルー 2, 2，—ビビリジルに対して、 1倍モル〜 20倍モル量のメタクロ口 過安息香酸を使用する。溶媒としては、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロエタン等が好ま しい。反応温度は、— 78〜40°Cが好ましぐ反応時間は 0. 5〜50時間が好ましい。 反応後、必要により、常法により精製してもよい。
[0033] 工程 C 3, 3， 一ジメチルー 2, 2，—ビビリジルー N, N， 一ジォキシドを-トロ化する工程で ある。ニトロ化は、常法により、濃硫酸と発煙硝酸を加え行うことが好ましい。反応温 度は、 0〜120°Cが好ましぐ反応時間は 0. 5〜50時間が好ましい。反応後、反応混 合物を液体窒素等により冷却し、反応混合物が低温のうちに吸引ろ過し、 目的物を ろ別することが好ましい。得られた固形物を冷水で洗浄した後、減圧乾燥することに より目的とする 4, 4，ージニトロ 3, 3， 一ジメチルー 2, 2，一ビビリジルー N, N，ージ ォキシドが得られる。
[0034] 工程 D
4, 4，—ジニトロ 3, 3，—ジメチルー 2, 2，—ビビリジル— N, N，—ジォキシドの二 トロ基をノヽロゲンに置換する工程である。ハロゲンィ匕には、酢酸クロリド、スルホン酸ク 口リド等を使用することが好ましぐ使用量は、 4, 4'ージ-トロー 3, 3' ジメチルー 2 , 2，—ビビリジルー N, N， 一ジォキシドに対して 1倍モル〜 500倍モル量が好ましい 。反応は、 0〜120°Cで 0. 5〜50時間程度が好ましい。精製は常法により、薄層クロ マトグラフィ一等を用いて行えばょ 、。
[0035] 工程 E
4, 4，ージクロロー 3, 3， 一ジメチルー 2, 2，一ビビリジルー N, N，ージォキシドにァ ミンィ匕合物を反応させ、置換アミノ基を導入する工程である。ここで用いるアミンィ匕合 物としては、アンモニア（水溶液）、ジメチルァミン、ジェチルァミン等が挙げられる。ァ ミン化合物の使用量としては、原料に対して 1倍モル〜 500倍モル量が好ましい。反 応は、 0〜300°Cで 0. 5〜50時間程度が好ましい。精製は常法により、薄層クロマト グラフィ一等を用いて行えばよ 、。
[0036] 本発明の化合物 (I)の光学活性体である (la)又は (lb)の化合物は、光学活性化合 物を担持したカラムクロマトグラフィーあるいは分別再結晶等で分割することで得るこ とがでさる。
[0037] 本発明の一般式（1)で表される化合物及び一般式 (la)又は一般式 (lb)で表さ れる化合物は、反応触媒、特にエステル化反応、不斉エステル化反応、不斉アミド反 応における触媒として有効である。
すなわち、 1)アルコール及びカルボン酸カゝらエステルイ匕合物を製造する方法にお V、て、触媒として一般式（1)で表される化合物及び一般式 (la)又は一般式 (lb)で表 わされる化合物の存在下で反応を行う方法、 2)不斉エステル化反応、又は 3)不斉ァ ミドィ匕反応において、触媒として本発明の一般式（1)で表される化合物及び一般式（ la)又は一般式 (lb)で表される化合物の存在下で反応を行う方法にお!ヽては、それ ぞれ高 、収率で反応物を得ることができる。
1)エステルイ匕合物を製造する方法にぉ 、て、カルボン酸として脂肪族カルボン酸、 a , j8 不飽和カルボン酸、芳香族カルボン酸等を挙げることができ、アルコールと して脂肪族アルコール、 a , j8—不飽和アルコール、芳香族アルコール等を挙げる ことができ、これらの中で反応性の点から、特に脂肪族カルボン酸と脂肪族アルコー ルとの反応が好ましい。
また、 2)不斉エステルイ匕反応においては、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボ ン酸ノ、ロゲン化物等と脂肪酸アルコール、 a , j8—不飽和アルコール、芳香族アル コール等の反応が好ましぐこれらの中で特に選択性の点力 カルボン酸無水物と脂 肪族アルコールとの反応が好まし 、。
更に 3)不斉アミド化反応においては、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸 ハロゲンィ匕物等と第 1級ァミン、第 2級ァミン等の反応が好ましぐこれらの中で特に 選択性の点力もカルボン酸ハロゲン化物と第 1級ァミンとの反応が好ましい。
実施例
[0038] 次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定され るものではない。
実施例 1
下記反応式に従って、本発明化合物（1)を合成した。
[0039] [化 5] 工程 A ' 工程 B ' 工程 C '
Figure imgf000011_0001
[0040] 工程 A,
鋼粉末 8. 1665gを希硝酸水溶液で洗浄し、粗く乾燥した状態で反応容器に移し た。減圧下、ヒートガン（300°C)で銅粉末を加熱乾燥させ、室温になるまで放置した 。反応容器に 2 ブロモー 3 メチルピリジン 3. 4mLを加え、外温を 220°Cとした。 外温を 1時間かけて 240°Cまで昇温した後、室温まで冷却した。濃硝酸を加え金属 粉末を溶解し、次いで 6N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて弱アルカリ性とした。エー テルを溶離液として反応混合物をセライト濾過し、ろ液をエーテルで 3回抽出した。抽 出物を減圧濃縮した後にカラムクロマトグラフィー (メルクシリカゲル 60、展開溶媒;ク ロロホルム Zメタノール =30Zl)で精製し、 3, 3，—ジメチル— 2, 2，—ビビリジル（1 . 1862g, 42. 5%)を得た。
[0041] 工程 B，
3, 3'—ジメチノレー 2, 2'—ビピリジノレ 1. 1546gの塩ィ匕メチレン 28. 9mL溶液に、 室温でメタクロ口過安息香酸 2. 9001gをカ卩えた。室温で 3時間撹拌した後、メタノー ルを溶離液として反応混合物をイオン交換榭脂（強塩基性陰イオン交換型、ダイヤィ オン SA11 A)で濾過した。ろ液を濃縮した後にカラムクロマトグラフィー (メルクシリカ ゲル 60、展開溶媒;クロ口ホルム Zメタノール = 10Zl→lZ0)で精製し、 3, 3，—ジ メチル 2, 2，一ビビリジル一 Ν, Ν，一ジォキシド（1. 2267g, 90. 5%)を得た。
[0042] 工程 C' 3, 3，—ジメチルー 2, 2，—ビビリジル— N, N，—ジォキシド 935. 5mgに濃硫酸 4 . 8mLおよび発煙硝酸 1. 7mLを 0°Cでカ卩えた。 100°Cで 20時間撹拌した後、室温 まで冷却した。外温を 0°Cに冷却した容器中に予め破砕した氷（27g)をカ卩え、この中 に反応混合物を注ぎ、さらにこの容器内に液体窒素を加えて冷却した。反応混合物 が低温のうちに吸引ろ過し、ろ別した固形物を冷水で洗浄した後、減圧乾燥すること により 4, 4，一ジニトロ一 3, 3，一ジメチルー 2, 2，一ビビリジル一 N, N，一ジォキシド (399. 6mg, 30. 2%)を得た。
[0043] 工程 D'
4, 4，—ジニトロ 3, 3，—ジメチル— 2, 2，—ビビリジル— N, N，—ジォキシド 100 mgに酢酸 1. 43mLおよび酢酸クロリド 0. 96mLを室温でカ卩えた。 100°Cで 2時間撹 拌した後、 0°Cまで冷却した。反応混合物を 3gの破砕した氷の上に注ぎ、室温になる まで放置した。反応混合物に 6N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて弱アルカリ性とした 。反応混合物をクロ口ホルムで 3回抽出し、薄層クロマトグラフィー（ヮコ一ゲル 60、展 開溶媒；クロ口ホルム Zメタノール = 10Zl)で精製し、 4, 4，—ジクロロ— 3, 3，—ジ メチル 2, 2，一ビビリジル一 Ν, Ν，一ジォキシド（78. lmg, 84. 2%)を得た。
[0044] 工程 E,
オートクレーブ中、 4, 4，ージクロロー 3, 3，一ジメチルー 2, 2，一ビビリジルー N, N ，—ジォキシド 127. 3mgに水 0. 48mLおよび 50%ジメチルァミン水溶液 7mLをカロ えた。 135°Cで 10時間撹拌した後、室温まで冷却した。メタノールを溶離液として反 応混合物をイオン交換榭脂（強塩基性陰イオン交換型、ダイヤイオン SA11 A)で濾 過した。ろ液を濃縮した後に薄層クロマトグラフィー（ヮコ一ゲル 60、展開溶媒;クロ口 ホルム/メタノール = 5/1)で精製し、 3, 3，—ジメチルー 4, 4，—ジメチルァミノ 2 , 2，一ビビリジノレ一 N, N，一ジォキシド（DM— DMAPO) (116. 7mg, 86. 1%)を 得た。
[0045] 上記の工程 A'〜E 'を経て得られた化合物を X線結晶解析した結果を図 1に示す。
[0046] [表 1]
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0004
[0047] [化 6]
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0003
[0048] 表 1に示す通り、本発明化合物は、エステルィヒ反応の触媒として有用であることが 判る。 [0049] 実施例 2
下記エステル化反応を [化 6]に示す種々の触媒を用い、実施した。
予め減圧加熱乾燥したモレキュラーシーブス 4A250mgに対し、 DM— DMAP06 . Omgの塩化メチレン 1. 5mL溶液をカ卩えた。さら〖こ、トリエチルァミン 44. 5mgの塩 化メチレン lmL溶液、 2—メチルー 6— -トロ安息香酸無水物 82. 9mgと 3—フエ- ルプロピオン酸 37. lmgの塩化メチレン 3mL溶液を室温でカ卩えた。室温で 10分間 撹拌し、 3—フエ-ルプロパノール 27. 9mgの塩化メチレン 1. 5mL溶液を室温でカロ えた。室温で 24時間撹拌した後、飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加えて反応を停止 し、反応混合物を塩化メチレンで 3回抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩 水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮した後 に薄層クロマトグラフィー（ヮコ一ゲル 60、展開溶媒;へキサン Z酢酸ェチル = 3Zl) で精製し、 3—フエ-ルプロピオン酸 3—フエ-ルプロピル（46. 3mg, 84%)を得た。
[0050] [表 2] 不斉エステル化
Figure imgf000014_0001
CH2CI2, r t
ester alcohol
entry R
yield(%) « se(%) yield(%) e e(%)
1 'Pr 17 14 54 4
2a 'Bu 27 19 55 9
a: Reaction Conditions: (S)-DM- DMAPO (10mol%), Piv20 (3.0eq)
[0051] 上記表から明らかなように、不斉エステル化反応において、本願発明の化合物を触 媒として用い、ピノ レ酸無水物をァシル化剤として用いた場合、得られるエステルの ェナンチォマー過剰率が 19%と高 、ことを示して 、る。
[0052] 実施例 3
塩化メチレン 2mL中に溶解した 1—フエネチルアルコール 62. 2mgに対し、トリエ チルァミン 37. 9mgゝ (S) -DM-DMAP015. 2mgとピバル酸無水物 279. 4mg を室温でカ卩えた。室温で 1週間撹拌した後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて 反応を停止し、反応混合物を塩化メチレンで 3回抽出した。有機層を飽和重曹水、水 、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧 濃縮した後に薄層クロマトグラフィー（ヮコ一ゲル 60、展開溶媒；へキサン Z酢酸ェチ ル = 3Zl)で精製し、ピバル酸 1—フエネチル（28. 6mg、 27%、 19%ee)を得た。
[0053] [表 3] 不斉アミド化反応
Figure imgf000015_0001
entry reagent amine time(h) yield(%)
1 PivCI Et3N 1 33 a 3
2 TCBC - 2 44 18
[0054] 上記表から明らかなように、不斉アミドィ匕反応において、本願発明の化合物を触媒 として用い、 2, 4, 6—トリクロ口安息香酸塩ィ匕物 (TCBC)をァシル化剤として用いた 場合、得られるアミドのェナンチォマー過剰率が 18%と高いことを示している。
[0055] 実施例 4
塩化メチレン lmL中に溶解した 1ーフエネチルァミン 24. 5mgに対し、（S)—DM -DMAP02. 7mgと 2, 4, 6—トリクロ口安息香酸塩化物 25. 3mgの塩化メチレン 1 mL溶液を— 78°Cでカ卩えた。— 78°Cで 2時間撹拌した後、飽和重曹水を加えて反応 を停止し、反応混合物を塩化メチレンで 3回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗 浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮した後に薄層 クロマトグラフィー（ヮコ一ゲル 60、展開溶媒;へキサン Z酢酸ェチル = 2Zl)で精製 し、 2, 4, 6—卜リクロロ安息香酸 1—フエネチルアミド（29. 4mg、 44%、 18%ee)を 得た。
[0056] [表 4] 不斉アミド化反応 (非対称化反応)
Figure imgf000016_0001
TM1 TM2
T 1 TM2 S
entry reagent ■
yield( ) yield(%) ee(%ee) yield(%)
1 Piv20 1 1 31 6 7
2 PivCI 23 45 25 1 1
3 TCBC 2 57 35 14
[0057] 上記表から明らかなように、不斉アミドィ匕反応において、本願発明の化合物を触媒 として用い、 2, 4, 6—トリクロ口安息香酸塩ィ匕物 (TCBC)を用いた場合、得られるモ ノアミド体 (TM2)のェナンチォマー過剰率が 35%と高いことを示している。
[0058] 実施例 5
塩化メチレン lmL中に溶解したメソ体の 1, 2—ジフエネチルエチレンジァミン 42. 6 mgに対し、（S)— DM— DMAP02. 7mgと 2, 4， 6—トリクロ口安息香酸塩化物 48 . 2mgの塩化メチレン lmL溶液を— 78°Cでカ卩えた。— 78°Cで 1時間撹拌した後、飽 和重曹水を加えて反応を停止し、反応混合物を塩化メチレンで 3回抽出した。有機 層を水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層 を減圧濃縮した後に薄層クロマトグラフィー（ヮコ一ゲル 60、展開溶媒；クロ口ホルム Zメタノール = 15/1)で精製し、 1, 2—ジフエネチルエチレンジァミンの 2, 4， 6—ト リクロロ安息香酸モノアミド (48. Omg、 57%、 35%ee)を得た。
産業上の利用可能性
[0059] 本発明の化合物を触媒として用いれば、エステル化合物の製造方法、不斉エステ ル反応、不斉アミドィ匕反応において、収率よく工業的に有利に製造できる。

Claims

請求の範囲 [1] 次の一般式 (I)で表される化合物、その光学活性体、その塩又はその水和物
[化 1]
Figure imgf000018_0001
[一般式 (I)中、 R1は、同一又は異なっていてもよぐアルキル基、芳香族環基、へテ 口環基、カルボキシル基、エステル基、シァノ基、ハロゲン原子、酸素原子、硫黄原 子又は窒素原子を示し、 R2は、同一又は異なっていてもよぐアルキル基、芳香族環 基、ヘテロ環基、カルボシキル基、エステル基、シァノ基、水素原子、ハロゲン原子、 酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を示し、 R3及び R4は、同一又は異なっていてもよ ぐアルキル基、芳香族環基、ヘテロ環基、カルボシキル基、エステル基、シァノ基、 水素原子、ハロゲン原子、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を示す。 ]
次の一般式 (la)又は (lb)で表される化合物、その塩又はその水和物
[化 2]
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
[式中、 R1は、同一又は異なっていてもよぐアルキル基、芳香族環基、ヘテロ環基、 カルボキシル基、エステル基、シァノ基、ハロゲン原子、酸素原子、硫黄原子又は窒 素原子を示し、 R2は、同一又は異なっていてもよぐアルキル基、芳香族環基、へテ 口環基、カルボシキル基、エステル基、シァノ基、水素原子、ハロゲン原子、酸素原 子、硫黄原子又は窒素原子を示し、 R3及び R4は、同一又は異なっていてもよぐアル キル基、芳香族環基、ヘテロ環基、カルボシキル基、エステル基、シァノ基、水素原 子、ハロゲン原子、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を示す。 ]
1)カルボン酸等価体とアルコールあるいはァミンからエステルあるいはアミド化合物 を製造する方法、 2)不斉エステル化反応、又は 3)不斉アミド化反応において、触媒 として請求項 1又は 2記載の化合物の存在下反応を行うことを特徴とするエステルあ るいはアミド化合物の製造方法。
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