JP2011057665A - 光学活性な１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】光学活性な１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを立体選択的に製造する新たな方法を提供する。
【解決手段】Ｎ−（アリールメチレン）グリシンエステルと、１，４−置換−２−ブテンを、塩基及び光学活性な４級アンモニウム塩の存在下に反応させて得られる光学活性な下式（３）で示される１−Ｎ−（アリールメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを、イミン加水分解する工程を含む光学活性な１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法。

【選択図】なし

Description

本発明は、光学活性な１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法、並びに光学活性な１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造中間体及びその製造方法に関する。

光学活性な１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルは、例えば、抗ウイルス剤などの医薬品の合成中間体として有用である（例えば、非特許文献１参照。）。

光学活性な１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルは、例えば、Ｎ−フェニルメチレングリシンエステルと（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテンとを、トルエン中、リチウムｔ−ブトキシドの存在下に反応させて１−Ｎ−（フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを得、次いで、これを酸処理することでラセミ体の１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを合成し、合成した１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルのアミノ基をｔ−ブトキシカルボニル基で保護した後に酵素反応により光学分割し、ｔ−ブトキシカルボニル基を除去することにより製造されることが知られている（例えば、非特許文献１参照。）。

Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第７０巻，５８６９−５８７９頁，２００５年

しかしながら、上記の方法では、目的とする光学活性な１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと同量の不要異性体が生じるという問題がある。
かかる状況下、光学活性な１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを立体選択的に製造する新たな方法が求められていた。

このような状況のもと、本発明者らは、上記課題を克服できる製法を鋭意検討したところ、本発明に至った。

即ち本発明は以下の通りである。
〔１〕 式（１）

（式中、Ａｒ^１は、芳香族基を表し、Ｒ^１は、炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数２〜１２のアルケニル基を表す。）
で示されるＮ−（アリールメチレン）グリシンエステルと、
式（２）

（式中、Ｙ^１及びＹ^２はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルカンスルホニルオキシ基、炭素数１〜６のペルフルオロアルカンスルホニルオキシ基又はベンゼンスルホニルオキシ基を表す。ここで、該ベンゼンスルホニルオキシ基に含まれる水素原子はそれぞれ独立に、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子及びニトロ基からなる群から選ばれる基で置換されていてもよい。）
で示される化合物と
を、塩基及び光学活性な４級アンモニウム塩の存在下に反応させる工程を含む
光学活性な式（３）

（式中、Ａｒ^１及びＲ^１は、上記と同義である。Ｃ^＊１及びＣ^＊２は不斉炭素原子を表し、Ｃ^＊１がＲ配置である場合はＣ^＊２はＳ配置であり、Ｃ^＊１がＳ配置である場合はＣ^＊２はＲ配置である。）
で示される１−Ｎ−（アリールメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法。
〔２〕 Ａｒ^１が、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１種以上で置換されていてもよいフェニル基である〔１〕記載の製造方法。
〔３〕 Ａｒ^１がフェニル基又は４−クロロフェニル基である〔１〕記載の製造方法。
〔４〕 Ｒ^１が炭素数１〜１２のアルキル基である〔１〕〜〔３〕のいずれか記載の製造方法。
〔５〕 前記工程が、さらに水と、芳香族溶媒又はエーテル溶媒との存在下に、式（１）で示されるＮ−（アリールメチレン）グリシンエステルと式（２）で示される化合物とを反応させる工程である〔１〕〜〔４〕のいずれか記載の製造方法。
〔６〕 光学活性な４級アンモニウム塩が式（５）

（式中、Ａｒ^２及びＡｒ^２’はそれぞれ独立に、置換基を有していてもよいフェニル基を表す。
Ａｒ^３は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有する炭素数１〜１２の直鎖状の炭化水素基、或いは置換基を有していてもよい炭素数３〜１２の分岐鎖状又は環状の脂肪族炭化水素基を表す。
Ｒ^２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基を表し、
Ｒ^３は、炭素数１〜１２の直鎖状の炭化水素基を表すか、或いは、
Ｒ^２とＲ^３とが一緒になって、炭素数２〜６のアルキレン基を形成していてもよい。
Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６及びＲ^６’はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基又は炭素数１〜１２のアルコキシ基を表す。
＊は、不斉炭素原子を表す。
Ｘ⁻は、１価の陰イオンを表す。）
で示される化合物である〔１〕〜〔５〕のいずれか記載の製造方法。
〔７〕 Ａｒ^２及びＡｒ^２’がそれぞれ独立に、３，４，５−トリフルオロフェニル基又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、Ｒ^２及びＲ^３がそれぞれ独立に炭素数１〜１２のアルキル基であり、Ａｒ^３がフェニル基又はナフチル基である〔６〕記載の製造方法。
〔８〕 光学活性な４級アンモニウム塩が式（６）

（式中、Ａｒ^４及びＡｒ^４’はそれぞれ独立に、置換基を有していてもよいフェニル基を表す。
Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立に、炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基を表す。
Ｒ^９及びＲ^９’はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基又は炭素数１〜１２のアルコキシ基を表す。
Ｘ⁻は、１価の陰イオンを表す。）
で示される化合物である〔１〕〜〔５〕のいずれか記載の製造方法。
〔９〕 光学活性な式（３）

（式中、Ａｒ^１は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す。
Ｒ^１は、炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数２〜１２のアルケニル基を表す。
Ｃ^＊１及びＣ^＊２は不斉炭素原子を表し、Ｃ^＊１がＲ配置である場合はＣ^＊２はＳ配置であり、Ｃ^＊１がＳ配置である場合はＣ^＊２はＲ配置である。）
で示される１−Ｎ−（アリールメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル。
〔１０〕 Ｒ^１が炭素数１〜１２のアルキル基であり、Ａｒ^１がフェニル基又は４−クロロフェニル基である〔９〕記載の１−Ｎ−（アリールメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル。
〔１１〕 式（１）

（式中、Ａｒ^１は、芳香族基を表し、Ｒ^１は、炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数２〜１２のアルケニル基を表す。）
で示されるＮ−（アリールメチレン）グリシンエステルと、
式（２）

（式中、Ｙ^１及びＹ^２はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルカンスルホニルオキシ基、炭素数１〜６のペルフルオロアルカンスルホニルオキシ基又はベンゼンスルホニルオキシ基を表す。ここで、該ベンゼンスルホニルオキシ基に含まれる水素原子はそれぞれ独立に、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子及びニトロ基からなる群から選ばれる基で置換されていてもよい。）
で示される化合物と
を、塩基及び光学活性な４級アンモニウム塩の存在下に反応させて得られる光学活性な式（３）

（式中、Ａｒ^１及びＲ^１は、上記と同義である。Ｃ^＊１及びＣ^＊２は不斉炭素原子を表し、Ｃ^＊１がＲ配置である場合はＣ^＊２はＳ配置であり、Ｃ^＊１がＳ配置である場合はＣ^＊２はＲ配置である。）
で示される１−Ｎ−（アリールメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを、イミン加水分解する工程を含む
光学活性な式（４）

（式中、Ｒ^１、Ｃ^＊１及びＣ^＊２は、上記と同義である。）
で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法。
〔１２〕 式（１）

（式中、Ａｒ^１は、芳香族基を表し、Ｒ^１は、炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数２〜１２のアルケニル基を表す。）
で示されるＮ−（アリールメチレン）グリシンエステルと、
式（２）

（式中、Ｙ^１及びＹ^２はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルカンスルホニルオキシ基、炭素数１〜６のペルフルオロアルカンスルホニルオキシ基又はベンゼンスルホニルオキシ基を表す。ここで、該ベンゼンスルホニルオキシ基に含まれる水素原子はそれぞれ独立に、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子及びニトロ基からなる群から選ばれる基で置換されていてもよい。）
で示される化合物と
を、塩基及び光学活性な４級アンモニウム塩の存在下に反応させて得られる光学活性な式（３）

（式中、Ａｒ^１及びＲ^１は、上記と同義である。Ｃ^＊１及びＣ^＊２は不斉炭素原子を表し、Ｃ^＊１がＲ配置である場合はＣ^＊２はＳ配置であり、Ｃ^＊１がＳ配置である場合はＣ^＊２はＲ配置である。）
で示される１−Ｎ−（アリールメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを、イミン加水分解する工程と、
イミン加水分解して得られる生成物とアキラルな酸との塩を形成し、当該塩を精製する工程と
を含む光学活性な式（４）

（式中、Ｒ^１、Ｃ^＊１及びＣ^＊２は、上記と同義である。）
で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法。
〔１３〕 アキラルな酸が、硫酸又はハロゲン置換安息香酸である〔１２〕記載の製造方法。
〔１４〕 前記塩を精製する工程が、イミン加水分解して得られる生成物と硫酸との塩を溶媒中で形成し、光学純度が低い塩を析出させた後に、溶媒に溶解している塩を回収し、次いで、回収した塩から１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを遊離させ、遊離した１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルとハロゲン置換安息香酸との塩を形成し、当該塩を再結晶する工程である〔１２〕記載の製造方法。
〔１５〕 光学活性な式（４）

（式中、Ｒ^１は、炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数２〜１２のアルケニル基を表す。Ｃ^＊１及びＣ^＊２は不斉炭素原子を表し、Ｃ^＊１がＲ配置である場合はＣ^＊２はＳ配置であり、Ｃ^＊１がＳ配置である場合はＣ^＊２はＲ配置である。）
で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルとアキラルな酸との塩を形成し、該塩を精製することにより、光学活性な１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの光学純度を向上させる方法。
〔１６〕 アキラルな酸が、硫酸又はハロゲン置換安息香酸である〔１５〕記載の方法。
〔１７〕 光学活性な式（４）で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと硫酸との塩を溶媒中で形成し、光学純度が低い塩を析出させた後に、溶媒に溶解している塩を回収し、次いで、回収した塩から１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを遊離させ、遊離した１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルとハロゲン置換安息香酸との塩を形成し、当該塩を再結晶する〔１５〕記載の方法。
〔１８〕 光学活性な式（４）

（式中、Ｒ^１は、炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数２〜１２のアルケニル基を表す。Ｃ^＊１及びＣ^＊２は不斉炭素原子を表し、Ｃ^＊１がＲ配置である場合はＣ^＊２はＳ配置であり、Ｃ^＊１がＳ配置である場合はＣ^＊２はＲ配置である。）
で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルとハロゲン置換安息香酸との塩。
〔１９〕 Ｒ^１が炭素数１〜１２のアルキル基であり、ハロゲン置換安息香酸が４−クロロ安息香酸である〔１８〕記載の塩。

本発明によれば、光学活性な１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを立体選択的に製造する新たな方法が提供される。また、本発明によれば、光学活性な１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの新たな製造中間体及びその製造方法等が提供される。

以下、本発明を詳細に説明する。

まず、上記式（１）で示されるＮ−（アリールメチレン）グリシンエステル（以下、グリシン化合物（１）と記すことがある。）について説明する。

Ａｒ^１で表される芳香族基とは、置換基を有していてもよい芳香族性を有する同素環又は複素環の基である。具体的には、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、及び置換基を有していてもよい芳香族複素環基が挙げられる。

芳香族炭化水素基としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アントラセニル基、２−アントラセニル基、５−アントラセニル基、１−フェナントレニル基、２−フェナントレニル基、９−フェナントレニル基、３，４−ジヒドロ−１−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル基、９，１０−ジヒドロ−１−アントラセニル基及び５，６，７，８−テトラヒドロ−１−アントラセニル基等の炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が挙げられる。芳香族炭化水素基は、置換可能な位置に置換基を有していてもよい。当該置換基の数は限定されず、好ましくは１〜３個であり、複数の置換基を有する場合には、同一の置換基であってもよいし、異なる２種以上の置換基であってもよい。
芳香族炭化水素基が有していてもよい置換基としては、例えば、下記群Ｐ１から選ばれる置換基が挙げられる。

＜群Ｐ１＞
炭素数１〜１２のアルキル基、
炭素数１〜１２のアルコキシ基、
ハロゲン原子、
ニトロ基、
シアノ基
及び
トリフルオロメチル基。

群Ｐ１において、
炭素数１〜１２のアルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基及びドデシル基等の炭素数１〜１２の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、並びにシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基等の炭素数３〜１２の環状のアルキル基が挙げられ、
炭素数１〜１２のアルコキシ基としては例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基及びオクチルオキシ基等の炭素数１〜１２の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルコキシ基、並びにシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基及びシクロオクチルオキシ基等の炭素数３〜１２の環状のアルキルオキシ基が挙げられ、
ハロゲン原子としては例えば、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられる。

Ａｒ^１で表される置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−メチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、２−ニトロフェニル基、２−シアノフェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、３−ブロモフェニル基、３−ニトロフェニル基、３−シアノフェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−シアノフェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基及び３，４，５−トリクロロフェニル基が挙げられる。

Ａｒ^１で表される置換基を有していてもよい芳香族複素環基において、芳香族複素環基としては、例えば、２−フラニル基、３−フラニル基、２−チエニル基、１−ピラゾリル基、３−イソオキサゾリル基、３−イソチアゾリル基、２−ベンゾフラニル基、２−ベンゾチオフェニル基、３−ベンゾピラゾリル基、３−ベンゾイソオキサゾリル基、３−ベンゾイソチアゾリル基、２−イミダゾリル基、２−オキサゾリル基、２−チアゾリル基、２−ベンゾイミダゾリル基、２−ベンゾオキサゾリル基、２−ベンゾチアゾリル基、２−ピリジニル基、２−キノリニル基、１−イソキノリニル基、３−ピリダジニル基、２−ピリミジル基、３−シンノリニル基、１−フタラジニル基、２−キナゾリニル基、２−キノキサリニル基、１−フェナンスリジニル基、１−カルバゾリル基及び２−プリニル基等の炭素数３〜１３の芳香族複素環基が挙げられる。芳香族複素環基は、置換可能な位置に置換基を有していてもよい。当該置換基の数は限定されず、好ましくは１〜３個であり、複数の置換基を有する場合には、同一の置換基であってもよいし、異なる２種以上の置換基であってもよい。
芳香族複素環基が有していてもよい置換基としては、例えば、上述した群Ｐ１から選ばれる置換基と同様のものが挙げられる。

Ａｒ^１で表される置換基を有していてもよい芳香族複素環基としては、例えば、フラニル基、チエニル基、３−メチルフラン−２−イル基、４−メチルフラン−２−イル基、５−メチルフラン−２−イル基、３−メトキシフラン−２−イル基、４−メトキシフラン−２−イル基、５−メトキシフラン−２−イル基、３−クロロフラン−２−イル基、４−クロロフラン−２−イル基及び５−クロロフラン−２−イル基が挙げられる。

Ａｒ^１は、好ましくは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であり、より好ましくは置換基を有していてもよいフェニル基であり、さらに好ましくはハロゲン原子を有していてもよいフェニル基であり、さらに一層好ましくはフェニル基又は４−クロロフェニル基である。

Ｒ^１で表される炭素数１〜１２のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基及びドデシル基等の炭素数１〜１２の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、並びにシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基等の炭素数３〜１２の環状のアルキル基が挙げられる。

Ｒ^１で表される炭素数２〜１２のアルケニル基としては、例えば、エテニル基、２−プロペニル基、２−ブテニル基及び３−メチル−２−ブテニル基等の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルケニル基、並びに１−シクロヘキセニル基等の環状のアルケニル基が挙げられる。

Ｒ^１は、好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基であり、より好ましくはエチル基又はｔ−ブチル基であり、さらに好ましくはエチル基である。

グリシン化合物（１）としては、例えば、Ｎ−フェニルメチレングリシン エチルエステル、Ｎ−ナフタレン−１−イルメチレングリシン エチルエステル、Ｎ−ナフタレン−２−イルメチレングリシン エチルエステル、Ｎ−フラン−２−イルメチレングリシン エチルエステル、Ｎ−（４−メチルフェニル）メチレングリシン エチルエステル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）メチレングリシン エチルエステル、Ｎ−（４−フルオロフェニル）メチレングリシン エチルエステル、Ｎ−（４−クロロフェニル）メチレングリシン エチルエステル、Ｎ−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]メチレングリシン エチルエステル、Ｎ−（３−クロロフェニル）メチレングリシン エチルエステル、Ｎ−（４−クロロフェニル）メチレングリシン エチルエステル、Ｎ−フェニルメチレングリシン ｔ−ブチルエステル、Ｎ−（４−クロロフェニル）メチレングリシン ｔ−ブチルエステル、Ｎ−フェニルメチレングリシン メチルエステル及びＮ−（４−クロロフェニル）メチレングリシン メチルエステルが挙げられる。
グリシン化合物（１）は、好ましくは、Ｎ−フェニルメチレングリシン エチルエステル、Ｎ−ナフタレン−１−イルメチレングリシン エチルエステル又はＮ−（４−クロロフェニル）メチレングリシン エチルエステルである。

グリシン化合物（１）は、例えば、グリシン エチルエステル塩酸塩等を原料として、非特許文献１に記載される方法等により製造できる。また、Ｎ−フェニルメチレングリシン エチルエステル等の市販品を用いることもできる。

次に、上記式（２）で示される化合物（以下、化合物（２）と記すことがある。）について説明する。

Ｙ^１で表されるハロゲン原子及びＹ^２で表されるハロゲン原子としては例えば、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、
炭素数１〜６のアルカンスルホニルオキシ基としては例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、プロパンスルホニルオキシ基、ブタンスルホニルオキシ基、ペンタンスルホニルオキシ基及びヘキサンスルホニルオキシ基が挙げられ、
炭素数１〜６のペルフルオロアルカンスルホニルオキシ基としては例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシ基、ペルフルオロプロパンスルホニルオキシ基及びペルフルオロヘキサンスルホニルオキシ基が挙げられる。

Ｙ^１で表されるベンゼンスルホニルオキシ基及びＹ^２で表されるベンゼンスルホニルオキシ基に含まれる水素原子はそれぞれ独立に、例えば、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子及びニトロ基からなる群から選ばれる基で置換されていてもよい。炭素数１〜６のアルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基及びｔ−ブチルが挙げられ、ハロゲン原子としては例えば、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられる。かかる置換基を有するベンゼンスルホニルオキシ基としては例えば、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ基、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、３−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルオキシ基、４−フルオロベンゼンスルホニルオキシ基及びペンタフルオロベンゼンスルホニルオキシ基が挙げられる。
Ｙ^１及びＹ^２はそれぞれ独立に、好ましくは塩素原子、臭素原子又はメタンスルホニルオキシ基であり、より好ましくは臭素原子である。

化合物（２）としては例えば、（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテン、（Ｅ）−１，４−ジクロロ−２−ブテン、（Ｅ）−１，４−ジメタンスルホニルオキシ−２−ブテン及び（Ｅ）−１−ブロモ−４−クロロ−２−ブテンが挙げられる。化合物（２）は、好ましくは（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテン又は（Ｅ）−１，４−ジクロロ−２−ブテンであり、より好ましくは（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテンである。
化合物（２）は公知の方法により製造することができ、また、市販品を用いることもできる。

次に、光学活性な式（３）で示される１−Ｎ−（アリールメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル（以下、光学活性化合物（３）と記すことがある。）について説明する。光学活性化合物（３）において、Ａｒ^１及びＲ^１は、上述のグリシン化合物（１）におけるＡｒ^１及びＲ^１と同義である。

光学活性化合物（３）は、一方の鏡像異性体が他方の鏡像異性体よりも過剰に存在していればその光学純度は限定されない。光学活性化合物（３）は、−Ｎ＝ＣＨ−Ａｒ^１で示されるアリールメチリデンアミノ基と−ＣＨ＝ＣＨ_２で示されるエテニル基とを、シクロプロパン環平面に対して互いに異なる面側に有する化合物である。

光学活性化合物（３）には、その光学異性体として、アリールメチリデンアミノ基とエテニル基とを、シクロプロパン環平面に対して同じ面側に有する式（３ｃ）

（式中、Ａｒ^１及びＲ^１は、上記と同義である。）及び式（３ｄ）

（式中、Ａｒ^１及びＲ^１は、上記と同義である。）で示される異性体が存在する。以下これら異性体を総称して、ジアステレオマー（３ｃ−ｄ）と言う。

光学活性化合物（３）としては例えば、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［Ｎ−（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［Ｎ−（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［Ｎ−（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−ナフタレン−１−イルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［Ｎ−（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［Ｎ−（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［Ｎ−（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル及び（１Ｒ，２Ｓ）−１−（Ｎ−ナフタレン−１−イルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルが挙げられる。

次に、光学活性な式（４）で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル（以下、光学活性アミノ化合物（４）と記すことがある。）について説明する。光学活性アミノ化合物（４）において、Ｒ^１は、上述のグリシン化合物（１）におけるＲ^１と同義である。光学活性アミノ化合物（４）は、一方の鏡像異性体が他方の鏡像異性体よりも過剰に存在していればその光学純度は限定されない。

光学活性アミノ化合物（４）としては例えば、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル及び（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステルが挙げられる。

次に、本発明で用いられる光学活性な４級アンモニウム塩について説明する。

光学活性な４級アンモニウム塩としては、例えば、シンコナアルカロイド誘導体（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，第４０巻，８６７１〜８６７４頁，１９９９年参照。）、酒石酸誘導体（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，第６０巻，７７４３〜７７５４頁，２００４年参照。）、軸不斉スピロ型４級アンモニウム塩（例えば、Ｊｏｕｒａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，第１２２巻，５２２８〜５２２９頁，２０００年参照。）等が挙げられ、好ましい４級アンモニウム塩としては、上記式（５）で示される化合物（以下、光学活性４級アンモニウム塩（５）と記すことがある。）及び上記式（６）で示される化合物（以下、光学活性４級アンモニウム塩（６）と記すことがある。）が挙げられる。

式（５）において、Ａｒ^２で表される置換基を有していてもよいフェニル基及びＡｒ^２’で表される置換基を有していてもよいフェニル基におけるフェニル基は、置換可能な位置に置換基を有していてもよい。当該置換基の数は限定されず、好ましくは１〜３個であり、複数の置換基を有する場合には、同一の置換基であってもよく、異なる２種以上の置換基であってもよい。
フェニル基が有していてもよい置換基としては、例えば、上述した群Ｐ１から選ばれる置換基と同様のものが挙げられる。

Ａｒ^２で表される置換基を有していてもよいフェニル基及びＡｒ^２’で表される置換基を有していてもよいフェニル基としては、例えば、フェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、３，４，５−トリメチルフェニル基、２−ｔ−ブチルフェニル基、３−ｔ−ブチルフェニル基、４−ｔ−ブチルフェニル基、２−ｔ−ブチルオキシフェニル基、３−ｔ−ブチルオキシフェニル基、４−ｔ−ブチルオキシフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３，４，５−トリクロロフェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基及び３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基が挙げられる。
Ａｒ^２及びＡｒ^２’はそれぞれ独立に、好ましくは３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、より好ましくは３，４，５−トリフルオロフェニル基又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、さらに好ましくは３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。

式（５）において、Ａｒ^３で表される置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基における、芳香族炭化水素基は、ベンゼン環を有する環式炭化水素基を意味する。
芳香族炭化水素基としては、例えば、Ａｒ^１で表される置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基における芳香族炭化水素基と同様のものが挙げられる。芳香族炭化水素基は、置換可能な位置に置換基を有していてもよい。当該置換基の数は限定されず、好ましくは１〜３個であり、複数の置換基を有する場合には、同一の置換基であってもよく、異なる２種以上の置換基であってもよい。
芳香族炭化水素基が有していてもよい置換基としては例えば、上述した群Ｐ１から選ばれる置換基と同様のものが挙げられる。

Ａｒ^３で表される置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基としては例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，５−ジブロモフェニル基及び３，５−ジブロモ−４−メトキシフェニル基が挙げられる。

式（５）において、Ａｒ^３で表される置換基を有する炭素数１〜１２の直鎖状の炭化水素基における、炭素数１〜１２の直鎖状の炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基及びドデシル基等の炭素数１〜１２の直鎖状のアルキル基、
エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、1−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−ヘプテニル基、1−オクテニル基及び１−ウンデセニル基等の炭素数２〜１２の直鎖状のアルケニル基、
並びに、
エチニル基、１−プロピニル基、2−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１−ヘプチニル基、1−オクチニル及び１−ウンデシニル基等の炭素数２〜１２の直鎖状のアルキニル基
が挙げられる。
炭素数１〜１２の直鎖状の炭化水素基は、置換可能な位置に置換基を有する。当該置換基の数は限定されず、好ましくは１〜３個であり、複数の置換基を有する場合には、同一の置換基であってもよく、異なる２種以上の置換基であってもよい。
炭素数１〜１２の直鎖状の炭化水素基が有する置換基としては、好ましくは下記群Ｐ２から選ばれる置換基が挙げられる。

＜群Ｐ２＞
炭素数１〜１２のアルコキシ基、
炭素数３〜１２のアルケニルオキシ基、
炭素数３〜１２のアルキニルオキシ基
及び
炭素数６〜１２の芳香族基。

群Ｐ２において、
炭素数１〜１２のアルコキシ基としては例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ウンデシルオキシ基及びドデシルオキシ基等の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルコキシ基、並びにシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基及びシクロオクチルオキシ基等の環状のアルコキシ基が挙げられ、
炭素数３〜１２のアルケニルオキシ基としては例えば、２−プロペニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、２−メチル−２−ブテニルオキシ基及び３−メチル−２−ブテニルオキシ基が挙げられ、
炭素数３〜１２のアルキニルオキシ基としては例えば、２−プロピニルオキシ基及び２−ブチニルオキシ基が挙げられる。
炭素数６〜１２の芳香族基としては例えば、フェニル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリニル基及びイソキノリニル基等が挙げられる。
ここで、該芳香族基に含まれる１〜３個の水素原子はそれぞれ独立に、例えば、下記群Ｐ３から選ばれる置換基で置換されていてもよい。

＜群Ｐ３＞
炭素数１〜１２の飽和炭化水素基、
炭素数６〜１０の芳香族基、
ハロゲン原子、
ニトロ基、
トリフルオロメチル基、
保護されたアミノ基
及び
保護された水酸基

群Ｐ３において、
炭素数１〜１２の飽和炭化水素基としては例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基が挙げられ、
炭素数６〜１０の芳香族基としては例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−ベンゾフラニル基、３−ベンゾフラニル基、２−ベンゾチオフェニル基、２−ベンゾピラゾリル基、３−ベンゾイソオキサゾリル基、３−ベンゾイソチアゾリル基、２−ベンゾイミダゾリル基、２−ベンゾオキサゾリル基、２−ベンゾチアゾリル基、２−キノリニル基及び１−イソキノリニル基が挙げられ、
ハロゲン原子としては例えば、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられ、
保護されたアミノ基としては例えば、ベンジルアミノ基、２−メトキシベンジルアミノ基、２，４−ジメトキシベンジルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基及びアリルオキシカルボニルアミノ基が挙げられ、
保護された水酸基としては例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基等の炭素数１〜１２の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルコキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基等の炭素数３〜１２の環状のアルキルオキシ基、メトキシメトキシ基、ベンジルオキシ基並びにアセチルオキシ基が挙げられる。

Ａｒ^３で表される置換基を有する炭素数１〜１２の直鎖状の炭化水素基としては、例えば、ベンジル基、ジフェニルメチル基、１−ジフェニルエチル基、１，１−ジフェニル−１−メトキシメチル基、１，１−ジフェニル−１−（２−プロペニルオキシ）−メチル基及び１，１−ジフェニル−１−（２−プロピニルオキシ）−メチル基が挙げられる。

式（５）において、Ａｒ^３で表される置換基を有していてもよい炭素数３〜１２の分岐鎖状又は環状の脂肪族炭化水素基における、炭素数３〜１２の分岐鎖状又は環状の脂肪族炭化水素基としては、例えば、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基、２−メチル−２−ブテニル基及び３−メチル−２−ブテニル基が挙げられる。
炭素数３〜１２の分岐鎖状又は環状の脂肪族炭化水素基は、置換可能な位置に置換基を有していてもよい。当該置換基の数は限定されず、好ましくは１〜３個であり、複数の置換基を有する場合には、同一の置換基であってもよく、異なる２種以上の置換基であってもよい。かかる置換基としては、上述した群Ｐ２から選ばれる置換基と同様のものが挙げられる。

置換基を有していてもよい炭素数３〜１２の分岐鎖状又は環状の脂肪族炭化水素基としては、例えば、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、１−メチル−２−フェニルプロピル基、１−メチル−１−フェニルエチル基及び１−メチル−１−メトキシエチル基が挙げられる。

Ａｒ^３は、好ましくは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜１２の分岐鎖状又は環状の脂肪族炭化水素基であり、より好ましくはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、３，５−ジブロモ−４−メトキシフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基又はｔ−ブチル基であり、さらに好ましくはフェニル基又は１−ナフチル基である。

式（５）において、Ｒ^２で表される置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基における、炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基としては例えば、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基及びドデシル基等の炭素数１〜１２の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、並びにシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基等の炭素数３〜１２の環状のアルキル基、
２−プロペニル基、２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基及び３−メチル−２−ブテニル基等の炭素数３〜１２のアルケニル基、
２−プロピニル基及び２−ブチニル基等の炭素数３〜１２のアルキニル基が挙げられる。
炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基は、置換可能な位置に置換基を有していてもよい。当該置換基の数は限定されず、好ましくは１〜３個であり、複数の置換基を有する場合には、同一の置換基であってもよく、異なる２種以上の置換基であってもよい。かかる置換基としては、好ましくは上述した群Ｐ２から選ばれる置換基と同様のものが挙げられる
Ｒ^２は、好ましくは炭素数１〜１２の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜８の直鎖状のアルキル基であり、さらに好ましくはメチル基である。

式（５）において、Ｒ^３で表される炭素数１〜１２の直鎖状の脂肪族炭化水素基としては例えば、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基及びドデシル基等の炭素数１〜１２の直鎖状のアルキル基、
エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、1−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−ヘプテニル基、1−オクテニル基及び１−ウンデセニル基等の炭素数２〜１２の直鎖状のアルケニル基、
並びに、
エチニル基、１−プロピニル基、2−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１−ヘプチニル基、1−オクチニル及び１−ウンデシニル基等の炭素数２〜１２の直鎖状のアルキニル基
が挙げられる。
Ｒ^３は、好ましくは炭素数１〜１２の直鎖状のアルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜８の直鎖状のアルキル基であり、さらに好ましくはメチル基である。

Ｒ^２とＲ^３とが一緒になって形成していてもよい炭素数２〜６のアルキレン基としては例えば、トリメチレン基及びテトラメチレン基が挙げられる。

式（５）において、Ｒ^４で表される炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基、Ｒ^４’で表される炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基、Ｒ^５で表される炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基、Ｒ^５’で表される炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基、Ｒ^６で表される炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基及びＲ^６’で表される炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基としては例えば、上述したＲ^２で表される置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基における炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基と同様のものが挙げられる。

式（５）において、Ｒ^４で表される炭素数１〜１２のアルコキシ基、Ｒ^４’で表される炭素数１〜１２のアルコキシ基、Ｒ^５で表される炭素数１〜１２のアルコキシ基、Ｒ^５’で表される炭素数１〜１２のアルコキシ基、Ｒ^６で表される炭素数１〜１２のアルコキシ基及びＲ^６’で表される炭素数１〜１２のアルコキシ基としては例えば、群Ｐ２における炭素数１〜１２のアルコキシ基と同様のものが挙げられる。

式（５）におけるＲ^４及びＲ^４’はそれぞれ独立に、好ましくは炭素数１〜１２のアルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。

式（５）におけるＲ^５及びＲ^５’はそれぞれ独立に、好ましくは炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基であり、より好ましくは炭素数１〜８の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基であり、さらに好ましくはｔ−ブチル基である。

式（５）におけるＲ^６及びＲ^６’は、好ましくは共に水素原子である。

式（５）において、Ｘ⁻で表される１価の陰イオンとしては、例えば、
水酸化物イオン、
塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等のハロゲン化物イオン、
メタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、プロパンスルホン酸イオン、ブタンスルホン酸イオン、ペンタンスルホン酸イオン、ヘキサンスルホン酸イオン等の炭素数１〜６のアルカンスルホン酸イオン、
ベンゼンスルホン酸イオン
が挙げられ、該ベンゼンスルホン酸に含まれる１〜３の水素原子はそれぞれ独立に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子又はニトロ基で置換されていてもよい。
式（５）におけるＸ⁻は、好ましくはハロゲン化物イオンであり、より好ましくは臭化物イオンである。

光学活性４級アンモニウム塩（５）の具体例としては、
（Ｒ）−２，１０−ジ−ｔ−ブチル−３，９−ジメトキシ−６−メチル−６−（１−ナフタレン−１−イルエチル）−４，８−ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］−アゼピニウムブロミド、
（Ｓ）−２，１０−ジ−ｔ−ブチル−３，９−ジメトキシ−６−メチル−６−（１−ナフタレン−１−イルエチル）−４，８−ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］−アゼピニウムブロミド、
（Ｒ）−２，１０−ジ−ｔ−ブチル−３，９−ジメトキシ−６−メチル−６−（１−フェニルエチル）−４，８−ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］−アゼピニウムブロミド、
（Ｓ）−２，１０−ジ−ｔ−ブチル−３，９−ジメトキシ−６−メチル−６−（１−フェニルエチル）−４，８−ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］−アゼピニウムブロミド、

（Ｒ）−２，１０−ジ−ｔ−ブチル−３，９−ジメトキシ−６−メチル−６−（１−ナフタレン−１−イルエチル）−４，８−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］−アゼピニウムブロミド、
（Ｓ）−２，１０−ジ−ｔ−ブチル−３，９−ジメトキシ−６−メチル−６−（１−ナフタレン−１−イルエチル）−４，８−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］−アゼピニウムブロミド、
（Ｒ）−２，１０−ジ−ｔ−ブチル−３，９−ジメトキシ−６−メチル−６−（１−フェニルエチル）−４，８−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］−アゼピニウムブロミド、
（Ｓ）−２，１０−ジ−ｔ−ブチル−３，９−ジメトキシ−６−メチル−６−（１−フェニルエチル）−４，８−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］−アゼピニウムブロミド、

（Ｒ）−２，１０−ジ−ｔ−ブチル−３，９−ジメトキシ−６−メチル−６−［１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−４，８−ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］−アゼピニウムブロミド、
（Ｓ）−２，１０−ジ−ｔ−ブチル−３，９−ジメトキシ−６−メチル−６−［１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−４，８−ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］−アゼピニウムブロミド、
（Ｒ）−２，１０−ジ−ｔ−ブチル−３，９−ジメトキシ−６−メチル−６−（１−シクロヘキシルエチル）−４，８−ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］−アゼピニウムブロミド、
（Ｓ）−２，１０−ジ−ｔ−ブチル−３，９−ジメトキシ−６−メチル−６−（１−シクロヘキシルエチル）−４，８−ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］−アゼピニウムブロミド、

（Ｒ）−２，１０−ジ−ｔ−ブチル−３，９−ジメトキシ−６−メチル−６−（１，２，２−トリメチルプロピル）−４，８−ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］−アゼピニウムブロミド、
（Ｓ）−２，１０−ジ−ｔ−ブチル−３，９−ジメトキシ−６−メチル−６−（１，２，２−トリメチルプロピル）−４，８−ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］−アゼピニウムブロミド、
（Ｒ）−２，１０−ジ−ｔ−ブチル−３，９−ジメトキシ−２’−（１，１−ジフェニル−１−メトキシメチル）−４，８−ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−５，７−ジヒドロ−スピロ［６Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｅ］アゼピン−６，１’−ピロリジニウム］ブロミド及び
（Ｓ）−２，１０−ジ−ｔ−ブチル−３，９−ジメトキシ−２’−（１，１−ジフェニル−１−メトキシメチル）−４，８−ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−５，７−ジヒドロ−スピロ［６Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｅ］アゼピン−６，１’−ピロリジニウム］ブロミド
が挙げられる。

光学活性４級アンモニウム塩（５）は、例えば、光学活性な１−ナフチルエチルアミンを原料として、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，第４４巻，５６２９〜５６３２頁，２００３年に記載される方法等の任意の公知の方法により製造することができる。

式（６）において、Ａｒ^４で表される置換基を有していてもよいフェニル基及びＡｒ^４’で表される置換基を有していてもよいフェニル基としては例えば、式（５）におけるＡｒ^２で表される置換基を有していてもよいフェニル基と同様のものが挙げられる。

Ａｒ^４及びＡｒ^４’はそれぞれ独立に、好ましくは３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、より好ましくは３，４，５−トリフルオロフェニル基又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、さらに好ましくは３，４，５−トリフルオロフェニル基である。

式（６）において、Ｒ^７で表される炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基及びＲ^８で表される炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基としては例えば、式（５）におけるＲ^２で表される置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基と同様のものが挙げられる。

式（６）におけるＲ^７及びＲ^８はそれぞれ独立に、好ましくは炭素数１〜１２の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜８の直鎖状のアルキル基であり、さらに好ましくはブチル基である。

式（６）において、Ｒ^９で表される炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基及びＲ^９’で表される炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基としては例えば、式（５）におけるＲ^２で表される置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基と同様のものが挙げられる。

式（６）において、Ｒ^９で表される炭素数１〜１２のアルコキシ基及びＲ^９’で表される炭素数１〜１２のアルコキシ基としては例えば、群Ｐ２における炭素数１〜１２のアルコキシ基と同様のものが挙げられる。

式（６）におけるＲ^９及びＲ^９’は、好ましくは共に水素原子である。

式（６）において、Ｘ⁻で表される１価の陰イオンとしては、上述した式（５）におけるＸ⁻で表される１価の陰イオンと同様のものが挙げられる。
式（６）におけるＸ⁻は、好ましくはハロゲン化物イオンであり、より好ましくは臭化物イオンである。

光学活性４級アンモニウム塩（６）は、軸不斉に基づく光学活性を示す化合物であり、具体例としては、
（１１ｂＳ）−４，４−ジブチル−４，５−ジヒドロ−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピニウムブロミド、
（１１ｂＲ）−４，４−ジブチル−４，５−ジヒドロ−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピニウムブロミド、
（１１ｂＳ）−４，４−ジブチル−４，５−ジヒドロ−２，６−ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピニウムブロミド、
及び
（１１ｂＲ）−４，４−ジブチル−４，５−ジヒドロ−２，６−ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピニウムブロミド
が挙げられる。

光学活性４級アンモニウム塩（６）は、例えば、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ、第４４巻，１５４９〜１５５１頁，２００５年に記載される方法等の任意の公知の方法により製造することができる。

光学活性な４級アンモニウム塩は、良好な光学純度の光学活性化合物（３）を得る点と、ジアステレオマー（３ｃ−ｄ）の生成を抑制する点とにおいて、好ましくは光学活性４級アンモニウム塩（５）又は光学活性４級アンモニウム塩（６）であり、さらに良好な光学純度の光学活性化合物（３）を得る点と、ジアステレオマー（３ｃ−ｄ）の生成をさらに抑制する点とにおいて、より好ましくは光学活性４級アンモニウム塩（５）である。光学活性な４級アンモニウム塩は、さらに好ましくは
（Ｒ）−２，１０−ジ−ｔ−ブチル−３，９−ジメトキシ−６−メチル−６−（１−ナフタレン−１−イルエチル）−４，８−ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］−アゼピニウムブロミド、
（Ｓ）−２，１０−ジ−ｔ−ブチル−３，９−ジメトキシ−６−メチル−６−（１−ナフタレン−１−イルエチル）−４，８−ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］−アゼピニウムブロミド、
（Ｒ）−２，１０−ジ−ｔ−ブチル−３，９−ジメトキシ−６−メチル−６−（１−フェニルエチル）−４，８−ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］−アゼピニウムブロミド
又は
（Ｓ）−２，１０−ジ−ｔ−ブチル−３，９−ジメトキシ−６−メチル−６−（１−フェニルエチル）−４，８−ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］−アゼピニウムブロミド
である。

光学活性な４級アンモニウム塩の光学純度は限定されないが、良好な光学純度の光学活性化合物（３）を得る点において、好ましくは９０％e.e.（以下、e.e.は鏡像体過剰率を表す。）以上であり、より好ましくは９５％e.e.以上であり、さらに好ましくは９８％e.e.以上であり、特に好ましくは９９％e.e.以上である。

本発明に用いられる塩基としては例えば、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物、
炭酸カリウム及び炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸化合物、
並びに
トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等の第３アミン
が挙げられる。
塩基は、好ましくはアルカリ金属水酸化物であり、より好ましくは水酸化カリウムである。

本発明における、光学活性化合物（３）の製造方法は、グリシン化合物（１）と化合物（２）とを、塩基及び光学活性な４級アンモニウム塩の存在下に反応させる工程を含む。以下、塩基及び光学活性な４級アンモニウム塩の存在下でのグリシン化合物（１）と化合物（２）との反応を本反応と記すことがある。

本反応は、溶媒の存在下で行われることが好ましい。溶媒としては例えば、脂肪族炭化水素溶媒、芳香族溶媒、エーテル溶媒、アルコール溶媒、ニトリル溶媒、エステル溶媒、塩素化脂肪族炭化水素溶媒、非プロトン性極性溶媒及び水が挙げられる。これら溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。

脂肪族炭化水素溶媒としては例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン及び石油エーテルが挙げられ、
芳香族溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン及び１，２，４−トリクロロベンゼンが挙げられ、
エーテル溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール及びジフェニルエーテルが挙げられ、

アルコール溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル及びジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテルが挙げられ、

ニトリル溶媒としては例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びベンゾニトリルが挙げられ、
エステル溶媒としては例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸アミル及び酢酸イソアミルが挙げられ、
塩素化脂肪族炭化水素溶媒としては例えば、ジクロロメタン、クロロホルム及び１，２−ジクロロエタンが挙げられ、
非プロトン性極性溶媒としては例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン
が挙げられる。

溶媒は、水と、水以外の溶媒とを混合して用いることが好ましく、水と、芳香族溶媒又はエーテル溶媒とを混合して用いることがより好ましく、水と、トルエン又はｔ−ブチルメチルエーテルとを混合して用いることがさらに好ましい。

本反応において、化合物（２）の使用量は、グリシン化合物（１）１モルに対して、好ましくは０．８〜２０モルの範囲であり、より好ましくは０．９〜５モルの範囲である。

本反応において、光学活性な４級アンモニウム塩の使用量は限定されないが、グリシン化合物（１）１モルに対して、好ましくは０．００００１〜０．５モルの範囲であり、より好ましくは０．００１〜０．１モルの範囲である。

本反応において、塩基の使用量は、グリシン化合物（１）１モルに対して、好ましくは２〜３０モルの範囲であり、より好ましくは４〜１５モルの範囲である。

本反応が溶媒の存在下で行われる場合、溶媒の使用量は限定されず、グリシン化合物（１）１ｇに対して、好ましくは１〜１００mＬの範囲であり、より好ましくは３〜３０mＬの範囲である。

本反応の反応温度は、好ましくは−３０〜７０℃の範囲、より好ましくは−１０〜４０℃の範囲から選択される。

本反応の反応時間は、光学活性な４級アンモニウム塩の使用量や反応温度等により調節することができるが、好ましくは１〜１２０時間の範囲である。

本反応の進行度合いは、例えば、ガスクロマトグラフィーや液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。

反応試剤の混合方法は規定されず、例えば、グリシン化合物（１）を必要に応じて溶媒と混合し、そこへ化合物（２）及び光学活性な４級アンモニウム塩を添加した後、得られる混合物を反応温度に調整し、反応温度に調整した混合物に塩基を添加する方法が挙げられる。

本反応の終了後、得られる光学活性化合物（３）の光学純度は、光学活性な４級アンモニウム塩として光学活性４級アンモニウム塩（５）又は光学活性４級アンモニウム塩（６）を用いた場合、例えば４０％e.e.程度〜９５％e.e.程度の範囲である。

光学活性化合物（３）がジアステレオマー（３ｃ−ｄ）との混合物として得られる場合には、光学活性化合物（３）の精製を容易にする点において、ジアステレオマー（３ｃ−ｄ）を式（７）

（式中、Ａｒ^１及びＲ^１は、上記と同義である。）で示される７員環化合物（以下、７員環化合物（７）と記すことがある。）へと変換することが好ましい。ジアステレオマー（３ｃ−ｄ）から７員環化合物（７）への変換は、上述した本反応の条件において行うことができる（非特許文献１参照。）が、ジアステレオマー（３ｃ−ｄ）が７員環化合物（７）へ変換されていない場合や７員環化合物（７）への変換が不十分な場合には、例えば５０℃程度〜８０℃程度に加熱することにより、ジアステレオマー（３ｃ−ｄ）を化合物（７）へ変換することができる。加熱時間は、好ましくは１分程度〜１０時間程度である。

ジアステレオマー（３ｃ−ｄ）から７員環化合物への変換後、光学活性化合物（３）と７員環化合物（７）との比は、例えば光学活性化合物（３）：７員環化合物（７）＝２：１程度〜４０：１程度の範囲である。光学活性な４級アンモニウム塩として光学活性４級アンモニウム塩（５）又は光学活性４級アンモニウム塩（６）を用いた場合、前記比は例えば４：１程度〜４０：１程度の範囲である。

得られた光学活性化合物（３）は、単離してもよいし、単離しなくてもよい。単離する場合には、反応終了後の反応混合物を、例えば、中和、抽出洗浄、水洗、濃縮等の後処理に付し、必要に応じて、活性炭処理、シリカ処理、アルミナ処理等の吸着処理、再結晶、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理に付せばよい。単離した光学活性化合物（３）を、例えば再結晶により精製することで、光学活性化合物（３）の純度及び光学純度を向上させてもよい。

かくして得られる光学活性化合物（３）は、新規化合物である。

本反応により得られる光学活性化合物（３）をイミン加水分解することで、光学活性アミノ化合物（４）が得られる。本発明における、光学活性アミノ化合物（４）の製造方法は、本反応により得られる光学活性化合物（３）をイミン加水分解する工程を含む。
本発明におけるイミン加水分解は、光学活性化合物（３）に含まれるアリールメチリデンアミノ基をアミノ基へと変換することを意味する。

イミン加水分解は、光学活性化合物（３）に含まれるエステル部位が加水分解されない方法であれば限定されず、好ましくは、光学活性化合物（３）と酸とを混合することにより行われる。

イミン加水分解用いられる酸としては例えば、
塩酸、硫酸、りん酸、硝酸及び過塩素酸等の無機酸、
パラトルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸等の芳香族スルホン酸、
メタンスルホン酸及びカンファースルホン酸等の脂肪族スルホン酸、
酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、りんご酸、コハク酸、乳酸、マレイン酸及びフマル酸等の脂肪族カルボン酸、
並びに、
フタル酸、安息香酸、４−ニトロ安息香酸及び４−クロロ安息香酸等の芳香族カルボン酸が挙げられる。
酸は、単独であってもよいし、後述する溶媒との混合物であってもよい。
酸は、好ましくは無機酸であり、より好ましくは塩酸である。酸として塩酸を用いる場合、水と混合する等によりその濃度を適宜調節して用いればよい。

イミン加水分解において、好ましくは、酸と混合後に得られる混合物が、ｐＨ０〜ｐＨ４の範囲となるように、酸の使用量を調節する。かかる範囲へｐＨを調節するためには、酸が塩酸である場合、光学活性化合物（３）１モルに対して、例えば０．８〜１．５モルの酸を用いればよい。

イミン加水分解は、好ましくは溶媒の存在下に行われる。イミン加水分解に用いられる溶媒としては例えば、上述の本反応に用いられる溶媒と同様のものが挙げられる。
溶媒は単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。
溶媒は、好ましくは水、芳香族溶媒又はエーテル溶媒である。
溶媒の使用量は、光学活性化合物（３）１ｇに対して、好ましくは１〜１００mＬの範囲であり、より好ましくは３〜３０mＬの範囲である。

イミン加水分解を行う温度は、例えば０〜８０℃の範囲、好ましくは５〜６０℃の範囲、より好ましくは１０〜４０℃の範囲から選択される。

イミン加水分解を行う時間は、用いる酸の種類・濃度やイミン加水分解を行う温度により調節できるが、好ましくは１分〜２０時間の範囲であり、より好ましくは１０分〜１０時間の範囲である。

イミン加水分解における混合方法は限定されないが、例えば、光学活性化合物（３）と溶媒とを混合し、得られる混合物に酸を添加する方法が挙げられる。

イミン加水分解終了後、得られる光学活性アミノ化合物（４）の光学純度は、イミン加水分解に付した光学活性化合物（３）の光学純度と同程度である。即ち、本反応における光学活性な４級アンモニウム塩として、光学活性４級アンモニウム塩（５）又は光学活性４級アンモニウム塩（６）を用いた場合、得られる光学活性アミノ化合物（４）の光学純度は、例えば４０％e.e.程度〜９５％e.e.程度の範囲である。

得られる光学活性アミノ化合物（４）は、単離してもよいし、単離しなくてもよい。単離する場合には、イミン加水分解により得られる反応混合物を、例えば、中和、抽出洗浄、水洗、濃縮等の後処理に付し、必要に応じて、活性炭処理、シリカ処理、アルミナ処理等の吸着処理、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理に付せばよい。
光学活性アミノ化合物（４）は、例えば、光学活性アミノ化合物（４）と塩を形成しうる酸との塩であってもよい。光学活性アミノ化合物（４）と塩を形成しうる酸としては、例えば、上述の加水分解で用いられる酸が挙げられ、酸は、好ましくは無機酸であり、より好ましくは塩酸又は硫酸である。

本発明における、光学活性アミノ化合物（４）の製造方法は、好ましくは、光学活性化合物（３）をイミン加水分解して得られる生成物とアキラルな酸との塩を形成し、当該塩を精製する工程を含む。当該塩を生成することにより光学活性化合物（４）の光学純度を向上させることができる。以下、当該塩を精製する工程を精製工程と記すことがある。
精製工程に付す前の光学活性アミノ化合物（４）の光学純度が４０％e.e.程度〜９５％e.e.程度の範囲である場合、精製工程後に得られる光学活性アミノ化合物（４）の光学純度は、例えば８０％e.e.程度〜１００％e.e.の範囲である。

精製工程に用いられるアキラルな酸としては例えば、硫酸及びハロゲン置換安息香酸が挙げられる。
ハロゲン置換安息香酸としては例えば、安息香酸、２−ヨード安息香酸、３−ヨード安息香酸、４−ヨード安息香酸、２−クロロ安息香酸、３−クロロ安息香酸、４−クロロ安息香酸、２−ブロモ安息香酸、３−ブロモ安息香酸、４−ブロモ安息香酸、２，４−ジクロロ安息香酸、３，５−ジクロロ安息香酸及び４−クロロ−３−ヨード安息香酸が挙げられる。

精製工程に用いられるアキラルな酸は、好ましくは硫酸又は４−クロロ安息香酸である。

アキラルな酸の使用量は、光学活性化合物（３）１モルに対して、好ましくは０．３〜２．０モルの範囲であり、より好ましくは０．４〜１．５モルの範囲である。アキラルな酸が硫酸である場合、アキラルな酸の使用量は、光学活性化合物（３）１モルに対して、特に好ましくは０．４〜０．６モルの範囲である。アキラルな酸がハロゲン置換安息香酸である場合、アキラルな酸の使用量は、光学活性化合物（３）１モルに対して、特に好ましくは０．８〜１．２モルの範囲である。

精製工程は、例えば、下記方法１〜５のいずれか記載の方法により行うことができる。

方法１： 光学活性化合物（３）をイミン加水分解して得られる生成物と硫酸との塩を溶媒中で形成し、光学純度が低い塩を析出させた後に、溶媒に溶解している塩を回収する。
方法２： 光学活性化合物（３）をイミン加水分解して得られる生成物とハロゲン置換安息香酸との塩を形成し、当該塩を再結晶する。
方法３： 光学活性化合物（３）をイミン加水分解して得られる生成物と硫酸との塩を溶媒中で形成し、光学純度が低い塩を析出させた後に、溶媒に溶解している塩を回収し、次いで、回収した塩から１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを遊離させる。遊離した１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルとハロゲン置換安息香酸との塩を形成し、当該塩を再結晶する。
方法４： 光学活性化合物（３）をイミン加水分解して得られる生成物とハロゲン置換安息香酸との塩を形成し、当該塩を再結晶した後、再結晶により取得した塩から１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを遊離させる。遊離した１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと硫酸との塩を溶媒中で形成し、光学純度が低い塩を析出させた後に、溶媒に溶解している塩を回収する。
方法５： 光学活性化合物（３）をイミン加水分解して得られる生成物と硫酸との塩を溶媒中で形成し、光学純度が低い塩を析出させた後に、溶媒に溶解している塩を回収し、次いで、回収した塩から１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを遊離させる。遊離した１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルとハロゲン置換安息香酸との塩を形成し、当該塩を再結晶した後、再結晶により取得した塩から１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを遊離させる。さらに、遊離した１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと硫酸との塩を溶媒中で形成し、光学純度が低い塩を析出させた後に、溶媒に溶解している塩を回収する。

精製工程は、好ましくは上記方法３〜５のいずれか記載の方法、より好ましくは上記方法３記載の方法により行われる。

上記方法１等において用いる溶媒としては、例えば、上述した本反応で用いる芳香族溶媒、エーテル溶媒及びアルコール溶媒と同様のものが挙げられる。精製溶媒は１種であってもよいし、２種以上の混合溶媒であってもよい。
溶媒は、好ましくは芳香族溶媒及びアルコール溶媒からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒であり、より好ましくは芳香族溶媒とアルコール溶媒との混合溶媒であり、さらに好ましくはトルエンとエタノールとの混合溶媒である。
溶媒の使用量は、光学活性化合物（３）１ｇに対して、好ましくは１〜１００ｍＬ、より好ましくは３〜３０ｍＬである。
芳香族溶媒とアルコール溶媒との混合溶媒におけるこれらの混合比（重量比）は、例えば、芳香族溶媒：アルコール溶媒＝２：１〜２０：１であり、好ましくは芳香族溶媒：アルコール溶媒＝４：１〜１２：１である。

上記方法１等において、光学純度が低い塩を析出させる温度は、好ましくは−１０〜６０℃の範囲、より好ましくは１０〜４０℃の範囲から選択される。

上記方法２等において再結晶に用いる溶媒としては、例えば上述した本反応で用いる芳香族溶媒、エーテル溶媒及びアルコール溶媒と同様のものが挙げられる。かかる溶媒は１種であってもよいし、２種以上の混合溶媒であってもよい。
再結晶に用いる溶媒は、好ましくは芳香族溶媒及びエーテル溶媒からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒であり、より好ましくは芳香族溶媒であり、さらに好ましくはトルエンである。
再結晶に用いる溶媒の使用量は、光学活性化合物（３）１ｇに対して、好ましくは１〜１００ｍＬ、より好ましくは３〜３０ｍＬである。

上記方法２等における再結晶は、好ましくは冷却晶析又は濃縮晶析により行われる。
上記方法２等において、再結晶は、好ましくは−２０〜６０℃の範囲、より好ましくは−１０〜３０℃の範囲から選択される条件で行うことができる。

上記方法２等における、光学活性化合物（３）をイミン加水分解して得られる生成物とハロゲン置換安息香酸との塩、即ち光学活性アミノ化合物（４）とハロゲン置換安息香酸との塩の再結晶を行うことにより、光学純度の高い光学活性アミノ化合物（４）を得ることが可能となる。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

合成例１：（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシン エチルエステルの製造
グリシンエチルエステル塩酸塩６９．１ｇ（４９５ｍｍｏｌ）とトルエン２１５ｇとを混合し、そこにＮ−メチルピロリドン３２．５ｇを室温で流入した。得られた混合物にベンズアルデヒド５０．０ｇ（４７１ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、オルトギ酸トリメチル５２．５ｇ（４９５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、得られた混合物を７℃に調整し、トリエチルアミン５２．４ｇ（５１８ｍｍｏｌ）とトルエン２６．５ｇとの混合溶液を３時間かけて滴下した。滴下終了後、７℃から室温の温度範囲で６時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を５℃まで冷却し、そこへ水１４０ｍＬを滴下した。その後、攪拌を停止して分液を行い、得られた有機層を２０％食塩水９５ｇによって洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで脱水処理した後、溶媒を減圧留去して（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシン エチルエステルのトルエン溶液１０４．５ｇ（（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシン エチルエステル純分８６．９ｇ）を得た。収率９６％。

合成例２：（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）メチレングリシン エチルエステルの製造
ベンズアルデヒドの代わりにｐ−クロロベンズアルデヒドを用いた以外は合成例１で行った方法に準じ、（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）メチレングリシン エチルエステルのトルエン溶液を得た。収率９９％。

合成例３：（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシン ｔ−ブチルエステルの製造
グリシンエチルエステル塩酸塩の代わりにグリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩を用い、トリエチルアミンの使用量をベンズアルデヒド１モルに対して１．１モルから１．３モルに変更した以外は合成例１で行った方法に準じ、（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシン ｔ−ブチルエステルのトルエン溶液を得た。収率９６％。

合成例４：（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）メチレングリシン ｔ−ブチルエステルの製造
ベンズアルデヒドの代わりにｐ−クロロベンズアルデヒドを用いた以外は合成例３で行った方法に準じ、（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）メチレングリシン ｔ−ブチルエステルのトルエン溶液を得た。収率９６％。

実施例１：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの製造
合成例１で得た（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシン エチルエステルのトルエン溶液０．５９ｇ（（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシン エチルエステル純分：０．４９ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）とトルエン５ｍＬとを混合し、そこに（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテン０．５０ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−２，１０−ジｔ−ブチル−３，９−ジメトキシ−６−メチル−６−（１−ナフタレン−１−イルエチル）−４，８−ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］−アゼピニウムブロミド０．０２４ｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）とを室温で加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、そこに５０％水酸化カリウム水溶液１．３１ｇ（水酸化カリウム１１．７ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で攪拌することで（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシン エチルエステルと（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテンとを反応させた。反応時間は２１時間であった。反応終了後、得られた混合物に水２ｍＬを加え、攪拌を停止して分液した。得られた有機層を１０％塩化アンモニウム水溶液２ｍＬで洗浄した。分液後、表題の（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを含む有機層を得た。

得られた有機層に含まれる（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを、下記の高速液体クロマトグラフィー分析条件により定量分析し、収率を算出した。収率５５％。
また、上記の分析結果から、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルと７員環化合物（７）であるエチル ７−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−カルボキシレートとの比を算出した。（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル：エチル ７−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−カルボキシレート＝９：１。
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルのジアステレオマーは検出されなかった。

＜高速液体クロマトグラフィー分析条件＞
カラム：ＹＭＣ Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ−３０２（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相：Ａ＝４０ｍＭＫＨ_２ＰＯ_４水（ｐＨ３．５−Ｈ_３ＰＯ_４）、
Ｂ＝メタノール
Ａ／Ｂ＝１０％（０ｍｉｎ）→１０％（５ｍｉｎ）→７０％（２５ｍｉｎ）
→７０％（４５ｍｉｎ）
流量：１．０ｍＬ／分
検出器：波長２２０ｎｍ
保持時間：１１．７分 （（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２
−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル）
３１．２分 （エチル ７−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン
−２−カルボキシレート）

＜光学純度の決定＞
続いて、得られた有機層に１Ｍ−塩酸水２ｍＬを加えて、室温で２時間攪拌し加水分解反応を行い、反応終了後、分液して得られた有機層に水２ｍＬを加え抽出を行った。得られた水層を合一し、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩を水溶液として得た。得られた水溶液を下記の光学純度分析条件により分析し、光学純度を求めた。光学純度７３％e.e.。

＜光学純度分析条件＞
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（ダイセル化学工業登録商標）ＡＤ−ＲＨ
（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相：Ａ＝０．１％ジエチルアミン−水、
Ｂ＝０．１％ジエチルアミン−メタノール
Ａ／Ｂ＝６０／４０
流量：０．７ｍＬ／分
検出器：波長２１５ｎｍ
保持時間：（１Ｒ，２Ｓ）体＝６．７分、（１Ｓ，２Ｒ）体＝１０．８分

実施例２〜７
表１に示す条件に従い、表１に示していない条件については実施例１に記載した方法に従い、光学活性化合物（３）を得た。結果を表２に示す。表１中における使用量は、グリシン化合物（１）１モルに対しての塩基の使用量を表す。
光学活性化合物（３）を含む有機層からは、光学活性化合物（３）のジアステレオマー（３ｃ−ｄ）は検出されなかった。

（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：８．３６（１Ｈ，Ｓ），７．７７−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．３９（３Ｈ，ｍ），５．８１−５．７２（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．１Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．３Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３０−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，７．８Ｈｚ），１．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．３Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）

（１Ｓ，２Ｒ）−１−［Ｎ−（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：８．３３（１Ｈ，Ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３ＨＺ），５．８１−５．７２（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．１Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．３Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３０−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，７．８Ｈｚ），１．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．３Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）

（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：８．３９（１Ｈ，Ｓ），７．７９−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３６（３Ｈ，ｍ），５．８３−５．７３（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．１Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．３Ｈｚ），２．２８−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ），１．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．３Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ）

（１Ｓ，２Ｒ）−１−［Ｎ−（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ−ｄ_４，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：８．３６（１Ｈ，Ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３ＨＺ），５．８１−５．７１（１Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．１Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．３Ｈｚ），２．２８−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，７．８Ｈｚ），１．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．４Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ）

実施例８〜２０
表３〜５に示す条件に従い、表３〜５に示していない条件については実施例１に記載した方法に従い、光学活性化合物（３）を得た。結果を表７〜９に示す。表３〜５中における使用量は、グリシン化合物（１）１モルに対しての光学活性な４級アンモニウム塩又は塩基の使用量を表す。
光学活性化合物（３）を含む有機層からは、光学活性化合物（３）のジアステレオマー（３ｃ−ｄ）は検出されなかった。

参考例１〜３
表６に示す条件に従い、表６に示していない条件については実施例１に記載した方法に従って行った。結果を表１０に示す。表６中における使用量は、グリシン化合物（１）１モルに対しての４級アンモニウム塩又は塩基の使用量を表す。
光学活性化合物（３）を含む有機層からは、光学活性化合物（３）のジアステレオマー（３ｃ−ｄ）は検出されなかった。

実施例２１
合成例１と同様にして得た（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシン エチルエステルのトルエン溶液０．９５ｇ（（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシンエチルエステル純分：０．４９ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）とトルエン２０ｍＬとを混合し、そこに（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテン０．５０ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）と（８Ｓ，９Ｒ）−（−）−Ｎ−ベンジルシンコニジニウムクロリド０．０９９ｇ（０．２３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）とを室温で加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、そこに５０％水酸化カリウム水溶液を４ｍＬ滴下し、０℃で２３時間反応を行った。反応終了後、得られた混合物に水２ｍＬを加え、攪拌を停止して分液した。得られた有機層を１０％塩化アンモニウム水溶液２ｍＬで洗浄することにより、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを含む溶液を得た。
この溶液を実施例１と同条件で分析することにより、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル含量を定量し、収率を求めた。収率６６％。（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル：エチル ７−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−カルボキシレート＝７．５：１。（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを含む溶液からは、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルのジアステレオマーは検出されなかった。

得られた溶液に１Ｍ−塩酸水２ｍＬを加え、得られた混合物を室温で１．５時間攪拌してイミン加水分解を行った。イミン加水分解終了後、得られた混合物から水層を分取し、有機層に水２ｍＬを加えて抽出した。抽出後に得られた水層と、先に分取した水層とを合一し、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩を含む水溶液を得た。
実施例１と同条件で分析することにより、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩の光学純度を求めた。光学純度３％e.e.。

実施例２２
実施例１において、（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテンの代わりに（Ｅ）−１，４−ジクロロ−２−ブテンを用い、１５時間反応させた以外は実施例１に従って、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを含む溶液を得た。
収率５０％。光学純度７４％e.e.。（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル：エチル ７−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−カルボキシレート＝５．２：１。
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを含む溶液からは、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルのジアステレオマーは検出されなかった。

実施例２３：（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの製造
合成例１と同様にして得た（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシンエチルエステルのトルエン溶液１３１．５ｇ（Ｎ−フェニルメチレングリシンエチルエステル純分：６５．７ｇ、３４３．６ｍｍｏｌ）とトルエン４９０ｍＬとを混合し、そこに（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテン７０．０ｇ（３２７．３ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−２，１０−ジｔ−ブチル−３，９−ジメトキシ−６−メチル−６−（１−ナフタレン−１−イルエチル）−４，８−ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］−アゼピニウムブロミド１．０２ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）とを室温で加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、そこに５０％水酸化カリウム水溶液３６７ｇ（水酸化カリウム、３２７３ｍｍｏｌ）を３．５時間かけて滴下し、０℃で３８．５時間反応を行った。反応終了後、得られた混合物に水２１０ｍＬを加えた後、分液した。得られた有機層を１０％塩化アンモニウム水溶液１４０ｇで洗浄することにより、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを含む溶液を得た。
この溶液を実施例１と同条件で分析することで、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル含量を定量し、収率を求めた。収率６３％。（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル：エチル ７−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−カルボキシレート＝９．５：１。（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを含む溶液からは、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルのジアステレオマーは検出されなかった。

得られた溶液に水９５ｍＬを流入した後、３５％ 塩酸水溶液３４．１ｇを加えて室温で２時間攪拌しイミン加水分解を行った。イミン加水分解終了後、水層を分取し、有機層に水７０ｍＬを加えて抽出した。抽出により得られた水層と、先に分取した水層とを合一し、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩を水溶液として得た。得られた水溶液を実施例１と同条件で分析することで、光学純度を求めた。光学純度７３％e.e.。

実施例２４：（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルヘミ硫酸塩の製造
合成例１と同様にして得た（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシンエチルエステルのトルエン溶液６８．３ｇ（Ｎ−フェニルメチレングリシンエチルエステル純分：３２．５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）とトルエン４８４ｍＬとを混合し、そこに（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテン６９．１ｇ（３２３ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−２，１０−ジｔ−ブチル−３，９−ジメトキシ−６−メチル−６−（１−ナフタレン−１−イルエチル）−４，８−ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］−アゼピニウムブロミド１．０１ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）とを室温で加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、そこに５０％水酸化カリウム水溶液３６２ｇ（水酸化カリウム、３２３０ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、０℃で２時間反応を行った。その混合物に（Ｅ）−Ｎ−フェニルメチレングリシンエチルエステルのトルエン溶液６８．３ｇ（Ｎ−フェニルメチレングリシンエチルエステル純分：３２．５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を０℃で１．５時間かけて滴下を行った後、０℃で１３．５時間反応を継続した。反応終了後、得られた混合物に水２０５ｍＬを加えた後、水層を分液して得られた有機層に２０％塩化ナトリウム水溶液１３８ｇを流入して洗浄し、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを含む溶液を得た。
得られた溶液を実施例１と同条件で分析することで、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの含量を定量し、収率を求めた。収率６１％。（１Ｒ，２Ｓ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル：エチル ７−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−カルボキシレート＝７．９：１。（１Ｒ，２Ｓ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを含む溶液からは、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（Ｎ−フェニルメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルのジアステレオマーは検出されなかった。

続いて、得られた溶液に室温で水９３ｍＬを流入した後、３５％ 塩酸水溶液３２．０ｇを室温で１時間かけて滴下し、室温で２時間イミン加水分解を行った。イミン加水分解終了後、水層を分取した後、有機層に０．５％塩酸水溶液５８．８ｇを室温で流入し、抽出した。抽出により得られた水層と、先に分取した水層とを合一し、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩を水溶液として２３５ｇ得た。収率６０％（１，４−ジブロモ−２−ブテンからの通算収率）。得られた水溶液を実施例１と同条件で分析することで、光学純度を求めた。光学純度７１％e.e.。

得られた（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩水溶液２３５ｇから４６．６ｇ（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩 ６．０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を分取し、分取した水溶液にトルエン４０ｍＬを流入した。この混合物を氷浴で冷却し、混合物に４８％水酸化ナトリウム水溶液４．６８ｇを滴下して中和を行った。中和完了後、有機層を分取し、得られた水層にトルエン２０ｍＬを流入して抽出を行った。抽出により得られた有機層と、先に分取した有機層とを合一して、硫酸マグネシウムで脱水処理を行った後、この有機層に硫酸１．９ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）、エタノール１０ｍＬ及び、トルエン１０ｍＬの混合物を室温で１時間かけて滴下をした。得られた混合物１０６．７ｇを３８．７ｇまで減圧濃縮した後、濃縮残渣にエタノール４．６ｇを流入して、混合物の溶媒組成をトルエン：エタノール＝８：１（重量比）に調整した。この混合物中で光学純度の低い（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルヘミ硫酸塩を結晶化させ、得られた結晶を濾別することで、光学純度の高い（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルヘミ硫酸塩を含む溶液を得た。（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテンからの通算収率４０％。光学純度９４．５％e.e.。
濾別した結晶の通算収率１８％。光学純度１４％e.e.。

（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルヘミ硫酸塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：５．８８−５．７５（１Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．１Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．３Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５６−２．４７（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．２Ｈｚ），１．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．３Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１６９．０，１３３．３，１１９．６，６３．５，４１．２，３１．６，２０．０，１４．５

実施例２５：（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル ４−クロロ安息香酸塩の製造
実施例２４と同様にして得た９４％e.e.の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルヘミ硫酸塩を含む溶液２４６ｇ（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルヘミ硫酸塩純分：１６．１ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）と水８２ｇとを混合し、そこに４８％水酸化ナトリウム水溶液３．４２ｇを５℃で加えた後、得られた混合物を室温へ昇温して分液した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで脱水処理した後、そこへ室温で４-クロロ安息香酸１１．８ｇ（７５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分攪拌した後、混合物を減圧濃縮して１５２ｇの溶媒を留去した。こうして得られたスラリーを室温で１時間攪拌した後、３℃で２日間冷蔵保存し、５℃でろ過して結晶を得た。その結晶をトルエン１２ｇで洗浄し、減圧乾燥することで（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル ４−クロロ安息香酸塩を１７．７ｇ（５６．７ｍｍｏｌ）を得た。収率７２％。得られた（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル ４−クロロ安息香酸塩を実施例１と同条件で分析することで、光学純度を求めた。光学純度＞９９％e.e.。

実施例２６：（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルヘミ硫酸塩の製造
実施例２５で得られた（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル ４−クロロ安息香酸塩８．０ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン８０ｇを流入し攪拌後、９６％硫酸１．３１ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン８０ｇとの混合液を２．５時間かけて滴下した。得られた混合物を、１時間室温で攪拌した後、２．５時間かけて１℃まで冷却して、その温度でろ過して固体を得た。得られた固体をテトラヒドロフラン８ｇとトルエン４ｇの混合液で洗浄した後、減圧乾燥することで光学純度＞９９％e.e.の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルヘミ硫酸塩３．９８ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）。収率７６％。

光学活性な１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルは、例えば、抗ウイルス剤などの医薬品の合成中間体として有用である。
本発明は、式（３）で示される光学活性な１−Ｎ−（アリーレンメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法、及び該化合物より光学活性な１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを製造する方法等を提供することから、産業上利用することができる。

Claims (19)

1. 式（１）
   

   

   （式中、Ａｒ^１は、芳香族基を表し、Ｒ^１は、炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数２〜１２のアルケニル基を表す。）
   で示されるＮ−（アリールメチレン）グリシンエステルと、
   式（２）
   

   

   （式中、Ｙ^１及びＹ^２はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルカンスルホニルオキシ基、炭素数１〜６のペルフルオロアルカンスルホニルオキシ基又はベンゼンスルホニルオキシ基を表す。ここで、該ベンゼンスルホニルオキシ基に含まれる水素原子はそれぞれ独立に、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子及びニトロ基からなる群から選ばれる基で置換されていてもよい。）
   で示される化合物と
   を、塩基及び光学活性な４級アンモニウム塩の存在下に反応させる工程を含む
   光学活性な式（３）
   

   

   （式中、Ａｒ^１及びＲ^１は、上記と同義である。Ｃ^＊１及びＣ^＊２は不斉炭素原子を表し、Ｃ^＊１がＲ配置である場合はＣ^＊２はＳ配置であり、Ｃ^＊１がＳ配置である場合はＣ^＊２はＲ配置である。）
   で示される１−Ｎ−（アリールメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法。
2. Ａｒ^１が、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１種以上で置換されていてもよいフェニル基である請求項１記載の製造方法。
3. Ａｒ^１がフェニル基又は４−クロロフェニル基である請求項１記載の製造方法。
4. Ｒ^１が炭素数１〜１２のアルキル基である請求項１〜３のいずれか記載の製造方法。
5. 前記工程が、さらに水と、芳香族溶媒又はエーテル溶媒との存在下に、式（１）で示されるＮ−（アリールメチレン）グリシンエステルと式（２）で示される化合物とを反応させる工程である請求項１〜４のいずれか記載の製造方法。
6. 光学活性な４級アンモニウム塩が式（５）
   

   

   （式中、Ａｒ^２及びＡｒ^２’はそれぞれ独立に、置換基を有していてもよいフェニル基を表す。
   Ａｒ^３は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有する炭素数１〜１２の直鎖状の炭化水素基、或いは置換基を有していてもよい炭素数３〜１２の分岐鎖状又は環状の脂肪族炭化水素基を表す。
   Ｒ^２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基を表し、
   Ｒ^３は、炭素数１〜１２の直鎖状の炭化水素基を表すか、或いは、
   Ｒ^２とＲ^３とが一緒になって、炭素数２〜６のアルキレン基を形成していてもよい。
   Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６及びＲ^６’はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基又は炭素数１〜１２のアルコキシ基を表す。
   ＊は、不斉炭素原子を表す。
   Ｘ⁻は、１価の陰イオンを表す。）
   で示される化合物である請求項１〜５のいずれか記載の製造方法。
7. Ａｒ^２及びＡｒ^２’がそれぞれ独立に、３，４，５−トリフルオロフェニル基又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、Ｒ^２及びＲ^３がそれぞれ独立に炭素数１〜１２のアルキル基であり、Ａｒ^３がフェニル基又はナフチル基である請求項６記載の製造方法。
8. 光学活性な４級アンモニウム塩が式（６）
   

   

   （式中、Ａｒ^４及びＡｒ^４’はそれぞれ独立に、置換基を有していてもよいフェニル基を表す。
   Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立に、炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基を表す。
   Ｒ^９及びＲ^９’はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基又は炭素数１〜１２のアルコキシ基を表す。
   Ｘ⁻は、１価の陰イオンを表す。）
   で示される化合物である請求項１〜５のいずれか記載の製造方法。
9. 光学活性な式（３）
   

   

   （式中、Ａｒ^１は、芳香族基を表す。
   Ｒ^１は、炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数２〜１２のアルケニル基を表す。
   Ｃ^＊１及びＣ^＊２は不斉炭素原子を表し、Ｃ^＊１がＲ配置である場合はＣ^＊２はＳ配置であり、Ｃ^＊１がＳ配置である場合はＣ^＊２はＲ配置である。）
   で示される１−Ｎ−（アリールメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル。
10. Ｒ^１が炭素数１〜１２のアルキル基であり、Ａｒ^１がフェニル基又は４−クロロフェニル基である請求項９記載の１−Ｎ−（アリールメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル。
11. 式（１）
    

    

    （式中、Ａｒ^１は、芳香族基を表し、Ｒ^１は、炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数２〜１２のアルケニル基を表す。）
    で示されるＮ−（アリールメチレン）グリシンエステルと、
    式（２）
    

    

    （式中、Ｙ^１及びＹ^２はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルカンスルホニルオキシ基、炭素数１〜６のペルフルオロアルカンスルホニルオキシ基又はベンゼンスルホニルオキシ基を表す。ここで、該ベンゼンスルホニルオキシ基に含まれる水素原子はそれぞれ独立に、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子及びニトロ基からなる群から選ばれる基で置換されていてもよい。）
    で示される化合物と
    を、塩基及び光学活性な４級アンモニウム塩の存在下に反応させて得られる光学活性な式（３）
    

    

    （式中、Ａｒ^１及びＲ^１は、上記と同義である。Ｃ^＊１及びＣ^＊２は不斉炭素原子を表し、Ｃ^＊１がＲ配置である場合はＣ^＊２はＳ配置であり、Ｃ^＊１がＳ配置である場合はＣ^＊２はＲ配置である。）
    で示される１−Ｎ−（アリールメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを、イミン加水分解する工程を含む
    光学活性な式（４）
    

    

    （式中、Ｒ^１、Ｃ^＊１及びＣ^＊２は、上記と同義である。）
    で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法。
12. 式（１）
    

    

    （式中、Ａｒ^１は、芳香族基を表し、Ｒ^１は、炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数２〜１２のアルケニル基を表す。）
    で示されるＮ−（アリールメチレン）グリシンエステルと、
    式（２）
    

    

    （式中、Ｙ^１及びＹ^２はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルカンスルホニルオキシ基、炭素数１〜６のペルフルオロアルカンスルホニルオキシ基又はベンゼンスルホニルオキシ基を表す。ここで、該ベンゼンスルホニルオキシ基に含まれる水素原子はそれぞれ独立に、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子及びニトロ基からなる群から選ばれる基で置換されていてもよい。）
    で示される化合物と
    を、塩基及び光学活性な４級アンモニウム塩の存在下に反応させて得られる光学活性な式（３）
    

    

    （式中、Ａｒ^１及びＲ^１は、上記と同義である。Ｃ^＊１及びＣ^＊２は不斉炭素原子を表し、Ｃ^＊１がＲ配置である場合はＣ^＊２はＳ配置であり、Ｃ^＊１がＳ配置である場合はＣ^＊２はＲ配置である。）
    で示される１−Ｎ−（アリールメチレン）アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを、イミン加水分解する工程と、
    イミン加水分解して得られる生成物とアキラルな酸との塩を形成し、当該塩を精製する工程と
    を含む光学活性な式（４）
    

    

    （式中、Ｒ^１、Ｃ^＊１及びＣ^＊２は、上記と同義である。）
    で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法。
13. アキラルな酸が、硫酸又はハロゲン置換安息香酸である請求項１２記載の製造方法。
14. 前記塩を精製する工程が、イミン加水分解して得られる生成物と硫酸との塩を溶媒中で形成し、光学純度が低い塩を析出させた後に、溶媒に溶解している塩を回収し、次いで、回収した塩から１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを遊離させ、遊離した１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルとハロゲン置換安息香酸との塩を形成し、当該塩を再結晶する工程である請求項１２記載の製造方法。
15. 光学活性な式（４）
    

    

    （式中、Ｒ^１は、炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数２〜１２のアルケニル基を表す。Ｃ^＊１及びＣ^＊２は不斉炭素原子を表し、Ｃ^＊１がＲ配置である場合はＣ^＊２はＳ配置であり、Ｃ^＊１がＳ配置である場合はＣ^＊２はＲ配置である。）
    で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルとアキラルな酸との塩を形成し、該塩を精製することにより、光学活性な１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの光学純度を向上させる方法。
16. アキラルな酸が、硫酸又はハロゲン置換安息香酸である請求項１５記載の方法。
17. 光学活性な式（４）で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと硫酸との塩を溶媒中で形成し、光学純度が低い塩を析出させた後に、溶媒に溶解している塩を回収し、次いで、回収した塩から１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを遊離させ、遊離した１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルとハロゲン置換安息香酸との塩を形成し、当該塩を再結晶する請求項１５記載の方法。
18. 光学活性な式（４）
    

    

    （式中、Ｒ^１は、炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数２〜１２のアルケニル基を表す。Ｃ^＊１及びＣ^＊２は不斉炭素原子を表し、Ｃ^＊１がＲ配置である場合はＣ^＊２はＳ配置であり、Ｃ^＊１がＳ配置である場合はＣ^＊２はＲ配置である。）
    で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルとハロゲン置換安息香酸との塩。
19. Ｒ^１が炭素数１〜１２のアルキル基であり、ハロゲン置換安息香酸が４−クロロ安息香酸である請求項１８記載の塩。