WO2014188783A1 - 軸不斉を有するＮ－（２－アシルアリール）－２－［５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン－６－イル］アセトアミド化合物とアミノ酸からなるキラル金属錯体を使用する光学活性α－アミノ酸の合成方法 - Google Patents

軸不斉を有するＮ－（２－アシルアリール）－２－［５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン－６－イル］アセトアミド化合物とアミノ酸からなるキラル金属錯体を使用する光学活性α－アミノ酸の合成方法 Download PDF

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浩樹 森脇
亜希 川嶋
陵祐 竹田
明惠 河村
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浜理薬品工業株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an optical activity using an N- (2-acylaryl) -2- [5,7-dihydro-6H-dibenzo [c, e] azepin-6-yl] acetamide compound having axial asymmetry as a template.
  • the present invention relates to a method for synthesizing ⁇ -amino acids.
  • the present invention also provides an ⁇ -amino acid condensate of N- (2-acylaryl) -2- [5,7-dihydro-6H-dibenzo [c, e] azepin-6-yl] acetamide compound used as an intermediate. It also relates to a metal complex as a ligand.
  • Optically pure ⁇ -amino acids are a group of compounds that are important as building blocks in designing, for example, various physiologically active substances and pharmaceuticals.
  • ⁇ -amino acids having side chains that do not exist in nature and substances in which they are incorporated have a specific physiological action. Development of a method that can be easily obtained is desired.
  • ⁇ , ⁇ -disubstituted ⁇ -amino acids in which the ⁇ -position of the ⁇ -amino acid is a quaternary carbon atom have the effect of stabilizing the higher-order structure of peptides and proteins and improve the stability to hydrolases. From the above, the importance of pharmaceutical development has been increasing. In recent years, it has been an urgent task to develop a simple method for obtaining optically active substances.
  • Non-Patent Document 1 reports a method of using chiral bislactim ether as a chiral glycine equivalent.
  • this method requires several steps to synthesize the chiral glycine equivalent, bislactim ether, and requires a difficult and expensive reagent for the conversion of amide to imidate.
  • Non-Patent Document 2 reports a method of using imidazolidinone as a chiral glycine equivalent. However, this method requires several steps to synthesize 2-alkyl-1,3-imidazolidinone, which is an equivalent of chiral glycine, and also produces imidazolidinone to be produced. Since the derivative is obtained as an isomer mixture, it is necessary to separate the isomer mixture by chromatography or the like. Moreover, since expensive pivalaldehyde is required, it is difficult to apply it to mass synthesis.
  • Non-Patent Document 3 reports a method using 5,6-diphenylmorpholin-2-one as a chiral glycine equivalent, and this method is also a chiral starting material.
  • 1,2-diphenyl-2-aminoethanol is expensive, and several steps are involved in the synthesis of the chiral glycine equivalent 5,6-diphenylmorpholin-2-one.
  • 1,2-diphenyl-2-aminoethanol which is used as a chiral auxiliary in obtaining the amino acid in the final step, is usually removed by a reduction reaction, so its chirality disappears. Recovery of the chiral auxiliary is not possible. Therefore, this method also has a large cost problem and is difficult to apply to mass synthesis.
  • Non-Patent Document 4 a Michael reaction using a chiral Ni (II) complex using proline as an asymmetric source as a chiral glycine equivalent has been reported.
  • II Many applications of diastereoselective alkylation, aldol, and Mannich reactions of complexes have been reported, but all of them are stereochemically unstable and prone to epimerization. Recovery and recycling are difficult.
  • an object of the present invention is to provide a production method that can be industrialized on a multi-kilogram scale for producing optically active ⁇ -amino acids having various side chains with high yield and high enantioselectivity. .
  • Another object of the present invention is to provide a simple method for producing optically active ⁇ , ⁇ -disubstituted ⁇ -amino acids.
  • another object of the present invention is to provide an intermediate useful for the method for producing the optically active ⁇ -amino acid and the optically active ⁇ , ⁇ -disubstituted ⁇ -amino acid.
  • a substituent is introduced into the ⁇ carbon of the ⁇ -amino acid partial structure of the metal complex represented by the following formula (1) by an alkylation reaction, an aldol reaction, a Michael reaction, or a Mannich reaction, and then by acid decomposition.
  • a method for producing an optically active ⁇ -amino acid or a salt thereof which comprises liberating an ⁇ -amino acid or a salt thereof:
  • R 1 is hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkoxy group, or an optionally substituted
  • R 2 represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, or an optionally substituted aryl group.
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkoxy group, Represents an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group or a halogen atom;
  • the two R 3 may be the same or different,
  • the two R 4 may be the same or different, R 3 and R 4 may form a ring with the carbon atom to which they are attached,
  • R 5 represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkoxy group, or an optionally substituted cycloalkyl.
  • Two R 5 may be the same or different, R 6 represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group or a halogen atom;
  • the two R 6 may be the same or different, Two R 6 may form a ring with the carbon atom to which they are attached;
  • R 7 represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group;
  • R 8 represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group (for example, an alkyl group in which some or all of the hydrogen atoms are substituted with fluorine atoms), an optionally substituted alkynyl group, or optionally substituted.
  • An alkenyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted aralkyl group or an optionally substituted heteroarylalkyl Represents a group, and * represents an asymmetric axis.
  • M represents a divalent metal cation.
  • the metal complex of the formula (1) is a metal complex of the following formula (1-1) in which R 8 is hydrogen: (Wherein, R 1 ⁇ R 6, * and M, R 1 ⁇ R 6 of the above [1], the same definition as * and M.).
  • R 1 is hydrogen, chlorine, a methyl group or a nitro group, and in any of the two sets of R 3 and R 4 , the aromatic ring is further aromatic together with the carbon atom of the aromatic ring to which R 3 and R 4 are bonded.
  • a method for producing a disubstituted optically active ⁇ -amino acid or a salt thereof which comprises introducing a group: (Wherein, R 1 ⁇ R 6, * and M, R 1 ⁇ R 6 of the above [1], the same definition as * and M .R 9 is an optionally substituted alkyl group (e.g., single Alkyl groups in which part or all of the hydrogen atoms are substituted with fluorine atoms), an alkynyl group which may be substituted, an alkenyl group which may be substituted, a cycloalkyl group which may be substituted, An optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heteroarylalkyl group, an optionally substituted alkyl group, e.g., single Alkyl groups in which part or all of the hydrogen atoms are substituted with fluorine atoms), an alkynyl group which may be substitute
  • Metal complex represented by formula (1-1) (Wherein, R 1 ⁇ R 6, * and M, R 1 ⁇ R 6 of the above [1], the same definition as * and M.).
  • An alkyl group (for example, an alkyl group in which some or all of the hydrogen atoms are substituted with fluorine atoms), an alkynyl group that may be substituted, an alkenyl group that may be substituted, or an alkyl group that may be substituted
  • an optically active ⁇ -amino acid having a desired chirality with high yield and high enantioselectivity can be produced on a multi-kilogram scale.
  • optically active ⁇ , ⁇ -disubstituted ⁇ -amino acids which are increasingly important in drug development and the like, can be easily produced in a high yield, with a high enantioselectivity. can do.
  • 2 is an HPLC chromatogram of the compound prepared in Example 1-2.
  • 2 is an HPLC chromatogram of the compound prepared in Example 1-3.
  • 2 is an HPLC chromatogram of the compound prepared in Example 2-1.
  • 2 is an HPLC chromatogram of the compound prepared in Example 2-2.
  • 2 is an HPLC chromatogram of the compound prepared in Example 2-3.
  • 2 is an HPLC chromatogram of the compound prepared in Example 2-4.
  • 2 is an HPLC chromatogram of the compound prepared in Example 2-5.
  • 2 is an HPLC chromatogram of the compound prepared in Example 2-6.
  • 2 is an HPLC chromatogram of the compound prepared in Example 2-7.
  • 2 is an HPLC chromatogram of the compound prepared in Example 2-8.
  • 2 is an HPLC chromatogram of the compound prepared in Example 2-9.
  • Example 3 is an HPLC chromatogram of the compound prepared in Example 3-1.
  • 3 is an HPLC chromatogram of the compound prepared in Example 3-2.
  • 3 is an HPLC chromatogram of the compound prepared in Example 3-3.
  • 3 is an HPLC chromatogram of the compound prepared in Example 3-4. It is a HPLC chromatogram of the compound prepared in Example 4-2.
  • 2 is an HPLC chromatogram of the compound prepared in Example 5-1.
  • 2 is an HPLC chromatogram of the compound prepared in Example 5-2.
  • 4 is an HPLC chromatogram of the compound prepared in Example 5-4.
  • It is a HPLC chromatogram of the compound prepared in Example 5-5.
  • 2 is an HPLC chromatogram of the compound prepared in Example 6.
  • Example 3 is an HPLC chromatogram of the compound prepared in Example 7-1. It is a HPLC chromatogram of the compound prepared in Example 7-2. 2 is an HPLC chromatogram of the compound prepared in Example 8. 2 is an HPLC chromatogram of the compound prepared in Example 9-1. It is a HPLC chromatogram of the compound prepared in Example 9-2. 2 is an HPLC chromatogram of the compound prepared in Reference Example 2.
  • the present invention relates to a general formula (3) (In the formula, R 1 to R 6 and * have the same meanings as R 1 to R 6 and * in the above [1].)
  • the optically active N- (2-acylaryl) -2- [5,7-dihydro-6H-dibenzo [c, e] azepin-6-yl] acetamide compound has an optical property having a desired chirality.
  • the present invention relates to a process for producing active ⁇ -amino acids and ⁇ , ⁇ -disubstituted ⁇ -amino acids.
  • R 1 is hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkoxy group, or an optionally substituted
  • R 2 represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, or an optionally substituted aryl group.
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkoxy group, Represents an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group or a halogen atom;
  • the two R 3 may be the same or different,
  • the two R 4 may be the same or different, R 3 and R 4 may form a ring with the carbon atom to which they are attached,
  • R 5 represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkoxy group, or an optionally substituted cycloalkyl.
  • Two R 5 may be the same or different, R 6 represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group or a halogen atom;
  • the two R 6 may be the same or different, Two R 6 may form a ring with the carbon atom to which they are attached;
  • R 7 represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group;
  • R 8 represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group (for example, an alkyl group in which some or all of the hydrogen atoms are substituted with fluorine atoms), an optionally substituted alkynyl group, or optionally substituted.
  • An alkenyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted aralkyl group or an optionally substituted heteroarylalkyl Represents a group, and * represents an asymmetric axis.
  • M represents a divalent metal cation.
  • the reaction according to the present invention has the general formula (2) (Wherein, R 1 ⁇ R 6, * and M, R 1 ⁇ R 6 in the formula (1), has the same meaning as * and M, R 12 and R 13 are each independently substituted An alkyl group that may be substituted (for example, an alkyl group in which some or all of the hydrogen atoms are substituted with fluorine atoms), an alkynyl group that may be substituted, an alkenyl group that may be substituted, A good cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heteroarylalkyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, or represents optionally substituted aryloxycarbonyl group or a halogen atom, or form a ring with R 12 and R 13 are carbon atoms to which they are attached And it may be.) And a reaction for separating an ⁇ -
  • [A-1] The imine compound produced by the condensation reaction of the compound of the general formula (3) and the glycine of the formula (4) is reacted with the metal salt MXn of the general formula (9) to give the general formula (1- 1) forming a metal complex
  • [A-2] The ⁇ carbon of the ⁇ -amino acid partial structure of the metal complex of the general formula (1-1) is reacted with an electrophile such as an alkylation reaction, aldol reaction, Michael reaction, or Mannich reaction.
  • [C-1] The imine compound produced by the condensation reaction of the compound of the general formula (3) and the ⁇ -amino acid of the general formula (5) is reacted with the metal salt MXn of the general formula (9). Forming a metal complex of (1-1 ′), [C-2] A side chain is introduced into the ⁇ carbon of the ⁇ -amino acid partial structure of the metal complex of the above general formula (1-1 ′) by an alkylation reaction, aldol reaction, Michael reaction, Mannich reaction, etc.
  • a step of heating the obtained compound may be included after the step [A-2] and after the step [C-1].
  • the configuration of the ⁇ -carbon of the ⁇ -amino acid partial structure can be converted into either the S or R configuration depending on the configuration of the asymmetric axis in the complex.
  • the configuration of the ⁇ carbon of the optically active ⁇ -amino acid finally obtained is controlled by the steric structure of the general formula (3). That is, the present invention provides an optically pure or optically optical compound having a desired chirality by appropriately selecting and using optical isomers of formula (3-S isomer) and formula (3-R isomer). And a method for producing an optically active ⁇ -amino acid having high mechanical purity.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and * are as defined in the above formula (1).
  • the “alkyl group” in the optionally substituted alkyl group represented by R 1 is not particularly limited, and may be linear or branched. Examples of the “alkyl group” include an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and specifically include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, and the like.
  • Examples include butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, dodecyl group, pentadecyl group, hexadecyl group, octadecyl group and the like.
  • alkynyl group in the optionally substituted alkynyl group represented by R 1 is not particularly limited.
  • examples of the “alkynyl group” include alkynyl groups having 2 to 20 carbon atoms, preferably alkynyl groups having 2 to 10 carbon atoms, and specific examples include ethynyl groups and propynyl groups.
  • alkenyl group in the optionally substituted alkenyl group represented by R 1 is not particularly limited.
  • examples of the “alkenyl group” include an alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, preferably an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, and specific examples include a vinyl group, an allyl group, a butenyl group, and a hexenyl group. It is done.
  • alkoxy group in the optionally substituted alkoxy group represented by R 1 is not particularly limited.
  • examples of the “alkoxy group” include an alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, and specifically include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, Examples include butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group and the like.
  • the “cycloalkyl group” in the optionally substituted cycloalkyl group represented by R 1 is not particularly limited.
  • Examples of the “cycloalkyl group” include a cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms, preferably a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and specifically include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, Examples include a cyclohexyl group and a cycloheptyl group.
  • the “aryl group” in the optionally substituted aryl group represented by R 1 is not particularly limited.
  • Examples of the “aryl group” include aryl groups having 6 to 20 carbon atoms, and specifically include phenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, anthryl group, phenanthryl group, 2-biphenyl group, Examples include 3-biphenyl group, 4-biphenyl group, terphenyl group and the like.
  • heteroaryl group in the optionally substituted heteroaryl group represented by R 1 is not particularly limited.
  • heteroaryl group include heteroaryl groups containing preferably 1 to 3 atoms selected from, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom as a hetero atom, specifically, furanyl Group, thienyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, phthalazinyl group, triazinyl group, indolyl group, isoindolyl group, quinolyl group, An isoquinolyl group, a benzofuranyl group, a dibenzofuranyl group, and the like can be given.
  • the halogen atom represented by R 1 is not particularly limited.
  • a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom etc. are mentioned, for example.
  • the “substituent” in R 1 is not particularly limited.
  • examples of the “substituent” include an alkyl group (for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a hexyl group), an alkynyl group (for example, an ethynyl group).
  • alkenyl group eg vinyl group, allyl group, butenyl group, hexenyl group etc.
  • alkoxy group eg methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group
  • cycloalkyl group eg, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, etc.
  • aryl group eg, phenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, anthryl
  • aryl group eg, phenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, anthryl
  • phenanthryl group e.g. phenanthryl group, 2-biphenyl group, 3 Biphenyl group, 4-biphenyl
  • the number of the “substituents” is not particularly limited.
  • the number of the “substituents” may be, for example, 1 to 4, preferably 1 to 2, and more preferably 1.
  • the bonding position of R 1 is not particularly limited.
  • the bonding position of R 1 may be any of the 3-position, 4-position, 5-position, and 6-position, but the 4-position is preferred.
  • An optionally substituted alkyl group represented by R 2 an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl
  • Examples of the group or the optionally substituted heteroaryl group include those exemplified for R 1 .
  • Examples of the substituent in this case include the substituents exemplified for R 1 .
  • An optionally substituted alkyl group represented by R 3 or R 4 an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkoxy group, or an optionally substituted
  • Examples of the preferable cycloalkyl group, the optionally substituted aryl group, the optionally substituted heteroaryl group, and the halogen atom include those exemplified for R 1 .
  • Examples of the substituent in this case include the substituents exemplified for R 1 .
  • the ring formed by R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are bonded is not particularly limited, and may be an alicyclic ring or an aromatic ring.
  • the ring include a cycloalkane ring, a cycloalkene ring, an aryl ring, and a heteroaryl ring.
  • Specific examples include a cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, a benzene ring, a naphthalene ring, and a pyridine ring.
  • the number of carbon atoms in the ring is not particularly limited, but preferably 3 to 15 carbon atoms.
  • An optionally substituted alkyl group represented by R 5 an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted cycloalkyl
  • the group, the optionally substituted aryl group, the optionally substituted heteroaryl group, and the halogen atom include those exemplified for R 1 .
  • the substituent in this case include the substituents exemplified for R 1 .
  • Examples of the optionally substituted alkyl group, optionally substituted cycloalkyl group or halogen atom represented by R 6 include those exemplified for R 1 .
  • Examples of the substituent in this case include the substituents exemplified for R 1 .
  • R 1 is preferably hydrogen, chlorine, a methyl group or a nitro group.
  • R 2 is preferably an optionally substituted aryl group, and more preferably a phenyl group or a phenyl group substituted with a halogen atom.
  • the two R 3 are preferably the same. Moreover, it is preferable that two R ⁇ 4 > is the same.
  • R 3 and R 4 more preferably form a ring together with the carbon atom to which they are bonded, as in the following formula (3-1). (In the formula, R 1 , R 2 , R 5 , R 6 and * are as defined above.)
  • the two R 6 are preferably the same, and more preferably the two R 6 are both hydrogen.
  • Examples of the compound represented by the formula (3) or a salt thereof include compounds represented by the following structural formulas (3-1-1) to (3-1-7) or salts thereof.
  • a method of reacting the compounds represented by the formula (3-a), the formula (3-b) and the formula (3-c) is a known method, itself You may follow a well-known method or the method according to them.
  • the compound represented by the formula (3-a) and the compound represented by the formula (3-b) are reacted, and the obtained reaction product is further reacted with the compound represented by the formula (3-c). You may manufacture by making it react.
  • the compound represented by the formula (3-a) or a salt thereof may be produced by a known method, or a commercially available product may be used.
  • the compound represented by the formula (3-a) or a salt thereof is represented by the formula (3-a-1) (In the formula, R 1 and are as defined above, and R 14 represents a hydrogen atom or a halogen atom.) It is preferable that it is a compound represented by these.
  • examples of R 1 include those exemplified by the formula (3). Moreover, as a halogen, what was illustrated by Formula (3) etc. is mentioned, for example.
  • L 1 and L 2 each independently represent a leaving group, and R 6 has the same meaning as described above.
  • the leaving group is not particularly limited as long as it is generally a known group as the leaving group, and examples thereof include halogen atoms, tosylate (OTs), and mesylate (OMs).
  • L 1 and L 2 are preferably the same group, more preferably a halogen atom.
  • the halogen atom is more preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • Examples of the compound represented by the formula (3-b) include ClCH 2 COCl, BrCH 2 COBr, and the like.
  • the compound represented by the formula (3-b) or a salt thereof can be produced by a known method.
  • acetanilide compound derived from a compound represented by the formula (3-b) for example, substances described in the literature (TK Ellis et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 8572-8578.) Can be used.
  • the compound represented by the above formula (3-c) is represented by the formula (3-c-1) (In the formula, the symbols represented by R 5 and * are as defined above.) It is preferable that it is a compound represented by these.
  • the compound represented by the formula (3-c-1) for example, substances described in the literature (N. Maigrot et al., J. Org. Chem., 1985, 50, 3916-3918.) Can be used.
  • the amount of the compound represented by the formula (3-b) or a salt thereof is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but specifically, 1 mol of the compound represented by the formula (3-a) or a salt thereof. On the other hand, it may be usually about 0.5 to 10 mol, preferably about 1.0 to 3.0 mol.
  • the amount of the compound represented by the formula (3-c) or a salt thereof is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but specifically, 1 mol of the compound represented by the formula (3-a) or a salt thereof. On the other hand, it may be usually about 0.5 to 5.0 mol, preferably about 0.5 to 2.0 mol.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited.
  • alcohols methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, etc.
  • ethers diethyl) Ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • halogenated hydrocarbons diichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, etc.
  • aromatic hydrocarbons Benzene, toluene, xylene, pyridine, etc.
  • aliphatic hydrocarbons hexane, pentane, cyclohexane, etc.
  • nitriles acetonitrile, propionitrile, etc.
  • amides N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (D)
  • the base used for the reaction is not particularly limited, and examples thereof include potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate. , Sodium carbonate, cesium carbonate, sodium acetate, potassium acetate, lithium acetate, rubidium nitrate, lithium nitrate, rubidium nitrite, sodium sulfite, sodium cyanate, lithium cyanate, sodium thiocyanate, potassium thiocyanate, sodium stearate, stearin
  • Examples include cesium acid, sodium borohydride, potassium borohydride, lithium borohydride, sodium phenyl borohydride, sodium benzoate, lithium benzoate, among these, potassium hydroxide, water from the viewpoint of reaction efficiency acid Sodium, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate and the like are preferable.
  • a separation / purification step may be further performed in order to obtain an optically pure target substance.
  • the separation / purification method is not particularly limited, and various methods usually used in this field may be employed. Specific examples of the separation method include concentration, extraction, filtration, washing, and the like. Specific examples of the purification method include a crystallization method (recrystallization or suspension), a selective dissolution method, and the like. And physical optical resolution using a column for separating optical isomers.
  • recrystallization examples include a method of forming a salt with an achiral acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, etc.) and then recrystallization, or a chiral acid (mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, And diastereomer salt method using ditoluoyltartaric acid, 10-camphorsulfonic acid, malic acid).
  • achiral acid hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • a chiral acid mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, And diastereomer salt method using ditoluoyltartaric acid, 10-camphorsulfonic acid, malic acid.
  • a compound represented by the formula (3) is used, and the following formula (1) (In the formula, symbols represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and * are as defined above, and R 8 is hydrogen, an optionally substituted alkyl group ( For example, an alkyl group in which some or all of the hydrogen atoms are substituted with fluorine atoms), an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, a substituted group Represents an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted aralkyl group or an optionally substituted heteroarylalkyl group, and M represents a divalent metal cation.
  • R 1 to R 6 include those exemplified in Formula (3), for example. Manufacturing.
  • the divalent metal cation represented by M is not particularly limited, but examples thereof include alkaline earth metal cations such as magnesium, calcium, strontium and barium, cadmium, Titanium, zirconium, nickel (II), palladium, platinum, zinc, copper (II), mercury (II), iron (II), cobalt (II), tin (II), lead (II), manganese (II), etc. And transition metal cations. Among these, nickel, copper, palladium or platinum cations are preferable.
  • the metal complex represented by the formula (1) has axial asymmetry in the partial structure of biphenyl indicated by *.
  • the metal complex represented by the formula (1) has the formula (1a) in which R 3 and R 4 form an aromatic ring or an alicyclic structure together with the carbon atom to which they are bonded. (In the formula, R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , R 8 , *, and M are as defined above.) It is preferable that it is a metal complex represented by these.
  • R 5 and R 6 are both hydrogen, and M is nickel, copper, palladium, or a platinum cation.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 8 and * are as defined in formula (1a), and M is nickel, copper, palladium or a platinum cation. It is preferable that it is a metal complex represented by these.
  • the metal complex represented by the above formula (1) is represented by the formula (1-1) (Wherein the symbols represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , *, and M have the same meanings as described above), and the formula (1 -1 ') Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , *, and M are as defined above, and R 11 is the same as R 8 above except a hydrogen atom. ** represents an asymmetric carbon atom).
  • R 1 is hydrogen, chlorine, a methyl group or a nitro group
  • R 3 and R 4 are attached at any pair of R 4
  • R 5 and R 6 are hydrogen
  • R 2 represents the formula (1-1a)
  • R 14 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • It is a metal complex which is the aryl group represented by these.
  • a metal complex represented by the formula (1-1) can be obtained by reacting the metal compound represented by the formula (II) in the presence of a base.
  • alcohols methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, isobutanol, etc.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but it can usually be about 1.0 to 150 times the volume with respect to 1 part by weight of the compound represented by the formula (3) or a salt thereof. From the viewpoint of production efficiency, the capacity is preferably about 5 to 50 times.
  • the amount of glycine represented by formula (4) or a salt thereof is not particularly limited, but is usually about 0.1 to 10 moles per mole of the compound represented by formula (3) or a salt thereof. From the viewpoint of reaction efficiency, it is preferably about 0.3 to 5 mol.
  • the amount of the metal compound represented by the formula (9) is not particularly limited.
  • the amount is usually about 0.1 to 10 mol per 1 mol of the compound represented by the formula (3) or a salt thereof. From the viewpoint of reaction efficiency, it is preferably about 0.5 to 8.0 mol.
  • the base to be used is not particularly limited. Of these, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and lithium hydroxide are preferable from the viewpoint of reaction efficiency.
  • the amount of the base used is not particularly limited, and may be usually about 0.1 to 20 mol per 1 mol of the compound represented by formula (3). From the viewpoint of reaction efficiency, 0.5 to It is preferably 10 moles.
  • the reaction time is not particularly limited as long as the reaction proceeds sufficiently, and may be usually 0.1 to 72 hours, preferably 0.1 to 48 hours from the viewpoint of production efficiency, It is particularly preferred that it is ⁇ 20 hours.
  • the pressure at the time of performing the said reaction is not specifically limited, You may carry out on any conditions under normal pressure, pressurization, and pressure reduction. Specifically, for example, the pressure may be usually about 0.1 to 10 atm.
  • the reaction temperature for carrying out the above reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • it may be usually 0 ° C. to 100 ° C., and from the viewpoint of reaction efficiency, it is preferably 0 ° C. to 80 ° C., more preferably 5 ° C to 60 ° C.
  • step [A-2] shown in the overall scheme.
  • Formula (3) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and * are as defined above), Formula (5) (Wherein R 11 has the same meaning as the formula (1-1 ′)).
  • optically active ⁇ -amino acid represented by the above formula (5) or a salt thereof examples include alanine (Ala), arginine (Arg), asparagine (Asn), aspartic acid (Asp), cysteine (Cys), and glutamine (Gln).
  • ⁇ -amino acids and salts thereof Glutamic acid (Glu), histidine (His), isoleucine (Ile), leucine (Leu), lysine (Lys), methionine (Met), phenylalanine (Phe), serine (Ser), threonine (Thr), tryptophan (Trp) ), Tyrosine (Tyr), valine (Val) and the like ⁇ -amino acids and salts thereof, and non-natural optically active ⁇ -amino acids and salts thereof.
  • These ⁇ -amino acids or salts thereof may be L-form, D-form, or a mixture thereof in any proportion.
  • the type and amount of the solvent used, the amount of ⁇ -amino acid represented by the above formula (5) or a salt thereof, and the above formula (9) The amount of metal compound used, the type and amount of base used, the reaction time, the pressure during the reaction, and the reaction temperature were the same as in the method for producing the metal complex represented by the above formula (1-1). It's okay.
  • the formula (1-1 ′) thus obtained (In the formula, symbols represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 11 , *, M, and ** are as defined above.)
  • the metal complex represented by the formula (1) has an asymmetric carbon atom (the ⁇ carbon atom of the ⁇ -amino acid partial structure shown by **).
  • step [A-2] will be described.
  • a side chain is introduced into the ⁇ carbon of the ⁇ -amino acid partial structure of the metal complex represented by the formula (1-1), and the formula (1-2)
  • R 9 Is an optionally substituted alkyl group (for example, an alkyl group in which some or all of the hydrogen atoms are substituted with fluorine atoms), an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted alkenyl group, a substituted group
  • R 9 an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, and optionally substituted
  • the aryl group or the optionally substituted heteroaryl group include those exemplified for R 1 .
  • Examples of the substituent in this case include the substituents exemplified for R 1 .
  • Examples of the optionally substituted aralkyl group represented by R 9 include an optionally substituted benzyl group, phenethyl group, phenylpropyl group, naphthylmethyl group, or naphthylethyl group.
  • Examples of the substituent in this case include the substituents exemplified for R 1 .
  • examples of the optionally substituted heteroarylalkyl group represented by R 9 include those composed of an optionally substituted heteroaryl group and an optionally substituted alkyl group.
  • examples of the optionally substituted heteroaryl group and optionally substituted alkyl group include those exemplified for R 1 .
  • examples of the substituent in this case include the substituents exemplified for R 1 .
  • Examples of the optionally substituted alkoxycarbonyl group represented by R 9 include those composed of a carbonyl group and an optionally substituted alkoxy group.
  • Examples of the optionally substituted alkoxy group include those composed of an optionally substituted alkyl group and an oxygen atom, such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group.
  • examples of the optionally substituted aryloxycarbonyl group represented by R 9 include a substituent composed of a carbonyl group and an optionally substituted aryloxy group, such as a phenoxycarbonyl group.
  • Examples of the optionally substituted aryloxy group include those composed of an optionally substituted aryl group and an oxygen atom, such as a phenoxy group, a 2-methylphenoxy group, a 4-chlorophenoxy group, Examples include 4-methylphenoxy group, 4-methoxyphenoxy group, 3-phenoxyphenoxy group and the like.
  • Examples of the optionally substituted aryl group include those exemplified for R 1 .
  • Examples of the substituent in this case include the substituents exemplified for R 1 .
  • the method for introducing a side chain into the ⁇ -carbon is not particularly limited.
  • a reaction with an electrophile such as an alkylation reaction, an aldol reaction, a Michael reaction, or a Mannich reaction may be employed.
  • the alkylation reaction, aldol reaction, Michael reaction, and Mannich reaction may be performed according to a known method, a method known per se, or a method analogous thereto.
  • the alkylation reaction will be described.
  • the alkylation reaction in the step [A-2] is performed by reacting the metal complex of the formula (1-1) with an alkylating agent (electrophile) in the presence of a base. This is a reaction for introducing an alkyl group into the ⁇ carbon of the ⁇ -amino acid partial structure of the complex.
  • alkylating agent examples include, for example, alkyl halides, sulfuric acid esters, aromatic sulfonic acid esters, oxalic acid esters, carboxylic acid esters, phosphoric acid esters, orthoesters, dimethylformamide acetals, trifluoromethanesulfonic acid esters, alkylammonium salts.
  • the base is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, alkali metal amides such as sodium amide, and the like. From the viewpoint, sodium methoxide is preferable.
  • the amount of the base added is not particularly limited, but is usually 1 to 20 mol, preferably 1.5 to 5 mol from the viewpoint of reaction efficiency, with respect to 1 mol of the metal complex of formula (1-1).
  • the solvent used in the alkylation reaction is not particularly limited.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, it is usually ⁇ 20 ° C. to 25 ° C., preferably from ⁇ 10 ° C. to 10 ° C., more preferably from ⁇ 5 ° C. to 5 ° C. from the viewpoint of reaction efficiency. .
  • the reaction time is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, it is usually 0.1 to 30 hours, and preferably 0.1 to 24 hours from the viewpoint of reaction efficiency.
  • the amount of the alkylating agent used in the alkylation reaction in the present invention is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the amount is usually 0.5 to 5 mol per 1 mol of the metal complex of the formula (1-1). From the viewpoint of reaction efficiency, it is preferably 1 to 5 mol.
  • the alkylation reaction proceeds with high yield and high enantioselectivity depending on the configuration of the asymmetric axis of the metal complex of formula (1-1). That is, when the configuration of the asymmetric axis of the metal complex of formula (1-1) is the S configuration, when a side chain is introduced by an alkylation reaction, the configuration of the ⁇ -amino acid partial structure becomes the D type, When the configuration of the asymmetric axis of the metal complex of 1-1) is the R configuration, the configuration of the ⁇ -amino acid partial structure is L type.
  • the aldol reaction in the step [A-2] is performed by reacting the metal complex of the formula (1-1) with an aromatic aldehyde or an aliphatic aldehyde (electrophile) to form a side chain having a hydroxyl group on the ⁇ carbon.
  • the reaction to be introduced the aromatic aldehyde and the aliphatic aldehyde are not particularly limited, and examples thereof include a compound in which an aldehyde group is bonded to R 15 described later.
  • the base catalyst is not particularly limited, and examples thereof include diazabicycloundecene (DBU), diazabicyclononene (DBN), triazabicyclodecene (TBD), and diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO).
  • DBU diazabicycloundecene
  • DBN diazabicyclononene
  • TBD triazabicyclodecene
  • DABCO diazabicyclo [2.2.2] octane
  • Alkali metal alkoxides such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, butyllithium, lithium diisopyramide, lithium hexamethyldisilazide, etc.
  • DBU diazabicycloundecene
  • DBN diazabicyclononene
  • the amount of the catalyst to be added is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but it is usually 1 to 6 moles, preferably 2 to 2 moles per mole of the compound of the formula (1-1) as a substrate. 5 moles, more preferably 3 moles.
  • the solvent used for the aldol reaction is not particularly limited, but alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA). ), Tetrahydrofuran (THF), dioxane, acetonitrile, dichloromethane and the like.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually ⁇ 40 ° C. to 40 ° C., preferably from ⁇ 20 ° C. to 20 ° C., more preferably from ⁇ 10 ° C. to 0 ° C. from the viewpoint of reaction efficiency.
  • the reaction time is not particularly limited, and may usually be 0.1 hour to 30 hours, and is preferably 0.1 to 2 hours from the viewpoint of reaction efficiency.
  • the amount of aromatic aldehyde and aliphatic aldehyde used in the reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the amount of the reaction is usually 0.5 to 10 mol per 1 mol of the metal complex of the formula (1-1). From the viewpoint of efficiency, it is preferably 1 to 8 mol, more preferably 2 to 7 mol.
  • the aldol reaction proceeds with high yield and high enantioselectivity to selectively produce a single stereoisomer, or Give preferentially. That is, when the configuration of the asymmetric axis of the metal complex of formula (1-1) is the S configuration, when the side chain is introduced by the aldol reaction, the configuration of the ⁇ carbon of the ⁇ -amino acid partial structure is S configuration and ⁇ When the configuration of carbon is the R configuration and the configuration of the asymmetric axis of the metal complex of formula (1-1) is the R configuration, the configuration of the ⁇ -amino acid partial structure is the R configuration and the configuration of the ⁇ carbon is S arrangement.
  • R 15 represents an optionally substituted alkyl group (for example, an alkyl group in which some or all of the hydrogen atoms are substituted with fluorine atoms), an optionally substituted alkynyl group, or a substituted group.
  • R 15 an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, and optionally substituted
  • the aryl group, the optionally substituted heteroaryl group, the optionally substituted aralkyl group, and the optionally substituted heteroarylalkyl group include those exemplified for R 9 .
  • the substituent in this case include the substituents exemplified for R 1 .
  • the Michael reaction will be described.
  • the metal complex of the formula (1-1) and various Michael reaction acceptors are reacted in the presence of a base to form a side chain on the ⁇ carbon of the ⁇ -amino acid partial structure.
  • the reaction to be introduced.
  • the base used in the reaction is not particularly limited, and examples thereof include sodium hydroxide, lithium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium acetate, potassium acetate, lithium acetate, rubidium nitrate, lithium nitrate. , Rubidium nitrite, sodium sulfite, sodium cyanate, lithium cyanate, sodium thiocyanate, potassium thiocyanate, sodium stearate, cesium stearate, sodium hydride, potassium hydride, lithium hydride, sodium borohydride, benzoic acid
  • alkali metal alkoxides such as sodium acid, lithium benzoate and sodium methoxide.
  • potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate are preferable from the viewpoint of reaction efficiency.
  • Beam, sodium carbonate, cesium carbonate and the like are preferable.
  • the amount of the base to be added is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, it may be usually 0.05 to 10 mol per 1 mol of the metal complex of the formula (1-2), and the reaction efficiency From the viewpoint, it is preferably 0.08 to 6 mol, more preferably 0.10 to 5 mol.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited.
  • aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclopentane, and cyclohexane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, acetone, Ketone solvents such as methyl ethyl ketone and cyclohexanone
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol and tert-butanol
  • THF tetrahydrofuran
  • DME dimethoxyethane
  • DME dimethyl sulfoxide
  • DMF dimethylformamide
  • Organic solvents such as N, N-dimethylacetamide (DMA) and acetonitrile can be used alone or in combination.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • it may be usually ⁇ 40 ° C. to 20 ° C., and is preferably ⁇ 10 ° C. to 10 ° C., more preferably ⁇ 5 ° C. to 5 ° C. ° C.
  • the reaction time is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but for example, it may be usually 0.1 to 30 hours, and preferably 0.1 to 2 hours from the viewpoint of reaction efficiency.
  • the Michael reaction proceeds with high yield and high enantioselectivity depending on the configuration of the asymmetric axis of the metal complex of formula (1-1). That is, when the configuration of the asymmetric axis of the metal complex of formula (1-1) is the S configuration, when the side chain is introduced by the Michael reaction, the configuration of the ⁇ carbon of the ⁇ -amino acid partial structure is the R configuration, When the configuration of the asymmetric axis of the metal complex of formula (1-1) is the R configuration, the configuration of the ⁇ carbon of the ⁇ -amino acid partial structure is the S configuration.
  • R 16 , R 17 and R 18 are each independently an optionally substituted alkyl group (for example, an alkyl group in which some or all of the hydrogen atoms are substituted with fluorine atoms), An optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, a substituted represents also aralkyl or substituted with heteroaryl alkyl group optionally or halogen atom, R 17 and R 18 may form a ring together with the carbon atoms to which they are attached, EWG is an electron withdrawing A group.
  • Examples of the electron withdrawing group include organic sulfonyl groups such as nitro group (—NO 2 ), cyano group (—CN), tosyl group (—Ts) and mesyl group (—Ms), sulfamoyl group (—SO 2 NH 2). ), An carbonyl group such as an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an acyl group or a carbamoyl group (—CONH 2 ).
  • organic sulfonyl groups such as nitro group (—NO 2 ), cyano group (—CN), tosyl group (—Ts) and mesyl group (—Ms), sulfamoyl group (—SO 2 NH 2).
  • An carbonyl group such as an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an acyl group or a carbamoyl group (—CONH 2 ).
  • the metal complex of the formula (1-1) is reacted with an imine or iminium ion generated from a primary amine or secondary amine and an aldehyde, and the ⁇ carbon is reacted with an amino acid.
  • This reaction introduces a side chain having a group.
  • the catalyst used in this reaction is not particularly limited, and a catalyst usually used in this field may be used.
  • DBU diazabicycloundecene
  • DBN diazabicyclononene
  • TBD triazabicyclodecene
  • DABCO Diazabicyclo [2.2.2] octane
  • L-proline pyrrolidine derivatives, and the like.
  • This reaction is usually performed using a solvent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited, and a solvent usually used in this field may be used.
  • Organic solvents such as tetrahydrofuran (THF), dioxane, dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile, water, or water and organic Any of the mixed solutions in an arbitrary ratio of the solvent can be used.
  • the reaction temperature in this reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • it is usually ⁇ 20 ° C. to 20 ° C., preferably from ⁇ 10 ° C. to 10 ° C., more preferably from ⁇ 5 ° C. to 5 ° C. from the viewpoint of reaction efficiency. ° C.
  • any of the reactions in the step [A-2] described above proceeds in a high yield and highly enantioselectively.
  • the ⁇ -amino acid partial structure You may perform the process which raises the optical purity of (alpha) carbon.
  • the method for increasing the optical purity is not particularly limited. For example, known methods such as a crystallization method (recrystallization or suspension), a selective dissolution method, a physical optical resolution using a column for optical isomer separation, and the like. The method may be used.
  • the metal complex obtained in the above step [A-2] is used in an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, isobutanol.
  • an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, isobutanol.
  • a base such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide or lithium hydroxide
  • a method of heating at 40 to 80 ° C. for 0.5 to 24 hours is usually employed.
  • the configuration of the ⁇ carbon of the ⁇ -amino acid partial structure is converted depending on the configuration of the asymmetric axis of the metal complex, so that the optical purity of the compound is improved.
  • step [A-3] of the overall scheme will be described.
  • the ⁇ -amino acid bonded to the metal complex can be liberated by acid decomposition of the metal complex of the formula (1-2).
  • the acid used for the acid decomposition is not particularly limited as long as it is a known acid, and may be an inorganic acid or an organic acid.
  • the inorganic acid include hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, and perchloric acid.
  • the organic acid include acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, oxalic acid, propionic acid, Examples include butyric acid and valeric acid.
  • hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, or methanesulfonic acid is preferable because hydrochloric acid can be efficiently decomposed, and hydrochloric acid or methanesulfonic acid is more preferable.
  • the amount of the acid used is not particularly limited as long as the acid decomposition can be sufficiently performed.
  • it may be about 0.1 to 20 mol per 1 mol of the metal complex.
  • the amount is preferably 0.3 to 10 mol.
  • the solvent used is preferably an alcohol (methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, etc.), preferably methanol or ethanol.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but for example, it may usually be about 0.1 to about 100 times volume, preferably about 0.5 to about 50 times volume based on 1 part by weight of the metal complex. Alternatively, the amount of the solvent used may be generally about 0.05 to about 100 parts by weight, preferably about 0.1 to about 50 parts by weight, per 1 part by weight of the metal complex.
  • the reaction temperature in the acid decomposition is not particularly limited as long as the compound can be decomposed without denaturation of the compound, but may be usually about 0 ° C. to about 100 ° C., and from the viewpoint of decomposition efficiency, about 0 ° C. to about 80 ° C. ° C is preferred, about 5 ° C to about 60 ° C is more preferred, and about 40 ° C to about 60 ° C is particularly preferred.
  • the reaction time in the acid decomposition is not particularly limited as long as the decomposition proceeds sufficiently, but it may usually be about 0.1 to about 72 hours, and about 0.1 to about 48 hours from the viewpoint of decomposition efficiency. It is preferred that it be about 0.1 to about 20 hours.
  • the pressure is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited, and may be, for example, about 0.1 to about 10 atmospheres.
  • R 9 is an optionally substituted alkyl group (for example, an alkyl group in which some or all of the hydrogen atoms are substituted with fluorine atoms), an optionally substituted alkynyl group, An alkenyl group that may be substituted, an cycloalkyl group that may be substituted, an aryl group that may be substituted, a heteroaryl group that may be substituted, an aralkyl group that may be substituted, a heteroaryl that may be substituted An arylalkyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group or an optionally substituted aryloxycarbonyl group is represented, and ** represents an asymmetric carbon atom.)
  • the mono-substituted optically active ⁇ -amino acid or salt thereof represented by
  • the configuration of the asymmetric carbon atom ( ⁇ carbon) of the above formula (6) is the configuration of the asymmetric axis of the metal complex of the formula (1-1) used at the time of introducing the side chain in the above step [A-2].
  • the configuration of the ⁇ -amino acid represented by the formula (6) obtained by the alkylation reaction is the D type when the configuration of the asymmetric axis of the formula (1-1) is the S configuration.
  • R 9 has the same meaning as in the above formula (6)
  • L type when the configuration of the asymmetric axis of formula (1-1) is R configuration (Wherein the symbol represented by R 9 has the same meaning as in the above formula (6)).
  • the configuration of the ⁇ carbon of the optically active ⁇ -amino acid represented by the formula (6) obtained by the aldol reaction is S when the configuration of the asymmetric axis of the formula (1-1) is the S configuration.
  • Arrangement wherein the symbol represented by R 15 has the same meaning as above
  • the configuration of the ⁇ carbon of the optically active ⁇ -amino acid represented by formula (6) obtained by the Michael reaction is R when the configuration of the asymmetric axis of formula (1-1) is the S configuration.
  • Arrangement wherein the symbols represented by R 16 , R 17 , R 18 and EWG are as defined above
  • S configuration when the configuration of the asymmetric axis of formula (1-1) is R configuration (Wherein the symbols represented by R 16 , R 17 , R 18 and EWG are as defined above).
  • the liberated optically active ⁇ -amino acid or salt thereof may be separated and purified by a known method. Any known method can be employed as long as it can be carried out by a person having ordinary knowledge in this field, and is not particularly limited. For example, a method using an ion exchange resin may be employed.
  • optically active ⁇ -amino acid or salt thereof can be easily converted into a derivative into which an appropriate protecting group (for example, Z group, Fmoc group, Boc group, etc.) has been introduced.
  • an appropriate protecting group for example, Z group, Fmoc group, Boc group, etc.
  • the compound of the formula (3) can be recovered and reused. Since the recovery rate of the formula (3) is high (about 90% or more) and the optical purity is hardly lowered, it can be reused efficiently.
  • the recovery method is not particularly limited, and various methods usually used in this field may be adopted. For example, a method using transfer dissolution, concentration, crystallization, or chromatography may be employed.
  • another side chain is further introduced into the ⁇ carbon of the ⁇ -amino acid partial structure of the metal complex of the above formula (1-2) to obtain a compound of the formula (2-1)
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 9 , M, * and ** are as defined above, and R 10 is substituted.
  • An alkyl group (for example, an alkyl group in which some or all of the hydrogen atoms are substituted with fluorine atoms), an alkynyl group that may be substituted, an alkenyl group that may be substituted, or an alkyl group that may be substituted
  • a cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heteroarylalkyl group, an optionally substituted alkoxy represents a carbonyl group or an optionally substituted aryloxycarbonyl group, or R 9 and R 10 may form a ring together with the carbon atom to which they are attached.
  • the metal complex may be produced.
  • R 10 an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, and optionally substituted
  • the aryl group, the optionally substituted heteroaryl group, the optionally substituted aralkyl group, and the optionally substituted heteroarylalkyl group include those exemplified for R 9 .
  • the substituent in this case include the substituents exemplified for R 1 .
  • the ring formed with R 9 , R 10 , and the carbon atom to which they are bonded is not particularly limited, and examples thereof include a cycloalkane having 3 to 12 carbon atoms which may have a substituent.
  • the cycloalkane having 3 to 12 carbon atoms include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cyclohexene, decalin, oxocyclohexane, dioxocyclohexane, hydroxycyclopentane, and hydroxycyclohexane.
  • the substituent in this case include the substituents exemplified for R 1 .
  • the method for introducing a side chain into the ⁇ -carbon is not particularly limited, and for example, a reaction with an electrophile such as an alkylation reaction, an aldol reaction, a Michael reaction, or a Mannich reaction can be employed.
  • the reaction conditions for the alkylation reaction, aldol reaction, Michael reaction, and Mannich reaction are the same as in the above [A-2] except that the metal complex of the formula (1-1) is replaced with the formula (1-2). It may be.
  • This step corresponds to step [B-1] in the overall scheme.
  • R 1 is hydrogen, chlorine, a methyl group, or a nitro group, and in any pair of R 3 and R 4 Together with the carbon atom of the aromatic ring to which R 3 and R 4 are bonded, further forms an aromatic ring or an alicyclic structure, R 5 and R 6 are both hydrogen, and R 2 is a group represented by the formula (1-1a) (R 14 represents a hydrogen atom or a halogen atom.) It is a metal complex which is the aryl group represented by these.
  • the metal complex of the formula (2-1) obtained by the above step [B-1] can liberate an ⁇ -amino acid bonded to the metal complex by acid decomposition. Thereby, an optically active ⁇ , ⁇ -disubstituted ⁇ -amino acid having a desired chirality can be obtained.
  • the conditions for the acid decomposition may be the same as in the above step [A-3] except that the compound of the formula (1-2) is replaced with the formula (2-1). This step corresponds to step [B-2] in the overall scheme.
  • the ⁇ -carbon of the optically active ⁇ , ⁇ -disubstituted ⁇ -amino acid or salt thereof obtained in the above (7) is an intermediate of formula (1-2) (In the formula, symbols represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 9 , M, *, and ** are as defined above.)
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 9 , M, *, and ** are as defined above.
  • S configuration and R configuration is preferentially or selectively. “Preferentially or selectively” means that the optical purity of ⁇ -carbon is as high as about 80% or more. The same applies hereinafter.
  • the optically active ⁇ , ⁇ -disubstituted ⁇ -amino acid or salt thereof may be separated and purified by a known method. Any known method can be adopted as long as it can be carried out by a person having ordinary knowledge in this field. Although a well-known method is not specifically limited, For example, you may employ
  • optically active ⁇ , ⁇ -disubstituted ⁇ -amino acid or salt thereof thus obtained can be easily converted into a derivative into which an appropriate protecting group (for example, Z group, Fmoc group, Boc group, etc.) has been introduced. is there.
  • an appropriate protecting group for example, Z group, Fmoc group, Boc group, etc.
  • the compound of the formula (3) can be recovered and reused.
  • the recovery method is not particularly limited, and various methods usually used in this field may be adopted. For example, a method using transfer dissolution, concentration, crystallization, or chromatography may be employed.
  • the formula (1-1 ′) obtained in the above step [C-1] (In the formula, symbols represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 11 , *, M, and ** are as defined above.) High yield and high enantioselectivity of the formula (8) using the metal complex represented (Wherein R 10 , R 11 and ** are as defined above.)
  • An optically active ⁇ -amino acid represented by The method for producing the optically active ⁇ -amino acid represented by the formula (8) will be specifically described below. This step corresponds to steps [C-2] and [C-3] in the overall scheme described above.
  • a side chain is introduced into the ⁇ carbon of the ⁇ -amino acid partial structure of the metal complex of the formula (1-1 ′), and the formula (2-1 ′) (Wherein the symbols represented by R 1 to R 6 , R 10 , R 11 , M, * and ** are as defined above. Alternatively, R 10 and R 11 together with the carbon atom to which they are bonded. A ring may be formed.) The metal complex represented by these is obtained.
  • the ring formed together with R 10 , R 11 , and the carbon atom to which they are bonded includes R 9 , R 10 , and the carbon atom to which they are bonded in the formula (2-1). What was illustrated as a ring to form is mentioned.
  • R 1 is hydrogen, chlorine, a methyl group or a nitro group, and any pair of R 3 and R 4 is selected.
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom of the aromatic ring to form an aromatic ring or an alicyclic structure,
  • R 5 and R 6 are both hydrogen, and
  • R 2 is a group represented by the formula (1-1a ) (R 14 represents a hydrogen atom or a halogen atom.) It is a metal complex which is the aryl group represented by these.
  • the method for introducing a side chain into the ⁇ carbon is not particularly limited, and for example, an alkylation reaction, an aldol reaction, a Michael reaction, a Mannich reaction, etc. can be employed.
  • the reaction conditions for the alkylation reaction, aldol reaction, Michael reaction, and Mannich reaction are the same as in the above [A-2] except that the metal complex of the formula (1-1) is replaced with the formula (1-1 ′). It may be.
  • This step corresponds to step [C-2] in the overall scheme.
  • the metal complex of the formula (2-1 ′) obtained by the above step [C-2] can liberate an ⁇ -amino acid bonded to the metal complex by acid decomposition.
  • the optically active ⁇ -amino acid of the above formula (8) having a desired chirality or a salt thereof can be obtained.
  • the conditions for the acid decomposition may be the same as in the above step [A-3] except that the compound of formula (1-2) is replaced with formula (2-1 '). This step corresponds to step [C-3] in the overall scheme.
  • the configuration of the ⁇ -carbon of the optically active ⁇ -amino acid or salt thereof obtained in the above (8) is preferentially or selectively selected depending on the configuration of the asymmetric axis of the metal complex of the formula (1-1 ′). It has either one of S or R configuration.
  • the optically active ⁇ -amino acid of formula (8) or a salt thereof may be separated and purified by a known method. Any known method can be adopted as long as it can be carried out by a person having ordinary knowledge in this field. Although a well-known method is not specifically limited, For example, you may employ
  • optically active ⁇ -amino acid of the formula (8) or a salt thereof can be easily converted into a derivative into which an appropriate protecting group (for example, Z group, Fmoc group, Boc group, etc.) has been introduced. .
  • an appropriate protecting group for example, Z group, Fmoc group, Boc group, etc.
  • the salt is, for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, or phosphoric acid, an organic acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, or toluenesulfonic acid, such as hydroxylated.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, or phosphoric acid
  • organic acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, or toluenesulfonic acid, such as hydroxylated.
  • inorganic bases such as sodium and potassium hydroxide
  • organic bases such as triethylamine and cyclohexylamine.
  • a compound represented by formula (2-1) in which R 9 and R 10 form a ring together with a carbon atom to which they are bonded, or R 10 and R 11 are
  • the compound represented by the formula (2-1 ′) that forms a ring with the carbon atom to which is bonded is, for example, a compound represented by the formula (1-2) or a formula (1-1 ′)
  • a ring may be formed by, for example, an alkylation reaction or a Michael reaction, or a ring may be formed by an intramolecular condensation reaction such as an aldol reaction.
  • a ring may be formed according to a known method generally used in this field as a cyclization reaction, a method known per se or a method analogous thereto.
  • HPLC analysis conditions are described in the respective ⁇ -amino acids and their derivatives.
  • Example 1-1 (S) -N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -2- [3,5-dihydro-4H-dinaphtho [2,1-c: 1 ′, 2′-e] azepine -4-yl] acetamide [Chiral Auxiliary Agent (S Form)]
  • Example 1-2 Synthesis of Ni (II) complex [chiral glycine equivalent (S form)] having glycine as a partial structure
  • Example 1-3 Synthesis of Ni (II) complex [chiral glycine equivalent (R-form)] having glycine as a partial structure
  • Example 2-1 Synthesis of Ni (II) complex having L-phenylalanine as a partial structure by alkylation reaction with benzyl bromide
  • reaction solution was added to an ice-cooled 0.5% aqueous acetic acid solution (22 mL), stirred for 30 minutes to precipitate crystals, filtered, and the crystals collected by filtration were blown and dried at 50 ° C.
  • Example 2-2 Synthesis of Ni (II) complex having D-4-chlorophenylalanine as a partial structure by alkylation with 4-chlorobenzyl bromide
  • reaction solution was added to an ice-cooled 0.5% aqueous acetic acid solution (21 mL), stirred for 30 minutes to precipitate crystals, and the collected crystals were blown and dried at 50 ° C.
  • Example 2-3 Release of D-4-chlorophenylalanine by acid conditions and protection by Boc group of Ni (II) complex having D-4-chlorophenylalanine as a partial structure
  • Example 2-4 Synthesis of Ni (II) complex having 3- (2-naphthyl) -D-alanine as a partial structure by alkylation reaction with 2- (bromomethyl) naphthalene 2- (Bromomethyl) naphthalene (71.5 mg, 0.323 mmol) was added to a tetrahydrofuran (THF) solution (4.0 mL) of chiral glycine equivalent (S form) (200.0 mg, 0.294 mmol) in an argon atmosphere at 0 ° C. Subsequently, a methanol solution of sodium methoxide (95.2 mg, 1.763 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1.5 hours.
  • THF tetrahydrofuran
  • S form chiral glycine equivalent
  • the reaction solution was added to an ice-cooled 0.5% aqueous acetic acid solution (50 mL) and stirred for 30 minutes, and the precipitated crystals were collected by filtration and blown dry at 50 ° C.
  • Example 2-5 Release of 3- (2-naphthyl) -D-alanine by acid conditions of Ni (II) complex having 3- (2-naphthyl) -D-alanine as a partial structure and protection by Boc group 1N hydrochloric acid (0.61 mL, 0.609 mmol) was added to a suspension of Ni (II) complex (100.0 mg, 0.122 mmol) with 3- (2-naphthyl) -D-alanine as a partial structure in methanol (4.0 mL). And stirred at 40-50 ° C. for 8 hours. The reaction mixture was concentrated, dichloromethane (10 mL) and water (10 mL) were added to the residue, and the layers were separated.
  • the obtained solid was dissolved in 9% aqueous ammonia (3 mL), and the cation exchange resin column [SK-1B, 21 mL, eluent: 2-4] % Aqueous ammonia] to give a crude 3- (2-naphthyl) -D-alanine product (22.0 mg, yield 83.9%) as a white solid.
  • the organic layer was washed with 2% aqueous ammonia (10 mL, 2 times), water (10 mL, 2 times), then saturated brine (10 mL, 2 times), dried over sodium sulfate, and the solvent was removed.
  • the chiral auxiliary (S form) (58.7 mg, chemical purity 98.5%, yield 85.0%) was recovered by distillation.
  • 3- (2-Naphtyl) -D-alanine crude product (13.0 mg, 0.060 mmol) was dissolved in water (2 mL) and acetone (1.0 mL), and (Boc) 2 O (21.1 mg, 0.097 mmol) was dissolved.
  • Acetone (0.5 mL) solution and triethylamine (9.8 mg, 0.097 mmol) in acetone (0.5 mL) were added and stirred at room temperature for 27 hours.
  • reaction mixture was concentrated to 2 mL or less, toluene (5 mL) was added, and 1N hydrochloric acid was added with stirring until the pH of the aqueous layer became 2-3.
  • the aqueous layer was extracted with toluene (5 mL, 3 times), and the obtained organic layer was washed with saturated brine (5 mL, 2 times), dried over magnesium sulfate, and evaporated to remove Boc-3- (2-Naphthyl) -D-alanine (16.2 mg, yield 85.1%, chemical purity 96.6%, 99.3% ee) was obtained as a colorless solid.
  • Example 2-6 Synthesis of Ni (II) complex having 3- (3-pyridyl) -D-alanine as a partial structure by alkylation reaction with 3- (bromomethyl) pyridine
  • the complex (171.2 mg, 77.8%, chemical purity 97.9%, 99.3% de) was obtained as red crystals.
  • Example 2-7 Release of 3- (3-pyridyl) -D-alanine by acid conditions of Ni (II) complex having 3- (3-pyridyl) -D-alanine as a partial structure and protection by Boc group
  • Example 2-8 Synthesis of Ni (II) complex having L-allylglycine as a partial structure by alkylation reaction with allyl bromide
  • allyl bromide (33.6 mg, 0.278 mmol) was added to tetrahydrofuran (THF) solution (3.5 ⁇ ⁇ ⁇ mL) of chiral glycine equivalent (R form) (171.9 mg, 0.253 mmol) at 0 C, followed by Then, a methanol solution of sodium methoxide (40.9 mg, 0.758 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at 0 C. for 1 hour. Water (10 mL) and ethyl acetate (10 mL) were added to the reaction mixture, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate (10 mL).
  • Example 2-9 Release of L-allylglycine by acid conditions of Ni (II) complex having L-allylglycine as a partial structure and protection by Boc group
  • Example 3-1 Synthesis of Ni (II) complex having ⁇ -methyl-L-phenylalanine in partial structure by reaction of Ni (II) complex having alanine in partial structure with benzyl bromide
  • Example 3-2 Release of ⁇ -methyl-L-phenylalanine by acid conditions of Ni (II) complex having ⁇ -methyl-L-phenylalanine as a partial structure and protection by Boc group
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and dichloromethane (10 mL) and water (10 mL) were added to the residue to dissolve and separate the layers.
  • the organic layer was diluted with 2% aqueous ammonia (10 mL, twice), water ( 10 mL, 2 times), followed by washing with saturated brine (10 mL, 2 times) and drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off, and chiral auxiliary (R form) (138.2 mg, chemical purity) 92.2%) was recovered quantitatively.
  • the solid obtained by concentrating and drying the aqueous layer was dissolved in a mixed solvent of 8% aqueous ammonia (0.5 mL) and methanol (5.0 mL), and a cation exchange resin column (SK-1B, 40 mL, Eluent: passed through water followed by 4% aqueous ammonia) to give ⁇ -methyl-L-phenylalanine (25.6 mg, 59.0% yield) as a white solid.
  • a mixed solvent of 8% aqueous ammonia 0.5 mL
  • methanol 5.0 mL
  • a cation exchange resin column SK-1B, 40 mL, Eluent: passed through water followed by 4% aqueous ammonia
  • the layer was extracted 3 times with ethyl acetate (10 mL). The whole organic layer was washed with water (5 mL, twice) and saturated brine (5 mL, twice), dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off to remove Boc- ⁇ -methyl-L-phenylalanine ( 29.3 mg, 55.5%, chemical purity 91.3%, 99.6% ee) was obtained as a colorless oil.
  • Example 3-3 Synthesis of Ni (II) complex having 4-fluoro- ⁇ -methyl-L-phenylalanine in partial structure by reaction of Ni (II) complex having alanine in partial structure with 4-fluorobenzyl bromide
  • Example 3-4 Synthesis of Ni (II) complex having (S) - ⁇ -allylalanine in partial structure by reaction of Ni (II) complex having alanine in partial structure with allyl bromide
  • a Ni (II) complex having a partial structure of alanine (500.0 mg, 0.720 mmol) in tetrahydrofuran (THF) (10 mL), allyl bromide 9 (95.8 mg, 0.792 mmol) and sodium hydride (51.8 mg.
  • THF tetrahydrofuran
  • allyl bromide 9 95.8 mg, 0.792 mmol
  • sodium hydride 51.8 mg.
  • water (20 mL) and ethyl acetate (20 mL) To the reaction mixture were added water (20 mL) and ethyl acetate (20 mL), and the layers were separated. The aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate (10 mL).
  • Example 4-1 Synthesis of Ni (II) complex having D-threo-3-phenylserine as a partial structure by aldol reaction between chiral glycine equivalent and benzaldehyde
  • Benzaldehyde (0.38 mL, 3.67 mmol) was added to a methanol solution (25 mL) of chiral glycine equivalent (R form) (500 mg, 0.734 mmol) and stirred at -5 ° C or lower for 10 minutes. Then, DBU (0.33 mL, 2.20 mmol) was added dropwise and stirred at -5 ° C or lower for 2 hours. The reaction solution was added to an ice-cooled 5% aqueous acetic acid solution (25 mL), stirred for 30 minutes, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were blown and dried at 50 ° C.
  • red solid soot [555 mg, 82% de, (containing 8.7% chiral glycine equivalent (R))].
  • Example 4-2 Synthesis of D-threo-3-phenylserine under acidic conditions of Ni (II) complex having D-threo-3-phenylserine as a partial structure
  • the obtained solid was dissolved in 9% aqueous ammonia (3 mL), and the cation exchange resin column [SK-1B, 18 mL, eluent: 2-4 % Ammonia water] to give D-threo-phenylserine (15 mg, 0.083 mmol, yield 65%, 99.4% ee).
  • the organic layer was washed with 4% aqueous ammonia (10 mL), water (10 mL), then saturated brine (10 mL), dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off to remove the chiral auxiliary (R Body) (49 mg, 0.086 mmol, yield 68%).
  • Example 5-1 Synthesis of Ni (II) complex having L-glutamic acid- ⁇ -methyl ester as a partial structure by Michael reaction of chiral glycine equivalent and methyl acrylate
  • Methyl acrylate (0.029 ⁇ g, 0.339 mmol) and anhydrous potassium carbonate (0.005 g, 0.034 mmol) were added to a methanol suspension (3 mL) of chiral glycine equivalent (R form) (0.154 g, 0.226 mmol), Stir at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was added to an ice-cooled 5% aqueous acetic acid solution (30 mL) and stirred for 30 minutes, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals collected by filtration were blown and dried at 50 ° C.
  • Ni (II) complex having a partial structure of L-glutamic acid ⁇ -methyl ester (0.164 g, yield 95.1%, 93% de) as red crystals. Further, this crystal was recrystallized from dichloromethane-methanol to obtain a Ni (II) complex having a partial structure of L-glutamic acid ⁇ -methyl ester (0.120 mg, yield 69.3%, 96.0% de).
  • Example 5-2 Release of L-glutamic acid- ⁇ -methyl ester by acid condition of Ni (II) complex having L-glutamic acid ⁇ -methyl ester as a partial structure and protection by Z group
  • the total organic layer was adjusted to about 20 mL with dichloromethane, and then washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (5 mL), water (5 mL), and saturated brine (5 mL).
  • the obtained organic layer was dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off to recover the chiral auxiliary (R form) (0.09 g, yield 98%).
  • EDTA disodium dihydrogen dihydrate (0.06 g, 1 eq.
  • Acetone (1 mL) and N-benzyloxycarbonyloxysuccinimide (0.16 g, 5 eq.) In acetone (1 mL) were added to the aqueous layer.
  • the obtained oily substance was dissolved in isopropanol (0.1 mL) -ethyl acetate (1 mL), and dicyclohexylamine (0.08 g, 3eq.), Petroleum ether (3 mL), hexane (3 mL) were added, and the mixture was stirred overnight. .
  • the precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure at 50 ° C. to obtain ZL-glutamic acid- ⁇ -methyl ester / DCHA salt (0.04 g, yield 56%, 99.8% ee).
  • Example 5-3 Synthesis of Ni (II) complex having L-glutamine as a partial structure by Michael reaction of chiral glycine equivalent and acrylamide
  • Example 5-4 Release of L-glutamine by acid condition and protection by Z group of Ni (II) complex having L-glutamine as a partial structure
  • Acetone solution (1.5 mL) was added, the pH was adjusted to 9 with 1N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred for 2.5 hr.
  • Acetone was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, ethyl acetate (8 mL) and 1N hydrochloric acid (1 mL) were added to the residue, and the mixture was separated.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (5 mL, twice). The whole organic layer was washed with saturated brine (2 mL), dried over sodium sulfate, and concentrated to dryness to give a brown oil (0.05 g).
  • Example 5-5 Synthesis of Ni (II) complex having 3-methyl-L-glutamic acid- ⁇ -methyl ester as a partial structure by Michael reaction of chiral glycine equivalent and methyl crotonate Under an argon atmosphere, a chiral glycine equivalent (R form) (0.400 g, 0.588 mmol) in a methanol suspension (8 mL, methanol was previously degassed) was added methyl crotonate (0.130 g, 1.175 mmol), anhydrous potassium carbonate ( 0.243 g, 1.763 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • R form a chiral glycine equivalent (0.400 g, 0.588 mmol) in a methanol suspension (8 mL, methanol was previously degassed
  • methyl crotonate 0.130 g, 1.175 mmol
  • anhydrous potassium carbonate 0.243 g, 1.763 mmol
  • the target product is a compound in which the configuration of ⁇ carbon is S configuration and the configuration of ⁇ carbon is S configuration
  • isomer 1 of the target product is S configuration of ⁇ carbon and R configuration of ⁇ carbon. It is a compound which is.
  • the target isomer 2 is a compound in which the ⁇ -carbon is in the R configuration and the ⁇ -carbon configuration is in the S configuration.
  • Example 5-6 (2S, 3S) -3-Methyl-L-glutamic acid- ⁇ -methyl ester by acid condition of Ni (II) complex having 3-methyl-L-glutamic acid- ⁇ -methyl ester as a partial structure Release and protection by the Z group, and determination of the conformation of (2S, 3S) -3-methyl-L-glutamic acid
  • Example 6 Release of (S) - ⁇ -allylalanine by acid conditions of Ni (II) complex having (S) - ⁇ -allylalanine as a partial structure
  • the organic layer was washed with 2% aqueous ammonia (10 mL, 2 times), water (10 mL, 2 times), then saturated brine (10 mL, 2 times), dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the chiral auxiliary (R form) (255 mg, quantitative yield) was recovered.
  • the solid obtained by concentrating and drying the aqueous layer was dissolved in a mixed solvent of water (7.0 mL), 1N hydrochloric acid (1.0 mL) and methanol (2.0 mL) to obtain a cation exchange resin column (SK-1B).
  • Example 7-1 Synthesis of Ni (II) complex having (R) -S-benzyl- ⁇ -methylcysteine in partial structure by reaction of Ni (II) complex having alanine in partial structure with benzyl chloromethyl sulfide
  • the chiral auxiliary (R form) (281 mg, yield 95%) was recovered.
  • the solid obtained by concentrating and drying the aqueous layer was dissolved in a mixed solvent of water (5.0 mL), 1N hydrochloric acid (2.0 mL) and methanol (4.0 mL) to obtain a cation exchange resin column (SK-1B).
  • Example 8 Synthesis of Ni (II) complex having (S) -O-benzyl- ⁇ -methylserine in partial structure by reaction of Ni (II) complex having alanine in partial structure with benzyl chloromethyl ether
  • Example 9-1 (1R, 2S) -1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid by reaction of Ni (II) complex having glycine as a partial structure with trans-1,4-dibromo-2-butene Of Ni (II) complexes with a partial structure
  • the whole organic layer was dried with sodium sulfate (270 g), and the filtrate was concentrated to dryness to obtain an orange-red solid (51.5 g).
  • the obtained orange-red solid was slurry washed with ethyl acetate (250 mL, 5 v / w) for 2 hours, and the crystals collected by filtration were further washed with ethyl acetate (100 mL, 2 v / w) to obtain (1R , 2S) -1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid as a partial structure, a Ni (II) complex (43.0 g, yield 90.0%, 99.5% de) was obtained as red crystals.
  • Example 9-2 (1R, 2S) -1-amino-2-vinyl according to acid conditions of Ni (II) complex having (1R, 2S) -1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid as a partial structure Release of cyclopropanecarboxylic acid and protection by Boc group and determination of optical purity of (1R, 2S) -1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid
  • Boc) 2 O (8.4 g, 0.039 mol) and triethylamine (3.9 g, 0.039 mol) were added and stirred at room temperature for 15 hours. Further, (Boc) 2 O (3.8 g, 0.0175 mol) and triethylamine (1.8 g, 0.0176 mol) were added and stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was concentrated to 100 mL or less, and citric acid (solid) was added to adjust the pH of the aqueous layer to 2-3.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate (34 mL, 4 v / w) cooled to 0 ° C., and (1R, 2S) -1- (Boc-amino) -2-vinylcyclopropanecarboxylate dicyclohexyl.
  • the amine salt (11.5 g, 2step yield 80.0%) was obtained as white crystals.
  • Reference Example 2 Release of L-phenylalanine by acid conditions of a Ni (II) complex having L-phenylalanine as a partial structure and protection by a Z group 1N hydrochloric acid (2.6 mL, 5 eq.) was added to a methanol suspension (12 mL) of Ni (II) complex (0.4 g, 0.52 mmol) having L-phenylalanine as a partial structure, and the mixture was heated at 40 ° C. for 6 hours. Stir. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated, the residue was dissolved by adding dichloromethane (10 mL), and the organic layer was extracted with 2% aqueous ammonia (6 mL, 2 times) and water (6 mL, 2 times).
  • the obtained yellow oily substance was dissolved in isopropylchol (0.08 mL) -ethyl acetate (0.8 mL), dicyclohexylamine (0.094 g, 1 eq.) In ethyl acetate (0.4 mL), and ethyl acetate (2.0 mL). And stirred at room temperature for 9 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and dried by blowing at 50 ° C. to give ZL-phenylalanine ⁇ DCHA salt (0.178 g, yield 76%, 99.0% ee) as white crystals.
  • an optically active ⁇ -amino acid having a desired chirality can be produced with high yield and high enantioselectivity.
  • optically active ⁇ , ⁇ -disubstituted ⁇ -amino acids which are increasingly important in drug development and the like, can be easily produced in a high yield, with a high enantioselectivity. can do.

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Abstract

　本発明の課題は、高収率且つ高エナンチオ選択的に光学活性α－アミノ酸を製造する工業化可能な製造方法を提供すること、光学活性α，α－二置換α－アミノ酸の簡便な製造方法を提供すること、さらに、上記光学活性α－アミノ酸及びα，α－二置換α－アミノ酸の製造方法に有用な中間体を提供することを課題とする。 下記式（１）で表される金属錯体のα－アミノ酸部分構造のα炭素に、アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、又はマンニッヒ反応により置換基を導入し、その後、酸により金属錯体を分解することで光学的に純粋なα－アミノ酸エナンチオマー又はその塩を遊離させることを特徴とする、光学活性α－アミノ酸又はその塩の製造方法を提供する。

Description

軸不斉を有するＮ－（２－アシルアリール）－２－［５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン－６－イル］アセトアミド化合物とアミノ酸からなるキラル金属錯体を使用する光学活性α－アミノ酸の合成方法
　本発明は、軸不斉を有するＮ－（２－アシルアリール）－２－［５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン－６－イル］アセトアミド化合物をテンプレートとして使用する光学活性α－アミノ酸の合成方法に関する。本発明はまた中間体として利用するＮ－（２－アシルアリール）－２－［５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン－６－イル］アセトアミド化合物のα－アミノ酸縮合物を配位子とする金属錯体にも関する。
　光学的に純粋なα－アミノ酸は、例えば各種生理活性物質や医薬品を設計する際のビルディングブロックとして重要な化合物群である。特に近年、天然には存在しない側鎖を有するα－アミノ酸自身やそれが組み込まれた物質には特異な生理作用があることが多数報告されており、光学的に純粋なこれらのα－アミノ酸を簡便に得る方法の開発が望まれている。また、α－アミノ酸のα位が４級炭素原子であるα，α－二置換α－アミノ酸はペプチドやタンパク質の高次構造の安定化効果を有することや加水分解酵素に対する安定性を向上させること等から、医薬品開発においてその重要性がますます高まってきており、近年、その光学活性体の簡便な入手法の開発も喫緊の課題である。
　非天然型の側鎖を有する光学活性α－アミノ酸の製造方法として、古典的にはキラルなグリシンエノレート等価体と各種求電子剤とのジアステレオ選択的なアルキル化反応や付加反応を用いる方法が報告されている。例えば、非特許文献１には、キラルなビスラクチムエーテルをキラルグリシン等価体として用いる方法が報告されている。しかし、この方法は、キラルグリシン等価体であるビスラクチムエーテル（bislactim ether）の合成に数工程を要し、また、アミドからイミダートへの変換に取り扱い難く高価な試薬を必要とすることや目的とするアミノ酸誘導体をキラル補助剤として用いられるバリン等のアミノ酸誘導体と分離する必要があることから、大量合成に適用するのは困難である。また、非特許文献２には、イミダゾリジノンをキラルグリシン等価体として用いる方法が報告されている。しかし、この方法はキラルグリシン等価体である２－アルキル－１，３－イミダゾリジノン（2-alkyl-1,3-imidazolidinone）の合成に数工程を要するのに加えて、生成するイミダゾリジノン誘導体は異性体混合物として得られるため、異性体混合物をクロマトグラフィー等で分離する必要がある。また、高価なピバルアルデヒドを必要とすることから、大量合成に適用するのは困難である。非特許文献３には、５，６－ジフェニルモルホリン－２－オン（5,6-diphenylmorpholin-2-one）をキラルグリシン等価体として用いる方法が報告されているが、この方法も原料であるキラルな１，２－ジフェニル－２－アミノエタノール（1,2-diphenyl-2-aminoethanol）が高価であり、またキラルグリシン等価体である５，６－ジフェニルモルホリン－２－オンの合成に数工程を要するのに加えて、最終工程でアミノ酸を得る際にキラル補助基として用いられる１，２－ジフェニル－２－アミノエタノールは、通常、還元反応によって除去されるためにそのキラリティーが消失し、本キラル補助基の回収は不可能である。従って、この方法もコスト的に大きな問題があり、大量合成に適用するのは困難である。さらに、非特許文献４に報告されている方法では、プロリンを不斉源として用いるキラルなＮｉ（ＩＩ）錯体をキラルグリシン等価体として用いて、そのマイケル反応が報告されており、さらにこのＮｉ（ＩＩ）錯体のジアステレオ選択的アルキル化反応、アルドール反応、及びマンニッヒ反応への応用も多数報告されているが、いずれもプロリンのキラル中心が立体化学的に不安定でエピメリ化を受けやすく、リガンドの回収やリサイクルは困難である。
　非天然型の側鎖を有する光学活性α－アミノ酸の製造方法としてキラルなグリシンエノレート等価体を用いる顕著な例として、以上の４つの方法が挙げられるが、いずれの方法もマルチキログラムスケールで工業化するには欠点を有しており、これらの欠点を解消できる新たな方法の開発が望まれている。
U.Schollkopf et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1981, 20, 798. E. Juaristi et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 6408. R.M.Williams et al., Org. Synth., 2003, 80, 31 V.A. Soloshonok et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 15296.
　上記の状況に鑑み、本発明は、高収率且つ高エナンチオ選択的に種々の側鎖を有する光学活性α－アミノ酸を製造するマルチキログラムスケールで工業化可能な製造方法を提供することを課題とする。また、本発明は、光学活性α，α－二置換α－アミノ酸の簡便な製造方法を提供することも課題とする。さらに、本発明は、上記光学活性α－アミノ酸及び光学活性α，α－二置換α－アミノ酸の製造方法に有用な中間体の提供も課題とする。
　すなわち、本発明は以下に関する。
〔１〕下記式（１）で表される金属錯体のα－アミノ酸部分構造のα炭素に、アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、又はマンニッヒ反応により置換基を導入し、その後、酸分解によりα－アミノ酸又はその塩を遊離させることを特徴とする、光学活性α－アミノ酸又はその塩の製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子又はニトロ基を表し、
Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基又はハロゲン原子を表し、
２つのＲ３は同一であっても異なっていてもよく、
２つのＲ４は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ３とＲ４はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
Ｒ５は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいカルボキシル基（－ＣＯ２Ｒ７）又はハロゲン原子を表し、
２つのＲ５は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ６は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基又はハロゲン原子を表し、
２つのＲ６は同一であっても異なっていてもよく、
２つのＲ６はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
Ｒ７は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ８は水素、置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を表し、＊は不斉軸を表す。Ｍは２価の金属カチオンを表す。）。
〔２〕前記式（１）の金属錯体が、Ｒ８が水素である下記式（１－１）の金属錯体である、前記〔１〕に記載の方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｒ１～Ｒ６、＊及びＭは、前記〔１〕のＲ１～Ｒ６、＊及びＭと同義である。）。
〔３〕Ｒ１が水素、塩素、メチル基又はニトロ基であり、二組のＲ３とＲ４のいずれの組においてもＲ３とＲ４が結合している芳香環の炭素原子と共にさらに芳香環又は脂環式構造を形成し、Ｒ５及びＲ６がいずれも水素であり、Ｍがニッケル、銅、パラジウム又は白金カチオンである下記式（１ｂ）の金属錯体である、前記〔１〕又は〔２〕に記載の方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ２、Ｒ８及び＊は、前記〔１〕のＲ２、Ｒ８及び＊と同義である。）。
〔４〕前記α炭素に置換基を導入した後、酸分解の前に、α炭素の光学純度を高める工程をさらに含む前記〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載の製造方法。
〔５〕前記光学純度を高める工程が、塩基性条件下で加熱する工程である前記〔４〕に記載の方法。
〔６〕前記光学活性α－アミノ酸又はその塩が、非天然アミノ酸又はその塩である、前記〔１〕～〔５〕のいずれか１項に記載の製造方法。
〔７〕前記〔２〕に記載の式（１－１）で表される金属錯体のα－アミノ酸部分構造のα炭素に、アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、又はマンニッヒ反応により一つの置換基を導入し、下記式（１－２）で表される金属錯体とし、続いて、さらにアルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、又はマンニッヒ反応を行うことにより、前記α炭素にもうひとつの置換基を導入することを特徴とする、二置換体の光学活性α－アミノ酸又はその塩の製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｒ１～Ｒ６、＊及びＭは、前記〔１〕のＲ１～Ｒ６、＊及びＭと同義である。Ｒ９は、置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基を表す。）。
〔８〕式（１－１）で表される金属錯体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｒ１～Ｒ６、＊及びＭは、前記〔１〕のＲ１～Ｒ６、＊及びＭと同義である。）。
〔９〕式（２）で表される金属錯体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ１～Ｒ６、＊及びＭは、前記〔１〕のＲ１～Ｒ６、＊及びＭと同義であり、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基又はハロゲン原子を表わす。）。
〔１０〕式（２）で表される金属錯体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｒ１～Ｒ６、＊及びＭは、前記〔１〕のＲ１～Ｒ６、＊及びＭと同義であり、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基又はハロゲン原子を表すか、または、Ｒ１２とＲ１３はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよい。）
〔１１〕Ｒ１が水素、塩素、メチル基又はニトロ基であり、二組のＲ３とＲ４のいずれの組においてもＲ３とＲ４が結合している芳香環の炭素原子と共にさらに芳香環又は脂環式構造を形成し、Ｒ５及びＲ６がいずれも水素であり、Ｒ２が式（１－１ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （Ｒ１４は水素原子又はハロゲン原子を示す。）
で表されるアリール基である、前記〔８〕～〔１０〕のいずれか１項に記載の金属錯体。
　本発明によれば、高収率且つ高エナンチオ選択的に所望のキラリティを有する光学活性α－アミノ酸をマルチキログラムスケールで製造することができる。また、本発明によれば、医薬品開発等においてその重要性がますます高まってきている光学活性α，α－二置換α－アミノ酸をも、高収率且つ高エナンチオ選択的に、且つ簡便に製造することができる。
実施例１－２で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例１－３で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例２－１で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例２－２で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例２－３で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例２－４で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例２－５で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例２－６で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例２－７で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例２－８で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例２－９で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例３－１で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例３－２で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例３－３で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例３－４で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例４－２で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例５－１で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例５－２で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例５－３で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例５－４で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例５－５で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例６で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例７－１で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例７－２で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例８で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例９－１で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例９－２で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 参考例２で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
　本発明は、一般式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、Ｒ１～Ｒ６、及び＊は、前記〔１〕のＲ１～Ｒ６、及び＊と同義である。）
の光学活性Ｎ-(２－アシルアリール)－２－［５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン－６－イル］アセトアミド化合物の立体構造を利用し、所望のキラリティを有する光学活性α－アミノ酸及びα，α－二置換α－アミノ酸を製造する方法に関する。
　本発明に関与する化学反応の概要は、下記の通りである。
　一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子又はニトロ基を表し、
Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基又はハロゲン原子を表し、
２つのＲ３は同一であっても異なっていてもよく、
２つのＲ４は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ３とＲ４はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
Ｒ５は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいカルボキシル基（－ＣＯ２Ｒ７）又はハロゲン原子を表し、
２つのＲ５は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ６は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基又はハロゲン原子を表し、
２つのＲ６は同一であっても異なっていてもよく、
２つのＲ６はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
Ｒ７は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ８は水素、置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を表し、＊は不斉軸を表す。Ｍは２価の金属カチオンを表す。）
で表される金属錯体のα－アミノ酸部分構造のα炭素に側鎖を導入し、その後、酸分解によりα－アミノ酸を遊離させる。
　また、本発明に係る反応は、一般式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、Ｒ１～Ｒ６、＊及びＭは、上記式（１）のＲ１～Ｒ６、＊及びＭと同義であり、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基又はハロゲン原子を表わすか、または、Ｒ１２とＲ１３はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよい。）
で表される金属錯体を酸分解することにより、α炭素が４級炭素原子であるα－アミノ酸を分離する反応も包含する。
　なお、上記Ｒ１２は、後記するＲ９又はＲ１１と同義であってよく、上記Ｒ１３は、後記するＲ１０と同義であってよい。すなわち、式（２）で表される化合物は、後記する式（２－１）で表される化合物及び式（２－１’）で表される化合物を包含する。
　本発明のひとつの態様において、
［Ａ－１］一般式（３）の化合物と、式（４）のグリシンとの縮合反応によって生じたイミン化合物に、一般式（９）の金属塩ＭＸｎを反応させて、一般式（１－１）の金属錯体を形成させ、
［Ａ－２］上記一般式（１－１）の金属錯体のα－アミノ酸部分構造のα炭素に、アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、又はマンニッヒ反応等の求電子剤との反応等により側鎖を導入し、一般式（１－２）の金属錯体を得た後、
［Ａ－３］上記一般式（１－２）の金属錯体を酸分解することにより、高エナンチオ選択的に一般式（６）の光学活性α－アミノ酸を製造する。
　また、本発明の別のひとつの態様において、
［Ｂ－１］上記工程［Ａ－２］の後、α－アミノ酸部分構造のα炭素に、アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、又はマンニッヒ反応等により、さらにもうひとつの側鎖を導入し、一般式（２－１）の金属錯体を得た後、
［Ｂ－２］上記一般式（２－１）の金属錯体を酸分解することにより、高エナンチオ選択的に一般式（７）の光学活性α，α－二置換α－アミノ酸を製造する。
　本発明のさらに別のひとつの態様において、
［Ｃ－１］一般式（３）の化合物と、一般式（５）のα－アミノ酸との縮合反応によって生じたイミン化合物に、一般式（９）の金属塩ＭＸｎを反応させて、一般式（１－１’）の金属錯体を形成させ、
［Ｃ－２］上記一般式（１－１’）の金属錯体のα－アミノ酸部分構造のα炭素に、アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、又はマンニッヒ反応等により側鎖を導入し、一般式（２－１’）の金属錯体を得た後、
［Ｃ－３］上記一般式（２－１’）の金属錯体を酸分解することにより、高エナンチオ選択的に一般式（８）の光学活性α，α－二置換α－アミノ酸を製造する。
　なお、上記工程［Ａ－２］の後、及び上記工程［Ｃ－１］の後に、得られた化合物を加熱する工程が含まれていてもよい。後記するように、加熱により、α－アミノ酸部分構造のα炭素の立体配置を同錯体中の不斉軸の立体配置に応じてＳまたはＲ配置のどちらか一方に変換させることができる。
　本発明に関与する化学反応の全体スキーム（上記工程［Ａ－１］～［Ａ－３］、［Ｂ－１］～［Ｂ－２］、［Ｃ－１］～［Ｃ－３］）を、以下に示す。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　一般式（３）の化合物には、式（３－Ｓ体）と、式（３－Ｒ体）で表される２種類の光学異性体が存在する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　本発明の光学活性α－アミノ酸の製造方法において、一般式（３）の立体構造によって、最終的に得られる光学活性α－アミノ酸のα炭素の立体配置が制御される。
　すなわち、本発明は、式（３－Ｓ体）及び式（３－Ｒ体）の光学異性体を適宜選択して使用することにより、所望のキラリティを有する、光学的に純粋な、もしくは、光学的純度の高い光学活性α－アミノ酸を製造する方法を含むものである。
　以下、本発明について詳しく説明する。
　まず、式（３）で表される化合物について説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び＊は、上記式（１）と同義である。）
　Ｒ１で表される置換されていてもよいアルキル基における「アルキル基」は、特に限定されず、直鎖状であってもよいし、分岐状であってもよい。上記「アルキル基」として、例えば炭素数１～２０のアルキル基等が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基等が挙げられる。
　Ｒ１で表される置換されていてもよいアルキニル基における「アルキニル基」は、特に限定されない。上記「アルキニル基」としては、例えば炭素数２～２０のアルキニル基、好ましくは炭素数２～１０のアルキニル基等が挙げられ、具体的にはエチニル基、プロピニル基等が挙げられる。
　Ｒ１で表される置換されていてもよいアルケニル基における「アルケニル基」は、特に限定されない。上記「アルケニル基」として、例えば炭素数２～２０のアルケニル基、好ましくは炭素数２～１０のアルケニル基等が挙げられ、具体的にはビニル基、アリル基、ブテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
　Ｒ１で表される置換されていてもよいアルコキシ基における「アルコキシ基」は、特に限定されない。上記「アルコキシ基」としては、例えば炭素数１～２０のアルコキシ基、好ましくは炭素数１～１０のアルコキシ基等が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられる。
　Ｒ１で表される置換されていてもよいシクロアルキル基における「シクロアルキル基」は、特に限定されない。上記「シクロアルキル基」としては、例えば炭素数３～１２のシクロアルキル基、好ましくは炭素数３～１０のシクロアルキル基等が挙げられ、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
　Ｒ１で表される置換されていてもよいアリール基における「アリール基」は、特に限定されない。上記「アリール基」としては、例えば炭素数６～２０のアリール基等が挙げられ、具体的にはフェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、アントリル基、フェナンスリル基、２－ビフェニル基、３－ビフェニル基、４－ビフェニル基、ターフェニル基等が挙げられる。
　Ｒ１で表される置換されていてもよいヘテロアリール基における「ヘテロアリール基」は、特に限定されない。上記「ヘテロアリール基」としては、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子等から選択される原子を、異項原子として好ましくは１～３個含有するヘテロアリール基が挙げられ、具体的にはフラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フタラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾフラニル基、ジベンゾフラニル基等が挙げられる。
　Ｒ１で表されるハロゲン原子は、特に限定されない。上記ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
　Ｒ１における「置換基」としては特に限定されない。上記「置換基」としては、例えばアルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等）、アルキニル基（例えばエチニル基、プロピニル基等）、アルケニル基（例えばビニル基、アリル基、ブテニル基、ヘキセニル基等）、アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基等）、シクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等）、アリール基（例えばフェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、アントリル基、フェナンスリル基、２－ビフェニル基、３－ビフェニル基、４－ビフェニル基、ターフェニル基等）、ヘテロアリール基（例えばフラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フタラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾフラニル基、ジベンゾフラニル基等）、アラルキル基（例えばベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等）、ハロゲン化アルキル基（例えばトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基等）、ハロゲン化アルコキシ基（例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、テトラフルオロエトキシ基等）、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、水酸基、保護された水酸基（水酸基の保護基としては例えばアセチル基、ベンゾイル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、炭酸エステル基等）、アミノ基、保護されたアミノ基（アミノ基の保護基としては例えばホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基、フタロイル基、カルバモイル基、ウレイド基等）、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ニトリル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基等が挙げられる。これら置換基の炭素数は、特に限定されないが、好ましくは１～１０である。
　上記「置換基」の数は、特に限定されない。上記「置換基」の数は、例えば１～４個であればよく、１～２個であることが好ましく、１個であることがより好ましい。
　Ｒ１の結合位置は、特に限定されない。Ｒ１の結合位置は、３位、４位、５位、６位のいずれであってもよいが、４位であることが好ましい。
　Ｒ２で表される置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基としては、例えばＲ１で例示したもの等が挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について例示した置換基等が挙げられる。
　Ｒ３、Ｒ４で表される置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基又はハロゲン原子としては、例えばＲ１で例示したもの等が挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について例示した置換基等が挙げられる。
　Ｒ３とＲ４が、それらが結合する炭素原子と共に形成する環としては、特に限定されず、脂環式環であってもよく、芳香環であってもよい。上記環としては、例えばシクロアルカン環、シクロアルケン環、アリール環、ヘテロアリール環等が挙げられ、具体的にはシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環等が挙げられる。上記環の炭素数は特に限定されないが、３～１５のものが好ましい。
　Ｒ５で表される置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子としては、例えばＲ１で例示したもの等が挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について例示した置換基等が挙げられる。
　Ｒ６で表される置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基又はハロゲン原子としては、例えばＲ１で例示したもの等が挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について例示した置換基等が挙げられる。
　Ｒ１は、水素、塩素、メチル基又はニトロ基であることが好ましい。
　Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基であることが好ましく、フェニル基又はハロゲン原子で置換されたフェニル基であることがより好ましい。
　２つのＲ３は、同一であることが好ましい。また、２つのＲ４は、同一であることが好ましい。
　また、Ｒ３とＲ４は、下記式（３－１）のように、それらが結合する炭素原子と共に環を形成することがより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及び＊は前記と同義である。）
　また、２つのＲ５は、同一であることが好ましく、２つのＲ５がいずれも水素であることがより好ましい。
　２つのＲ６は、同一であることが好ましく、２つのＲ６がいずれも水素であることがより好ましい。
　さらに、上記式（３－１）は、式（３－１ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び＊は前記と同義であり、Ｒ１４は水素原子又はハロゲン原子を示す。）
で表される化合物であることが好ましい。
　式（３）で表される化合物又はその塩としては、例えば以下の構造式（３－１－１）～（３－１－７）で表される化合物又はその塩等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　次に、式（３）で表される化合物の製造方法について説明する。
　例えば式（３－ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義である。）
で表される化合物又はその塩と、
式（３－ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、Ｒ６は前記と同意義であり、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して脱離基を表す。）
で表される化合物又はその塩と、
式（３－ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び＊で表される記号は前記と同意義である。）
で表される化合物又はその塩を反応させることにより製造してもよい。
　上記式（３）で表される化合物の製造方法において、式（３－ａ）、式（３－ｂ）及び式（３－ｃ）で表される化合物を反応させる方法は、公知方法、自体公知の方法又はそれらに準じる方法に従ってよい。例えば、式（３－ａ）で表される化合物及び式（３－ｂ）で表される化合物を反応させ、得られた反応生成物をさらに式（３－ｃ）で表される化合物とを反応させることで製造してもよい。
　式（３－ａ）で表される化合物又はその塩は、公知の方法により製造してもよいし、市販品を用いてもよい。
　式（３－ａ）で表される化合物又はその塩は、式（３－ａ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式中、Ｒ１及びは前記と同義であり、Ｒ１４は水素原子又はハロゲン原子を示す。）
で表される化合物であることが好ましい。
　式（３－ａ－１）で表される化合物又はその塩において、Ｒ１としては、例えば式（３）で例示したもの等が挙げられる。また、ハロゲンとしては、例えば式（３）で例示したもの等が挙げられる。
　式（３－ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 で表される化合物又はその塩において、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、脱離基を表し、Ｒ６は前記と同義である。脱離基としては、一般に脱離基として公知の基であれば特に限定されないが、例えばハロゲン原子、トシレート(ＯＴｓ)、またはメシレート(ＯＭｓ)等が挙げられる。
　Ｌ１及びＬ２は、同一の基であることが好ましく、いずれもハロゲン原子であることがより好ましい。ハロゲン原子としては、塩素原子又は臭素原子であることがより好ましい。
　式（３－ｂ）で表される化合物としては、例えば、ＣｌＣＨ２ＣＯＣｌ、ＢｒＣＨ２ＣＯＢｒ等が挙げられる。
　式（３－ｂ）で表される化合物又はその塩は、公知の方法により製造できる。式（３－ｂ）で表される化合物から誘導されるアセトアニリド化合物として、例えば文献（T. K. Ellis et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 8572-8578.）に記載の物質等を使用できる。
　次に、上記式（３－ｃ）で表される化合物について説明する。式（３－ｃ）の化合物は、式（３－ｃ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、Ｒ５及び＊で表される記号は前記と同義である。）
で表される化合物であることが好ましい。式（３－ｃ－１）で表わされる化合物としては、例えば文献（N. Maigrot et al., J. Org. Chem., 1985, 50, 3916-3918.）に記載の物質等を使用できる。
　続いて、上記した式（３）の製造における、式（３－ａ）、式（３－ｂ）及び式（３－ｃ）で表される化合物を反応させる条件について説明する。
　式（３－ｂ）で表される化合物又はその塩の使用量は、反応が進行すれば特に限定されないが、具体的には、式（３－ａ）で表される化合物又はその塩１モルに対し、通常約０．５～１０モルとしてもよく、好ましくは約１．０～３．０モルである。
　式（３－ｃ）で表される化合物又はその塩の使用量は、反応が進行すれば特に限定されないが、具体的には、式（３－ａ）で表される化合物又はその塩１モルに対し、通常約０．５～５．０モルとしてもよく、好ましくは約０．５～２．０モルである。
　式（３）で表される化合物又はその塩の上記製造方法において、反応に用いる溶媒としては特に限定されないが、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル等）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ－メチルピロリドン等）等の有機溶媒が挙げられ、これらの中でも、反応効率の観点から、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類がより好ましい。
　式（３）で表される化合物又はその塩の上記製造方法において、反応に用いる塩基としては、特に限定されず、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、硝酸ルビジウム、硝酸リチウム、亜硝酸ルビジウム、亜硫酸ナトリウム、シアン酸ナトリウム、シアン酸リチウム、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸セシウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、フェニル化ホウ素ナトリウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸リチウム等が挙げられ、これらの中でも、反応効率の観点から、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が好ましい。
　式（３）で表される化合物又はその塩の上記製造方法において、光学的に純粋な目的物質を得るために、さらに分離・精製工程を実施してもよい。分離・精製方法は、特に限定されず、通常この分野で用いられる種々の方法を採用してもよい。分離方法としては、具体的には濃縮、抽出、濾過、洗浄等が挙げられ、精製法としては、具体的には、例えば、結晶化法（再結晶、又は懸濁等）、選択的溶解法、光学異性体分離用カラム等を用いた物理的光学分割等が挙げられる。前記再結晶としては、アキラルな酸（塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等）との塩形成させた後に再結晶させる方法、又はキラルな酸（マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、１０－カンファスルホン酸、リンゴ酸）を用いるジアステレオマー塩法等が挙げられる。
　式（３）で表される化合物又はその塩の製造における、より具体的な反応条件は、後記する実施例を参考にしてよい。
　本発明の好ましい態様において、前記式（３）で表される化合物を用いて、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び、＊で表される記号は前記と同義であり、Ｒ８は水素、置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を表し、Ｍは２価の金属カチオンを表す。なお、Ｒ１～Ｒ６の具体例としては、例えば式（３）で例示したもの等が挙げられる。）
を製造する。
　式（１）で表される金属錯体において、Ｍで表される前記２価の金属カチオンとしては、特に限定されないが、例えば、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム等のアルカリ土類金属カチオン、カドミウム、チタン、ジルコニウム、ニッケル（ＩＩ）、パラジウム、白金、亜鉛、銅（ＩＩ）、水銀（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、スズ（ＩＩ）、鉛（ＩＩ）、マンガン（ＩＩ）等の遷移金属カチオン等が挙げられる。これらの中でも、ニッケル、銅、パラジウム又は白金のカチオンであることが好ましい。
　式（１）で表される金属錯体は、＊で示すビフェニルの部分構造において軸不斉を有する。
　式（１）で表される金属錯体は、Ｒ３とＲ４が、それらが結合する炭素原子と共に芳香環または脂環式構造を形成した式（１ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、＊及びＭは前記と同義である。）
で表される金属錯体であることが好ましい。
　さらに、上記式（１ａ）の金属錯体は、Ｒ５及びＲ６がいずれも水素であり、Ｍがニッケル、銅、パラジウム又は白金カチオンである式（１ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８及び＊は式（１ａ）と同義であり、Ｍはニッケル、銅、パラジウム又は白金カチオンである。）
で表される金属錯体であることが好ましい。
　また、上記式（１）で表される金属錯体は、式（１－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、＊、及びＭで表される記号は前記と同義である。）で表される金属錯体、及び
式（１－１’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、＊、及びＭで表される記号は前記と同義であり、Ｒ１１は水素原子を除く前記Ｒ８と同じであってよい。＊＊は不斉炭素原子を表す。）で表される金属錯体を包含する。
　本発明の特に好ましい態様において、上記式（１－１）又は式（１－１’）で表される金属錯体は、Ｒ１が水素、塩素、メチル基又はニトロ基であり、二組のＲ３とＲ４のいずれの組においてもＲ３とＲ４が結合している芳香環の炭素原子と共にさらに芳香環又は脂環式構造を形成し、Ｒ５及びＲ６がいずれも水素であり、Ｒ２が式（１－１ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 （Ｒ１４は水素原子又はハロゲン原子を示す。）
で表されるアリール基である金属錯体である。
　次に、上記式（１－１）で表される金属錯体の製造方法について説明する。この工程は、上記の全体スキームの工程［Ａ－１］に相当する。
　式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及び＊は前記と同義である。）、
　式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 で表されるグリシン又はその塩、及び
式（９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 （式中、Ｍは２価の金属カチオンを表し、Ｘは１価又は２価のアニオンを表し、Ｘが１価のアニオンの場合はｎ＝２を表し、Ｘが２価のアニオンの場合はｎ＝１を表す。）
で表される金属化合物を、塩基の存在下で反応させ、式（１－１）で表される金属錯体を得ることができる。
　式（１－１）で表される金属錯体の製造方法において、反応に用いる溶媒としては、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソブタノール等）が好ましい。溶媒の使用量は、反応が進行すれば特に限定されないが、式（３）で表される化合物又はその塩１重量部に対して、通常、約１．０～１５０倍容量とすることができ、製造効率の観点から、約５～５０倍容量とすることが好ましい。
　式（４）で表されるグリシン又はその塩の使用量は、特に限定されないが、式（３）で表される化合物又はその塩１モルに対し、通常約０．１～１０モルとすることができ、反応効率の観点から、約０．３～５モルであることが好ましい。
　式（９）で表される金属化合物の使用量は、特に限定されないが、例えば、式（３）で表される化合物又はその塩１モルに対し、通常約０．１～１０モルとすることができ、反応効率の観点から、約０．５～８．０モルであることが好ましい。
　式（１－１）で表される金属錯体の製造方法において、用いる塩基としては、特に限定されないが、例えば、式（３）で表される化合物又はその塩の製造方法で用いる塩基と同様として良く、それらの中でも、反応効率の観点から、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムが好ましい。
　前記塩基の使用量としては、特に限定されず、式（３）で表される化合物１モルに対して、通常約０．１～２０モルとしてもよく、反応効率の観点から、０．５～１０モルであることが好ましい。
　上記製造方法において、反応が十分に進行すれば反応時間は特に限定されず、通常０．１～７２時間としてよく、製造効率の観点から０．１～４８時間であることが好ましく、０．１～２０時間であることが特に好ましい。
　また、上記反応を行う際の圧力は、特に限定されず、常圧下、加圧下、減圧下のいずれの条件で行ってもよい。具体的には、例えば、通常約０．１～１０気圧としてもよい。
　上記反応を行う際の反応温度は、反応が進行すれば特に限定されないが、例えば、通常０℃～１００℃としてもよく、反応効率の観点から、好ましくは０℃～８０℃、より好ましくは５℃～６０℃である。
　このようにして得られた式（１－１）で表される金属錯体は、次の工程（すなわち、全体スキームに示した工程［Ａ－２］）に用いることができる。
　続いて、前記式（１－１’）で表される金属錯体の製造方法について説明する。この工程は、上記の全体スキームの［Ｃ－１］で示した工程に相当する。
　式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及び＊は前記と同義である。）、
式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 （式中、Ｒ１１は前記式（１－１’）と同義である。）
で表される光学活性α－アミノ酸（又は任意の割合の混合物）又はその塩、及び
式（９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 （式中、Ｍ、Ｘ、ｎは前記と同義である。）
で表される金属化合物を、塩基の存在下で反応させ、式（１－１’）で表される金属錯体を得ることができる。
　上記式（５）で表される光学活性α－アミノ酸又はその塩としては、例えばアラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、システイン（Ｃｙｓ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、バリン（Ｖａｌ）等のα－アミノ酸とそれらの塩等が挙げられ、また、非天然型の光学活性α－アミノ酸とそれらの塩等が挙げられる。これらのα－アミノ酸又はその塩は、Ｌ型、Ｄ型又はそれらの任意の割合の混合物であってもよい。
　式（１－１’）で表される金属錯体の製造において、用いる溶媒の種類及び使用量、上記式（５）で表されるα－アミノ酸又はその塩の使用量、上記式（９）で表される金属化合物の使用量、用いる塩基の種類及び使用量、反応時間、反応時の圧力、反応温度は、上記した式（１－１）で表される金属錯体の製造方法と同様であってよい。
　このようにして得られた式（１－１’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、＊、Ｍ及び＊＊で表される記号は前記と同義である。）
で表される金属錯体は、不斉炭素原子を有している（＊＊で示した、α－アミノ酸部分構造のα炭素原子。）。
　次に、本発明のひとつの態様である、式（１－１）で表される金属錯体を用いて、高収率且つ高エナンチオ選択的に光学活性α－アミノ酸を製造する方法について、具体的に説明する。この工程は、上記の全体スキームの工程［Ａ－２］及び［Ａ－３］に相当する。
　まず、前記工程［Ａ－２］について説明する。
　この工程は、式（１－１）で表される金属錯体の、α－アミノ酸部分構造のα炭素に側鎖を導入し、式（１－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、＊、Ｍ及び＊＊で表される記号は、前記式（１－１’）と同義であり、Ｒ９は置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基を表す。）
で表される金属錯体を得る工程である。
　Ｒ９で表される、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基としては、例えばＲ１で例示したもの等が挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について例示した置換基等が挙げられる。
　また、Ｒ９で表される、置換されていてもよいアラルキル基としては、置換されていてもよいベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、又はナフチルエチル基等が挙げらる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について例示した置換基等が挙げられる。
　また、Ｒ９で表される、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基としては、置換されていてもよいヘテロアリール基と置換されていてもよいアルキル基とから構成されるものが挙げられる。前記置換されていてもよいヘテロアリール基及び置換されていてもよいアルキル基としては、例えば、Ｒ１で例示したもの等が挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について例示した置換基等が挙げられる。
　また、Ｒ９で表される、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基としては、カルボニル基と置換されていてもよいアルコキシ基とから構成されるものが挙げられる。前記置換されていてもよいアルコキシ基としては、置換されていてもよいアルキル基と、酸素原子とから構成されるものが挙げられ、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、デシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、メンチルオキシ基、クロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、ベンジルオキシ基、４－クロロベンジルオキシ基、４－メチルベンジルオキシ基、４－メトキシベンジルオキシ基、３－フェノキシベンジルオキシ基等が挙げられる。前記置換されていてもよいアルキル基としては、例えば、Ｒ１で例示したもの等が挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について例示した置換基等が挙げられる。
　さらに、Ｒ９で表される、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基としては、カルボニル基と置換されていてもよいアリールオキシ基とから構成される置換基が挙げられ、例えば、フェノキシカルボニル基、２－メチルフェノキシカルボニル基、４－メチルフェノキシカルボニル基、４－メトキシフェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基等が挙げられる。前記置換されていてもよいアリールオキシ基としては、置換されていてもよいアリール基と酸素原子とから構成されるものが挙げられ、例えばフェノキシ基、２－メチルフェノキシ基、４－クロロフェノキシ基、４－メチルフェノキシ基、４－メトキシフェノキシ基、３－フェノキシフェノキシ基等が挙げられる。前記置換されていてもよいアリール基としては、例えば、Ｒ１で例示したもの等が挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について例示した置換基等が挙げられる。
　前記α炭素に側鎖を導入する方法は特に限定されないが、例えば、アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、マンニッヒ反応等の求電子剤との反応等を採用してもよい。なお、アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、及びマンニッヒ反応は、公知方法、自体公知の方法又はそれらに準じる方法に従ってよい。
　前記アルキル化反応について説明する。
　前記工程［Ａ－２］における前記アルキル化反応は、式（１－１）の金属錯体とアルキル化剤（求電子剤）とを塩基の存在下に反応させ、式（１－１）の金属錯体のα－アミノ酸部分構造のα炭素にアルキル基を導入する反応である。
　前記アルキル化剤としては、例えば、ハロゲン化アルキル、硫酸エステル、芳香族スルホン酸エステル、シュウ酸エステル、カルボン酸エステル、リン酸エステル、オルトエステル、ジメチルホルムアミドアセタール、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、アルキルアンモニウム塩、アルキルジアゾニウム、アルキルオキソ二ウム塩、アルキルスルホニウム塩、アルキルヨードニウム塩、フルオロ硫酸エステル、炭酸ジアルキル、クロロギ酸エステル、シアノギ酸エステル（例えばＭａｎｄｅｒ試薬）等が挙げられる。その中でも特に、ハロゲン化アルキルやシアノギ酸エステルを用いることが好ましい。
　前記塩基としては、反応が進行すれば特に限定されず、例えば、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド、ナトリウムアミド等のアルカリ金属のアミド等が挙げられ、用いる反応溶媒における塩基性の強さの観点から、ナトリウムメトキシドが好ましい。前記塩基の添加量は特に限定されないが、式（１－１）の金属錯体１モルに対して、通常１～２０モル、反応効率の観点から好ましくは１．５～５モルである。
　アルキル化反応に用いる溶媒としては、特に限定されず、例えば、アセトン、トルエン、ベンゼン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられる。
　反応温度は、反応が進行すれば特に限定されず、例えば、通常－２０℃～２５℃、反応効率の観点から、好ましくは－１０℃～１０℃、より好ましくは－５℃～５℃である。
　反応時間は、反応が進行すれば特に限定されず、例えば、通常０．１時間～３０時間、反応効率の観点から、好ましくは０．１～２４時間である。
　本発明におけるアルキル化反応に用いるアルキル化剤の量は、反応が進行すれば特に限定されないが、式（１－１）の金属錯体１モルに対して、例えば、通常０．５～５モルとしてもよく、反応効率の観点から、好ましくは１～５モルである。
　上記アルキル化反応は、式（１－１）の金属錯体の不斉軸の立体配置に依存して、高収率且つ高エナンチオ選択的に進行する。すなわち、式（１－１）の金属錯体の不斉軸の立体配置がＳ配置である場合、アルキル化反応により側鎖を導入すると、α－アミノ酸部分構造の立体配置はＤ型となり、式（１－１）の金属錯体の不斉軸の立体配置がＲ配置である場合、α－アミノ酸部分構造の立体配置はＬ型となる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＭで表される記号は、式（１－１）と同義であり、イタリック文字のＳ又はＲは不斉軸の立体配置を示しており、Ｒ９は前記と同義である。）
　次に、前記アルドール反応について説明する。
　前記工程［Ａ－２］における前記アルドール反応は、式（１－１）の金属錯体と、芳香族アルデヒド又は脂肪族アルデヒド（求電子剤）との反応により、β炭素に水酸基を有する側鎖を導入する反応である。本発明において、前記芳香族アルデヒド及び脂肪族アルデヒドは、特に限定されず、例えば、後記するＲ１５に、アルデヒド基が結合している化合物等が挙げられる。
　前記アルドール反応には、酸触媒、塩基触媒のいずれも用いることができる。反応効率の観点から、塩基触媒が好ましい。前記塩基触媒としては、特に限定されないが、例えば、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）、トリアザビシクロデセン（ＴＢＤ）、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられ、これらの中でも、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）等が好ましい。触媒の添加量は、反応が進行すれば特に限定されないが、基質である式（１－１）の化合物１モル量に対して、通常１～６モル、反応効率の観点から、好ましくは２～５モル、より好ましくは３モルである。
　アルドール反応に用いる溶媒は、特に限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられる。
　反応温度は、特に限定されないが、通常－４０℃～４０℃、反応効率の観点から、好ましくは－２０℃～２０℃、より好ましくは－１０℃～０℃である。
　反応時間は特に限定されず、通常０．１時間～３０時間としてもよく、反応効率の観点から、好ましくは０．１～２時間である。
　反応に用いる芳香族アルデヒド及び脂肪族アルデヒドの量は、反応が進行すれば特に限定されないが、例えば、式（１－１）の金属錯体１モルに対して、通常０．５～１０モル、反応効率の観点から、好ましくは１～８モル、より好ましくは２～７モルである。
　上記アルドール反応は、式（１－１）の金属錯体の不斉軸の立体配置に依存して、高収率且つ高エナンチオ選択的に進行して単一の立体異性体を選択的に、もしくは優先的に与える。すなわち、式（１－１）の金属錯体の不斉軸の立体配置がＳ配置である場合、アルドール反応により側鎖を導入すると、α－アミノ酸部分構造のα炭素の立体配置はＳ配置且つβ炭素の立体配置がＲ配置となり、式（１－１）の金属錯体の不斉軸の立体配置がＲ配置である場合、α－アミノ酸部分構造の立体配置はＲ配置且つβ炭素の立体配置はＳ配置となる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＭで表される記号は、式（１－１）と同義であり、イタリック文字のＳ又はＲは立体配置を示しており、Ｒ１５は置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を表す。）
　Ｒ１５で表される、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基としては、例えばＲ９で例示したもの等が挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について例示した置換基等が挙げられる。
　続いて、マイケル反応について説明する。
　前記工程［Ａ－２］における前記マイケル反応は、式（１－１）の金属錯体と各種マイケル反応アクセプターとを、塩基の存在下に反応させ、α－アミノ酸部分構造のα炭素に側鎖を導入する反応である。
　反応に用いる前記塩基としては、特に限定されず、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、硝酸ルビジウム、硝酸リチウム、亜硝酸ルビジウム、亜硫酸ナトリウム、シアン酸ナトリウム、シアン酸リチウム、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、フェニル化ホウ素ナトリウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸リチウム、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド等が挙げられ、これらの中でも、反応効率の観点から、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が好ましい。
　また、前記塩基の添加量は、反応が進行すれば特に限定されないが、例えば、式（１－２）の金属錯体１モルに対して、通常０．０５～１０モルとしてもよく、反応効率の観点から、好ましくは０．０８～６モル、より好ましくは０．１０～５モルである。
　反応に用いる溶媒は、特に限定されないが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル等の有機溶媒を単独で、あるいは併用して用いることができる。
　反応温度は、反応が進行すれば特に限定されないが、例えば、通常－４０℃～２０℃としてもよく、反応効率の観点から、好ましくは－１０℃～１０℃、より好ましくは－５℃～５℃である。
　反応時間は、反応が進行すれば特に限定されないが、例えば、通常０．１時間～３０時間としてもよく、反応効率の観点から、好ましくは０．１時間～２時間である。
　上記マイケル反応は、式（１－１）の金属錯体の不斉軸の立体配置に依存して、高収率且つ高エナンチオ選択的に進行する。すなわち、式（１－１）の金属錯体の不斉軸の立体配置がＳ配置である場合、マイケル反応により側鎖を導入すると、α－アミノ酸部分構造のα炭素の立体配置はＲ配置となり、式（１－１）の金属錯体の不斉軸の立体配置がＲ配置である場合、α－アミノ酸部分構造のα炭素の立体配置はＳ配置となる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＭで表される記号は、式（１－１）と同義であり、イタリック文字のＳ又はＲは立体配置を示しており、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を又はハロゲン原子を表わし、Ｒ１７とＲ１８はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、ＥＷＧは電子吸引性基を示す。）
　Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８で表される、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基としては、例えばＲ９で例示したもの等が挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について例示した置換基等が挙げられる。
　前記電子吸引性基としては、ニトロ基（－ＮＯ２）、シアノ基（－ＣＮ）、トシル基（－Ｔｓ）やメシル基（－Ｍｓ）等の有機スルホニル基、スルファモイル基（－ＳＯ２ＮＨ２）、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基やカルバモイル基（－ＣＯＮＨ２）等のカルボニル基等が挙げられる。
　前記工程［Ａ－２］における前記マンニッヒ反応は、式（１－１）の金属錯体と、第一アミンまたは第二級アミン及びアルデヒドから生成するイミンまたはイミニウムイオンを反応させ、β炭素にアミノ基を有する側鎖を導入する反応である。
　本反応において、触媒を用いることが好ましい。本反応に用いる触媒は特に限定されず、通常この分野で用いられる触媒を使用してよく、例えば、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）、トリアザビシクロデセン（ＴＢＤ）、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、Ｌ－プロリン、又はピロリジン誘導体等が挙げられる。
　本反応は、通常溶媒を用いて行われる。本反応に用いる溶媒は、特に限定されず、通常この分野で用いられる溶媒を使用してよく、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の有機溶媒、水、又は水と有機溶媒の任意の割合での混合溶液のいずれも用いることができる。
　本反応における反応温度は、反応が進行すれば特に限定されず、例えば、通常－２０℃～２０℃、反応効率の観点から、好ましくは－１０℃～１０℃、より好ましくは－５℃～５℃である。
　上記で説明した工程［Ａ－２］の反応は、いずれも、高収率、且つ高エナンチオ選択的に進行するが、所望により、工程［Ａ－２］の反応の後に、α－アミノ酸部分構造のα炭素の光学純度を高める工程を行ってもよい。光学純度を高める方法としては、特に限定されず、例えば、結晶化法（再結晶、又は懸濁等）、選択的溶解法、光学異性体分離用カラム等を用いた物理的光学分割等の公知の方法を用いてもよい。
　本発明の好ましい態様においては、前記光学純度を高める方法として、上記工程［Ａ－２］で得られた金属錯体を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソブタノール等のアルコール性溶媒中で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の塩基存在下、通常、４０～８０℃で０．５～２４時間加熱する方法を採用する。加熱によって、α－アミノ酸部分構造のα炭素の立体配置が、金属錯体の不斉軸の立体配置に依存して変換されるため、化合物の光学純度が向上する。
　次に、全体スキームの工程[Ａ－３]の酸分解について説明する。
　式（１－２）の金属錯体は酸分解することにより、金属錯体に結合しているα－アミノ酸を遊離させることができる。
　前記酸分解に用いる酸としては特に限定されず、公知の酸であればよく、無機酸であっても、有機酸であってもよい。前記無機酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、及び過塩素酸等が挙げられ、前記有機酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、シュウ酸、プロピオン酸、酪酸、及び吉草酸等が挙げられる。これらの中でも、分解を効率よく行えることから、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、又はメタンスルホン酸が好ましく、塩酸、又はメタンスルホン酸がより好ましい。
　酸分解が十分に行える量であれば、前記酸の使用量は特に限定されないが、例えば金属錯体１モルに対して、通常約０．１～２０モルとしてもよく、分解効率の観点から、約０．３～１０モルとすることが好ましい。
　使用溶媒は、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等）が好ましく、メタノール、エタノールを用いることが好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、例えば金属錯体１重量部に対して通常約０．１～約１００倍容量としてもよく、好ましくは約０．５～約５０倍容量である。あるいは、溶媒の使用量は、金属錯体１重量部に対して、通常約０．０５～約１００重量部としてもよく、好ましくは約０．１～約５０重量部である。
　前記酸分解における反応温度は、化合物の変性が起こらずに分解を行える温度であれば特に限定されないが、通常約０℃～約１００℃としてもよく、分解効率の観点から約０℃～約８０℃であることが好ましく、約５℃～約６０℃であることがより好ましく、約４０℃～約６０℃であることが特に好ましい。
　前記酸分解における反応時間は、十分に分解が進行する時間であれば特に限定されないが、通常約０．１～約７２時間としてよく、分解効率の観点から、約０．１～約４８時間であることが好ましく、約０．１～約２０時間であることが特に好ましい。
　圧力は、反応が阻害されなければ特に限定されず、例えば約０．１～約１０気圧としてもよい。
　上記工程［Ａ－３］により、下記式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 （式中、Ｒ９は置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基を表し、＊＊は不斉炭素原子を表す。）
で表されるモノ置換の光学活性α－アミノ酸又はその塩が遊離する。
　上記式（６）の不斉炭素原子（α炭素）の立体配置は、上記工程［Ａ－２］における側鎖の導入時に使用した式（１－１）の金属錯体の不斉軸の立体配置に依存する。具体的には、前記アルキル化反応により得られる式（６）で表されるα－アミノ酸の立体配置は、式（１－１）の不斉軸の立体配置がＳ配置である場合はＤ型
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 （式中、Ｒ９で表される記号は上記式（６）と同義である。）となり、
式（１－１）の不斉軸の立体配置がＲ配置である場合はＬ型
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 （式中、Ｒ９で表される記号は上記式（６）と同義である。）となる。
　また、前記アルドール反応により得られる式（６）で表される光学活性α－アミノ酸のα炭素の立体配置は、式（１－１）の不斉軸の立体配置がＳ配置である場合はＳ配置
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 （式中、Ｒ１５で表される記号は前記と同義である。）となり、
式（１－１）の不斉軸の立体配置がＲ配置である場合はＲ配置
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 （式中、Ｒ１５で表される記号は前記と同義である。）となる。
　さらに、前記マイケル反応により得られる式（６）で表される光学活性α－アミノ酸のα炭素の立体配置は、式（１－１）の不斉軸の立体配置がＳ配置である場合はＲ配置
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 （式中、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＥＷＧで表される記号は前記と同義である。）となり、
式（１－１）の不斉軸の立体配置がＲ配置である場合はＳ配置
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 （式中、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＥＷＧで表される記号は前記と同義である。）となる。
　前記酸分解の後、遊離した光学活性α－アミノ酸又はその塩を公知の方法により、分離・精製してもよい。公知の方法は、この分野で通常の知識を持つ者が実施し得る方法であればいずれも採用でき、特に限定されないが、例えば、イオン交換樹脂を用いる方法を採用してもよい。
　このようにして得られた光学活性α－アミノ酸又はその塩は、適当な保護基（例えば、Ｚ基、Ｆｍｏｃ基、Ｂｏｃ基等）を導入した誘導体に容易に変換可能である。
　前記工程［Ａ－３］の酸分解の後に、式（３）の化合物を回収し、再利用することができる。式（３）の回収率は高く（約９０％以上）、光学純度の低下も起こりにくいため、効率よく再利用できる。
　前記回収方法は特に限定されず、通常この分野で用いられる種々の方法を採用してよい。例えば、転溶、濃縮、結晶化、クロマトグラフィーを用いた方法を採用してもよい。
　本発明のひとつの態様において、上記式（１－２）の金属錯体のα－アミノ酸部分構造のα炭素に、さらにもうひとつの側鎖を導入し、式（２－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｍ、＊及び＊＊で表される記号は前記と同義であり、Ｒ１０は置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基を表す。あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよい。）
の金属錯体を製造してもよい。
　Ｒ１０で表される、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基としては、例えばＲ９で例示したもの等が挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について例示した置換基等が挙げられる。
　Ｒ９、Ｒ１０、及びそれらが結合する炭素原子と共に形成する環としては、特に限定されないが、例えば、置換基を有していてもよい炭素数３～１２のシクロアルカン等が挙げられる。炭素数３～１２のシクロアルカンとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、、デカリン、オキソシクロヘキサン、ジオキソシクロヘキサン、ヒドロキシシクロペンタン、ヒドロキシシクロヘキサン等が挙げられる。この場合の置換基の例としては、Ｒ１について例示した置換基等が挙げられる。
　前記α炭素に側鎖を導入する方法は特に限定されないが、例えば、アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、マンニッヒ反応等の求電子剤との反応等が採用できる。アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、マンニッヒ反応の各反応条件については、上記式（１－１）の金属錯体を式（１－２）に置き換える以外は、上記［Ａ－２］と同様であってよい。この工程は、上記全体スキームの工程[Ｂ－１]に相当する。
　なお、上記式（２－１）で表される金属錯体のひとつの好ましい態様は、Ｒ１が水素、塩素、メチル基又はニトロ基であり、二組のＲ３とＲ４のいずれの組においてもＲ３とＲ４が結合している芳香環の炭素原子と共にさらに芳香環又は脂環式構造を形成し、Ｒ５及びＲ６がいずれも水素であり、Ｒ２が式（１－１ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 （Ｒ１４は水素原子又はハロゲン原子を示す。）
で表されるアリール基である金属錯体である。
　上記工程［Ｂ－１］により得られた式（２－１）の金属錯体は、酸分解により、金属錯体に結合しているα－アミノ酸を遊離させることができる。これにより、所望のキラリティを有する光学活性α，α－二置換α－アミノ酸を得ることができる。酸分解の条件は、上記式（１－２）の化合物を式（２－１）に置き換える以外は、上記工程［Ａ－３］と同様であってよい。この工程は、上記全体スキームの工程［Ｂ－２］に相当する。
　上記工程［Ｂ－２］により、下記式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 （式中、Ｒ９、Ｒ１０及び＊＊は上記式（２－１）と同義である。）
で表される光学活性α，α－二置換α－アミノ酸又はその塩が遊離する。
　得られる上記（７）の光学活性α，α－二置換α－アミノ酸又はその塩のα炭素は、中間体である式（１－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｍ、＊及び＊＊で表される記号は前記と同義である。）
で表される金属錯体の不斉軸の立体配置に応じて、優先的又は選択的にＳ又はＲ配置のどちらか一方の立体配置を有する。
　なお、「優先的又は選択的に」とは、α炭素の光学純度が約８０％以上の高さとなることを意味する。以下、この明細書において同様である。
　前記酸分解の後、光学活性α，α－二置換α－アミノ酸又はその塩を公知の方法により、分離・精製してもよい。公知の方法は、この分野で通常の知識を持つ者が実施し得る方法であればいずれも採用できる。公知の方法は、特に限定されないが、例えば、イオン交換樹脂を用いる方法を採用してもよい。
　このようにして得られた光学活性α，α－二置換α－アミノ酸又はその塩は、適当な保護基（例えば、Ｚ基、Ｆｍｏｃ基、Ｂｏｃ基等）を導入した誘導体に容易に変換可能である。
　前記工程［Ｂ－２］の酸分解の後に、式（３）の化合物を回収し、再利用することができる。前記回収方法は特に限定されず、通常この分野で用いられる種々の方法を採用してよい。例えば、転溶、濃縮、結晶化、クロマトグラフィーを用いた方法を採用してもよい。
　本発明の別のひとつの態様において、上記工程［Ｃ－１］で得られた式（１－１’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、＊、Ｍ及び＊＊で表される記号は前記と同義である。）
表される金属錯体を用いて、高収率且つ高エナンチオ選択的に式（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 （式中、Ｒ１０、Ｒ１１及び＊＊は前記と同義である。）
で表される光学活性α－アミノ酸を製造してもよい。
　以下に、式（８）で表される光学活性α－アミノ酸を製造する方法について、具体的に説明する。この工程は、上記の全体スキームの工程［Ｃ－２］及び［Ｃ－３］に相当する。
　この態様においては、前記式（１－１’）の金属錯体のα－アミノ酸部分構造のα炭素に側鎖を導入し、式（２－１’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 （式中、Ｒ１～Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｍ、＊及び＊＊で表される記号は前記と同義である。あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよい。）
で表される金属錯体を得る。
　式（２－１’）において、Ｒ１０、Ｒ１１、及びそれらが結合する炭素原子と共に形成する環としては、式（２－１）においてＲ９、Ｒ１０、及びそれらが結合する炭素原子と共に形成する環として例示したものが挙げられる。
　なお、上記式（２－１’）で表される金属錯体のひとつの好ましい態様は、Ｒ１が水素、塩素、メチル基又はニトロ基であり、二組のＲ３とＲ４のいずれの組においてもＲ３とＲ４が結合している芳香環の炭素原子と共にさらに芳香環又は脂環式構造を形成し、Ｒ５及びＲ６がいずれも水素であり、Ｒ２が式（１－１ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 （Ｒ１４は水素原子又はハロゲン原子を示す。）
で表されるアリール基である金属錯体である。
　前記α炭素に側鎖を導入する方法は特に限定されないが、例えば、アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、マンニッヒ反応等が採用できる。アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、マンニッヒ反応の各反応条件については、上記式（１－１）の金属錯体を式（１－１’）に置き換える以外は、上記［Ａ－２］と同様であってよい。この工程は、上記全体スキームの工程[Ｃ－２]に相当する。
上記工程［Ｃ－２］により得られた式（２－１’）の金属錯体は、酸分解により、金属錯体に結合しているα－アミノ酸を遊離させることができる。これにより、所望のキラリティを有する上記式（８）の光学活性α－アミノ酸又はその塩を得ることができる。酸分解の条件は、上記式（１－２）の化合物を式（２－１’）に置き換える以外は、上記工程［Ａ－３］と同様であってよい。この工程は、上記全体スキームの工程［Ｃ－３］に相当する。
　得られる上記（８）の光学活性α－アミノ酸又はその塩のα炭素の立体配置は、式（１－１’）の金属錯体の不斉軸の立体配置に応じて、優先的又は選択的にＳ又はＲ配置のどちらか一方の立体配置を有する。
　前記酸分解の後、式（８）の光学活性α－アミノ酸又はその塩を公知の方法により、分離・精製してもよい。公知の方法は、この分野で通常の知識を持つ者が実施し得る方法であればいずれも採用できる。公知の方法は、特に限定されないが、例えば、イオン交換樹脂を用いる方法を採用してもよい。
　このようにして得られた式（８）の光学活性α－アミノ酸又はその塩は、適当な保護基（例えば、Ｚ基、Ｆｍｏｃ基、Ｂｏｃ基等）を導入した誘導体に容易に変換可能である。
　なお、本明細書において、塩とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、シクロへキシルアミン等の有機塩基との塩が挙げられる。
　本発明のひとつの態様において、Ｒ９とＲ１０が、それらが結合する炭素原子と共に環を形成している式（２－１）で表される化合物、又は、Ｒ１０とＲ１１が、それらが結合する炭素原子と共に環を形成している式（２－１’）で表される化合物は、例えば、式（１－２）で表される化合物、又は、式（１－１’）で表される化合物を中間体として用い、例えば、アルキル化反応やマイケル反応等により環を形成させてもよく、あるいは、アルドール反応等の分子内縮合反応等により環を形成させてもよい。環化反応として通常この分野で用いられる公知方法、自体公知の方法又はそれらに準じる方法に従って、環を形成させてよい。
　次に、実験例、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
　実施例及び参考例において以下のＨＰＬＣ条件で測定した。
＜ＨＰＬＣ条件－１：錯体分析条件＞
カラム: Inertsil ODS-3 (3 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: A: B = 40:60 ～ 20:80 (0 ～ 25 min)
　　　　　　　 20:80 (25 min ～ 45 min)
　　　　A = 10 mM ギ酸アンモニウム 0.1% ギ酸緩衝液
　　　　B = アセトニトリル
流量　: 1.0 mL/min
温度　: 30 ℃
検出器: UV 254 nm
　その他のＨＰＬＣ分析条件はそれぞれのα－アミノ酸及びその誘導体の項目に記載した。
（実施例１）グリシンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
　実施例１－１：（Ｓ）－Ｎ－（２－ベンゾイル－４－クロロフェニル）－２－［３，５－ジヒドロ－４Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピン－４－イル］アセトアミド　［キラル補助剤（Ｓ体）］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　２－アミノ－５－クロロベンゾフェノン(25.0 g, 107.9 mmol)のアセトニトリル溶液(500 mL)に炭酸カリウム(44.7 g, 323.7 mmol)とブロモアセチルブロミド(28.3 g, 140.3 mmol)のアセトニトリル溶液(50 mL)を添加して、室温にて0.5時間撹拌した。反応終了後、沈殿をろ過した後、ろ液を濃縮乾固した。濃縮残渣に市水(75 mL) を加え酢酸エチル(200 mL, 2回)により分層した。有機層を市水(150 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、150 mLまで濃縮した。濃縮液にヘキサン(50 mL)を加えて室温にて16時間撹拌した後、0℃にて1時間撹拌し、析出した結晶をろ過した。結晶を30℃で真空乾燥すると、Ｎ－（２－ベンゾイル－４－クロロフェニル）－２－ブロモアセトアミド(33.16 g, 収率 87%, 化学純度99.2%)を淡白色結晶として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 4.02 (2H, s, COCH2), 7.48-7.76 (7H, m, ArH), 8.55-8.60 (1H, m, ArH), 11.32 (1H, br s, NH).
　Ｎ－（２－ベンゾイル－４－クロロフェニル）－２－ブロモアセトアミド (2.0 g, 5.7 mmol)のアセトニトリル溶液(60 mL)に炭酸カリウム(1.18 g, 8.5 mmol)と（Ｓ）－ビナフチルアミンを添加して，40℃に加熱し、16時間撹拌した。反応終了後、反応懸濁液を濃縮乾固した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4:1 (v/v)）にて精製し、（Ｓ）－Ｎ－（２－ベンゾイル－４－クロロフェニル）－２－［３，５－ジヒドロ－４Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピン－４－イル］アセトアミド(3.25 g, 収率 定量的, 化学純度99.7%, 99.8% ee)を淡黄色結晶として得た。
ESI-MS (positive mode): m/z = 567.2 for [M + H]+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 3.09 and 3.54 (1H each, ABq, J = 16.8 Hz, COCH2), 3.39 and 3.61 (2H each, ABq, J = 12.1 Hz, 2 x NCH2), 7.21-7.30 (2H, m, ArH), 7.42-7.65 (11H, m, ArH), 7.73-7.80 (2H, m, ArH), 7.92-7.98 (2H, m, ArH), 7.94 (2H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.62 (2H, d, J = 8.6 Hz, ArH), 11.49 (1H, br s, NH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 56.4 (CH2), 60.3 (CH2), 123.3 (ArCH), 125.6 (ArCH), 125.9 (ArCH), 126.8 (quaternary ArC), 127.5 (ArCH), 127.6 (ArCH), 127.8 (quaternary ArC), 127.9 (quaternary ArC), 128.3 (ArCH), 128.6 (ArCH), 128.7 (ArCH), 130.2 (ArCH), 131.4 (quaternary ArC), 131.6 (ArCH), 133.1 (ArCH), 133.3 (quaternary ArC), 135.0 (quaternary ArC), 137.4 (quaternary ArC), 137.6 (quaternary ArC), 170.2 (CO), 196.4 (CO).
　実施例１－２：グリシンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体　［キラルグリシン等価体（Ｓ体）］の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　アルゴン雰囲気下、（Ｓ）－Ｎ－（２－ベンゾイル－４－クロロフェニル）－２－［３，５－ジヒドロ－４Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピン－４－イル］アセトアミド(0.2 g, 0.353 mmol)のメタノール溶液 (30 mL, メタノールは減圧下に超音波処理後40分以上アルゴンを吹き込んで脱気処理)に酢酸ニッケル・４水和物(0.176 g, 0.706 mmol)、グリシン(0.132 g, 1.763 mmol)，無水炭酸カリウム(0.439 g, 3.174 mmol)を添加し、1時間還流した。反応終了後、反応溶液に、ジクロロメタン(20 mL)と市水(20 mL)、１Ｎ塩酸(5 mL)を加え有機層を分層した。有機層を飽和食塩水(12mL, 3回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮乾固させ粗生成物(0.259 g)を得た。得られた粗生成物をジクロロメタン(2 mL)に溶解させ、酢酸エチル(2mL)を加えて静置し晶析させ、ろ取した結晶を50℃で送風乾燥してグリシンを部分構造に持つＳ型Ｎｉ（ＩＩ）錯体（キラルグリシン等価体（Ｓ体））(0.22 g, 収率 91.7%)を赤色結晶として得た。
ESI-MS (positive mode): m/z = 680.1 for [M + H]+.
　上記の＜ＨＰＬＣ条件－１：錯体分析条件＞を用いて、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表１及び図１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
　実施例１－３：グリシンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体　［キラルグリシン等価体（Ｒ体）］　の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　アルゴン雰囲気下、（Ｒ）－Ｎ－（２－ベンゾイル－４－クロロフェニル）－２－［３，５－ジヒドロ－４Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピン－４－イル］アセトアミド(1.0 g, 1.763 mmol)のメタノール溶液(150 mL, メタノールは減圧下に超音波処理後40分以上アルゴンを吹き込んで脱気処理)に酢酸ニッケル・４水和物(0.878 g, 3.527 mmol)、グリシン(0.662 g, 8.817 mmol)、炭酸カリウム(2.194 g, 15.871 mmol)を添加し、1時間還流した。反応終了後、反応溶液を少し濃縮し、ジクロロメタン(100 mL)と市水(70 mL)、１Ｎ塩酸(30 mL)を加え有機層を分層した。有機層を市水(60 mL)、飽和食塩水(60mL, 2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固させて粗生成物(1.182 g)を得た。得られた粗生成物をジクロロメタン(10 mL)に溶解させ、酢酸エチル(10 mL)を加えて静置し晶析させ、ろ取した結晶を50℃で送風乾燥してグリシンを部分構造に持つＲ型Ni(II)錯体（キラルグリシン等価体（Ｒ体）） (0.99 g, 収率 82.4%)を赤色結晶として得た。
ESI-MS (positive mode): m/z = 680.1 for [M + H]+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.75 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 3.39 [1H, d, J = 15.9 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.65 (2H, s, CH2 of Gly part), 3.75 (1H, d, J = 13.6 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 4.05 [1H, d, J = 15.9 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.07 (1H, d, J = 13.6 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 4.79 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.92-7.02 (1H, m, ArH), 7.03-7.13 (1H, m, ArH), 7.19-7.58 (11H, m, ArH), 7.92-8.02 (3H, m, ArH), 8.10 (1H, d, J = 8.3 Hz, ArH), 8.52 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.57 (1H, d, J = 8.3 Hz, ArH). 
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 58.7 (NCOCH2), 61.3 (2 x CH2), 64.6 (CH2), 125.6 (ArCH),125.7 (ArCH), 125.9 (ArCH), 126.1 (ArCH), 126.2 (quaternary ArC), 126.37 (ArCH), 126.44 (ArCH), 126.8 (quaternary ArC), 127.4 (ArCH), 127.6 (ArCH), 128.0 (quaternary ArC), 128.4 (ArCH), 128.5 (ArCH), 128.9 (ArCH), 129.0 (ArCH), 129.8 (ArCH), 130.0 (ArCH), 130.1 (ArCH), 131.2 (quaternary ArC), 132.2 (ArCH), 132.5 (ArCH), 133.7 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 135.7 (quaternary ArC), 141.0 (quaternary ArC), 171.4, 174.8, 176.6 (CN and 2 x CO).
　上記の＜ＨＰＬＣ条件－１：錯体分析条件＞を用いて、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表２及び図２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
（実施例２）キラルグリシン等価体のアルキル化反応と光学活性α－アミノ酸の合成
　実施例２－１：臭化ベンジルとのアルキル化反応によるＬ－フェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　アルゴン雰囲気下にキラルグリシン等価体（Ｒ体）(150.0 mg, 0.220 mmol)のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液(2.6 mL)にＴＨＦ(0.4 mL)に溶解させた臭化ベンジル(41.5 mg, 0.242 mmol)を添加した。その後、アルゴン雰囲気下に0℃でナトリウムメトキシド(35.7 mg, 0.661 mmol)のメタノール溶液を滴下し、0℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(10 mL)、酢酸エチル(10 mL)を加えて分層し、水層を酢酸エチル(10 mL)で2回抽出した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固させ、赤色固体(165.6 mg)を得た。得られた赤色固体のメタノール溶液(3.3 mL)に無水炭酸カリウム(59.4 mg, 0.644 mmol)を添加し、22時間還流した。反応終了後、氷冷した0.5% 酢酸水溶液(22 mL)に反応液を加え、30分間撹拌して結晶を析出させ、ろ過し、ろ取した結晶を50℃で送風乾燥した。得られた橙赤色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン＝ 40：1 (v/v)）で精製して、Ｌ－フェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(130.9 mg, 収率77.1%, 98.0% de)を赤色結晶として得た。
ESI-MS (positive mode): m/z calcd for C46H35ClN3NiO3 [M+H]+ 770.17; found 770.2.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.42 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 2.59 (1H, HA of ABX type, JAB = 13.6 Hz, JAX = 5.5 Hz, one of Phe β-CH2), 2.61 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.76 and 3.17 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.00 (1H, HB of ABX type, JAB = 13.6 Hz, JBX = 3.0 Hz, one of Phe β-CH2), 3.68 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.23 (1H, HX of ABX type, JAX = 5.5 Hz, JBX = 3.0 Hz, α-H of Phe part), 4.54 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.05-8.02 (21H, m, ArH), 8.09 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.68 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH). 
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 39.0 (β-CH2 of Phe part), 57.5 (NCOCH2), 61.6 and 65.9 (2 x CH2 of azepine), 72.1 (α-CH of Phe part), 125.2 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.4 (ArCH), 127.1 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.7 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.6 (ArCH), 128.8 (quaternary ArC), 129.0 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.3 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.5 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 131.8 (ArCH), 132.4 (ArCH), 132.7 (ArCH), 132.9 (quaternary ArC), 133.6 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 135.3 (quaternary ArC), 135.9 (quaternary ArC), 136.5 (quaternary ArC), 141.4 (quaternary ArC), 169.9, 174.3, 177.4 (CN and 2 x CO).
　上記の＜ＨＰＬＣ条件－１：錯体分析条件＞を用いて、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表３及び図３に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
　実施例２－２：４－クロロベンジルブロミドとのアルキル化反応によるＤ－４－クロロフェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　キラルグリシン等価体（Ｓ体）(100.0 mg, 0.147 mmol)のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液(2.0 mL)に４－クロロベンジルブロミド(33.2 mg, 0.162 mmol)を添加し、続いて0℃にてナトリウムメトキシド(23.8 mg, 0.441 mmol)のメタノール溶液を滴下し、0℃で5時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(10 mL)、酢酸エチル(10 mL)を加え、分層し、水層を酢酸エチル(10 mL)で2回抽出した、有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固させ、橙赤色固体(121.9 mg)を得た。得られた橙赤色固体(116.3 mg)のメタノール溶液(3.3 mL)に無水炭酸カリウム(40.0 mg, 0.289 mmol)を添加し、24時間還流した。反応終了後、氷冷した0.5% 酢酸水溶液(21 mL)に反応液を加え、30分間撹拌して結晶を析出させ、ろ取した結晶を50℃で送風乾燥した。得られた橙赤色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン＝ 100：1 (v/v)）で精製して、Ｄ－４－クロロフェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(97.8 mg, 収率87%, 99.8% de)を赤色結晶として得た。
ESI-MS (positive mode): m/z calcd for C46H33Cl2N3NaNiO3 [M + Na]+ 826.12; found 826.2.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.36 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C（α）H2N], 2.55 (1H, HA of ABX type, JAB = 13.6 Hz, JAX = 4.8 Hz, one of 4-Cl-Phe β-CH2), 2.69 [1H, d, J = 15.8 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.70 and 3.20 (1H each, ABq, J = 13.8 Hz, acetanilide NCOCH2), 2.94 (1H, HB of ABX type, JAB = 13.6 Hz, JBX = 3.3 Hz, one of p-Cl-Phe β-CH2), 3.74 [1H, d, J = 15.8 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.19 (1H, HX of ABX type, JAX = 4.8 Hz, JBX = 3.3 Hz, α-H of p-Cl-Phe part), 4.59 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.95-7.07 (2H, m, ArH), 7.14-7.63 (13H, m, ArH), 7.64-7.72 (2H, m, ArH), 7.92-8.02 (3H, m, ArH), 8.11 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.39 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.83 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 38.5 (β-CH2 of p-Cl-Phe part), 57.9 (NCOCH2), 61.6 and 66.0 (2 x CH2 of azepine), 71.8 (α-CH of p-Cl-Phe part), 125.2 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.3 (ArCH), 126.4 (ArCH), 127.0 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.4 (quaternary ArC), 127.8 (ArCH), 128.2 (quaternary ArC), 128.5 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.2 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.5 (ArCH), 130.9 (quaternary ArC), 131.1 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 132.4 (ArCH), 132.8 (ArCH), 133.0 (ArCH), 133.6 (quaternary ArC), 133.86 (quaternary ArC), 133.93 (quaternary ArC), 134.8 (quaternary ArC), 135.1 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 141.4 (quaternary ArC), 170.2, 174.4, 177.0 (CN and 2 x CO).
　上記の＜ＨＰＬＣ条件－１：錯体分析条件＞を用いて、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表４及び図４に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
　実施例２－３：Ｄ－４－クロロフェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件によるＤ－４－クロロフェニルアラニンの遊離とＢｏｃ基による保護
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　Ｄ－４－クロロフェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(92.5 mg, 0.115 mmol)のメタノール(2.8 mL)懸濁液に1N 塩酸(0.6 mL, 0.574 mmol)を添加し、40℃で6時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残留物にジクロロメタン(10 mL)及び水(10 mL)を加えて分層した。水層を分取して溶媒留去した後、得られた固体を9% アンモニア水(3 mL)に溶解して、陽イオン交換樹脂カラム[ＳＫ－１Ｂ、18 mL、溶離液：2～4% アンモニア水]に通してＤ－４－クロロフェニルアラニン粗生成物(22.0 mg, 収率96%)を得た。一方、有機層を4% アンモニア水(10 mL、2回)、水(10 mL、2回)、続いて飽和食塩水(10 mL、2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去してキラル補助剤（Ｓ体）(62.5 mg、収率96%)を回収した。
　Ｄ－４－クロロフェニルアラニン粗生成物(22.0 mg, 0.110 mmol)を水(2 mL)及びアセトン(1.0 mL)に溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏ (40.4 mg, 0.185 mmol)のアセトン(0.5 mL)溶液及びトリエチルアミン(18.8 mg, 0.186 mmol)のアセトン(0.5 mL)溶液を添加して室温で44時間撹拌した。反応液を2 mL以下になるまで濃縮後、トルエン(5 mL)を加えて撹拌下に水層のpHが2～3になるまで4N 塩酸を加えた。有機層を分取して飽和食塩水(5 mL、2回)で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去するとＢｏｃ－Ｄ－４－クロロフェニルアラニン(28.7 mg, 87.3%, 98.6% ee)を白色固体として得た。
　以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表５及び図５に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：Ｂｏｃ－Ｄ－４－Ｃｌ－Ｐｈｅ　キラル分析条件＞
カラム: CHIRALPAK AD-RH (5 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: A: B = 35: 65
　　　A = 0.1% リン酸水溶液
　　　B = 0.1% リン酸アセトニトリル溶液
流量　: 1.0 mL/min
温度　: 35 ℃
検出器: UV 254 nm
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
　実施例２－４：２－（ブロモメチル）ナフタレンとのアルキル化反応による３－（２－ナフチル）－Ｄ－アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　アルゴン雰囲気下、0 ℃にて、キラルグリシン等価体（Ｓ体）(200.0mg, 0.294mmol)のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液(4.0 mL)に2-(ブロモメチル)ナフタレン(71.5 mg, 0.323 mmol)を添加し、続いてナトリウムメトキシド(95.2 mg, 1.763 mmol)のメタノール溶液を滴下し、0 ℃で1.5時間撹拌した。反応液に水(10 mL)及び酢酸エチル(10 mL)を加えて分層し、水層を酢酸エチル(10 mL)で3回抽出した。全有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固させると橙赤色固体(275.9 mg)を得た。得られた橙赤色固体(266.6 mg)のメタノール溶液(5.4 mL)に無水炭酸カリウム(89.8 mg, 0.650 mmol)を添加し、24時間還流した。反応液を、氷冷した0.5% 酢酸水溶液(50 mL)に加えて30分間撹拌して析出した結晶をろ取して50 ℃で送風乾燥した。得られた橙赤色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン＝ 50：1 (v/v)）で精製すると３－（２－ナフチル）－Ｄ－アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(232.9 mg, 87.4%, 化学純度97.9%, 99.8% de)を赤色結晶として得た。
ESI-MS (positive mode): m/z calcd for C50H37ClN3NiO3 [M + H]+ 820.19; found 820.3
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.84 (1H, d, J = 13.9 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 2.12 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C（α）H2N], 2.13 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.54 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.74 (1H, HA of ABX type, JAB = 13.6 Hz, JAX = 5.0 Hz, one of AA β-CH2), 2.92 (1H, d, J = 13.9 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 3.15 (1H, HB of ABX type, JAB = 13.6 Hz, JBX = 2.9 Hz, one of AA β-CH2), 4.25 (1H, HX of ABX type, JAX = 5.0 Hz, JBX = 2.9 Hz, α-H of AA part), 4.43 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.52 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 6.61 (1H, d, J = 2.6 Hz, ArH), 7.01 (1H, br d, J = 7.7 Hz, ArH), 7.09-7.33 (6H, m, ArH), 7.38-8.14 (15H, m, ArH), 8.21 (1H, br d, J = 7.9 Hz, ArH), 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.75 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 39.1 (β-CH2 of Phe part), 57.1 (NCOCH2), 61.5 and 65.3 (2 x CH2 of azepine), 72.3 (α-CH of AA part), 125.2 (ArCH), 126.0 (quaternary ArC), 126.2 (ArCH), 126.3 (ArCH), 126.7 (ArCH), 126.9 (ArCH), 127.1 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.0 (ArCH), 128.2 (quaternary ArC), 128.3 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.5 (ArCH), 128.7 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.3 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.0 (ArCH), 130.4 (ArCH), 130.9 (quaternary ArC), 131.0 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 132.3 (ArCH), 132.6 (ArCH), 132.9 (quaternary ArC), 133.2 (quaternary ArC), 133.4 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 134.0 (quaternary ArC), 135.0 (quaternary ArC), 135.9 (quaternary ArC), 141.5 (quaternary ArC), 169.9, 174.3, 177.3 (CN and 2 x CO).
　上記の＜ＨＰＬＣ条件－１：錯体分析条件＞を用いて、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表６及び図６に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
　実施例２－５：３－（２－ナフチル）－Ｄ－アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件による３－（２－ナフチル）－Ｄ－アラニンの遊離とＢｏｃ基による保護
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　３－（２－ナフチル）－Ｄ－アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(100.0 mg, 0.122 mmol)のメタノール(4.0 mL)懸濁液に1N 塩酸(0.61 mL, 0.609 mmol)を添加し、40-50℃で8時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物にジクロロメタン(10 mL)及び水(10 mL)を加えて分層した。水層を分取して溶媒留去した後、得られた固体を9% アンモニア水(3 mL)に溶解して、陽イオン交換樹脂カラム[ＳＫ－１Ｂ、21 mL, 溶離液：2～4% アンモニア水]に通して３－（２－ナフチル）－Ｄ－アラニン粗生成物(22.0 mg, 収率83.9%)を白色固体として得た。一方、有機層を2% アンモニア水(10 mL, 2回)、水(10 mL, 2回)、続いて飽和食塩水(10 mL, 2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去してキラル補助剤（Ｓ体）(58.7 mg, 化学純度98.5%, 収率85.0%)を回収した。３－（２－ナフチル）－Ｄ－アラニン粗生成物(13.0 mg, 0.060 mmol)を水(2 mL)及びアセトン(1.0 mL)に溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏ(21.1 mg, 0.097 mmol)のアセトン(0.5 mL)溶液及びトリエチルアミン(9.8 mg, 0.097 mmol)のアセトン(0.5 mL)溶液を添加して、室温で27時間撹拌した。反応液を2 mL以下になるまで濃縮後、トルエン(5 mL)を加えて撹拌下に水層のpHが2～3になるまで1N 塩酸を加えた。水層をトルエン(5 mL, 3回)で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水(5 mL, 2回)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去してＢｏｃ－３－（２－ナフチル）－Ｄ－アラニン(16.2 mg, 収率 85.1%, 化学純度 96.6%, 99.3% ee)を無色固体として得た。
　以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表７及び図７に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：Ｂｏｃ－３－（２－ナフチル）－Ｄ－アラニン　キラル分析条件＞
カラム: CHIRALPAK AD-RH (5 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: A : B = 35 : 65
　　　　A = 0.1% リン酸水溶液
　　　　B = 0.1% リン酸アセトニトリル溶液
流量　: 0.5 mL/ min
温度　: 30 ℃
検出器: UV 220 nm
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
　実施例２－６：３－（ブロモメチル）ピリジンとのアルキル化反応による３－（３－ピリジル）－Ｄ－アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　アルゴン雰囲気下、0 ℃にてキラルグリシン等価体（Ｓ体）(200.0 mg, 0.294 mmol)のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液(4.0 mL)に３－（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩(81.8 mg, 0.323 mmol)を添加し、続いてナトリウムメトキシド(238.0 mg, 4.41 mmol)のメタノール溶液を滴下し、0 ℃で1時間撹拌した。反応液に水(15 mL)及び酢酸エチル(15 mL)を加えて分層し、水層を酢酸エチル(10 mL)で3回抽出した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して橙赤色固体(238.0 mg)を得た。この橙赤色固体(231.1 mg)のメタノール溶液(2.0 mL)に無水炭酸カリウム(82.8 mg, 0.599 mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下、40℃で24時間撹拌した。反応液を氷冷した0.5% 酢酸水溶液(20 mL)に加えて30分間撹拌して析出した結晶をろ取した後に50℃で送風乾燥した。得られた橙赤色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン＝ 9：1 (v/v)）で精製して、３－（３－ピリジル）－Ｄ－アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(171.2 mg, 77.8%, 化学純度97.9%, 99.3% de)を赤色結晶として得た。
ESI-MS (positive mode) m/z calcd for C45H34ClN4NiO3 [M + H]+ 771.17; found 771.2
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.42 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 2.61 (1H, HA of ABX type, JAB = 13.8 Hz, JAX = 5.3 Hz, one of AA β-CH2), 2.69 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.87 (1H, d, J = 13.8 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 3.02 (1H, HB of ABX type, JAB = 13.8 Hz, JBX = 2.6 Hz, one of AA β-CH2), 3.27 (1H, d, J = 13.8 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 3.80 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.25 (1H, HX of ABX type, JAX = 5.3 Hz, JBX = 2.6 Hz, α-H of AA part), 4.56 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.02-7.65 (15H, m, ArH), 7.92-8.01 (3H, m, ArH), 8.11 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.39 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.74 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.95 (1H, br s, ArH), 9.03 (1H, br d, J = 2.7 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 36.4 (β-CH2), 57.8 (NCOCH2), 61.6 and 65.8 (2 x CH2 of azepine), 71.3 (α-CH), 124.0 (ArCH), 125.2 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.3 (ArCH), 126.4 (ArCH), 127.1 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.7 (ArCH), 128.0 (quaternary ArC), 128.4 (ArCH), 128.6 (ArCH), 129.0 (ArCH), 129.2 (ArCH), 129.5 (ArCH), 130.6 (ArCH), 130.8 (quaternary ArC), 131.1 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 132.1 (quaternary ArC), 132.4 (ArCH), 132.8 (quaternary ArC), 132.9 (ArCH), 133.6 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 135.2 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 138.7 (quaternary ArC), 141.5 (quaternary ArC), 149.2 (quaternary ArC), 152.2 (quaternary ArC), 170.5, 174.3, 177.0 (CN and 2 x CO).
　上記の＜ＨＰＬＣ条件－１：錯体分析条件＞を用いて、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表８及び図８に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
　実施例２－７：３－（３－ピリジル）－Ｄ－アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件による３－（３－ピリジル）－Ｄ－アラニンの遊離とＢｏｃ基による保護
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　３－（３－ピリジル）－Ｄ－アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(100.0 mg, 0.130 mmol)のメタノール(3.0 mL)懸濁液に1N 塩酸(0.65 mL, 0.648 mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にジクロロメタン(10 mL)及び水(10 mL)を加えて分層した。水層を分取して溶媒留去した後、得られた固体を8% アンモニア水(5 mL)に溶解して、陽イオン交換樹脂カラム(ＳＫ－１Ｂ、 40 mL, 溶離液： 水、続いて4% アンモニア水)に通して３－（３－ピリジル）－Ｄ－アラニン(17.7 mg, 収率81.9%, 97.3% ee)を白色固体として得た。
　以下の条件により、得られた化合物のHPLC分析を実施した。結果を表９及び図９に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：　３－（３－ピリジル）－Ｄ－アラニン　キラル分析条件＞
カラム: CROWNPAK CR(+) (5 μm, 150 x 4.0 mm i.d.)
溶離液: 過塩素酸水溶液(pH 1.0)
流量　: 0.4 mL/ min
温度　: 30 ℃
検出器: UV 254 nm
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
　一方、有機層を2% アンモニア水(10 mL, 2回)、水(10 mL, 2回)、続いて飽和食塩水(10 mL, 2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去してキラル補助剤（Ｓ体）(63.8 mg, 化学純度98.6%, 収率86.9%)を回収した。
　３－（３－ピリジル）－Ｄ－アラニン(16.3 mg, 0.098 mmol)を水(1 mL)及びアセトン(0.5 mL)に溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏ (34.3 mg, 0.157 mmol)のアセトン(0.25 mL)溶液及びトリエチルアミン(15.9 mg, 0.157 mmol)のアセトン(0.25 mL)溶液を添加して、室温で3.5時間撹拌した。反応液を1 mL以下になるまで減圧下に濃縮後、２－ブタノール(10 mL)を加えて、撹拌下に水層のpHが2～3になるまで1N 塩酸を加えた。水層を２－ブタノール(10 mL, 3回)で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水(10 mL, 2回)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去してＢｏｃ－３－（３－ピリジル）－Ｄ－アラニン(20.5 mg, 収率 78.5%, 化学純度 97.1%)を無色固体として得た。
　実施例２－８：臭化アリルとのアルキル化反応によるＬ－アリルグリシンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　アルゴン雰囲気下、キラルグリシン等価体（Ｒ体）(171.9 mg, 0.253 mmol)のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液(3.5 mL)に、0 ℃にて臭化アリル(33.6 mg, 0.278 mmol)を添加し、続いてナトリウムメトキシド(40.9 mg, 0.758 mmol)のメタノール溶液を滴下し、0 ℃で1時間撹拌した。反応液に水(10 mL)及び酢酸エチル(10 mL)を加えて分層し、水層を酢酸エチル(10 mL)で2回抽出した。全有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固させ、橙赤色固体(184.5 mg)を得た。得られた橙赤色固体(184.5 mg)のメタノール溶液(3.7 mL)に無水炭酸カリウム(70.8 mg, 0.512 mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下、40℃で3.5時間撹拌した。氷冷した0.5% 酢酸水溶液(37 mL)に反応液を加えて30分間撹拌した。析出した結晶をろ取して50 ℃で送風乾燥した。得られた橙赤色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン＝ 50：1 (v/v)）で精製して、Ｌ－アリルグリシンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(144.9 mg, 収率 78.6%,化学純度98.2%, 98.6% de)を赤色結晶として得た。
ESI-MS (positive mode) : m/z calcd for C42H33ClN3NiO3 [M + H]+ 720.16; found 720.2
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.23 (1H, ddd, J = 13.9, 7.9, 5.9 Hz, one of β-CH2 of allyl-Gly part), 2.39-2.53 (1H, m, one of β-CH2 of allyl-Gly part), 2.65 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 3.02 [1H, d, J = 15.4 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.60 and 3.69 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.94 (1H, dd, J = 5.9, 3.7 Hz, α-H of allyl-Gly part), 4.49 [1H, d, J = 15.4 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.76 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 5.35 (1H, dd, J = 17.0, 1.5 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 10.1, 1.5 Hz), 6.60-6.95 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 2.6 Hz, ArH), 7.09-7.15 (1H, m, ArH), 7.20-7.58 (11H, m, ArH), 7.92-8.02 (3H, m, ArH), 8.14 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.40 (1H, d, J = 9.0 Hz, ArH), 8.78 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 38.2 (CH2), 59.2 (CH2), 61.6 and 66.6 (2 x CH2 of azepine), 70.8 (α-CH), 120.4 (=CH2), 125.1 (ArCH), 126.2 (quaternary ArC), 126.3 (quaternary ArC), 126.4 (ArCH), 127.0 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.9 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.5 (quaternary ArC), 128.7 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.3 (ArCH), 129.5 (ArCH), 130.3 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 132.4 (ArCH), 132.6 (ArCH), 132.8 (quaternary ArC), 133.7 (quaternary ArC), 134.0 (quaternary ArC), 135.5 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 141.1 (quaternary ArC), 170.0, 174.3, 177.6 (CN and 2 x CO).
　上記の＜ＨＰＬＣ条件－１：錯体分析条件＞を用いて、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表１０及び図１０に示した。
＜ＨＰＬＣ条件－１：錯体分析条件＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
　実施例２－９：Ｌ－アリルグリシンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件によるＬ－アリルグリシンの遊離とＢｏｃ基による保護
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　アルゴン雰囲気下、Ｌ－アリルグリシンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(107.6 mg, 0.149 mmol)のメタノール(3.3 mL)懸濁液に1N 塩酸(0.75 mL, 0.75 mmol)を添加し、40℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残留物にジクロロメタン(10 mL)及び水(10 mL)を加えて分層した。水層を分取して溶媒留去した後、得られた固体を4% アンモニア水(3 mL)に溶解して、陽イオン交換樹脂カラム(ＳＫ－１Ｂ、18 mL, 溶離液： 水、続いて2-4% アンモニア水)に通してＬ－アリルグリシン(18.9 mg, 96.9% ee)を定量的に得た。
　以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表１１及び図１１に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：Ｌ－アリルグリシン　キラル分析条件＞
カラム: CROWNPAK CR(+) (5 μm, 150 x 4.0 mm i.d.)
溶離液: 過塩素酸水溶液 (pH 2.0)
流量　: 0.5 mL/ min
温度　: 20 ℃
検出器: UV 200 nm
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
　一方、有機層を2% アンモニア水(10 mL, 2回)、水(10 mL, 2回)、続いて飽和食塩水(10 mL, 2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去してキラル補助剤（Ｒ体）(94.2 mg, 化学純度98.1%)を定量的に回収した。
　Ｌ－アリルグリシン(17.7 mg, 0.154 mmol)を水(2 mL)及びアセトン(1.0 mL)に溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏ (36.9 mg, 0.169 mmol)のアセトン(0.5 mL)溶液及びトリエチルアミン(17.1 mg, 0.169 mmol)のアセトン(0.5 mL)溶液を添加して、室温で22時間撹拌した。反応液を2 mL以下になるまで濃縮後、トルエン(5 mL)を加えて、撹拌下に水層のpHが2～3になるまで1N 塩酸を加えた。水層をトルエン(5 mL, 3回)で抽出し、全有機層を飽和食塩水(5 mL, 2回)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン-メタノール)にて精製し、Ｂｏｃ－Ｌ－アリルグリシン(18.7 mg, 56.5%, 化学純度 95.5%)を無色油状物質として得た。
　以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表１２に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：Ｂｏｃ－Ｌ－アリルグリシン　分析条件＞
カラム: Inertsil ODS-3 (3 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: A: B = 80:20 ～ 20:80 (0 ～ 25 min)
　　　A = 10 mM ギ酸アンモニウム 0.1% ギ酸緩衝液
　　　B = アセトニトリル
流量　: 1.0 mL/min
温度　: 30 ℃
検出器: UV 200 nm
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
（実施例３）光学活性なα，α－二置換α－アミノ酸の合成
　参考例１：アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　キラル補助剤（Ｒ体）(0.2 g, 0.353 mmol)のメタノール懸濁液(4 mL)に酢酸ニッケル・４水和物(0.176 g, 0.706 mmol)，ＤＬ－アラニン (0.063 g, 0.706 mmol)、炭酸カリウム(0.293 g, 2.118 mmol)を添加し、40℃で24時間加熱した。反応終了後，氷冷した5％酢酸水溶液(30 mL)に反応液を加え、30分間撹拌し結晶を析出させ、ろ過した。ろ取した結晶を50℃で送風乾燥して、アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(0.207 g, 収率 84.8%, 96% de)を赤色結晶として得た。
ESI-MS (positive mode): m/z = 694.2 for [M + H]+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz, Me), 2.73 [1H, d, J = 12.2 Hz, one of azepine C(α)H2N], 3.08 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.68 and 3.76 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.84 (1H, q, J = 7.0 Hz, α-H of Ala part), 4.57 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.84 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α)H2N], 6.66 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.91-6.99 (1H, m, ArH), 7.16-7.32 (4H, m, ArH), 7.35-7.41 (1H, m, ArH), 7.43-7.57 (7H, m, ArH), 7.94-8.03 (3H, m, ArH), 8.16 (1H, d, J = 8.3 Hz, ArH), 8.44 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.76 (1H, d, J = 8.3 Hz, ArH). 
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 21.5 (Me of Ala part), 58.7 (NCOCH2), 61.9 and 66.3 (2 x CH2 of azepine), 66.9 (α-CH of Ala part), 125.1 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.37 (quaternary ArC), 126.44 (ArCH), 126.9 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.6 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.2 (quaternary ArC), 128.4 (ArCH), 128.7 (ArCH), 129.2 (ArCH), 129.5 (ArCH), 130.2 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.3 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 132.4 (ArCH), 132.6 (ArCH), 132.7 (quaternary ArC), 133.7 (quaternary ArC), 134.1 (quaternary ArC), 135.6 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 140.9 (quaternary ArC), 170.2, 174.6, 179.7 (CN and 2 x CO).
　実施例３－１：アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体と臭化ベンジルとの反応によるα－メチル－Ｌ－フェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　アルゴン雰囲気下に、アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(258.6 mg, 0.372 mmol)のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液(5.2 mL)に、臭化ベンジル(70.0 mg, 0.409 mmol)及び水素化ナトリウム(26.8 mg, 1.117 mmol)を順次加え、室温(23-24℃)で2.0時間撹拌した。反応液に水(10 mL)及び酢酸エチル(10 mL)を加えて撹拌して分層後、水層を酢酸エチル(10 mL)で3回抽出した。全有機層を飽和食塩水(15 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(10 g)で乾燥した後、溶媒を留去して橙赤色固体(302.8 mg)を得た。得られた橙赤色固体(302.8 mg)をジクロロメタン:酢酸エチル＝ 1 : 1 (10 v/w)で再結晶して、α－メチル－Ｌ－フェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(215.6 mg，収率73.8%, 化学純度99.4%, >99.9% de)を赤色結晶として得た。
ESI-MS (positive mode): m/z calcd for C47H37ClN3NiO3 [M + H]+ 784.19; found 784.2
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.01 (3H, s, α-Me), 2.46 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 2.57 [1H, d, J = 15.5 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.71 (1H, d, J = 13.9 Hz, one of α-MePhe β-CH2), 2.97 and 3.03 (1H each, ABq, J = 13.6 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.27 (1H, d, J = 13.9 Hz, one of α-MePhe β-CH2), 3.52 [1H, d, J = 15.5 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.55 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.12-7.36 (7H, m, ArH), 7.40-7.62 (8H, m, ArH), 7.67-7.86 (3H, m, ArH), 7.87-7.98 (3H, m, ArH), 8.07 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.23 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.63 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH). 
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 29.2 (Me), 47.4 (β-CH2), 57.6 (NCOCH2), 61.7 and 65.6 (2 x CH2 of azepine), 80.4 (quaternary), 124.8 (ArCH), 125.8 (quaternary ArC), 126.3 (ArCH), 126.5 (ArCH), 127.2 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.6 (ArCH), 127.9 (ArCH), 128.37 (ArCH), 128.44 (ArCH), 128.7 (ArCH), 128.9 (ArCH), 129.0 (ArCH), 129.3 (ArCH), 129.9 (ArCH), 131.1 (quaternary ArC), 130.3 (ArCH), 131.1 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 131.7 (ArCH), 132.3 (ArCH), 132.9 (ArCH), 133.5 (quaternary ArC), 133.8 (quaternary ArC), 135.3 (quaternary ArC), 135.8 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 137.6 (quaternary ArC), 140.6 (quaternary ArC), 170.9, 174.1, 179.4 (CN and 2 x CO).
　上記の＜ＨＰＬＣ条件－１：錯体分析条件＞を用いて、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表１３及び図１２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
　実施例３－２：α－メチル－Ｌ－フェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件によるα－メチル－Ｌ－フェニルアラニンの遊離とＢｏｃ基による保護
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　α－メチル－Ｌ－フェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(190.0 mg, 0.242 mmol)のメタノール(5.7 mL)懸濁液に1N 塩酸(1.2 mL, 1.20 mmol, 5 eq.)を添加して40-50°Cにて5時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にジクロロメタン(10 mL)及び水(10 mL)を加えて溶解して分層後、有機層を2% アンモニア水(10 mL, 2回)、水(10 mL, 2回)、続いて飽和食塩水(10 mL, 2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して、キラル補助剤（Ｒ体）(138.2 mg，化学純度92.2%)を定量的に回収した。
　一方、水層を濃縮乾固して得られた固体を8% アンモニア水(0.5 mL)とメタノール(5.0 mL)の混合溶媒に溶解して、陽イオン交換樹脂カラム(ＳＫ－１Ｂ、40 mL, 溶離液： 水、続いて4% アンモニア水)に通して、α－メチル－Ｌ－フェニルアラニン(25.6 mg，収率59.0%)を白色固体として得た。得られたα－メチル－Ｌ－フェニルアラニン(20.0 mg, 0.112 mmol)を脱水アセトニトリル (1.0 mL)中に懸濁させ、水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物(20.2 mg, 0.112 mmol)を加えて室温で１時間撹拌し、（Ｂｏｃ）２Ｏ (36.5 mg, 0.167 mmol)を加えて室温にて76時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を水(5 mL)に溶解してイソプロピルエーテル(2 mL)で2回洗浄した後、水層にクエン酸を添加してpHを3とした後、水層を酢酸エチル(10 mL)で3回抽出した。全有機層を水(5 mL, 2回)及び飽和食塩水(5 mL, 2回)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去してＢｏｃ－α－メチル－Ｌ－フェニルアラニン(29.3 mg，55.5%, 化学純度91.3%, 99.6% ee)を無色油状物質として得た。
　以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表１４及び図１３に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：　Ｂｏｃ－α－メチル－Ｌ－フェニルアラニン　キラル分析条件＞
カラム: CHIRALPAK AY-H (5 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: ヘキサン／エタノール = 92.5/ 7.5, 0.3% トリフルオロ酢酸
流量　: 1.0 mL/ min
温度　: 40 ℃
検出器: UV 220 nm
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
　実施例３－３：アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体と４－フルオロベンジルブロミドとの反応による　４－フルオロ－α－メチル－Ｌ－フェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　アルゴン雰囲気下に、アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(200.0 mg, 0.288 mmol)のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液(4 mL)に臭化４－フルオロベンジル(59.9 mg, 0.317 mmol)及び水素化ナトリウム(20.8 mg, 0.864 mmol)を順次加え、室温(23 ℃)で2時間撹拌した。反応液に水(10 mL)及び酢酸エチル(10 mL)を加えて撹拌して分層後、水層を酢酸エチル(10 mL)で3回抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して得られた橙赤色固体(225.0 mg)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン : アセトン = 50 : 1 (v/ v))で精製し、続いてジクロロメタン : メタノール = 1 : 5 (16 v/w)から再結晶して、４－フルオロ－α－メチル－Ｌ－フェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(107.4 mg, 収率 46.5%, 化学純度99.7%, > 99.9% de)を赤色結晶として得た。
ESI-MS (positive mode) : m/z calcd for C47H36ClFN3NiO3 [M + H]+ 802.18; found 802.3
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.02 (3H, s, α-Me), 2.54 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 2.690 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.694 (1H, d, J = 13.7 Hz, one of α-Me-4-fluoroPhe β-CH2), 2.96 and 2.99 (1H each, ABq, J = 13.8 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.32 (1H, d, J = 13.7 Hz, one of α-Me-4-fluoroPhe β-CH2), 3.59 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.62 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.76 (1H, d, J = 2.6 Hz, ArH), 7.09-7.15 (1H, m, ArH), 7.18-7.59 (16H, m, ArH), 7.88-8.01 (3H, m, ArH), 8.06 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.57 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH). 
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 29.2 (Me), 46.5 (β-CH2), 58.1 (NCOCH2), 61.9 and 65.7 (2 x CH2 of azepine), 80.3 (quaternary), 115.8 (d, 3JCF = 22.0 Hz), 124.9 (ArCH), 126.0 (quaternary ArC), 126.3 (ArCH), 126.4 (ArCH), 126.5 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.7 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.7 (quaternary ArC), 128.8 (ArCH), 129.2 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.0 (quaternary ArC), 130.2 (d, 4JCF = 14.6 Hz), 131.1 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 132.4 (ArCH), 132.9 (ArCH), 133.1 (ArCH), 133.2 (ArCH), 133.3 (quaternary ArC), 133.6 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 135.2 (quaternary ArC), 135.8 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 140.6 (quaternary ArC), 162.9 (d, 1JCF = 247.1 Hz),　171.2, 174.1, 179.3 (CN and 2 x CO).
　上記の＜ＨＰＬＣ条件－１：錯体分析条件＞を用いて、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表１５及び図１４に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
　実施例３－４：アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体と臭化アリルとの反応による　（Ｓ）－α－アリルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　アルゴン雰囲気下に、アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体 (500.0 mg, 0.720 mmol) のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液 (10 mL) に臭化アリル (95.8 mg, 0.792 mmol) 及び水素化ナトリウム (51.8 mg, 2.129 mmol) を順次加え、室温 (23 ℃) で1時間撹拌した。反応液に水 (20 mL) 及び酢酸エチル (20 mL) を加えて分層し、水層を酢酸エチル (10 mL) で3回抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム (7 g) で乾燥後、濃縮乾固させて得られた粗生成物 (528.5 mg) をジクロロメタン：酢酸エチル＝1：1.5から再結晶して、（Ｓ）－α－アリルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体 (346.3 mg，収率65.5%，化学純度96.8%, 98.７% de) を赤色結晶として得た。
ESI-MS (positive mode) : m/z calcd for C43H35ClN3NiO3 [M + H]+ 734.17; found 734.0
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.01 (3H, s, α-Me), 2.45 (1H, HA of ABX type, JAB = 13.9 Hz, JAX = 7.3 Hz, one of β-CH2 of allyl-Ala part), 2.53 (1H, HB of ABX type, JAB = 13.9 Hz, JBX = 7.1 Hz, one of β-CH2 of allyl-Ala part), 2.76 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 3.12 [1H, d, J = 15.4 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.55 and 3.80 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 4.38 [1H, d, J = 15.4 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.79 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 5.49 (1H, dd, J = 17.0, 1.5 Hz), 5.79 (1H, dd, J = 10.1, 1.5 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.4 Hz, ArH), 6.88-7.10 (2H, m), 7.20-7.57 (12H, m, ArH), 7.92-8.03 (3H, m, ArH), 8.11 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.30 (1H, d, J = 9.0 Hz, ArH), 8.67 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 28.6 (Me), 45.3 (CH2), 59.0 (CH2), 61.5 and 66.0 (2 x CH2 of azepine), 78.9 (quaternary), 120.1 (=CH2), 124.8 (ArCH), 126.0 (quaternary ArC), 126.2 (ArCH), 126.4 (ArCH), 126.8 (ArCH), 127.46 (ArCH), 127.53 (ArCH), 128.0 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.5 (ArCH), 128.7 (quaternary ArC), 129.1 (ArCH), 129.4 (ArCH), 129.8 (ArCH), 129.9 (ArCH), 130.4 (quaternary ArC), 131.17 (quaternary ArC), 131.24 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 132.2 (ArCH), 132.7 (ArCH), 133.6 (ArCH), 133.9 (quaternary ArC), 135.5 (quaternary ArC), 135.6 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 140.3 (quaternary ArC), 171.2, 174.1, 180.1 (CN and 2 x CO).
　上記の＜ＨＰＬＣ条件－１：錯体分析条件＞を用いて、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表１６及び図１５に示した。
（実施例４）キラルグリシン等価体とカルボニル化合物とのアルドール反応と光学活性アミノ酸の合成
　実施例４－１：キラルグリシン等価体とベンズアルデヒドとのアルドール反応によるＤ－スレオ（ｔｈｒｅｏ）－３－フェニルセリンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　キラルグリシン等価体（Ｒ体）(500 mg, 0.734 mmol)のメタノール溶液(25 mL)にベンズアルデヒド(0.38 mL, 3.67 mmol)を添加し、-5℃以下で10分間撹拌した。その後，ＤＢＵ(0.33 mL, 2.20 mmol)を滴下し、-5℃以下で2時間撹拌した。反応液を氷冷した5％酢酸水溶液(25 mL)に加えて、30分間撹拌して析出した結晶をろ取した。この結晶を50℃で送風乾燥すると赤色固体 [555 mg，82％ de，（キラルグリシン等価体（Ｒ体） 8.7％含有）]を得た。得られた赤色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン：アセトン = 97：3 (v/v)]で精製後、再結晶すると、Ｄ－スレオ－３－フェニルセリンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(150 mg，収率26％)を赤色結晶として得た。
ESI-MS (positive mode): m/z = 786.2 for [M + H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.27 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C(α)H2N], 2.88 [1H, d, J = 15.7 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.23 [1H, dd, J = 15.7, 1.3 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.39 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C(α)H2N], 3.81 (1H, d, J = 13.4 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 4.20 (1H, dd, J = 13.4, 1.3 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 4.28 (1H, d, J = 5.5 Hz, α-H of AA part), 4.62 (1H, dd, J = 9.7, 5.5 Hz, β-H of AA part), 5.09 (1H, d, J = 9.7 Hz, OH), 6.70 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.03-7.10 (1H, m, ArH), 7.16-7.82 (18H, m, ArH), 7.87-8.00 (4H, m, ArH), 8.63 (1H, d, J = 9.3 Hz, ArH). 
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 57.7 (CH2), 58.9 (CH2), 61.5 (CH2), 73.2 (CH), 73.4 (CH), 124.9 (ArCH), 125.7 (ArCH), 126.1 (ArCH), 126.4 (ArCH), 126.6 (ArCH), 126.7 (ArCH), 127.2 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.7 (ArCH), 127.9 (quaternary ArC), 128.15 (ArCH), 128.22 (ArCH), 128.3 (ArCH), 128.7 (ArCH), 128.9 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.7 (ArCH), 130.8 (ArCH), 130.9 (quaternary ArC), 131.2 (ArCH), 131.4 (quaternary ArC), 132.6 (quaternary ArC), 132.7 (ArCH), 133.1 (ArCH), 133.6 (quaternary ArC), 133.7 (quaternary ArC), 134.6 (quaternary ArC), 135.7 (quaternary ArC), 140.2 (quaternary ArC), 141.4 (quaternary ArC), 171.6, 174.0, 177.6 (CN and 2 x CO).
　実施例４－２：Ｄ－スレオ－３－フェニルセリンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件によるＤ－スレオ－３－フェニルセリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　Ｄ－スレオ－３－フェニルセリンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(100 mg，0.127 mmol)のメタノール(3 mL)懸濁液に1N塩酸(0.64 mL，0.635 mmol)を添加し、50℃で4時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にジクロロメタン(10 mL)及び水(10 mL)を加えて分層した。水層を分取して溶媒留去した後、得られた固体を9％アンモニア水(3 mL)に溶解して、陽イオン交換樹脂カラム[ＳＫ－１Ｂ、18 mL，溶離液：2～4％アンモニア水]に通してＤ－スレオ－フェニルセリン(15 mg，0.083 mmol，収率65％, 99.4% ee)を得た。一方、有機層を4％アンモニア水(10 mL)、水(10 mL)、続いて飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去してキラル補助剤（Ｒ体）(49 mg，0.086 mmol，収率68％)を回収した。
　以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表１７及び図１６に示した。
＜ＨＰＬＣ条件－：　Ｄ－スレオ－３－フェニルセリン　キラル分析条件＞
カラム: TSKgel Enantio L1 (5 μm, 250 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: 2 mM 硫酸銅水溶液(分析時間：15 min)
流量　: 0.8 mL/min
温度　: 35 ℃
検出器: UV 230 nm
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
（実施例５）キラルグリシン等価体とα，β－不飽和カルボニル化合物とのマイケル反応と光学活性アミノ酸の合成
　実施例５－１：キラルグリシン等価体とアクリル酸メチルとのマイケル反応による　Ｌ－グルタミン酸－γ－メチルエステルを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　キラルグリシン等価体（Ｒ体）(0.154 g, 0.226 mmol)のメタノール懸濁液(3 mL)にアクリル酸メチル(0.029 g, 0.339 mmol)、無水炭酸カリウム(0.005 g, 0.034 mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応液を氷冷した5％酢酸水溶液(30 mL)に加えて30分間撹拌し、析出した結晶をろ取した。ろ取した結晶を50℃で送風乾燥してＬ－グルタミン酸γ－メチルエステルを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(0.164 g , 収率 95.1%, 93% de)を赤色結晶として得た。さらに、この結晶をジクロロメタン－メタノールから再結晶して、Ｌ－グルタミン酸γ－メチルエステルを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(0.120 mg, 収率69.3%, 96.0% de)を得た。
ESI-MS (positive mode): m/z = 766.4 for [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.70-1.91 (1H, m), 2.11-2.30 (1H, m), 2.61-2.78 (1H, m, one of γ-CH2 of Glu part), 2.65 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 3.01 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.48 (1H, ddd, J = 16.8, 9.5, 5.7 Hz, one of γ-CH2 of Glu part), 3.60 (3H, s, OMe), 3.79 and 3.91 (1H each, ABq, J = 13.8 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.91 (1H, dd, J = 6.4, 3.5 Hz, α-H of Glu part), 4.67 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.80 [1H, d, J = 12.2 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.60 (1H, d, J = 2.6 Hz, ArH), 7.04-7.17 (2H, m, ArH), 7.20-7.32 (3H, m, ArH), 7.35-7.57 (7H, m, ArH), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 7.94-8.04 (3H, m, ArH), 8.16 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.47 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.82 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 28.0 (CH2), 30.2 (CH2), 52.2 (OMe), 58.7 (NCOCH2), 61.8 and 66.4 (2 x CH2 of azepine), 70.1 (α-CH of Glu part), 125.1 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.4 (ArCH), 126.7 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.76 (ArCH), 127.84 (ArCH), 128.1 (quaternary ArC), 128.4 (ArCH), 128.6 (ArCH), 128.8 (quaternary ArC), 129.1 (ArCH), 129.3 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.2 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 132.5 (ArCH), 132.7 (ArCH), 132.9 (quaternary ArC), 133.7 (quaternary ArC), 134.0 (quaternary ArC), 135.4 (quaternary ArC), 136.1 (quaternary ArC), 141.1 (quaternary ArC), 171.3, 173.4, 174.9, 177.8 (CN and 3 x CO).
　上記の＜ＨＰＬＣ条件－１：錯体分析条件＞を用いて、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表１８及び図１７に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
　実施例５－２：Ｌ－グルタミン酸γ－メチルエステルを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件によるＬ－グルタミン酸－γ－メチルエステルの遊離とＺ基による保護
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　Ｌ－グルタミン酸γ－メチルエステルを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体( 0.12 g, 0.16 mmol)のメタノール懸濁液(3.6 mL)に6N塩酸(0.13 mL, 5 eq.)を添加し、30 ℃～40 ℃にて7時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン(4 mL)に溶解させて、有機層を水(1 mL)で洗浄し、水層をジクロロメタン(2 mL, 2回)で抽出した。全有機層をジクロロメタンを用いて約20mLとした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)、水(5 mL)、飽和食塩水(5 mL)にて洗浄した。得られた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去してキラル補助剤（Ｒ体）（0.09 g, 収率98%）を回収した。
　一方、水層にＥＤＴＡ二水素二ナトリウム二水和物(0.06 g, 1eq.)、アセトン(1mL)およびＮ－ベンジルオキシカルボニルオキシコハク酸イミド(0.16 g, 5eq.)のアセトン溶液(1 mL)を加え、炭酸水素ナトリウムを用いてpHを7-8に調整した後、終夜撹拌した。反応液からアセトンを減圧留去した残留物にジクロロメタン(20 mL)を加えて4N 塩酸を用いてpHを3に調整して分層した後、水層をジクロロメタン(20 mL)で抽出した。全有機層を飽和食塩水(2 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固して無色油状物質(0.16 g)を得た。得られた油状物質をイソプロパノール(0.1 mL)－酢酸エチル(1 mL)に溶解し、ジシクロヘキシルアミン（0.08 g, 3eq.）、石油エーテル(3 mL)、ヘキサン(3 mL)を加えて終夜撹拌した。析出した結晶をろ取して50 ℃で減圧乾燥して、Ｚ－Ｌ－グルタミン酸－γ－メチルエステル・ＤＣＨＡ塩(0.04 g, 収率56%, 99.8% ee)を得た。
　以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表１９及び図１８に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：Ｚ－Ｇｌｕ（５－ＯＭｅ）　キラル分析条件＞
カラム: CHIRALCEL OJ-RH (5 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: A: B = 75: 25 (0 ～ 20 min)
　　　　A = 0.1% リン酸水溶液
　　　　B = 0.1% リン酸アセトニトリル溶液
流量　: 1.0 mL/min
温度　: 30 ℃
検出器: UV 220 nm
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
　実施例５－３：キラルグリシン等価体とアクリルアミドとのマイケル反応による　Ｌ－グルタミンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　アルゴン雰囲気下、キラルグリシン等価体（Ｒ体）(0.100 g, 0.147 mmol)のメタノール懸濁液(1 mL，メタノールは予め脱気)にアクリルアミド(0.016 g, 0.220 mmol)、無水炭酸カリウム(0.060 g, 0.441 mmol)を添加して45℃で2時間撹拌した。反応液に氷冷した5％酢酸水溶液(5 mL)、ジクロロメタン(5 mL)を加えて撹拌後、分層した。水層をジクロロメタン(5 mL)で抽出した後、全有機層を水(2.5 mL, 5回)、飽和食塩水(2.5 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固した。濃縮残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝95:5)で精製して、Ｌ－グルタミンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(0.096 g , 収率 86.7%, 99.8% de)を赤色結晶として得た。
ESI-MS (positive mode): m/z = 751.3 for [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.68-1.88 (1H, m), 2.09-2.25 (1H, m), 2.34-2.70 (2H, m), 2.72 [1H, d, J = 12.2 Hz, one of azepine C（α）H2N], 3.00 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.62 and 3.73 (1H each, ABq, J = 13.7 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.79 (1H, dd, J = 8.7, 4.3 Hz, α-H of Gln part), 4.56 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.84 [1H, d, J = 12.2 Hz, one of azepine C（α）H2N], 5.20 (1H, br s, one of CONH2), 6.38 (1H, br s, one of CONH2), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz, ArH), 6.94-7.01 (1H, m, ArH), 7.13-7.20 (1H, m, ArH), 7.21-7.33 (3H, m, ArH), 7.37-7.59 (8H, m, ArH), 7.86-8.01 (3H, m, ArH), 8.15 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.45 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.74 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 30.2 (CH2), 31.2 (CH2), 58.4 (NCOCH2), 61.9 and 66.2 (2 x CH2 of azepine), 69.8 (α-CH of Gln part), 125.2 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.5 (ArCH), 126.6 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.0 (ArCH), 128.1 (quaternary ArC), 128.4 (ArCH), 128.6 (ArCH), 128.8 (quaternary ArC), 129.0 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.3 (ArCH), 129.5 (ArCH), 130.3 (ArCH), 131.1 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 132.6 (ArCH), 132.7 (ArCH), 133.6 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 135.5 (quaternary ArC), 136.1 (quaternary ArC), 141.0 (quaternary ArC), 170.7, 173.6, 174.8, 178.5 (CN and 3 x CO).
　以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表２０及び図１９に示した。
＜ＨＰＬＣ条件－２：錯体分析条件＞
カラム: Inertsil ODS-3 (3μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: A: B = 40：60 (0 ～ 40 min)
　　　　　　　 10：90 (40 min ～ 50 min)
　　　　A = 10mM ギ酸アンモニウム 0.1% ギ酸緩衝液
　　　　B = アセトニトリル
流量　: 0.5 mL/min
温度　: 30 ℃
検出器: UV 254 nm
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
　実施例５－４：Ｌ－グルタミンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件によるＬ－グルタミンの遊離とＺ基による保護
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　Ｌ－グルタミンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体( 0.10 g, 0.13 mmol)のメタノール懸濁液(2.9 mL) に1N塩酸(0.6 mL, 5 eq.)を添加し、30℃にて2時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン(5 mL)に溶解させて、有機層を水(2.5 mL)で洗浄し、水層をジクロロメタン(5 mL)で抽出した。全有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.5 mL)、水(2.5 mL)、飽和食塩水(2.5 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固してキラル補助剤（Ｒ体）（0.07 g, 収率95%）を回収した。
　一方、水層にＥＤＴＡ二水素二ナトリウム二水和物(0.054 g, 1.1 eq.)、アセトン(1 mL)を添加し、Ｎ－ベンジルオキシカルボニルオキシコハク酸イミド(0.043 g, 1.1 eq.)のアセトン溶液(1.5 mL)を加えて、1N 水酸化ナトリウム水溶液でpHを9に調整した後、2.5時間撹拌した。反応液からアセトンを減圧留去した残留物に酢酸エチル(8 mL)及び1N 塩酸 (1 mL)を加えて分層した後、水層を酢酸エチル(5 mL, 2回)で抽出した。全有機層を飽和食塩水(2 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固して褐色油状物質(0.05 g)を得た。得られた油状物質をイソプロパノール(0.07 mL)、酢酸エチル(1 mL)に溶解し、ジシクロヘキシルアミン（0.03 g, 1 eq.）を加えて終夜撹拌した。析出した結晶をろ取し、50°Cで減圧乾燥して、Ｚ－Ｌ－グルタミン・ＤＣＨＡ塩(0.03 g, 収率48%, 99.2% ee)を得た。
　以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表２１及び図２０に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：Ｚ－Ｇｌｎ　キラル分析条件＞
カラム: CHIROBIOTIC T (5μm, 150×4.6 mm i.d.)
溶離液: A: B = 30 : 70
　　　　A = メタノール
　　　　B = 0.1% 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液 (pH 4.1) 
流量　: 0.7 mL/min
温度　: 40 ℃
検出器: UV 254 nm
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
　実施例５－５：キラルグリシン等価体とクロトン酸メチルとのマイケル反応による　３－メチル－Ｌ－グルタミン酸－γ－メチルエステルを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 　アルゴン雰囲気下、キラルグリシン等価体（Ｒ体）(0.400 g, 0.588 mmol)のメタノール懸濁液(8 mL，メタノールは予め脱気)にクロトン酸メチル(0.130 g, 1.175 mmol)、無水炭酸カリウム(0.243 g, 1.763 mmol)を添加し、 室温で2時間撹拌した。反応液に氷冷した5％酢酸水溶液(5 mL)、ジクロロメタン(10 mL)を加えて撹拌後、分層した。有機層を水(5 mL, 2回)、飽和食塩水(5 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固して得た濃縮残留物(469.0 mg, 目的物：目的物の異性体１：目的物の異性体２ = 83.2:13.8:2.9)をシリカゲルクロマトグラフィー(ベンゼン：アセトン＝95：5)で精製し、３－メチル－Ｌ－グルタミン酸γ－メチルエステルを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(0.300 g，収率 65.4%，化学純度 >99%)を赤色結晶として得た。
　上記の＜ＨＰＬＣ条件－１：錯体分析条件＞を用いて、精製前の化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表２２及び図２１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
 　なお、本実施例において、目的物はα炭素の立体配置がＳ配置且つβ炭素の立体配置がＳ配置の化合物であり、目的物の異性体１はα炭素がＳ配置且つβ炭素がＲ配置である化合物である。また、目的物の異性体２は、α炭素がＲ配置且つβ炭素の立体配置がＳ配置の化合物である。
ESI-MS (positive mode): m/z = 779.9 for [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.97-2.32 (6H, m), 2.65 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 3.06 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.49 (3H, s, OMe), 3.64 and 3.73 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.84 (1H, d, J = 2.4 Hz, α-H of amino acid part), 4.55 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.76 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.62 (1H, br d, J = 2.6 Hz, ArH), 6.95-7.02 (1H, m, ArH), 7.09 (1H, br d, J = 7.0 Hz, ArH), 7.20-7.31 (3H, m, ArH), 7.34-7.59 (8H, m, ArH), 7.94-8.03 (3H, m, ArH), 8.16 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.46 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.82 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 16.3 (3-Me), 35.1 (β-CH), 37.9 (γ-CH2), 51.5 (OMe), 59.1 (NCOCH2), 61.6 and 66.6 (2 x CH2 of azepine), 74.1 (α-CH), 125.0 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.3 (ArCH), 126.4 (ArCH), 126.9 (ArCH), 127.2 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.9 (ArCH), 128.3 (quaternary ArC), 128.4 (ArCH), 128.6 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.35 (ArCH), 129.42 (ArCH), 130.3 (ArCH), 130.9 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 132.6 (ArCH), 133.7 (ArCH), 134.0 (quaternary ArC), 135.5 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 141.1 (quaternary ArC), 170.7, 172.0, 174.4, 176.1 (CN and 3 x CO).
　実施例５－６：３－メチル－L－グルタミン酸－γ－メチルエステルを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件による（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－Ｌ－グルタミン酸－γ－メチルエステルの遊離とＺ基による保護、及び、（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－Ｌ－グルタミン酸の立体構造の決定
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－Ｌ－グルタミン酸γ－メチルエステルを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体( 0.30 g, 0.384 mmol)のメタノール懸濁液(9 mL) に1N塩酸(2.3 mL, 6 eq.)を添加し, 50℃にて4時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して得た残留物を酢酸エチル(6 mL)に溶解してこれを水(2 mL)で洗浄した後、水層を酢酸エチル(1 mL)で抽出した。全有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2 mL)、水(2 mL)、飽和食塩水(2 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去してキラル補助剤（0.22 g，定量的）を回収した。
　一方、水層にＥＤＴＡ二水素二ナトリウム二水和物(0.14 g, 1eq.)、アセトン(1mL)、水(1.1 mL)を加え、Ｎ－ベンジルオキシカルボニルオキシコハク酸イミド(0.12 g, 1.2 eq.)のアセトン溶液(1 mL)を添加し、炭酸水素ナトリウムを加えてpHを7-8に調整した後、終夜撹拌した。反応液からアセトンを留去した残留液に酢酸エチル(5 mL)及び1N 塩酸を加えて撹拌後、水層のpHを2-3に調整して分層後、水層を酢酸エチル(5 mL及び2.5 mL)で抽出した。全有機層を飽和食塩水(1 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して黄色油状物質(0.16 g)を得た。この油状物質を水(1 mL)及びメタノール(2 mL)に溶解し、水酸化カリウム(0.10 g, 4 eq.)を加えて室温で4.5時間撹拌した。反応液からメタノールを留去した残留液に水(20mL)、酢酸エチル( 2 mL)及びヘキサン( 1mL)を加えて分層した。水層を酢酸エチル(2mL, 2回)で洗浄した後、4N塩酸を用いてpHを6.5に調整した後、水層をさらに酢酸エチル(2 mL, 3回、1 mL, 6回)で洗浄した。 続いて、4N塩酸を用いてpHを2に調整した後、水層を酢酸エチル(20mL及び10 mL)で抽出した。全有機層を飽和食塩水(1.5 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して（２Ｓ，３Ｓ）－Ｚ－３－メチル－Ｌ－グルタミン酸を無色油状物質(0.074 g, 収率68.4%, 化学純度97.5%)として得た。
　上述の通りに得た（２Ｓ，３Ｓ）－Ｚ－３－メチル－Ｌ－グルタミン酸(0.04 g, 0.14 mmol)のメタノール溶液(1 mL)に10% Ｐｄ／Ｃ(0.002 mg, 0.5 mol%)を加えて、水素雰囲気下、室温下で1時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをろ去した後、溶媒を留去して（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－Ｌ－グルタミン酸(0.02g, 収率98.6%)を白色固体として得た。
[α]25 D = +40.8 ° (c 0.19, 6N HCl)
1H-NMR (200 MHz, NaOD /D2O): δ 3.01 (1H, d, J = 5.7 Hz), 2.34 (2H, dd, J = 3.3 and 13.0 Hz), 1.95-2.10 (1H, m), 1.84 (1H, dd, J = 11.3 and 12.8 Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.4 Hz) 
　参考に、文献値 (M. Xian et al., J. Org. Chem., 2007, 72, 7560)を以下に示す。
（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－Ｌ－グルタミン酸
[α]25 D= +42.0 ° (c 0.9, 6N HCl)
1H-NMR (400 MHz, NaOD /D2O) δ 2.96 (1H, d, J = 6.0 Hz), 2.26 (2H, dd, J = 4.0 and 13.5 Hz), 1.96 (1H, m), 1.79 (1H, dd, J = 11.0 and 13.0 Hz), 0.81 (3H, d, J = 7.0 Hz) 
（２Ｓ，３Ｒ）－３－メチル－Ｌ－グルタミン酸
[α]25 D = +18.2 ° (c 0.9, 6N HCl)
1H-NMR (400 MHz, NaOD /D2O) δ 3.14 (1H, d, J = 4.0 Hz), 2.22 (2H, dd, J = 5.0 and 13.0 Hz), 2.18 (1H, m), 1.98 (1H, dd, J = 9.5 and 13.0 Hz), 0.79 (3H, d, J = 7.0 Hz)
実施例６：（Ｓ）－α－アリルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件による（Ｓ）－α－アリルアラニンの遊離
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　実施例３－４で合成した（Ｓ）－α－アリルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体（300.0 mg, 0.408 mmol）のメタノール（9.0 mL）懸濁液に1N 塩酸（2.0 mL, 2.04 mmol）を添加し、40℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にジクロロメタン（20 mL）及び水（20 mL）を加えて溶解して分層した。有機層を2% アンモニア水（10 mL, 2回）、水（10 mL, 2回）、続いて飽和食塩水（10 mL, 2回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して、キラル補助剤（Ｒ体）（255 mg, 収率 定量的）を回収した。
　一方、水層を濃縮乾固して得られた固体を水（7.0 mL）、1N 塩酸（1.0 mL）及びメタノール（2.0 mL）の混合溶媒に溶解して、陽イオン交換樹脂カラム（SK-1B, 10 mL, 溶離液： 水、続いて2% アンモニア水）に通して（Ｓ）－α－アリルアラニン（47.7 mg, 0.369 mmol, 収率90%, >98% ee）を白色固体として得た。
　以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表２３及び図２２に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：　（Ｓ）－α－アリルアラニン　キラル分析条件＞
カラム: CHIROBIOTIC T (5μm, 250 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: A : B = 30 : 70
　　　　A = 水
　　　　B = エタノール
流量　: 0.5　mL/ min
温度　: 40 ℃
検出器: UV 210 nm
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
実施例７－１：アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体とベンジルクロロメチルスルフィドとの反応による（Ｒ）－Ｓ－ベンジル－α－メチルシステインを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　アルゴン雰囲気下、アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体（1.0 g, 1.44 mmol）のジメチルホルムアミド（DMF）溶液（3 mL）に、水酸化ナトリウム（288 mg, 7.20 mmol）を加え-20℃で5分間撹拌した後、ベンジルクロロメチルスルフィド（621 mg, 3.60 mmol）及びヨウ化カリウム（657 mg, 3.96 mmol）を順次加え、0℃で1時間撹拌した。氷冷した5%酢酸水溶液（40 mL）に反応液を加え、析出した結晶をろ過した。ろ取した結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン＝40：1）で精製して（Ｒ）－Ｓ－ベンジル－α－メチルシステインを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体（585 mg，収率48.9%, >99.9% de）を赤色結晶として得た。
ESI-MS (positive mode): m/z calcd for C48H38ClN3NiO3S [M + H]+ 830.18; found 830.1
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ1.00 (3H, s, α-Me), 2.67 and 2.83 (1H each, ABq, J = 12.0 Hz, β-CH2 of the amino acid part), 2.75 [1H, d, J = 12.0 Hz, one of azepine C(α)H2N], 3.08 [1H, d, J = 15.1 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.64 and 3.83 (1H each, ABq, J = 13.8 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.98 and 4.07 (1H each, ABq, J = 13.1 Hz, SCH2Ph), 4.43 [1H, d, J = 15.1 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.80 [1H, d, J = 12.0 Hz, one of azepine C(α)H2N], 6.66-6.73 (1H, m, ArH), 6.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.16-7.56 (17H, m, ArH), 7.91-8.01 (3H, m, ArH), 8.11 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.31 (1H, d, J = 9.0 Hz, ArH), 8.67 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ28.4 (Me), 38.1 (CH2), 42.3 (CH2), 58.9 (NCOCH2), 61.5 and 66.1 (2 x CH2 of azepine), one quaternaryα-carbon of the amino acid part overlapping with signals of CDCl3, 125.0 (ArCH), 125.9 (quaternary ArC), 126.2 (ArCH), 126.3 (ArCH), 126.6 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 128.1 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.5 (ArCH), 128.6 (quaternary ArC), 128.7 (ArCH), 128.9 (quaternary ArC), 129.0 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.2 (ArCH), 129.5 (ArCH), 129.8 (ArCH), 130.4 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.3 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 132.2 (ArCH), 132.6 (ArCH), 133.6 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 135.3 (quaternary ArC), 135.5 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 137.7 (quaternary ArC), 140.5 (quaternary ArC), 171.6, 174.3, 179.7 (CN and 2 x CO).
　以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表２４及び図２３に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：錯体分析条件＞
カラム: Inertsil ODS-3 (3 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: A: B = 40:60 ～ 0:100 (0 ～ 50 min)
　　　　A = 10 mM ギ酸アンモニウム 0.1% ギ酸緩衝液
　　　　B = アセトニトリル
流量　: 1.0 mL/min
温度　: 30 ℃
検出器: UV 254 nm
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
　実施例７－２（Ｒ）－Ｓ－ベンジル－α－メチルシステインを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件による（Ｒ）－Ｓ－ベンジル－α－メチルシステインの遊離
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　（Ｒ）－Ｓ－ベンジル－α－メチルシステインを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体（435 mg, 0.523 mmol）のメタノール（13 mL）懸濁液に1N 塩酸（3.0 mL, 2.62 mmol）を添加して40-50℃にて1時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にジクロロメタン（20 mL）及び水（20 mL）を加えて分層した。有機層を2% アンモニア水（10 mL, 2回）、水（10 mL, 2回）、続いて飽和食塩水（10 mL, 2回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して、キラル補助剤（Ｒ体）（281 mg, 収率 95%）を回収した。
　一方、水層を濃縮乾固して得られた固体を水（5.0 mL）、 1N 塩酸（2.0 mL）及びメタノール（4.0 mL）の混合溶媒に溶解して、陽イオン交換樹脂カラム（SK-1B, 10 mL, 溶離液： 水、続いて2% アンモニア水）に通して（Ｒ）－Ｓ－ベンジル－α－メチルシステイン（52 mg, 0.230 mmol, 収率 44%, >98% ee）を淡黄色固体として得た。
　以下の条件により、得られた化合物のHPLC分析を実施した。結果を表２５及び図２４に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：　（Ｒ）－Ｓ－ベンジル－α－メチルシステイン　キラル分析条件＞
カラム: CHIROBIOTIC T (5μm, 250 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: A : B = 50 : 50
　　　　A = 水
　　　　B = エタノール
流量　: 0.3　mL/ min
温度　: 40 ℃
検出器: UV 210 nm
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
実施例８：アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体とベンジルクロロメチルエーテルとの反応による（Ｓ）－Ｏ－ベンジル－α－メチルセリンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　アルゴン雰囲気下、アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(150 mg, 0.22 mmol)のＴＨＦ溶液(1.5 mL)に-10～15℃でNaH（0.062 g, 1.295mmol）、 続いてベンジルクロロメチルエーテル(0.169 g, 1.079 mmol)のＴＨＦ溶液(1.5mL)を滴下し、同温度で5時間撹拌した。反応終了後、氷冷した5％酢酸アンモニウム水溶液(10 mL)に反応液を加え、塩化メチレン(10 mL)で抽出した後、得られた有機層を水(20 mL, 2回)、続いて飽和食塩水(20 mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固して得られた濃縮残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン：アセトン＝95：5)で精製すると（Ｓ）－Ｏ－ベンジル－α－メチルセリンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体 (70 mg, 収率 40.0%, >99.9% de)を赤色結晶として得た。
ESI-MS(positive mode): m/z calcd for C48H38ClN3NiO4 [M + H]+ 813.19; found 846.1 for [M+MeOH+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ0.74 (3H, s, α-Me), 2.77 [1H, d, J = 11.9 Hz, one of azepine C(α)H2N], 3.21 [1H, d, J = 15.7 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.35 and 3.67 (1H each, ABq, J = 14.0 Hz, acetanilide NCOCH2), 4.43 and 4.54 (1H each, ABq, J = 11.8 Hz, β-CH2 of the amino acid part), 4.45 [1H, d, J = 15.7 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.93 [1H, d, J = 11.9 Hz, one of azepine C(α)H2N], 5.05 (1H, d, J = 6.0 Hz, one of OCH2Ph), 5.72 (1H, d, J = 6.0 Hz, one of OCH2Ph), 6.73 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.97-7.04 (1H, m, ArH), 7.15-7.57 (17H, m, ArH), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz, ArH), 7.92-8.00 (2H, m, ArH), 8.04 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.65 (1H, d, J = 9.3 Hz, ArH), 8.81 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ20.5 (Me), 58.3 (NCOCH2), 61.7 and 66.1 (2 x CH2 of azepine), 71.7 (CH2), one quaternaryα-carbon of the amino acid part overlapping with signals of CDCl3, 89.5 (CH2), 124.9 (ArCH), 125.4 (quaternary ArC), 126.0 (ArCH), 126.2 (ArCH), 126.3 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.7 (ArCH), 127.9 (ArCH), 128.0 (ArCH), 128.2 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.5 (ArCH), 128.8 (ArCH), 129.0 (ArCH), 129.1 (quaternary ArC), 129.2 (quaternary ArC), 130.0 (ArCH), 131.2 (quaternary ArC), 131.3 (quaternary ArC), 131.7 (quaternary ArC), 132.6 (ArCH), 133.6 (quaternary ArC), 133.8 (ArCH), 133.9 (quaternary ArC), 135.2 (quaternary ArC), 135.6 (quaternary ArC), 135.9 (quaternary ArC), 136.7 (quaternary ArC), 142.3 (quaternary ArC), 168.5, 170.5, 174.6 (CN and 2 x CO).
　以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表２６及び図２５に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：錯体分析条件＞
カラム: Inertsil ODS-3 (3 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: A: B = 40:60 ～ 0:100 (0 ～ 50 min)
　　　　A = 10 mM ギ酸アンモニウム 0.1% ギ酸緩衝液
　　　　B = アセトニトリル
流量　: 1.0 mL/min
温度　: 30 ℃
検出器: UV 254 nm
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
実施例９－１：グリシンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体とtrans－１，４－ジブロモ－２－ブテンとの反応による（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸を部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　大気雰囲気下、グリシン等価体（Ｓ体）（33.0 g, 0.049 mol）のジクロロメタン溶液（1320 mL）にtrans－１，４－ジブロモ－２－ブテン（103.7 g, 0.485 mol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（4.5 g, 0.012 mol）及び 30% 水酸化ナトリウム水溶液 （1320 mL, 9.9 mol）を添加し、室温で30分間撹拌した。反応溶液を分層し、水層をジクロロメタン（800 mL）で2回抽出した。全有機層を水（900 mL）で2回洗浄し、硫酸ナトリウム（350 g）で乾燥した後、ろ液を濃縮して橙赤色固体（162.9 g）を得た。得られた橙赤色固体 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン= 10 : 1）で精製して ４－ブロモ－２－ブテニルグリシンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体（34.2 g, 収率86.7%, ジアステレオマー比（Ｓ－Ｒ：Ｓ－Ｓ）= 70：30）を赤色結晶として得た。
ESI-MS (positive mode) : m/z calcd for C43H33BrClN3NiO3 [M+H]+ 812.08; found 812.1
主ジアステレオマーのデータ
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, 主ジアステレオマーのデータ): δ2.14-2.56 (2H, m, β-CH2), 2.70 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α) H2N], 3.03 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.69 and 3.81 (1H each, ABq, J = 14.0 Hz, acetanilide NCOCH2), 4.23 (2H, dd, J = 7.0, 0.9 Hz, BrCH2), 4.38-4.46 (1H, m, α-CH), 4.69 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.82 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α)H2N], 5.80-6.06 (2H, m, 2 x olefinic CH), 6.66 (1H, d, J = 2.6 Hz, ArH), 6.91-6.99 (1H, m, ArH), 7.08-7.61 (12H, m, ArH), 7.92-8.02 (3H, m, ArH), 8.14 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.46 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.73 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3, 主ジアステレオマーの主要なシグナルのみ): δ32.5 (CH2), 36.3 (CH2), 58.6 (NCOCH2), 61.9 and 66.4 (2 x CH2 of azepine), 70.5 (CH), 170.5, 174.7, 177.6 (CN and 2 x CO).
　続いて、アルゴン雰囲気下、４－ブロモ－２－ブテニルグリシンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体（53.0 g, 0.0651 mol）のＴＨＦ溶液（1060 mL）に、0 ℃にて、２Ｍ ナトリウムtert-ブトキシド ＴＨＦ溶液（48.8 mL, 0.098 mol）を滴下し、0 ℃で10分間撹拌した。反応溶液に水（500 mL）及びジクロロメタン（500 mL）を加えて分層し、有機層を分取後、水層をジクロロメタン（500 mL）で2回抽出した。全有機層を硫酸ナトリウム（270 g）で乾燥した後、ろ液を濃縮乾固して橙赤色固体（51.5 g）を得た。得られた橙赤色固体を酢酸エチル（250 mL, 5 v/w）で2時間スラリー洗浄した後、ろ取した結晶を酢酸エチル（100 mL, 2 v/w）でさらに洗浄して、（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸を部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体（43.0 g, 収率 90.0%, 99.5% de）を赤色結晶として得た。
ESI-MS (positive mode) : m/z calcd for C43H32ClN3NiO3 [M+H]+ 732.16; found 732.4
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ0.33 (1H, dd, J = 9.8, 7.1 Hz, one of CH2 of cyclopropane), 1.48 (1H, dd, J = 9.3, 7.1 Hz, one of CH2 of cyclopropane), 1.91-2.07 (1H, m, CH of cyclopropane), 2.67 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α)H2N], 3.03 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.58 and 3.65 (1H each, ABq, J = 14.0 Hz, acetanilide NCOCH2), 4.60 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.69 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α)H2N], 5.27-5.34 (1H, m, vinylic CH), 5.59-5.67 (2H, m, vinylic CH2), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz, ArH), 6.81-6.89 (1H, m, ArH), 7.12-7.19 (1H, m, ArH), 7.20-7.61 (11H, m, ArH), 7.93-8.02 (3H, m, ArH), 8.16 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.41 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.81 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ25.8 (CH2), 40.1 (CH), 58.8 (NCOCH2), 61.5 and 66.6 (2 x CH2 of azepine), the signal due to one quaternaryα-carbon of the amino acid part overlapping with that of CDCl3, 118.4 (vinylic CH2), 124.5 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.3 (quaternary ArC), 126.4 (ArCH), 127.1 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.6 (ArCH), 128.7 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.4 (ArCH), 129.5 (ArCH), 130.6 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 132.6 (ArCH), 132.8 (ArCH), 133.7 (quaternary ArC), 134.0 (quaternary ArC), 134.6 (ArCH), 135.5 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 140.9 (quaternary ArC), 165.2, 173.2, 174.3 (CN and 2 x CO).
　以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表２７及び図２６に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：錯体分析条件＞
カラム: Inertsil ODS-3 (3 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: A: B = 40:60 ～ 0:100 (0 ～ 50 min)
　　　　A = 10 mM ギ酸アンモニウム 0.1% ギ酸緩衝液
　　　　B = アセトニトリル
流量　: 1.0 mL/min
温度　: 30 ℃
検出器: UV 254 nm
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
実施例９－２：（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸を部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件による（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸の遊離とＢｏｃ基による保護、及び、（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸の光学純度の決定
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸を部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体（32.0 g, 0.0437 mol）のメタノール（960 mL）懸濁液に1N 塩酸（218.5 mL, 0.218 mol）を添加し、50 ℃で1時間撹拌した。反応液のメタノールを減圧留去し、残留物に水（300 mL）及び酢酸エチル（300 mL）を加えて分層した。水層を酢酸エチル（200 mL）で洗浄した後、濃縮乾固して得られた固体を水（200 mL）、6N HCl（7 mL）及びメタノール (50 mL) に溶解して、陽イオン交換樹脂カラム [ＳＫ－１Ｂ, 200 mL, 溶離液：2% アンモニア水 (800 mL), 4% アンモニア水 (1400 mL) ]に通して （１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸（4.47 g, 収率 80.5%）を得た。一方、有機層を水（200 mL）、2% アンモニア水（100 mL, 2回）及び飽和食塩水（200 mL） で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固することにより、キラル補助剤 (Ｓ体)（23.0 g, 収率 92.8%）を回収した。
　次に、上記の操作により得た（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸（4.47 g, 0.0352 mol)を水（100 mL）及びアセトン（100 mL）に溶解し、(Boc)2O（8.4 g, 0.039 mol）及びトリエチルアミン（3.9 g, 0.039 mol）を添加して室温で15時間撹拌した。さらに、(Boc)2O（3.8 g, 0.0175 mol）及びトリエチルアミン（1.8 g, 0.0176 mol）を添加して室温で5時間撹拌した。反応液を100 mL以下になるまで濃縮し、クエン酸（固体）を加えて水層のpH を2～3にした。水層を酢酸エチル（100 mL, 3回）で抽出し、全有機層を水（100 mL）及び飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を濃縮すると、（１Ｒ，２Ｓ）－１－（Ｂｏｃ－アミノ）－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸（8.6 g, 収率 定量的）を黄色油状物質として得た。得られた（１Ｒ，２Ｓ）－１－（Ｂｏｃ－アミノ）－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸（8.6 g）を酢酸エチル（34.4 mL, 4 v/w）に溶解し、ジシクロヘキシルアミン（6.4 g, 0.0352 mol）を徐々に加え、室温で20時間撹拌した後、0 ℃で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、0 ℃に冷却した酢酸エチル（34 mL, 4 v/w）で洗浄して （１Ｒ，２Ｓ）－１－（Ｂｏｃ－アミノ）－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩 （11.5 g, 2工程収率 80.0%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): δ1.10-1.49 (10H, m), 1.43 (9H, s, tBu), 1.61-2.16 (13H, m), 3.06-3.22 (2H, m, 2 x CHN), 4.92 (1H, dd, J = 10.3, 2.2 Hz), 5.15 (1H, dd, J = 17.3, 2.2 Hz), 5.88 (1H, ddd, J = 17.3, 10.3, 9.8 Hz).
13C-NMR (50.3 MHz, CD3OD): δ23.1 (3-CH2), 25.7 (CH2 of DCHA), 26.3 (CH2 of DCHA), 29.0 (Me3C), 30.7 (CH2 of DCHA), 33.4 (2-CH), 44.0 (1-C, quaternary), 54.4 (CH of DCHA), 80.0 (Me3C), 115.3 (CH=CH2), 138.4 (CH=CH2), 158.1 (CON), 177.5 (CO2H).
　得られた（１Ｒ，２Ｓ）－１－（Ｂｏｃ－アミノ）－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩（400 mg, 0.979 mmol）を酢酸エチル（4 mL）に懸濁させ、0 ℃にて5%酢酸水溶液（4 mL）を滴下して30分間撹拌した。反応溶液に水(10 mL)を加えて分層し、水層を酢酸エチル（10 mL, 3回）で抽出した。全有機層を水（10 mL）で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒留去して（１Ｒ，２Ｓ）－１－（Ｂｏｃ－アミノ）－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸（236 mg, 収率 定量的, 99.6% ee）を得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ1.24 (1H, dd, J = 9.3, 4.9 Hz, one of 3-H2), 1.37 (9H, s, tBu), 1.44-1.58 (1H, m, one of 3-H2), 2.05 (1H, dt, J = 10.3, 9.3 Hz, 2-H), 5.04 (1H, dd, J = 10.3, 2.2 Hz), 5.22 (1H, dd, J = 17.0, 2.2 Hz), 5.68 (1H, dt, J = 17.0, 10.3 Hz), 7.22 (1H x 0.25, br s), 7.57 (1H x 0.75, br s), 12.47 (1H, br s).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ22.5 (3-CH2 for major rotamer), 22.9 (3-CH2 for minor rotamer), 28.2 (Me3C), 32.5 (2-CH for major rotamer), 33.8 (2-CH for minor rotamer), 40.6 (1-C, quaternary), 78.0 (Me3C), 116.8 (CH=CH2), 135.0 (CH=CH2), 155.5 (CON), 172.5 (CO2H for major rotamer), 172.7 (CO2H for minor rotamer).
　以下の条件により、得られた化合物のHPLC分析を実施した。結果を表２８及び図２７に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：キラル分析条件＞
カラム: CHIRALPAK AD-H (5μm, 250 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: A: B = 20 : 80 (0 ～ 30 min)
　　　　A = イソプロパノール
　　　　B = ヘキサン
流量　: 0.8 mL/min
温度　: 30 ℃
検出器: UV 220 nm
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
　参考例２：Ｌ－フェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件によるＬ－フェニルアラニンの遊離とＺ基による保護
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 　Ｌ－フェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(0.4 g, 0.52 mmol)のメタノール懸濁液(12 mL)に１Ｎ塩酸(2.6 mL, 5 eq.)を添加し、40℃にて6時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残留物をジクロロメタン(10 mL)を加えて溶解し、有機層を2%アンモニア水(6 mL, 2回)、水(6 mL, 2回)で抽出した後、有機層を飽和食塩水(6 mL, 2回)で洗浄した。
　得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムをろ去した後、濃縮乾固してキラル補助剤（Ｒ体）(0.27 g, 収率90%)を淡黄色固体として回収した。
　アンモニア水層及び水層抽出液を合わせて濃縮乾固させた後、得られた固体を9%アンモニア水(3 mL)に溶解して陽イオン交換樹脂カラム[ＳＫ－１Ｂ, 9mL、溶離液：水、続いてアンモニア水 (2% → 8%)]に通すと、Ｌ－フェニルアラニン(0.083 g, 粗生成物)を得た。
　Ｌ－フェニルアラニン（0.078 g）に炭酸水素ナトリウム(0.041 mg, 1 eq.)-炭酸ナトリウム(0.103 mg, 2 eq.)水溶液(3 mL)、アセトン(1 mL)を加えて溶解し、氷浴中Ｎ－ベンジルオキシカルボニルオキシコハク酸イミド(0.121 g, 1 eq.)のアセトン溶液(1 mL)を加えて室温にて３時間撹拌した。反応液を濃縮した残留物を酢酸エチル(18 mL)及び１N塩酸(2.5 mL)を加えて分層した後、水層を酢酸エチル(18 mL)で抽出した. 有機層を飽和食塩水(5 mL, 2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して黄色油状物質(0.182 g)を得た。得られた黄色油状物質をイソプロピルコール(0.08 mL)-酢酸エチル(0.8 mL)に溶解し、ジシクロヘキシルアミン(0.094 g, 1 eq.)の酢酸エチル溶液(0.4 mL)、さらに酢酸エチル(2.0 mL)を加えて室温にて９時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、50 ℃で送風乾燥して、Ｚ－Ｌ－フェニルアラニン・ＤＣＨＡ塩(0.178 g, 収率76%，99.0% ee)を白色結晶として得た。
　以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表２９及び図２８に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：Ｚ－Ｐｈｅ　キラル分析条件＞
カラム: CHIRALCEL OJ-RH (5μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: A: B = 65: 35 (0 ～ 30 min)
　　　　A = 0.1% リン酸水溶液
　　　　B = 0.1% リン酸アセトニトリル溶液
流量　: 0.5 mL/min
温度　: 35 ℃
検出器: UV 254 nm
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
　本発明によれば、高収率且つ高エナンチオ選択的に所望のキラリティを有する光学活性α－アミノ酸を製造することができる。また、本発明によれば、医薬品開発等においてその重要性がますます高まってきている光学活性α，α－二置換α－アミノ酸をも、高収率且つ高エナンチオ選択的に、且つ簡便に製造することができる。さらに、本発明によれば、上記光学活性α－アミノ酸及びα，α－二置換α－アミノ酸の製造方法に有用な中間体を提供することができる。そして、さらに、本発明によれば、天然型光学活性α－アミノ酸（Ｌ型）又は任意の割合の光学活性α－アミノ酸混合物から非天然型光学活性α－アミノ酸（Ｄ型）への簡便な製造方法を提供することができる。

Claims (11)

  1. 　下記式（１）で表される金属錯体のα－アミノ酸部分構造のα炭素に、アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、又はマンニッヒ反応により置換基を導入し、その後、酸分解によりα－アミノ酸又はその塩を遊離させることを特徴とする、光学活性α－アミノ酸又はその塩の製造方法：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子又はニトロ基を表し、
    Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
    Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基又はハロゲン原子を表し、
    ２つのＲ３は同一であっても異なっていてもよく、
    ２つのＲ４は同一であっても異なっていてもよく、
    Ｒ３とＲ４はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
    Ｒ５は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいカルボキシル基（－ＣＯ２Ｒ７）又はハロゲン原子を表し、
    ２つのＲ５は同一であっても異なっていてもよく、
    Ｒ６は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基又はハロゲン原子を表し、
    ２つのＲ６は同一であっても異なっていてもよく、
    ２つのＲ６はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
    Ｒ７は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
    Ｒ８は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を表し、＊は不斉軸を表す。Ｍは２価の金属カチオンを表す。）。
  2. 　前記式（１）の金属錯体が、Ｒ８が水素である下記式（１－１）の金属錯体である、請求項１に記載の方法：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１～Ｒ６、＊及びＭは、請求項１のＲ１～Ｒ６、＊及びＭと同義である。）。
  3. 　Ｒ１が水素、塩素、メチル基又はニトロ基であり、二組のＲ３とＲ４のいずれの組においてもＲ３とＲ４が結合している芳香環の炭素原子と共にさらに芳香環又は脂環式構造を形成し、Ｒ５及びＲ６がいずれも水素であり、Ｍがニッケル、銅、パラジウム又は白金カチオンである下記式（１ｂ）の金属錯体である、請求項１又は２に記載の方法：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ２、Ｒ８及び＊は、請求項１のＲ２、Ｒ８及び＊と同義である。）。
  4. 　前記α炭素に置換基を導入した後、酸分解の前に、α炭素の光学純度を高める工程をさらに含む請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
  5. 　前記光学純度を高める工程が、塩基性条件下で加熱する工程である請求項４に記載の方法。
  6. 　前記光学活性α－アミノ酸又はその塩が、非天然アミノ酸又はその塩である、請求項１～５のいずれか１項に記載の製造方法。
  7. 　請求項２に記載の式（１－１）で表される金属錯体のα－アミノ酸部分構造のα炭素に、アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、又はマンニッヒ反応により一つの置換基を導入し、下記式（１－２）で表される金属錯体とし、続いて、さらにアルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、又はマンニッヒ反応を行うことにより、前記α炭素にもうひとつの置換基を導入することを特徴とする、二置換体の光学活性α－アミノ酸又はその塩の製造方法：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ１～Ｒ６、＊及びＭは、請求項１のＲ１～Ｒ６、＊及びＭと同義である。Ｒ９は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を表す。）。
  8. 　式（１－１）で表される金属錯体：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒ１～Ｒ６、＊及びＭは、請求項１のＲ１～Ｒ６、＊及びＭと同義である。）。
  9. 　式（２）で表される金属錯体：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｒ１～Ｒ６、＊及びＭは、請求項１のＲ１～Ｒ６、＊及びＭと同義であり、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基又はハロゲン原子を表わす。）。
  10. 　式（２）で表される金属錯体：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｒ１～Ｒ６、＊及びＭは、前記〔１〕のＲ１～Ｒ６、＊及びＭと同義であり、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基又はハロゲン原子を表すか、または、Ｒ１２とＲ１３はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよい。）
  11. 　Ｒ１が水素、塩素、メチル基又はニトロ基であり、二組のＲ３とＲ４のいずれの組においてもＲ３とＲ４が結合している芳香環の炭素原子と共にさらに芳香環又は脂環式構造を形成し、Ｒ５及びＲ６がいずれも水素であり、Ｒ２が式（１－１ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （Ｒ１４は水素原子又はハロゲン原子を示す。）
    で表されるアリール基である、請求項８～１０のいずれか１項に記載の金属錯体。
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