KR20150133268A - 축비대칭을 갖는 N-(2-아실아릴)-2-[5,7-디하이드로-6H-디벤조[c,e]아제핀-6-일]아세트아미드 화합물과 아미노산으로 이루어지는 키랄 금속 착물을 사용하는 광학 활성 α-아미노산의 합성 방법 - Google Patents

축비대칭을 갖는 N-(2-아실아릴)-2-[5,7-디하이드로-6H-디벤조[c,e]아제핀-6-일]아세트아미드 화합물과 아미노산으로 이루어지는 키랄 금속 착물을 사용하는 광학 활성 α-아미노산의 합성 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 과제는, 고수율이면서 고에난티오 선택적으로 광학 활성 α-아미노산을 제조하는 공업화 가능한 제조 방법을 제공하는 것, 광학 활성 α,α-2치환 α-아미노산의 간편한 제조 방법을 제공하는 것, 또한, 상기 광학 활성 α-아미노산 및 α,α-2치환 α-아미노산의 제조 방법에 유용한 중간체를 제공하는 것을 과제로 한다. 하기 식(1)로 나타내어지는 금속 착물의 α-아미노산 부분 구조의 α탄소에, 알킬화 반응, 알돌 반응, 마이클 반응, 또는 마니히 반응에 의해 치환기를 도입하고, 그 후, 산에 의해 금속 착물을 분해함으로써 광학적으로 순수한 α-아미노산 에난티오머 또는 그 염을 유리시키는 것을 특징으로 하는, 광학 활성 α-아미노산 또는 그 염의 제조 방법을 제공한다.

Description

축비대칭을 갖는 N-(2-아실아릴)-2-[5,7-디하이드로-6H-디벤조[c,e]아제핀-6-일]아세트아미드 화합물과 아미노산으로 이루어지는 키랄 금속 착물을 사용하는 광학 활성 α-아미노산의 합성 방법 {METHOD FOR SYNTHESIZING OPTICALLY ACTIVE α-AMINO ACID USING CHIRAL METAL COMPLEX COMPRISING AXIALLY CHIRAL N-(2-ACYLARYL)-2-[5,7-DIHYDRO-6H-DIBENZO[c,e]AZEPIN-6-YL]ACETAMIDE COMPOUND AND AMINO ACID}
본 발명은, 축비대칭을 갖는 N-(2-아실아릴)-2-[5,7-디하이드로-6H-디벤조[c,e]아제핀-6-일]아세트아미드 화합물을 템플레이트로서 사용하는 광학 활성 α-아미노산의 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 중간체로서 이용하는 N-(2-아실아릴)-2-[5,7-디하이드로-6H-디벤조[c,e]아제핀-6-일]아세트아미드 화합물의 α-아미노산 축합물을 배위자로 하는 금속 착물에 관한 것이기도 하다.
광학적으로 순수한 α-아미노산은, 예를 들어 각종 생리 활성 물질이나 의약품을 설계할 때의 빌딩 블록으로서 중요한 화합물군이다. 특히 최근, 천연적으로는 존재하지 않는 측쇄를 갖는 α-아미노산 자신이나 그것이 도입된 물질에는 특이한 생리 작용이 있는 것이 다수 보고되어 있으며, 광학적으로 순수한 이들 α-아미노산을 간편하게 얻는 방법의 개발이 요망되고 있다. 또한, α-아미노산의 α위치가 4급 탄소 원자인 α,α-2치환 α-아미노산은 펩티드나 단백질의 고차 구조의 안정화 효과를 갖는 점이나 가수 분해 효소에 대한 안정성을 향상시키는 점 등에서, 의약품 개발에 있어서 그 중요성이 점점 높아지고 있으며, 최근, 그 광학 활성체의 간편한 입수법의 개발도 중요한 과제이다.
비천연형의 측쇄를 갖는 광학 활성 α-아미노산의 제조 방법으로서, 고전적으로는 키랄한 글리신엔올레이트 등가체와 각종 구전자제의 디아스테레오 선택적인 알킬화 반응이나 부가 반응을 이용하는 방법이 보고되어 있다. 예를 들어, 비특허문헌 1에는, 키랄한 비스락팀에테르를 키랄 글리신 등가체로서 사용하는 방법이 보고되어 있다. 그러나, 이 방법은, 키랄 글리신 등가체인 비스락팀에테르(bislactim ether)의 합성에 수 공정을 필요로 하고, 또한, 아미드로부터 이미데이트로의 변환에 취급하기 어렵고 고가인 시약을 필요로 하는 점이나 목적으로 하는 아미노산 유도체를 키랄 보조제로서 사용되는 발린 등의 아미노산 유도체와 분리할 필요가 있는 점에서, 대량 합성에 적용하기는 곤란하다. 또한, 비특허문헌 2에는, 이미다졸리디논을 키랄 글리신 등가체로서 사용하는 방법이 보고되어 있다. 그러나, 이 방법은 키랄 글리신 등가체인 2-알킬-1,3-이미다졸리디논(2-alkyl-1,3-imidazolidinone)의 합성에 수 공정을 필요로 하는 데다, 생성되는 이미다졸리디논 유도체는 이성체 혼합물로서 얻어지기 때문에, 이성체 혼합물을 크로마토그래피 등으로 분리할 필요가 있다. 또한, 고가의 피발알데히드를 필요로 하는 점에서, 대량 합성에 적용하기는 곤란하다. 비특허문헌 3에는, 5,6-디페닐모르폴린-2-온(5,6-diphenylmorpholin-2-one)을 키랄 글리신 등가체로서 사용하는 방법이 보고되어 있으나, 이 방법도 원료인 키랄한 1,2-디페닐-2-아미노에탄올(1,2-diphenyl-2-aminoethanol)이 고가이고, 또한 키랄 글리신 등가체인 5,6-디페닐모르폴린-2-온의 합성에 수 공정을 필요로 하는 데다, 최종 공정에서 아미노산을 얻을 때에 키랄 보조기로서 사용되는 1,2-디페닐-2-아미노에탄올은, 통상적으로 환원 반응에 의해 제거되기 때문에 그 키랄리티가 소실되어, 본 키랄 보조기의 회수는 불가능하다. 따라서, 이 방법도 비용적으로 큰 문제가 있어, 대량 합성에 적용하기는 곤란하다. 또한, 비특허문헌 4에 보고되어 있는 방법에서는, 프롤린을 비대칭원으로서 사용하는 키랄한 Ni(II) 착물을 키랄 글리신 등가체로서 사용하며, 그 마이클 반응이 보고되어 있고, 또한 이 Ni(II) 착물의 디아스테레오 선택적 알킬화 반응, 알돌 반응, 및 마니히 반응에 대한 응용도 다수 보고되어 있으나, 모두 프롤린의 키랄 중심이 입체 화학적으로 불안정하고 에피머화를 받기 쉬워, 리간드의 회수나 리사이클은 곤란하다.
비천연형의 측쇄를 갖는 광학 활성 α-아미노산의 제조 방법으로서 키랄한 글리신엔올레이트 등가체를 사용하는 현저한 예로서, 이상의 4가지 방법을 들 수 있으나, 어느 방법도 멀티킬로그램 스케일로 공업화하기에는 결점을 갖고 있어, 이들 결점을 해소할 수 있는 새로운 방법의 개발이 요망되고 있다.
U.Schollkopf et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1981, 20, 798. E. Juaristi et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 6408. R.M.Williams et al., Org. Synth., 2003, 80, 31 V.A. Soloshonok et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 15296.
상기의 상황을 감안하여, 본 발명은, 고수율이면서 고에난티오 선택적으로 여러 측쇄를 갖는 광학 활성 α-아미노산을 제조하는 멀티킬로그램 스케일로 공업화 가능한 제조 방법을 제공하는 것을 과제로 한다. 또한, 본 발명은, 광학 활성 α,α-2치환 α-아미노산의 간편한 제조 방법을 제공하는 것도 과제로 한다. 또한, 본 발명은, 상기 광학 활성 α-아미노산 및 광학 활성 α,α-2치환 α-아미노산의 제조 방법에 유용한 중간체의 제공도 과제로 한다.
즉, 본 발명은 이하에 관한 것이다.
〔1〕하기 식(1)로 나타내어지는 금속 착물의 α-아미노산 부분 구조의 α탄소에, 알킬화 반응, 알돌 반응, 마이클 반응, 또는 마니히 반응에 의해 치환기를 도입하고, 그 후, 산 분해에 의해 α-아미노산 또는 그 염을 유리시키는 것을 특징으로 하는, 광학 활성 α-아미노산 또는 그 염의 제조 방법:
[화학식 1]
Figure pct00001
(식 중, R1은 수소, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 할로겐 원자 또는 니트로기를 나타내고,
R2는 수소, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기를 나타내고,
R3, R4는, 각각 독립적으로, 수소, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
2개의 R3은 동일하거나 상이해도 되고,
2개의 R4는 동일하거나 상이해도 되고,
R3과 R4는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 고리를 형성해도 되고,
R5는, 수소, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 카르복실기(-CO2R7) 또는 할로겐 원자를 나타내고,
2개의 R5는 동일하거나 상이해도 되고,
R6은, 수소, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
2개의 R6은 동일하거나 상이해도 되고,
2개의 R6은 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 고리를 형성해도 되고,
R7은 수소, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기를 나타내고,
R8은 수소, 치환되어 있어도 되는 알킬기(예를 들어, 일부 또는 전부의 수소 원자가 불소 원자로 치환되어 있는 알킬기), 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 아르알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴알킬기를 나타내고, *은 비대칭축을 나타낸다. M은 2가의 금속 카티온을 나타낸다.).
〔2〕상기 식(1)의 금속 착물이, R8이 수소인 하기 식(1-1)의 금속 착물인, 상기 〔1〕에 기재된 방법:
[화학식 2]
Figure pct00002
(식 중, R1∼R6, * 및 M은, 상기 〔1〕의 R1∼R6, * 및 M과 동일한 의미이다.).
〔3〕R1이 수소, 염소, 메틸기 또는 니트로기이고, 2세트의 R3과 R4의 어느 세트에 있어서도 R3과 R4가 결합되어 있는 방향고리의 탄소 원자와 함께 방향고리 또는 지환식 구조를 더 형성하고, R5 및 R6이 모두 수소이며, M이 니켈, 구리, 팔라듐 또는 백금 카티온인 하기 식(1b)의 금속 착물인, 상기 〔1〕 또는 〔2〕에 기재된 방법:
[화학식 3]
Figure pct00003
(식 중, R2, R8 및 *은, 상기 〔1〕의 R2, R8 및 *과 동일한 의미이다.).
〔4〕상기 α탄소에 치환기를 도입한 후, 산 분해 전에, α탄소의 광학 순도를 높이는 공정을 더 포함하는 상기 〔1〕∼〔3〕 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
〔5〕상기 광학 순도를 높이는 공정이, 염기성 조건 하에서 가열하는 공정인 상기 〔4〕에 기재된 방법.
〔6〕상기 광학 활성 α-아미노산 또는 그 염이, 비천연 아미노산 또는 그 염인, 상기 〔1〕∼〔5〕 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
〔7〕상기 〔2〕에 기재된 식(1-1)로 나타내어지는 금속 착물의 α-아미노산 부분 구조의 α탄소에, 알킬화 반응, 알돌 반응, 마이클 반응, 또는 마니히 반응에 의해 하나의 치환기를 도입하여, 하기 식(1-2)로 나타내어지는 금속 착물로 하고, 계속해서, 다시 알킬화 반응, 알돌 반응, 마이클 반응, 또는 마니히 반응을 행함으로써, 상기 α탄소에 또 하나의 치환기를 도입하는 것을 특징으로 하는, 2치환체의 광학 활성 α-아미노산 또는 그 염의 제조 방법:
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 중, R1∼R6, * 및 M은, 상기 〔1〕의 R1∼R6, * 및 M과 동일한 의미이다. R9는, 치환되어 있어도 되는 알킬기(예를 들어, 일부 또는 전부의 수소 원자가 불소 원자로 치환되어 있는 알킬기), 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 아르알킬기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴알킬기, 치환되어 있어도 되는 알콕시카르보닐기 또는 치환되어 있어도 되는 아릴옥시카르보닐기를 나타낸다.).
〔8〕식(1-1)로 나타내어지는 금속 착물:
[화학식 5]
Figure pct00005
(식 중, R1∼R6, * 및 M은, 상기 〔1〕의 R1∼R6, * 및 M과 동일한 의미이다.).
〔9〕식(2)로 나타내어지는 금속 착물:
[화학식 6]
Figure pct00006
(식 중, R1∼R6, * 및 M은, 상기 〔1〕의 R1∼R6, * 및 M과 동일한 의미이고, R12 및 R13은, 각각 독립적으로, 치환되어 있어도 되는 알킬기(예를 들어, 일부 또는 전부의 수소 원자가 불소 원자로 치환되어 있는 알킬기), 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 아르알킬기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴알킬기, 치환되어 있어도 되는 알콕시카르보닐기, 치환되어 있어도 되는 아릴옥시카르보닐기 또는 할로겐 원자를 나타낸다.).
〔10〕식(2)로 나타내어지는 금속 착물:
[화학식 7]
Figure pct00007
(식 중, R1∼R6, * 및 M은, 상기 〔1〕의 R1∼R6, * 및 M과 동일한 의미이고, R12 및 R13은, 각각 독립적으로, 치환되어 있어도 되는 알킬기(예를 들어, 일부 또는 전부의 수소 원자가 불소 원자로 치환되어 있는 알킬기), 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 아르알킬기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴알킬기, 치환되어 있어도 되는 알콕시카르보닐기, 치환되어 있어도 되는 아릴옥시카르보닐기 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는, R12와 R13은 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 고리를 형성해도 된다.)
〔11〕R1이 수소, 염소, 메틸기 또는 니트로기이고, 2세트의 R3과 R4의 어느 세트에 있어서도 R3과 R4가 결합되어 있는 방향고리의 탄소 원자와 함께 방향고리 또는 지환식 구조를 더 형성하고, R5 및 R6이 모두 수소이며, R2가 식(1-1a)
[화학식 8]
Figure pct00008
(R14는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.)
로 나타내어지는 아릴기인, 상기 〔8〕∼〔10〕 중 어느 한 항에 기재된 금속 착물.
본 발명에 의하면, 고수율이면서 고에난티오 선택적으로 원하는 키랄리티를 갖는 광학 활성 α-아미노산을 멀티킬로그램 스케일로 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 의하면, 의약품 개발 등에 있어서 그 중요성이 점점 높아지고 있는 광학 활성 α,α-2치환 α-아미노산도, 고수율이면서 고에난티오 선택적으로, 또한 간편하게 제조할 수 있다.
도 1은, 실시예 1-2에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 2는, 실시예 1-3에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 3은, 실시예 2-1에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 4는, 실시예 2-2에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 5는, 실시예 2-3에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 6은, 실시예 2-4에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 7은, 실시예 2-5에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 8은, 실시예 2-6에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 9는, 실시예 2-7에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 10은, 실시예 2-8에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 11은, 실시예 2-9에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 12는, 실시예 3-1에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 13은, 실시예 3-2에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 14는, 실시예 3-3에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 15는, 실시예 3-4에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 16은, 실시예 4-2에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 17은, 실시예 5-1에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 18은, 실시예 5-2에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 19는, 실시예 5-3에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 20은, 실시예 5-4에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 21은, 실시예 5-5에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 22는, 실시예 6에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 23은, 실시예 7-1에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 24는, 실시예 7-2에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 25는, 실시예 8에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 26은, 실시예 9-1에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 27은, 실시예 9-2에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 28은, 참고예 2에서 조제한 화합물의 HPLC 크로마토그램이다.
본 발명은, 일반식(3)
[화학식 9]
Figure pct00009
(식 중, R1∼R6, 및 *은, 상기 〔1〕의 R1∼R6, 및 *과 동일한 의미이다.)
의 광학 활성 N-(2-아실아릴)-2-[5,7-디하이드로-6H-디벤조[c,e]아제핀-6-일]아세트아미드 화합물의 입체 구조를 이용하여, 원하는 키랄리티를 갖는 광학 활성 α-아미노산 및 α,α-2치환 α-아미노산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 관여하는 화학 반응의 개요는, 하기와 같다.
일반식(1)
[화학식 10]
Figure pct00010
(식 중, R1은 수소, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 할로겐 원자 또는 니트로기를 나타내고,
R2는 수소, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기를 나타내고,
R3, R4는, 각각 독립적으로, 수소, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
2개의 R3은 동일하거나 상이해도 되고,
2개의 R4는 동일하거나 상이해도 되고,
R3과 R4는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 고리를 형성해도 되고,
R5는, 수소, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 카르복실기(-CO2R7) 또는 할로겐 원자를 나타내고,
2개의 R5는 동일하거나 상이해도 되고,
R6은, 수소, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
2개의 R6은 동일하거나 상이해도 되고,
2개의 R6은 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 고리를 형성해도 되고,
R7은 수소, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기를 나타내고,
R8은 수소, 치환되어 있어도 되는 알킬기(예를 들어, 일부 또는 전부의 수소 원자가 불소 원자로 치환되어 있는 알킬기), 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 아르알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴알킬기를 나타내고, *은 비대칭축을 나타낸다. M은 2가의 금속 카티온을 나타낸다.)
로 나타내어지는 금속 착물의 α-아미노산 부분 구조의 α탄소에 측쇄를 도입하고, 그 후, 산 분해에 의해 α-아미노산을 유리시킨다.
또한, 본 발명에 따른 반응은, 일반식(2)
[화학식 11]
Figure pct00011
(식 중, R1∼R6, * 및 M은, 상기 식(1)의 R1∼R6, * 및 M과 동일한 의미이고, R12 및 R13은, 각각 독립적으로, 치환되어 있어도 되는 알킬기(예를 들어, 일부 또는 전부의 수소 원자가 불소 원자로 치환되어 있는 알킬기), 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 아르알킬기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴알킬기, 치환되어 있어도 되는 알콕시카르보닐기, 치환되어 있어도 되는 아릴옥시카르보닐기 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는, R12와 R13은 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 고리를 형성해도 된다.)
로 나타내어지는 금속 착물을 산 분해함으로써, α탄소가 4급 탄소 원자인 α-아미노산을 분리하는 반응도 포함한다.
한편, 상기 R12는, 후기하는 R9 또는 R11과 동일한 의미일 수 있고, 상기 R13은, 후기하는 R10과 동일한 의미일 수 있다. 즉, 식(2)로 나타내어지는 화합물은, 후기하는 식(2-1)로 나타내어지는 화합물 및 식(2-1')로 나타내어지는 화합물을 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서,
[A-1] 일반식(3)의 화합물과, 식(4)의 글리신의 축합 반응에 의해 발생한 이민 화합물에, 일반식(9)의 금속염 MXn을 반응시켜, 일반식(1-1)의 금속 착물을 형성시키고,
[A-2] 상기 일반식(1-1)의 금속 착물의 α-아미노산 부분 구조의 α탄소에, 알킬화 반응, 알돌 반응, 마이클 반응, 또는 마니히 반응 등의 구전자제와의 반응 등에 의해 측쇄를 도입하여, 일반식(1-2)의 금속 착물을 얻은 후,
[A-3] 상기 일반식(1-2)의 금속 착물을 산 분해함으로써, 고에난티오 선택적으로 일반식(6)의 광학 활성 α-아미노산을 제조한다.
또한, 본 발명의 다른 하나의 양태에 있어서,
[B-1] 상기 공정 [A-2] 후, α-아미노산 부분 구조의 α탄소에, 알킬화 반응, 알돌 반응, 마이클 반응, 또는 마니히 반응 등에 의해, 또 하나의 측쇄를 더 도입하여, 일반식(2-1)의 금속 착물을 얻은 후,
[B-2] 상기 일반식(2-1)의 금속 착물을 산 분해함으로써, 고에난티오 선택적으로 일반식(7)의 광학 활성 α,α-2치환 α-아미노산을 제조한다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태에 있어서,
[C-1] 일반식(3)의 화합물과, 일반식(5)의 α-아미노산의 축합 반응에 의해 발생한 이민 화합물에, 일반식(9)의 금속염 MXn을 반응시켜, 일반식(1-1')의 금속 착물을 형성시키고,
[C-2] 상기 일반식(1-1')의 금속 착물의 α-아미노산 부분 구조의 α탄소에, 알킬화 반응, 알돌 반응, 마이클 반응, 또는 마니히 반응 등에 의해 측쇄를 도입하여, 일반식(2-1')의 금속 착물을 얻은 후,
[C-3] 상기 일반식(2-1')의 금속 착물을 산 분해함으로써, 고에난티오 선택적으로 일반식(8)의 광학 활성 α,α-2치환 α-아미노산을 제조한다.
한편, 상기 공정 [A-2] 후, 및 상기 공정 [C-1] 후에, 얻어진 화합물을 가열하는 공정이 포함되어 있어도 된다. 후기하는 바와 같이, 가열에 의해, α-아미노산 부분 구조의 α탄소의 입체 배치를 동(同)착물 중의 비대칭축의 입체 배치에 따라 S 또는 R배치 중 어느 일방으로 변환시킬 수 있다.
본 발명에 관여하는 화학 반응의 전체 스킴(상기 공정 [A-1]∼[A-3], [B-1]∼[B-2], [C-1]∼[C-3])을, 이하에 나타낸다.
[화학식 12]
Figure pct00012
일반식(3)의 화합물에는, 식(3-S체)와, 식(3-R체)로 나타내어지는 2종류의 광학 이성체가 존재한다.
[화학식 13]
Figure pct00013
(3-S체) (3-R체)
본 발명의 광학 활성 α-아미노산의 제조 방법에 있어서, 일반식(3)의 입체 구조에 의해, 최종적으로 얻어지는 광학 활성 α-아미노산의 α탄소의 입체 배치가 제어된다.
즉, 본 발명은, 식(3-S체) 및 식(3-R체)의 광학 이성체를 적절히 선택하여 사용함으로써, 원하는 키랄리티를 갖는, 광학적으로 순수한, 또는, 광학적 순도가 높은 광학 활성 α-아미노산을 제조하는 방법을 포함하는 것이다.
이하, 본 발명에 대해 상세하게 설명한다.
먼저, 식(3)으로 나타내어지는 화합물에 대해 설명한다.
[화학식 14]
Figure pct00014
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 *은, 상기 식(1)과 동일한 의미이다.)
R1로 나타내어지는 치환되어 있어도 되는 알킬기에 있어서의 「알킬기」는, 특별히 한정되지 않으며, 직쇄형이어도 되고, 분기형이어도 된다. 상기 「알킬기」로서, 예를 들어 탄소수 1∼20의 알킬기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 도데실기, 펜타데실기, 헥사데실기, 옥타데실기 등을 들 수 있다.
R1로 나타내어지는 치환되어 있어도 되는 알키닐기에 있어서의 「알키닐기」는, 특별히 한정되지 않는다. 상기 「알키닐기」로는, 예를 들어 탄소수 2∼20의 알키닐기, 바람직하게는 탄소수 2∼10의 알키닐기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 에티닐기, 프로피닐기 등을 들 수 있다.
R1로 나타내어지는 치환되어 있어도 되는 알케닐기에 있어서의 「알케닐기」는, 특별히 한정되지 않는다. 상기 「알케닐기」로서, 예를 들어 탄소수 2∼20의 알케닐기, 바람직하게는 탄소수 2∼10의 알케닐기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 비닐기, 알릴기, 부테닐기, 헥세닐기 등을 들 수 있다.
R1로 나타내어지는 치환되어 있어도 되는 알콕시기에 있어서의 「알콕시기」는, 특별히 한정되지 않는다. 상기 「알콕시기」로는, 예를 들어 탄소수 1∼20의 알콕시기, 바람직하게는 탄소수 1∼10의 알콕시기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기 등을 들 수 있다.
R1로 나타내어지는 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기에 있어서의 「시클로알킬기」는, 특별히 한정되지 않는다. 상기 「시클로알킬기」로는, 예를 들어 탄소수 3∼12의 시클로알킬기, 바람직하게는 탄소수 3∼10의 시클로알킬기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 들 수 있다.
R1로 나타내어지는 치환되어 있어도 되는 아릴기에 있어서의 「아릴기」는, 특별히 한정되지 않는다. 상기 「아릴기」로는, 예를 들어 탄소수 6∼20의 아릴기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 안트릴기, 페난트릴기, 2-비페닐기, 3-비페닐기, 4-비페닐기, 터페닐기 등을 들 수 있다.
R1로 나타내어지는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기에 있어서의 「헤테로아릴기」는, 특별히 한정되지 않는다. 상기 「헤테로아릴기」로는, 예를 들어 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 등에서 선택되는 원자를, 이항(異項) 원자로서 바람직하게는 1∼3개 함유하는 헤테로아릴기를 들 수 있고, 구체적으로는 푸라닐기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 프탈라지닐기, 트리아지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조푸라닐기, 디벤조푸라닐기 등을 들 수 있다.
R1로 나타내어지는 할로겐 원자는, 특별히 한정되지 않는다. 상기 할로겐 원자로는, 예를 들어 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다.
R1에 있어서의 「치환기」로는 특별히 한정되지 않는다. 상기 「치환기」로는, 예를 들어 알킬기(예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등), 알키닐기(예를 들어 에티닐기, 프로피닐기 등), 알케닐기(예를 들어 비닐기, 알릴기, 부테닐기, 헥세닐기 등), 알콕시기(예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기 등), 시클로알킬기(예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등), 아릴기(예를 들어 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 안트릴기, 페난트릴기, 2-비페닐기, 3-비페닐기, 4-비페닐기, 터페닐기 등), 헤테로아릴기(예를 들어 푸라닐기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 프탈라지닐기, 트리아지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조푸라닐기, 디벤조푸라닐기 등), 아르알킬기(예를 들어 벤질기, 페닐에틸기, 페닐프로필기, 나프틸메틸기 등), 할로겐화알킬기(예를 들어 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기 등), 할로겐화알콕시기(예를 들어 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 트리플루오로에톡시기, 테트라플루오로에톡시기 등), 할로겐 원자(예를 들어 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 수산기, 보호된 수산기(수산기의 보호기로는 예를 들어 아세틸기, 벤조일기, 메톡시메틸기, 테트라하이드로피라닐기, 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, 탄산에스테르기 등), 아미노기, 보호된 아미노기(아미노기의 보호기로는 예를 들어 포르밀기, 아세틸기, 벤조일기, 벤질옥시카르보닐기, 프탈로일기, 카르바모일기, 우레이도기 등), 아릴아미노기, 헤테로아릴아미노기, 메르캅토기, 니트로기, 니트릴기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기 등을 들 수 있다. 이들 치환기의 탄소수는, 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 1∼10이다.
상기 「치환기」의 수는, 특별히 한정되지 않는다. 상기 「치환기」의 수는, 예를 들어 1∼4개이면 되며, 1∼2개인 것이 바람직하고, 1개인 것이 보다 바람직하다.
R1의 결합 위치는, 특별히 한정되지 않는다. R1의 결합 위치는, 3위치, 4위치, 5위치, 6위치 중 어느 것이어도 되지만, 4위치인 것이 바람직하다.
R2로 나타내어지는 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기로는, 예를 들어 R1에서 예시한 것 등을 들 수 있다. 이 경우의 치환기의 예로서, R1에 대하여 예시한 치환기 등을 들 수 있다.
R3, R4로 나타내어지는 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기 또는 할로겐 원자로는, 예를 들어 R1에서 예시한 것 등을 들 수 있다. 이 경우의 치환기의 예로서, R1에 대하여 예시한 치환기 등을 들 수 있다.
R3과 R4가, 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 형성하는 고리로는, 특별히 한정되지 않으며, 지환식 고리여도 되고, 방향고리여도 된다. 상기 고리로는, 예를 들어 시클로알칸고리, 시클로알켄고리, 아릴고리, 헤테로아릴고리 등을 들 수 있고, 구체적으로는 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로펜텐, 시클로헥센, 벤젠고리, 나프탈렌고리, 피리딘고리 등을 들 수 있다. 상기 고리의 탄소수는 특별히 한정되지 않으나, 3∼15인 것이 바람직하다.
R5로 나타내어지는 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 할로겐 원자로는, 예를 들어 R1에서 예시한 것 등을 들 수 있다. 이 경우의 치환기의 예로서, R1에 대하여 예시한 치환기 등을 들 수 있다.
R6으로 나타내어지는 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기 또는 할로겐 원자로는, 예를 들어 R1에서 예시한 것 등을 들 수 있다. 이 경우의 치환기의 예로서, R1에 대하여 예시한 치환기 등을 들 수 있다.
R1은, 수소, 염소, 메틸기 또는 니트로기인 것이 바람직하다.
R2는, 치환되어 있어도 되는 아릴기인 것이 바람직하고, 페닐기 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐기인 것이 보다 바람직하다.
2개의 R3은, 동일한 것이 바람직하다. 또한, 2개의 R4는, 동일한 것이 바람직하다.
또한, R3과 R4는, 하기 식(3-1)과 같이, 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하는 것이 보다 바람직하다.
[화학식 15]
Figure pct00015
(식 중, R1, R2, R5, R6 및 *은 상기와 동일한 의미이다.)
또한, 2개의 R5는, 동일한 것이 바람직하고, 2개의 R5가 모두 수소인 것이 보다 바람직하다.
2개의 R6은, 동일한 것이 바람직하고, 2개의 R6이 모두 수소인 것이 보다 바람직하다.
또한, 상기 식(3-1)은, 식(3-1a)
[화학식 16]
Figure pct00016
(식 중, R1, R3, R4, R5, R6 및 *은 상기와 동일한 의미이고, R14는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.)
로 나타내어지는 화합물인 것이 바람직하다.
식(3)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염으로는, 예를 들어 이하의 구조식(3-1-1)∼(3-1-7)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염 등을 들 수 있다.
[화학식 17]
Figure pct00017
다음으로, 식(3)으로 나타내어지는 화합물의 제조 방법에 대해 설명한다.
예를 들어 식(3-a)
[화학식 18]
Figure pct00018
(식 중, R1 및 R2는 상기와 동일한 의미이다.)
로 나타내어지는 화합물 또는 그 염과,
식(3-b)
[화학식 19]
Figure pct00019
(식 중, R6은 상기와 동일한 의미이며, L1 및 L2는, 각각 독립적으로 탈리기를 나타낸다.)
로 나타내어지는 화합물 또는 그 염과,
식(3-c)
[화학식 20]
Figure pct00020
(식 중, R3, R4, R5 및 *로 나타내어지는 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 반응시킴으로써 제조해도 된다.
상기 식(3)으로 나타내어지는 화합물의 제조 방법에 있어서, 식(3-a), 식(3-b) 및 식(3-c)로 나타내어지는 화합물을 반응시키는 방법은, 공지 방법, 자체 공지의 방법 또는 그들에 준하는 방법에 따를 수 있다. 예를 들어, 식(3-a)로 나타내어지는 화합물 및 식(3-b)로 나타내어지는 화합물을 반응시키고, 얻어진 반응 생성물을 다시 식(3-c)로 나타내어지는 화합물과 반응시킴으로써 제조해도 된다.
식(3-a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염은, 공지의 방법에 의해 제조해도 되고, 시판품을 사용해도 된다.
식(3-a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염은, 식(3-a-1)
[화학식 21]
Figure pct00021
(식 중, R1 및은 상기와 동일한 의미이고, R14는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.)
로 나타내어지는 화합물인 것이 바람직하다.
식(3-a-1)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염에 있어서, R1로는, 예를 들어 식(3)에서 예시한 것 등을 들 수 있다. 또한, 할로겐으로는, 예를 들어 식(3)에서 예시한 것 등을 들 수 있다.
식(3-b)
[화학식 22]
Figure pct00022
로 나타내어지는 화합물 또는 그 염에 있어서, L1 및 L2는, 각각 독립적으로, 탈리기를 나타내고, R6은 상기와 동일한 의미이다. 탈리기로는, 일반적으로 탈리기로서 공지의 기이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어 할로겐 원자, 토실레이트(OTs), 또는 메실레이트(OMs) 등을 들 수 있다.
L1 및 L2는, 동일한 기인 것이 바람직하고, 모두 할로겐 원자인 것이 보다 바람직하다. 할로겐 원자로는, 염소 원자 또는 브롬 원자인 것이 보다 바람직하다.
식(3-b)로 나타내어지는 화합물로는, 예를 들어, ClCH2COCl, BrCH2COBr 등을 들 수 있다.
식(3-b)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염은, 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 식(3-b)로 나타내어지는 화합물로부터 유도되는 아세트아닐리드 화합물로서, 예를 들어 문헌(T. K. Ellis et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 8572-8578.)에 기재된 물질 등을 사용할 수 있다.
다음으로, 상기 식(3-c)로 나타내어지는 화합물에 대해 설명한다. 식(3-c)의 화합물은, 식(3-c-1)
[화학식 23]
Figure pct00023
(식 중, R5 및 *로 나타내어지는 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
로 나타내어지는 화합물인 것이 바람직하다. 식(3-c-1)로 나타내어지는 화합물로는, 예를 들어 문헌(N. Maigrot et al., J. Org. Chem., 1985, 50, 3916-3918.)에 기재된 물질 등을 사용할 수 있다.
계속해서, 상기한 식(3)의 제조에 있어서의, 식(3-a), 식(3-b) 및 식(3-c)로 나타내어지는 화합물을 반응시키는 조건에 대해 설명한다.
식(3-b)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염의 사용량은, 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않으나, 구체적으로는, 식(3-a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염 1몰에 대하여, 통상적으로 약 0.5∼10몰로 해도 되고, 바람직하게는 약 1.0∼3.0몰이다.
식(3-c)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염의 사용량은, 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않으나, 구체적으로는, 식(3-a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염 1몰에 대하여, 통상적으로 약 0.5∼5.0몰로 해도 되고, 바람직하게는 약 0.5∼2.0몰이다.
식(3)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염의 상기 제조 방법에 있어서, 반응에 사용하는 용매로는 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 알코올류(메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등), 에테르류(디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 할로겐화탄화수소류(디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등), 방향족 탄화수소류(벤젠, 톨루엔, 자일렌, 피리딘 등), 지방족 탄화수소류(헥산, 펜탄, 시클로헥산 등), 니트릴류(아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 아미드류(N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈 등) 등의 유기 용매를 들 수 있고, 이들 중에서도, 반응 효율의 관점에서, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈 등의 아미드류가 보다 바람직하다.
식(3)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염의 상기 제조 방법에 있어서, 반응에 사용하는 염기로는, 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산리튬, 질산루비듐, 질산리튬, 아질산루비듐, 아황산나트륨, 시안산나트륨, 시안산리튬, 티오시안산나트륨, 티오시안산칼륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산세슘, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼륨, 수소화붕소리튬, 페닐화붕소나트륨, 벤조산나트륨, 벤조산리튬 등을 들 수 있고, 이들 중에서도, 반응 효율의 관점에서, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등이 바람직하다.
식(3)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염의 상기 제조 방법에 있어서, 광학적으로 순수한 목적 물질을 얻기 위하여, 분리·정제 공정을 더 실시해도 된다. 분리·정제 방법은, 특별히 한정되지 않으며, 통상적으로 이 분야에서 사용되는 여러 방법을 채용해도 된다. 분리 방법으로는, 구체적으로는 농축, 추출, 여과, 세정 등을 들 수 있고, 정제법으로는, 구체적으로는, 예를 들어, 결정화법(재결정, 또는 현탁 등), 선택적 용해법, 광학 이성체 분리용 칼럼 등을 사용한 물리적 광학 분할 등을 들 수 있다. 상기 재결정으로는, 아키랄한 산(염산, 황산, 메탄술폰산, 포름산, 트리플루오로아세트산 등)과의 염 형성시킨 후에 재결정시키는 방법, 또는 키랄한 산(만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 10-캠퍼술폰산, 말산)을 사용하는 디아스테레오머염법 등을 들 수 있다.
식(3)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염의 제조에 있어서의, 보다 구체적인 반응 조건은, 후기하는 실시예를 참고로 할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에 있어서, 상기 식(3)으로 나타내어지는 화합물을 사용하여, 하기 식(1)
[화학식 24]
Figure pct00024
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 *로 나타내어지는 기호는 상기와 동일한 의미이고, R8은 수소, 치환되어 있어도 되는 알킬기(예를 들어, 일부 또는 전부의 수소 원자가 불소 원자로 치환되어 있는 알킬기), 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 아르알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴알킬기를 나타내고, M은 2가의 금속 카티온을 나타낸다. 한편, R1∼R6의 구체예로는, 예를 들어 식(3)으로 예시한 것 등을 들 수 있다.)
를 제조한다.
식(1)로 나타내어지는 금속 착물에 있어서, M으로 나타내어지는 상기 2가의 금속 카티온으로는, 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 마그네슘, 칼슘, 스트론튬, 바륨 등의 알칼리 토금속 카티온, 카드뮴, 티탄, 지르코늄, 니켈(II), 팔라듐, 백금, 아연, 구리(II), 수은(II), 철(II), 코발트(II), 주석(II), 납(II), 망간(II) 등의 천이 금속 카티온 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 니켈, 구리, 팔라듐 또는 백금의 카티온인 것이 바람직하다.
식(1)로 나타내어지는 금속 착물은, *로 나타내는 비페닐의 부분 구조에 있어서 축비대칭을 갖는다.
식(1)로 나타내어지는 금속 착물은, R3과 R4가, 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 방향고리 또는 지환식 구조를 형성한 식(1a)
[화학식 25]
Figure pct00025
(식 중, R1, R2, R5, R6, R8, * 및 M은 상기와 동일한 의미이다.)
로 나타내어지는 금속 착물인 것이 바람직하다.
또한, 상기 식(1a)의 금속 착물은, R5 및 R6이 모두 수소이고, M이 니켈, 구리, 팔라듐 또는 백금 카티온인 식(1b)
[화학식 26]
Figure pct00026
(식 중, R1, R2, R3, R4, R8 및 *은 식(1a)과 동일한 의미이며, M은 니켈, 구리, 팔라듐 또는 백금 카티온이다.)
로 나타내어지는 금속 착물인 것이 바람직하다.
또한, 상기 식(1)로 나타내어지는 금속 착물은, 식(1-1)
[화학식 27]
Figure pct00027
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, *, 및 M으로 나타내어지는 기호는 상기와 동일한 의미이다.)로 나타내어지는 금속 착물, 및
식(1-1')
[화학식 28]
Figure pct00028
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, *, 및 M으로 나타내어지는 기호는 상기와 동일한 의미이며, R11은 수소 원자를 제외한 상기 R8과 동일할 수 있다. **은 비대칭 탄소 원자를 나타낸다.)로 나타내어지는 금속 착물을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에 있어서, 상기 식(1-1) 또는 식(1-1')로 나타내어지는 금속 착물은, R1이 수소, 염소, 메틸기 또는 니트로기이고, 2세트의 R3과 R4의 어느 세트에 있어서도 R3과 R4가 결합되어 있는 방향고리의 탄소 원자와 함께 방향고리 또는 지환식 구조를 더 형성하고, R5 및 R6이 모두 수소이며, R2가 식(1-1a)
[화학식 29]
Figure pct00029
(R14는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.)
로 나타내어지는 아릴기인 금속 착물이다.
다음으로, 상기 식(1-1)로 나타내어지는 금속 착물의 제조 방법에 대해 설명한다. 이 공정은, 상기의 전체 스킴의 공정 [A-1]에 상당한다.
식(3)
[화학식 30]
Figure pct00030
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 *은 상기와 동일한 의미이다.),
식(4)
[화학식 31]
Figure pct00031
로 나타내어지는 글리신 또는 그 염, 및
식(9)
[화학식 32]
Figure pct00032
(식 중, M은 2가의 금속 카티온을 나타내고, X는 1가 또는 2가의 아니온을 나타내고, X가 1가의 아니온인 경우에는 n=2를 나타내고, X가 2가의 아니온인 경우에는 n=1을 나타낸다.)
로 나타내어지는 금속 화합물을, 염기의 존재 하에서 반응시켜, 식(1-1)로 나타내어지는 금속 착물을 얻을 수 있다.
식(1-1)로 나타내어지는 금속 착물의 제조 방법에 있어서, 반응에 사용하는 용매로는, 알코올류(메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 이소부탄올 등)가 바람직하다. 용매의 사용량은, 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않으나, 식(3)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염 1중량부에 대하여, 통상, 약 1.0∼150배 용량으로 할 수 있고, 제조 효율의 관점에서, 약 5∼50배 용량으로 하는 것이 바람직하다.
식(4)로 나타내어지는 글리신 또는 그 염의 사용량은, 특별히 한정되지 않으나, 식(3)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염 1몰에 대하여, 통상적으로 약 0.1∼10몰로 할 수 있고, 반응 효율의 관점에서, 약 0.3∼5몰인 것이 바람직하다.
식(9)로 나타내어지는 금속 화합물의 사용량은, 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 식(3)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염 1몰에 대하여, 통상적으로 약 0.1∼10몰로 할 수 있고, 반응 효율의 관점에서, 약 0.5∼8.0몰인 것이 바람직하다.
식(1-1)로 나타내어지는 금속 착물의 제조 방법에 있어서, 사용하는 염기로는, 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 식(3)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염의 제조 방법에서 사용하는 염기와 동일하게 할 수 있고, 그들 중에서도, 반응 효율의 관점에서, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬이 바람직하다.
상기 염기의 사용량으로는, 특별히 한정되지 않으며, 식(3)으로 나타내어지는 화합물 1몰에 대하여, 통상적으로 약 0.1∼20몰로 해도 되고, 반응 효율의 관점에서, 0.5∼10몰인 것이 바람직하다.
상기 제조 방법에 있어서, 반응이 충분히 진행되면 반응 시간은 특별히 한정되지 않으며, 통상적으로 0.1∼72시간으로 할 수 있고, 제조 효율의 관점에서 0.1∼48시간인 것이 바람직하고, 0.1∼20시간인 것이 특히 바람직하다.
또한, 상기 반응을 행할 때의 압력은, 특별히 한정되지 않으며, 상압 하, 가압 하, 감압 하 중 어느 조건으로 행해도 된다. 구체적으로는, 예를 들어, 통상적으로 약 0.1∼10기압으로 해도 된다.
상기 반응을 행할 때의 반응 온도는, 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 통상적으로 0℃∼100℃로 해도 되고, 반응 효율의 관점에서, 바람직하게는 0℃∼80℃, 보다 바람직하게는 5℃∼60℃이다.
이와 같이 하여 얻어진 식(1-1)로 나타내어지는 금속 착물은, 다음 공정(즉, 전체 스킴에 나타낸 공정 [A-2])에 사용할 수 있다.
계속해서, 상기 식(1-1')로 나타내어지는 금속 착물의 제조 방법에 대해 설명한다. 이 공정은, 상기의 전체 스킴의 [C-1]로 나타낸 공정에 상당한다.
식(3)
[화학식 33]
Figure pct00033
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 *은 상기와 동일한 의미이다.),
식(5)
[화학식 34]
Figure pct00034
(식 중, R11은 상기 식(1-1')과 동일한 의미이다.)
로 나타내어지는 광학 활성 α-아미노산(또는 임의의 비율의 혼합물) 또는 그 염, 및
식(9)
[화학식 35]
Figure pct00035
(식 중, M, X, n은 상기와 동일한 의미이다.)
로 나타내어지는 금속 화합물을, 염기의 존재 하에서 반응시켜, 식(1-1')로 나타내어지는 금속 착물을 얻을 수 있다.
상기 식(5)로 나타내어지는 광학 활성 α-아미노산 또는 그 염으로는, 예를 들어 알라닌(Ala), 아르기닌(Arg), 아스파라긴(Asn), 아스파라긴산(Asp), 시스테인(Cys), 글루타민(Gln), 글루타민산(Glu), 히스티딘(His), 이소로이신(Ile), 로이신(Leu), 리신(Lys), 메티오닌(Met), 페닐알라닌(Phe), 세린(Ser), 트레오닌(Thr), 트립토판(Trp), 티로신(Tyr), 발린(Val) 등의 α-아미노산과 그들의 염 등을 들 수 있고, 또한, 비천연형의 광학 활성 α-아미노산과 그들의 염 등을 들 수 있다. 이들 α-아미노산 또는 그 염은, L형, D형 또는 그들의 임의의 비율의 혼합물이어도 된다.
식(1-1')로 나타내어지는 금속 착물의 제조에 있어서, 사용하는 용매의 종류 및 사용량, 상기 식(5)로 나타내어지는 α-아미노산 또는 그 염의 사용량, 상기 식(9)로 나타내어지는 금속 화합물의 사용량, 사용하는 염기의 종류 및 사용량, 반응 시간, 반응시의 압력, 반응 온도는, 상기한 식(1-1)로 나타내어지는 금속 착물의 제조 방법과 동일할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 식(1-1')
[화학식 36]
Figure pct00036
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, *, M 및 **로 나타내어지는 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
로 나타내어지는 금속 착물은, 비대칭 탄소 원자를 갖고 있다(**로 나타낸, α-아미노산 부분 구조의 α탄소 원자.).
다음으로, 본 발명의 하나의 양태인, 식(1-1)로 나타내어지는 금속 착물을 사용하여, 고수율이면서 고에난티오 선택적으로 광학 활성 α-아미노산을 제조하는 방법에 대해 구체적으로 설명한다. 이 공정은, 상기의 전체 스킴의 공정 [A-2] 및 [A-3]에 상당한다.
먼저, 상기 공정 [A-2]에 대해 설명한다.
이 공정은, 식(1-1)로 나타내어지는 금속 착물의, α-아미노산 부분 구조의 α탄소에 측쇄를 도입하여, 식(1-2)
[화학식 37]
Figure pct00037
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, *, M 및 **로 나타내어지는 기호는, 상기 식(1-1')과 동일한 의미이며, R9는 치환되어 있어도 되는 알킬기(예를 들어, 일부 또는 전부의 수소 원자가 불소 원자로 치환되어 있는 알킬기), 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 아르알킬기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴알킬기, 치환되어 있어도 되는 알콕시카르보닐기 또는 치환되어 있어도 되는 아릴옥시카르보닐기를 나타낸다.)
로 나타내어지는 금속 착물을 얻는 공정이다.
R9로 나타내어지는, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기로는, 예를 들어 R1에서 예시한 것 등을 들 수 있다. 이 경우의 치환기의 예로서, R1에 대하여 예시한 치환기 등을 들 수 있다.
또한, R9로 나타내어지는, 치환되어 있어도 되는 아르알킬기로는, 치환되어 있어도 되는 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 나프틸메틸기, 또는 나프틸에틸기 등을 들 수 있다. 이 경우의 치환기의 예로서, R1에 대하여 예시한 치환기 등을 들 수 있다.
또한, R9로 나타내어지는, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴알킬기로는, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기와 치환되어 있어도 되는 알킬기로 구성되는 것을 들 수 있다. 상기 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기 및 치환되어 있어도 되는 알킬기로는, 예를 들어, R1에서 예시한 것 등을 들 수 있다. 이 경우의 치환기의 예로서, R1에 대하여 예시한 치환기 등을 들 수 있다.
또한, R9로 나타내어지는, 치환되어 있어도 되는 알콕시카르보닐기로는, 카르보닐기와 치환되어 있어도 되는 알콕시기로 구성되는 것을 들 수 있다. 상기 치환되어 있어도 되는 알콕시기로는, 치환되어 있어도 되는 알킬기와, 산소 원자로 구성되는 것을 들 수 있고, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 데실옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 멘틸옥시기, 클로로메톡시기, 플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 메톡시메톡시기, 에톡시메톡시기, 메톡시에톡시기, 벤질옥시기, 4-클로로벤질옥시기, 4-메틸벤질옥시기, 4-메톡시벤질옥시기, 3-페녹시벤질옥시기 등을 들 수 있다. 상기 치환되어 있어도 되는 알킬기로는, 예를 들어, R1에서 예시한 것 등을 들 수 있다. 이 경우의 치환기의 예로서, R1에 대하여 예시한 치환기 등을 들 수 있다.
또한, R9로 나타내어지는, 치환되어 있어도 되는 아릴옥시카르보닐기로는, 카르보닐기와 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기로 구성되는 치환기를 들 수 있고, 예를 들어, 페녹시카르보닐기, 2-메틸페녹시카르보닐기, 4-메틸페녹시카르보닐기, 4-메톡시페녹시카르보닐기, 나프틸옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. 상기 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기로는, 치환되어 있어도 되는 아릴기와 산소 원자로 구성되는 것을 들 수 있고, 예를 들어 페녹시기, 2-메틸페녹시기, 4-클로로페녹시기, 4-메틸페녹시기, 4-메톡시페녹시기, 3-페녹시페녹시기 등을 들 수 있다. 상기 치환되어 있어도 되는 아릴기로는, 예를 들어, R1에서 예시한 것 등을 들 수 있다. 이 경우의 치환기의 예로서, R1에 대하여 예시한 치환기 등을 들 수 있다.
상기 α탄소에 측쇄를 도입하는 방법은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 알킬화 반응, 알돌 반응, 마이클 반응, 마니히 반응 등의 구전자제와의 반응 등을 채용해도 된다. 한편, 알킬화 반응, 알돌 반응, 마이클 반응, 및 마니히 반응은, 공지 방법, 자체 공지의 방법 또는 그들에 준하는 방법에 따를 수 있다.
상기 알킬화 반응에 대해 설명한다.
상기 공정 [A-2]에 있어서의 상기 알킬화 반응은, 식(1-1)의 금속 착물과 알킬화제(구전자제)를 염기의 존재 하에 반응시켜, 식(1-1)의 금속 착물의 α-아미노산 부분 구조의 α탄소에 알킬기를 도입하는 반응이다.
상기 알킬화제로는, 예를 들어, 할로겐화알킬, 황산에스테르, 방향족 술폰산에스테르, 옥살산에스테르, 카르복실산에스테르, 인산에스테르, 오르토에스테르, 디메틸포름아미드아세탈, 트리플루오로메탄술폰산에스테르, 알킬암모늄염, 알킬디아조늄, 알킬옥소늄염, 알킬술포늄염, 알킬요오드늄염, 플루오로황산에스테르, 탄산디알킬, 클로로포름산에스테르, 시아노포름산에스테르(예를 들어 Mander 시약) 등을 들 수 있다. 그 중에서도 특히, 할로겐화알킬이나 시아노포름산에스테르를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 염기로는, 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어, 나트륨메톡시드 등의 알칼리 금속의 알콕시드, 나트륨아미드 등의 알칼리 금속의 아미드 등을 들 수 있고, 사용하는 반응 용매에 있어서의 염기성의 강도의 관점에서, 나트륨메톡시드가 바람직하다. 상기 염기의 첨가량은 특별히 한정되지 않으나, 식(1-1)의 금속 착물 1몰에 대하여, 통상적으로 1∼20몰, 반응 효율의 관점에서 바람직하게는 1.5∼5몰이다.
알킬화 반응에 사용하는 용매로는, 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어, 아세톤, 톨루엔, 벤젠, 디메틸술폭시드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 디메톡시에탄(DME), 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등을 들 수 있다.
반응 온도는, 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어, 통상적으로 -20℃∼25℃, 반응 효율의 관점에서, 바람직하게는 -10℃∼10℃, 보다 바람직하게는 -5℃∼5℃이다.
반응 시간은, 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어, 통상적으로 0.1시간∼30시간, 반응 효율의 관점에서, 바람직하게는 0.1∼24시간이다.
본 발명에 있어서의 알킬화 반응에 사용하는 알킬화제의 양은, 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않으나, 식(1-1)의 금속 착물 1몰에 대하여, 예를 들어, 통상적으로 0.5∼5몰로 해도 되고, 반응 효율의 관점에서, 바람직하게는 1∼5몰이다.
상기 알킬화 반응은, 식(1-1)의 금속 착물의 비대칭축의 입체 배치에 의존하여, 고수율이면서 고에난티오 선택적으로 진행된다. 즉, 식(1-1)의 금속 착물의 비대칭축의 입체 배치가 S배치인 경우, 알킬화 반응에 의해 측쇄를 도입하면, α-아미노산 부분 구조의 입체 배치는 D형이 되고, 식(1-1)의 금속 착물의 비대칭축의 입체 배치가 R배치인 경우, α-아미노산 부분 구조의 입체 배치는 L형이 된다.
[화학식 38]
Figure pct00038
(1-2-S체 알킬화 성적체) (1-2-R체 알킬화 성적체)
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 M으로 나타내어지는 기호는, 식(1-1)과 동일한 의미이며, 이탤릭 문자의 S 또는 R은 비대칭축의 입체 배치를 나타내고 있고, R9는 상기와 동일한 의미이다.)
다음으로, 상기 알돌 반응에 대해 설명한다.
상기 공정 [A-2]에 있어서의 상기 알돌 반응은, 식(1-1)의 금속 착물과, 방향족 알데히드 또는 지방족 알데히드(구전자제)와의 반응에 의해, β탄소에 수산기를 갖는 측쇄를 도입하는 반응이다. 본 발명에 있어서, 상기 방향족 알데히드 및 지방족 알데히드는, 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어, 후기하는 R15에 알데히드기가 결합되어 있는 화합물 등을 들 수 있다.
상기 알돌 반응에는, 산 촉매, 염기 촉매를 어느 것이나 사용할 수 있다. 반응 효율의 관점에서, 염기 촉매가 바람직하다. 상기 염기 촉매로는, 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 디아자비시클로운데센(DBU), 디아자비시클로노넨(DBN), 트리아자비시클로데센(TBD), 디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 나트륨메톡시드 등의 알칼리 금속의 알콕시드, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨, 부틸리튬, 리튬디이소필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드 등을 들 수 있고, 이들 중에서도, 디아자비시클로운데센(DBU), 디아자비시클로노넨(DBN) 등이 바람직하다. 촉매의 첨가량은, 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않으나, 기질인 식(1-1)의 화합물 1몰량에 대하여, 통상적으로 1∼6몰, 반응 효율의 관점에서, 바람직하게는 2∼5몰, 보다 바람직하게는 3몰이다.
알돌 반응에 사용하는 용매는, 특별히 한정되지 않으나, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등의 알코올류, 디메틸술폭시드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등을 들 수 있다.
반응 온도는, 특별히 한정되지 않으나, 통상적으로 -40℃∼40℃, 반응 효율의 관점에서, 바람직하게는 -20℃∼20℃, 보다 바람직하게는 -10℃∼0℃이다.
반응 시간은 특별히 한정되지 않으며, 통상적으로 0.1시간∼30시간으로 해도 되고, 반응 효율의 관점에서, 바람직하게는 0.1∼2시간이다.
반응에 사용하는 방향족 알데히드 및 지방족 알데히드의 양은, 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 식(1-1)의 금속 착물 1몰에 대하여, 통상적으로 0.5∼10몰, 반응 효율의 관점에서, 바람직하게는 1∼8몰, 보다 바람직하게는 2∼7몰이다.
상기 알돌 반응은, 식(1-1)의 금속 착물의 비대칭축의 입체 배치에 의존하여, 고수율이면서 고에난티오 선택적으로 진행되어 단일의 입체 이성체를 선택적으로, 또는 우선적으로 부여한다. 즉, 식(1-1)의 금속 착물의 비대칭축의 입체 배치가 S배치인 경우, 알돌 반응에 의해 측쇄를 도입하면, α-아미노산 부분 구조의 α탄소의 입체 배치는 S배치이면서 β탄소의 입체 배치가 R배치가 되고, 식(1-1)의 금속 착물의 비대칭축의 입체 배치가 R배치인 경우, α-아미노산 부분 구조의 입체 배치는 R배치이면서 β탄소의 입체 배치는 S배치가 된다.
[화학식 39]
Figure pct00039
(1-2-S체 알돌 성적체) (1-2-R체 알돌 성적체)
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 M으로 나타내어지는 기호는, 식(1-1)과 동일한 의미이며, 이탤릭 문자의 S 또는 R은 입체 배치를 나타내고 있고, R15는 치환되어 있어도 되는 알킬기(예를 들어, 일부 또는 전부의 수소 원자가 불소 원자로 치환되어 있는 알킬기), 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 아르알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴알킬기를 나타낸다.)
R15로 나타내어지는, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 아르알킬기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴알킬기로는, 예를 들어 R9에서 예시한 것 등을 들 수 있다. 이 경우의 치환기의 예로서, R1에 대하여 예시한 치환기 등을 들 수 있다.
계속해서, 마이클 반응에 대해 설명한다.
상기 공정 [A-2]에 있어서의 상기 마이클 반응은, 식(1-1)의 금속 착물과 각종 마이클 반응 억셉터를 염기의 존재 하에 반응시켜, α-아미노산 부분 구조의 α탄소에 측쇄를 도입하는 반응이다.
반응에 사용하는 상기 염기로는, 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산리튬, 질산루비듐, 질산리튬, 아질산루비듐, 아황산나트륨, 시안산나트륨, 시안산리튬, 티오시안산나트륨, 티오시안산칼륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산세슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬, 페닐화붕소나트륨, 벤조산나트륨, 벤조산리튬, 나트륨메톡시드 등의 알칼리 금속의 알콕시드 등을 들 수 있고, 이들 중에서도, 반응 효율의 관점에서, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등이 바람직하다.
또한, 상기 염기의 첨가량은, 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 식(1-2)의 금속 착물 1몰에 대하여, 통상적으로 0.05∼10몰로 해도 되고, 반응 효율의 관점에서, 바람직하게는 0.08∼6몰, 보다 바람직하게는 0.10∼5몰이다.
반응에 사용하는 용매는, 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 펜탄, 헥산, 시클로펜탄, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소, 아세톤, 메틸에틸케톤, 시클로헥사논 등의 케톤계 용매, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매, 테트라히드로푸란(THF), 디에틸에테르, 디메톡시에탄(DME), 디메틸술폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 아세토니트릴 등의 유기 용매를 단독으로, 혹은 병용하여 사용할 수 있다.
반응 온도는, 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 통상적으로 -40℃∼20℃로 해도 되고, 반응 효율의 관점에서, 바람직하게는 -10℃∼10℃, 보다 바람직하게는 -5℃∼5℃이다.
반응 시간은, 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 통상적으로 0.1시간∼30시간으로 해도 되고, 반응 효율의 관점에서, 바람직하게는 0.1시간∼2시간이다.
상기 마이클 반응은, 식(1-1)의 금속 착물의 비대칭축의 입체 배치에 의존하여, 고수율이면서 고에난티오 선택적으로 진행된다. 즉, 식(1-1)의 금속 착물의 비대칭축의 입체 배치가 S배치인 경우, 마이클 반응에 의해 측쇄를 도입하면, α-아미노산 부분 구조의 α탄소의 입체 배치는 R배치가 되고, 식(1-1)의 금속 착물의 비대칭축의 입체 배치가 R배치인 경우, α-아미노산 부분 구조의 α탄소의 입체 배치는 S배치가 된다.
[화학식 40]
Figure pct00040
(1-1-S체 마이클 반응 성적체) (1-1-R체 마이클 반응 성적체)
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 M으로 나타내어지는 기호는, 식(1-1)과 동일한 의미이며, 이탤릭 문자의 S 또는 R은 입체 배치를 나타내고 있고, R16, R17, R18은, 각각 독립적으로, 치환되어 있어도 되는 알킬기(예를 들어, 일부 또는 전부의 수소 원자가 불소 원자로 치환되어 있는 알킬기), 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 아르알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴알킬기를 또는 할로겐 원자를 나타내고, R17과 R18은 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 고리를 형성해도 되고, EWG는 전자 흡인성기를 나타낸다.)
R16, R17, 및 R18로 나타내어지는, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 아르알킬기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴알킬기로는, 예를 들어 R9에서 예시한 것 등을 들 수 있다. 이 경우의 치환기의 예로서, R1에 대하여 예시한 치환기 등을 들 수 있다.
상기 전자 흡인성기로는, 니트로기(-NO2), 시아노기(-CN), 토실기(-Ts)나 메실기(-Ms) 등의 유기 술포닐기, 술파모일기(-SO2NH2), 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아실기나 카르바모일기(-CONH2) 등의 카르보닐기 등을 들 수 있다.
상기 공정 [A-2]에 있어서의 상기 마니히 반응은, 식(1-1)의 금속 착물과, 제1 아민 또는 제2급 아민 및 알데히드로부터 생성되는 이민 또는 이미늄 이온을 반응시켜, β탄소에 아미노기를 갖는 측쇄를 도입하는 반응이다.
본 반응에 있어서, 촉매를 사용하는 것이 바람직하다. 본 반응에 사용하는 촉매는 특별히 한정되지 않으며, 통상적으로 이 분야에서 사용되는 촉매를 사용할 수 있고, 예를 들어, 디아자비시클로운데센(DBU), 디아자비시클로노넨(DBN), 트리아자비시클로데센(TBD), 디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), L-프롤린, 또는 피롤리딘 유도체 등을 들 수 있다.
본 반응은, 통상적으로 용매를 사용하여 행하여진다. 본 반응에 사용하는 용매는, 특별히 한정되지 않으며, 통상적으로 이 분야에서 사용되는 용매를 사용할 수 있고, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디메틸술폭시드(DMSO), 아세토니트릴 등의 유기 용매, 물, 또는 물과 유기 용매의 임의의 비율에 의한 혼합 용액을 어느 것이나 사용할 수 있다.
본 반응에 있어서의 반응 온도는, 반응이 진행되면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어, 통상적으로 -20℃∼20℃, 반응 효율의 관점에서, 바람직하게는 -10℃∼10℃, 보다 바람직하게는 -5℃∼5℃이다.
상기에서 설명한 공정 [A-2]의 반응은, 모두 고수율이면서 고에난티오 선택적으로 진행되는데, 희망에 따라, 공정 [A-2]의 반응 후에, α-아미노산 부분 구조의 α탄소의 광학 순도를 높이는 공정을 행해도 된다. 광학 순도를 높이는 방법으로는, 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어, 결정화법(재결정, 또는 현탁 등), 선택적 용해법, 광학 이성체 분리용 칼럼 등을 사용한 물리적 광학 분할 등의 공지의 방법을 이용해도 된다.
본 발명의 바람직한 양태에 있어서는, 상기 광학 순도를 높이는 방법으로서, 상기 공정 [A-2]에서 얻어진 금속 착물을, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 이소부탄올 등의 알코올성 용매 중에서, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 염기 존재 하, 통상적으로 40∼80℃에서 0.5∼24시간 가열하는 방법을 채용한다. 가열에 의해, α-아미노산 부분 구조의 α탄소의 입체 배치가, 금속 착물의 비대칭축의 입체 배치에 의존하여 변환되기 때문에, 화합물의 광학 순도가 향상된다.
다음으로, 전체 스킴의 공정 [A-3]의 산 분해에 대해 설명한다.
식(1-2)의 금속 착물은 산 분해함으로써, 금속 착물에 결합되어 있는 α-아미노산을 유리시킬 수 있다.
상기 산 분해에 사용하는 산으로는 특별히 한정되지 않으며, 공지의 산이면 되고, 무기산이어도 되며, 유기산이어도 된다. 상기 무기산으로는, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 및 과염소산 등을 들 수 있고, 상기 유기산으로는, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 옥살산, 프로피온산, 부티르산, 및 발레르산 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 분해를 효율적으로 행할 수 있는 점에서, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, 또는 메탄술폰산이 바람직하고, 염산, 또는 메탄술폰산이 보다 바람직하다.
산 분해를 충분히 행할 수 있는 양이면, 상기 산의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어 금속 착물 1몰에 대하여, 통상적으로 약 0.1∼20몰로 해도 되고, 분해 효율의 관점에서, 약 0.3∼10몰로 하는 것이 바람직하다.
사용 용매는, 알코올류(메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등)가 바람직하고, 메탄올, 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다. 용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어 금속 착물 1중량부에 대하여 통상적으로 약 0.1∼약 100배 용량으로 해도 되고, 바람직하게는 약 0.5∼약 50배 용량이다. 혹은, 용매의 사용량은, 금속 착물 1중량부에 대하여, 통상적으로 약 0.05∼약 100중량부로 해도 되고, 바람직하게는 약 0.1∼약 50중량부이다.
상기 산 분해에 있어서의 반응 온도는, 화합물의 변성이 일어나지 않고 분해를 행할 수 있는 온도이면 특별히 한정되지 않으나, 통상적으로 약 0℃∼약 100℃로 해도 되고, 분해 효율의 관점에서 약 0℃∼약 80℃인 것이 바람직하고, 약 5℃∼약 60℃인 것이 보다 바람직하고, 약 40℃∼약 60℃인 것이 특히 바람직하다.
상기 산 분해에 있어서의 반응 시간은, 충분히 분해가 진행되는 시간이면 특별히 한정되지 않으나, 통상적으로 약 0.1∼약 72시간으로 할 수 있고, 분해 효율의 관점에서, 약 0.1∼약 48시간인 것이 바람직하고, 약 0.1∼약 20시간인 것이 특히 바람직하다.
압력은, 반응이 저해되지 않으면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 약 0.1∼약 10기압으로 해도 된다.
상기 공정 [A-3]에 의해, 하기 식(6)
[화학식 41]
Figure pct00041
(식 중, R9는 치환되어 있어도 되는 알킬기(예를 들어, 일부 또는 전부의 수소 원자가 불소 원자로 치환되어 있는 알킬기), 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 아르알킬기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴알킬기, 치환되어 있어도 되는 알콕시카르보닐기 또는 치환되어 있어도 되는 아릴옥시카르보닐기를 나타내고, **은 비대칭 탄소 원자를 나타낸다.)
으로 나타내어지는 모노 치환의 광학 활성 α-아미노산 또는 그 염이 유리된다.
상기 식(6)의 비대칭 탄소 원자(α탄소)의 입체 배치는, 상기 공정 [A-2]에 있어서의 측쇄의 도입시에 사용한 식(1-1)의 금속 착물의 비대칭축의 입체 배치에 의존한다. 구체적으로는, 상기 알킬화 반응에 의해 얻어지는 식(6)으로 나타내어지는 α-아미노산의 입체 배치는, 식(1-1)의 비대칭축의 입체 배치가 S배치인 경우에는 D형
[화학식 42]
Figure pct00042
(식 중, R9로 나타내어지는 기호는 상기 식(6)과 동일한 의미이다.)이 되고,
식(1-1)의 비대칭축의 입체 배치가 R배치인 경우에는 L형
[화학식 43]
Figure pct00043
(식 중, R9로 나타내어지는 기호는 상기 식(6)과 동일한 의미이다.)이 된다.
또한, 상기 알돌 반응에 의해 얻어지는 식(6)으로 나타내어지는 광학 활성 α-아미노산의 α탄소의 입체 배치는, 식(1-1)의 비대칭축의 입체 배치가 S배치인 경우에는 S배치
[화학식 44]
Figure pct00044
(식 중, R15로 나타내어지는 기호는 상기와 동일한 의미이다.)가 되고,
식(1-1)의 비대칭축의 입체 배치가 R배치인 경우에는 R배치
[화학식 45]
Figure pct00045
(식 중, R15로 나타내어지는 기호는 상기와 동일한 의미이다.)가 된다.
또한, 상기 마이클 반응에 의해 얻어지는 식(6)으로 나타내어지는 광학 활성 α-아미노산의 α탄소의 입체 배치는, 식(1-1)의 비대칭축의 입체 배치가 S배치인 경우에는 R배치
[화학식 46]
Figure pct00046
(식 중, R16, R17, R18 및 EWG로 나타내어지는 기호는 상기와 동일한 의미이다.)가 되고,
식(1-1)의 비대칭축의 입체 배치가 R배치인 경우에는 S배치
[화학식 47]
Figure pct00047
(식 중, R16, R17, R18 및 EWG로 나타내어지는 기호는 상기와 동일한 의미이다.)가 된다.
상기 산 분해 후, 유리된 광학 활성 α-아미노산 또는 그 염을 공지의 방법에 의해, 분리·정제해도 된다. 공지의 방법은, 이 분야에서 통상적인 지식을 가진 자가 실시할 수 있는 방법이면 어느 것이나 채용할 수 있고, 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 이온 교환 수지를 사용하는 방법을 채용해도 된다.
이와 같이 하여 얻어진 광학 활성 α-아미노산 또는 그 염은, 적당한 보호기(예를 들어, Z기, Fmoc기, Boc기 등)를 도입한 유도체로 용이하게 변환 가능하다.
상기 공정 [A-3]의 산 분해 후에, 식(3)의 화합물을 회수하여, 재이용할 수 있다. 식(3)의 회수율은 높고(약 90％ 이상), 광학 순도의 저하도 일어나기 어렵기 때문에, 효율적으로 재이용할 수 있다.
상기 회수 방법은 특별히 한정되지 않으며, 통상적으로 이 분야에서 사용되는 여러 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 전용(轉溶), 농축, 결정화, 크로마토그래피를 사용한 방법을 채용해도 된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 상기 식(1-2)의 금속 착물의 α-아미노산 부분 구조의 α탄소에, 또 하나의 측쇄를 더 도입하여, 식(2-1)
[화학식 48]
Figure pct00048
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, M, * 및 **로 나타내어지는 기호는 상기와 동일한 의미이고, R10은 치환되어 있어도 되는 알킬기(예를 들어, 일부 또는 전부의 수소 원자가 불소 원자로 치환되어 있는 알킬기), 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 아르알킬기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴알킬기, 치환되어 있어도 되는 알콕시카르보닐기 또는 치환되어 있어도 되는 아릴옥시카르보닐기를 나타낸다. 혹은, R9와 R10은, 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 고리를 형성해도 된다.)
의 금속 착물을 제조해도 된다.
R10으로 나타내어지는, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 아르알킬기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴알킬기로는, 예를 들어 R9에서 예시한 것 등을 들 수 있다. 이 경우의 치환기의 예로서, R1에 대하여 예시한 치환기 등을 들 수 있다.
R9, R10, 및 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 형성하는 고리로는, 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3∼12의 시클로알칸 등을 들 수 있다. 탄소수 3∼12의 시클로알칸으로는, 예를 들어, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헥센, 데칼린, 옥소시클로헥산, 디옥소시클로헥산, 하이드록시시클로펜탄, 하이드록시시클로헥산 등을 들 수 있다. 이 경우의 치환기의 예로는, R1에 대하여 예시한 치환기 등을 들 수 있다.
상기 α탄소에 측쇄를 도입하는 방법은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 알킬화 반응, 알돌 반응, 마이클 반응, 마니히 반응 등의 구전자제와의 반응 등을 채용할 수 있다. 알킬화 반응, 알돌 반응, 마이클 반응, 마니히 반응의 각 반응 조건에 대해서는, 상기 식(1-1)의 금속 착물을 식(1-2)로 치환하는 것 이외에는, 상기 [A-2]와 동일할 수 있다. 이 공정은, 상기 전체 스킴의 공정 [B-1]에 상당한다.
한편, 상기 식(2-1)로 나타내어지는 금속 착물의 하나의 바람직한 양태는, R1이 수소, 염소, 메틸기 또는 니트로기이고, 2세트의 R3과 R4의 어느 세트에 있어서도 R3과 R4가 결합되어 있는 방향고리의 탄소 원자와 함께 방향고리 또는 지환식 구조를 더 형성하고, R5 및 R6이 모두 수소이며, R2가 식(1-1a)
[화학식 49]
Figure pct00049
(R14는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.)
로 나타내어지는 아릴기인 금속 착물이다.
상기 공정 [B-1]에 의해 얻어진 식(2-1)의 금속 착물은, 산 분해에 의해, 금속 착물에 결합되어 있는 α-아미노산을 유리시킬 수 있다. 이에 의해, 원하는 키랄리티를 갖는 광학 활성 α,α-2치환 α-아미노산을 얻을 수 있다. 산 분해의 조건은, 상기 식(1-2)의 화합물을 식(2-1)로 치환하는 것 이외에는, 상기 공정 [A-3]과 동일할 수 있다. 이 공정은, 상기 전체 스킴의 공정 [B-2]에 상당한다.
상기 공정 [B-2]에 의해, 하기 식(7)
[화학식 50]
Figure pct00050
(식 중, R9, R10 및 **은 상기 식(2-1)과 동일한 의미이다.)
로 나타내어지는 광학 활성 α,α-2치환 α-아미노산 또는 그 염이 유리된다.
얻어지는 상기 (7)의 광학 활성 α,α-2치환 α-아미노산 또는 그 염의 α탄소는, 중간체인 식(1-2)
[화학식 51]
Figure pct00051
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, M, * 및 **로 나타내어지는 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
로 나타내어지는 금속 착물의 비대칭축의 입체 배치에 따라, 우선적 또는 선택적으로 S 또는 R배치 중 어느 일방의 입체 배치를 갖는다.
한편, 「우선적 또는 선택적으로」란, α탄소의 광학 순도가 약 80％ 이상인 높이가 되는 것을 의미한다. 이하, 본 명세서에 있어서 동일하다.
상기 산 분해 후, 광학 활성 α,α-2치환 α-아미노산 또는 그 염을 공지의 방법에 의해, 분리·정제해도 된다. 공지의 방법은, 이 분야에서 통상적인 지식을 가진 자가 실시할 수 있는 방법이면 어느 것이나 채용할 수 있다. 공지의 방법은, 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 이온 교환 수지를 사용하는 방법을 채용해도 된다.
이와 같이 하여 얻어진 광학 활성 α,α-2치환 α-아미노산 또는 그 염은, 적당한 보호기(예를 들어, Z기, Fmoc기, Boc기 등)를 도입한 유도체로 용이하게 변환 가능하다.
상기 공정 [B-2]의 산 분해 후에, 식(3)의 화합물을 회수하여, 재이용할 수 있다. 상기 회수 방법은 특별히 한정되지 않으며, 통상적으로 이 분야에서 사용되는 여러 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 전용, 농축, 결정화, 크로마토그래피를 사용한 방법을 채용해도 된다.
본 발명의 다른 하나의 양태에 있어서, 상기 공정 [C-1]에서 얻어진 식(1-1')
[화학식 52]
Figure pct00052
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, *, M 및 **로 나타내어지는 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
나타내어지는 금속 착물을 사용하여, 고수율이면서 고에난티오 선택적으로 식(8)
[화학식 53]
Figure pct00053
(식 중, R10, R11 및 **은 상기와 동일한 의미이다.)
로 나타내어지는 광학 활성 α-아미노산을 제조해도 된다.
이하에, 식(8)로 나타내어지는 광학 활성 α-아미노산을 제조하는 방법에 대해 구체적으로 설명한다. 이 공정은, 상기의 전체 스킴의 공정 [C-2] 및 [C-3]에 상당한다.
이 양태에 있어서는, 상기 식(1-1')의 금속 착물의 α-아미노산 부분 구조의 α탄소에 측쇄를 도입하여, 식(2-1')
[화학식 54]
Figure pct00054
(식 중, R1∼R6, R10, R11, M, * 및 **로 나타내어지는 기호는 상기와 동일한 의미이다. 혹은, R10과 R11은, 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 고리를 형성해도 된다.)
로 나타내어지는 금속 착물을 얻는다.
식(2-1')에 있어서, R10, R11, 및 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 형성하는 고리로는, 식(2-1)에 있어서 R9, R10, 및 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 형성하는 고리로서 예시한 것을 들 수 있다.
한편, 상기 식(2-1')로 나타내어지는 금속 착물의 하나의 바람직한 양태는, R1이 수소, 염소, 메틸기 또는 니트로기이고, 2세트의 R3과 R4의 어느 세트에 있어서도 R3과 R4가 결합되어 있는 방향고리의 탄소 원자와 함께 방향고리 또는 지환식 구조를 더 형성하고, R5 및 R6이 모두 수소이며, R2가 식(1-1a)
[화학식 55]
Figure pct00055
(R14는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.)
로 나타내어지는 아릴기인 금속 착물이다.
상기 α탄소에 측쇄를 도입하는 방법은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 알킬화 반응, 알돌 반응, 마이클 반응, 마니히 반응 등을 채용할 수 있다. 알킬화 반응, 알돌 반응, 마이클 반응, 마니히 반응의 각 반응 조건에 대해서는, 상기 식(1-1)의 금속 착물을 식(1-1')로 치환하는 것 이외에는, 상기 [A-2]와 동일할 수 있다. 이 공정은, 상기 전체 스킴의 공정 [C-2]에 상당한다.
상기 공정 [C-2]에 의해 얻어진 식(2-1')의 금속 착물은, 산 분해에 의해, 금속 착물에 결합되어 있는 α-아미노산을 유리시킬 수 있다. 이에 의해, 원하는 키랄리티를 갖는 상기 식(8)의 광학 활성 α-아미노산 또는 그 염을 얻을 수 있다. 산 분해의 조건은, 상기 식(1-2)의 화합물을 식(2-1')로 치환하는 것 이외에는, 상기 공정 [A-3]과 동일할 수 있다. 이 공정은, 상기 전체 스킴의 공정 [C-3]에 상당한다.
얻어지는 상기 (8)의 광학 활성 α-아미노산 또는 그 염의 α탄소의 입체 배치는, 식(1-1')의 금속 착물의 비대칭축의 입체 배치에 따라, 우선적 또는 선택적으로 S 또는 R배치 중 어느 일방의 입체 배치를 갖는다.
상기 산 분해 후, 식(8)의 광학 활성 α-아미노산 또는 그 염을 공지의 방법에 의해, 분리·정제해도 된다. 공지의 방법은, 이 분야에서 통상적인 지식을 가진 자가 실시할 수 있는 방법이면 어느 것이나 채용할 수 있다. 공지의 방법은, 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 이온 교환 수지를 사용하는 방법을 채용해도 된다.
이와 같이 하여 얻어진 식(8)의 광학 활성 α-아미노산 또는 그 염은, 적당한 보호기(예를 들어, Z기, Fmoc기, Boc기 등)를 도입한 유도체로 용이하게 변환 가능하다.
한편, 본 명세서에 있어서, 염이란, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 무기산, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산 등의 유기산, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 시클로헥실아민 등의 유기 염기와의 염을 들 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, R9와 R10이, 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고 있는 식(2-1)로 나타내어지는 화합물, 또는, R10과 R11이, 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고 있는 식(2-1')로 나타내어지는 화합물은, 예를 들어, 식(1-2)로 나타내어지는 화합물, 또는, 식(1-1')로 나타내어지는 화합물을 중간체로서 사용하고, 예를 들어, 알킬화 반응이나 마이클 반응 등에 의해 고리를 형성시켜도 되고, 혹은, 알돌 반응 등의 분자 내 축합 반응 등에 의해 고리를 형성시켜도 된다. 고리화 반응으로서 통상적으로 이 분야에서 이용되는 공지 방법, 자체 공지의 방법 또는 그들에 준하는 방법에 따라, 고리를 형성시킬 수 있다.
실시예
다음으로, 실험예, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예에 의해 전혀 한정되는 것은 아니다.
실시예 및 참고예에 있어서 이하의 HPLC 조건으로 측정하였다.
<HPLC 조건-1: 착물 분석 조건>
칼럼: Inertsil ODS-3(3㎛, 150×4.6mm i.d.)
용리액: A:B = 40:60 ∼ 20:80 (0∼25min)
20:80 (25min∼45min)
A = 10mM 포름산암모늄 0.1％ 포름산 완충액
B=아세토니트릴
유량: 1.0mL/min
온도: 30℃
검출기: UV 254nm
그 밖의 HPLC 분석 조건은 각각의 α-아미노산 및 그 유도체의 항목에 기재하였다.
(실시예 1) 글리신을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 합성
실시예 1-1: (S)-N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2-[3,5-디하이드로-4H-디나프토[2,1-c:1',2'-e]아제핀-4-일]아세트아미드 [키랄 보조제(S체)]
[화학식 56]
Figure pct00056
2-아미노-5-클로로벤조페논(25.0g, 107.9mmol)의 아세토니트릴 용액(500mL)에 탄산칼륨(44.7g, 323.7mmol)과 브로모아세틸브로마이드(28.3g, 140.3mmol)의 아세토니트릴 용액(50mL)을 첨가하여, 실온에서 0.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 침전을 여과한 후, 여과액을 농축 건고하였다. 농축 잔사에 시수(市水)(75mL)를 첨가하여 아세트산에틸(200mL, 2회)에 의해 분층하였다. 유기층을 시수(150mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 150mL까지 농축하였다. 농축액에 헥산(50mL)을 첨가하여 실온에서 16시간 교반한 후, 0℃에서 1시간 교반하여, 석출된 결정을 여과하였다. 결정을 30℃에서 진공 건조시키면, N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2-브로모아세트아미드(33.16g, 수율 87％, 화학 순도 99.2％)를 담백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 4.02 (2H, s, COCH2), 7.48-7.76 (7H, m, ArH), 8.55-8.60 (1H, m, ArH), 11.32 (1H, br s, NH).
N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2-브로모아세트아미드(2.0g, 5.7mmol)의 아세토니트릴 용액(60mL)에 탄산칼륨(1.18g, 8.5mmol)과 (S)-비나프틸아민을 첨가하여, 40℃로 가열하고, 16시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 현탁액을 농축 건고하였다. 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1(v/v))로 정제하여, (S)-N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2-[3,5-디하이드로-4H-디나프토[2,1-c:1',2'-e]아제핀-4-일]아세트아미드(3.25g, 수율 정량적, 화학 순도 99.7％, 99.8％ ee)를 담황색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS (positive mode): m/z = 567.2 for [M + H]+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 3.09 and 3.54 (1H each, ABq, J = 16.8 Hz, COCH2), 3.39 and 3.61 (2H each, ABq, J = 12.1 Hz, 2 x NCH2), 7.21-7.30 (2H, m, ArH), 7.42-7.65 (11H, m, ArH), 7.73-7.80 (2H, m, ArH), 7.92-7.98 (2H, m, ArH), 7.94 (2H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.62 (2H, d, J = 8.6 Hz, ArH), 11.49 (1H, br s, NH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 56.4 (CH2), 60.3 (CH2), 123.3 (ArCH), 125.6 (ArCH), 125.9 (ArCH), 126.8 (quaternary ArC), 127.5 (ArCH), 127.6 (ArCH), 127.8 (quaternary ArC), 127.9 (quaternary ArC), 128.3 (ArCH), 128.6 (ArCH), 128.7 (ArCH), 130.2 (ArCH), 131.4 (quaternary ArC), 131.6 (ArCH), 133.1 (ArCH), 133.3 (quaternary ArC), 135.0 (quaternary ArC), 137.4 (quaternary ArC), 137.6 (quaternary ArC), 170.2 (CO), 196.4 (CO).
실시예 1-2: 글리신을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물 [키랄 글리신 등가체(S체)]의 합성
[화학식 57]
Figure pct00057
키랄 글리신 등가체(S체)
아르곤 분위기 하, (S)-N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2-[3,5-디하이드로-4H-디나프토[2,1-c:1',2'-e]아제핀-4-일]아세트아미드(0.2g, 0.353mmol)의 메탄올 용액(30mL, 메탄올은 감압 하에 초음파 처리 후 40분 이상 아르곤을 불어 넣어 탈기 처리)에 아세트산니켈·4수화물(0.176g, 0.706mmol), 글리신(0.132g, 1.763mmol), 무수 탄산칼륨(0.439g, 3.174mmol)을 첨가하여, 1시간 환류하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에, 디클로로메탄(20mL)과 시수(20mL), 1N 염산(5mL)을 첨가하고 유기층을 분층하였다. 유기층을 포화 식염수(12mL, 3회)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축 건고시켜 조(粗)생성물(0.259g)을 얻었다. 얻어진 조생성물을 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 아세트산에틸(2mL)을 첨가해 정치하여 정석(晶析)시키고, 여과 채취한 결정을 50℃에서 송풍 건조시켜 글리신을 부분 구조에 갖는 S형 Ni(II) 착물(키랄 글리신 등가체(S체))(0.22g, 수율 91.7％)을 적색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS (positive mode): m/z = 680.1 for [M + H]+.
상기의 <HPLC 조건-1: 착물 분석 조건>을 이용하여, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 1 및 도 1에 나타냈다.
[표 1]
Figure pct00058
실시예 1-3: 글리신을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물 [키랄 글리신 등가체(R체)]의 합성
[화학식 58]
Figure pct00059
키랄 글리신 등가체(R체)
아르곤 분위기 하, (R)-N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2-[3,5-디하이드로-4H-디나프토[2,1-c:1',2'-e]아제핀-4-일]아세트아미드(1.0g, 1.763mmol)의 메탄올 용액(150mL, 메탄올은 감압 하에 초음파 처리 후 40분 이상 아르곤을 불어 넣어 탈기 처리)에 아세트산니켈·4수화물(0.878g, 3.527mmol), 글리신(0.662g, 8.817mmol), 탄산칼륨(2.194g, 15.871mmol)을 첨가하여, 1시간 환류하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 조금 농축하고, 디클로로메탄(100mL)과 시수(70mL), 1N 염산(30mL)을 첨가하고 유기층을 분층하였다. 유기층을 시수(60mL), 포화 식염수(60mL, 2회)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축 건고시켜 조생성물(1.182g)을 얻었다. 얻어진 조생성물을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 아세트산에틸(10mL)을 첨가해 정치하여 정석시키고, 여과 채취한 결정을 50℃에서 송풍 건조시켜 글리신을 부분 구조에 갖는 R형 Ni(II) 착물(키랄 글리신 등가체(R체))(0.99g, 수율 82.4％)을 적색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS (positive mode): m/z = 680.1 for [M + H]+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.75 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 3.39 [1H, d, J = 15.9 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.65 (2H, s, CH2 of Gly part), 3.75 (1H, d, J = 13.6 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 4.05 [1H, d, J = 15.9 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.07 (1H, d, J = 13.6 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 4.79 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.92-7.02 (1H, m, ArH), 7.03-7.13 (1H, m, ArH), 7.19-7.58 (11H, m, ArH), 7.92-8.02 (3H, m, ArH), 8.10 (1H, d, J = 8.3 Hz, ArH), 8.52 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.57 (1H, d, J = 8.3 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 58.7 (NCOCH2), 61.3 (2 x CH2), 64.6 (CH2), 125.6 (ArCH), 125.7 (ArCH), 125.9 (ArCH), 126.1 (ArCH), 126.2 (quaternary ArC), 126.37 (ArCH), 126.44 (ArCH), 126.8 (quaternary ArC), 127.4 (ArCH), 127.6 (ArCH), 128.0 (quaternary ArC), 128.4 (ArCH), 128.5 (ArCH), 128.9 (ArCH), 129.0 (ArCH), 129.8 (ArCH), 130.0 (ArCH), 130.1 (ArCH), 131.2 (quaternary ArC), 132.2 (ArCH), 132.5 (ArCH), 133.7 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 135.7 (quaternary ArC), 141.0 (quaternary ArC), 171.4, 174.8, 176.6 (CN and 2 x CO).
상기의 <HPLC 조건-1: 착물 분석 조건>을 이용하여, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 2 및 도 2에 나타냈다.
[표 2]
Figure pct00060
(실시예 2) 키랄 글리신 등가체의 알킬화 반응과 광학 활성 α-아미노산의 합성
실시예 2-1: 브롬화벤질과의 알킬화 반응에 의한 L-페닐알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 합성
[화학식 59]
Figure pct00061
아르곤 분위기 하에 키랄 글리신 등가체(R체)(150.0mg, 0.220mmol)의 테트라히드로푸란(THF) 용액(2.6mL)에 THF(0.4mL)에 용해시킨 브롬화벤질(41.5mg, 0.242mmol)을 첨가하였다. 그 후, 아르곤 분위기 하에 0℃에서 나트륨메톡시드(35.7mg, 0.661mmol)의 메탄올 용액을 적하하여, 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물(10mL), 아세트산에틸(10mL)을 첨가하여 분층하고, 수층을 아세트산에틸(10mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(10mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축 건고시켜, 적색 고체(165.6mg)를 얻었다. 얻어진 적색 고체의 메탄올 용액(3.3mL)에 무수 탄산칼륨(59.4mg, 0.644mmol)을 첨가하여, 22시간 환류하였다. 반응 종료 후, 빙냉시킨 0.5％ 아세트산 수용액(22mL)에 반응액을 첨가하고, 30분간 교반하여 결정을 석출시키고, 여과하여, 여과 채취한 결정을 50℃에서 송풍 건조시켰다. 얻어진 등적색 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:아세톤=40:1(v/v))로 정제하여, L-페닐알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(130.9mg, 수율 77.1％, 98.0％ de)을 적색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS (positive mode): m/z calcd for C46H35ClN3NiO3 [M+H]+ 770.17; found 770.2.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.42 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 2.59 (1H, HA of ABX type, JAB = 13.6 Hz, JAX = 5.5 Hz, one of Phe β-CH2), 2.61 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.76 and 3.17 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.00 (1H, HB of ABX type, JAB = 13.6 Hz, JBX = 3.0 Hz, one of Phe β-CH2), 3.68 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.23 (1H, HX of ABX type, JAX = 5.5 Hz, JBX = 3.0 Hz, α-H of Phe part), 4.54 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.05-8.02 (21H, m, ArH), 8.09 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.68 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 39.0 (β-CH2 of Phe part), 57.5 (NCOCH2), 61.6 and 65.9 (2 x CH2 of azepine), 72.1 (α-CH of Phe part), 125.2 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.4 (ArCH), 127.1 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.7 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.6 (ArCH), 128.8 (quaternary ArC), 129.0 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.3 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.5 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 131.8 (ArCH), 132.4 (ArCH), 132.7 (ArCH), 132.9 (quaternary ArC), 133.6 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 135.3 (quaternary ArC), 135.9 (quaternary ArC), 136.5 (quaternary ArC), 141.4 (quaternary ArC), 169.9, 174.3, 177.4 (CN and 2 x CO).
상기의 <HPLC 조건-1: 착물 분석 조건>을 이용하여, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 3 및 도 3에 나타냈다.
[표 3]
Figure pct00062
실시예 2-2: 4-클로로벤질브로마이드와의 알킬화 반응에 의한 D-4-클로로페닐알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 합성
[화학식 60]
Figure pct00063
키랄 글리신 등가체(S체)(100.0mg, 0.147mmol)의 테트라히드로푸란(THF) 용액(2.0mL)에 4-클로로벤질브로마이드(33.2mg, 0.162mmol)를 첨가하고, 계속해서 0℃에서 나트륨메톡시드(23.8mg, 0.441mmol)의 메탄올 용액을 적하하여, 0℃에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물(10mL), 아세트산에틸(10mL)을 첨가하여, 분층하고, 수층을 아세트산에틸(10mL)로 2회 추출한 유기층을 포화 식염수(10mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축 건고시켜, 등적색 고체(121.9mg)를 얻었다. 얻어진 등적색 고체(116.3mg)의 메탄올 용액(3.3mL)에 무수 탄산칼륨(40.0mg, 0.289mmol)을 첨가하여, 24시간 환류하였다. 반응 종료 후, 빙냉시킨 0.5％ 아세트산 수용액(21mL)에 반응액을 첨가하고, 30분간 교반하여 결정을 석출시켜, 여과 채취한 결정을 50℃에서 송풍 건조시켰다. 얻어진 등적색 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:아세톤=100:1(v/v))로 정제하여, D-4-클로로페닐알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(97.8mg, 수율 87％, 99.8％ de)을 적색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS (positive mode): m/z calcd for C46H33Cl2N3NaNiO3 [M + Na]+ 826.12; found 826.2.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.36 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C（α）H2N], 2.55 (1H, HA of ABX type, JAB = 13.6 Hz, JAX = 4.8 Hz, one of 4-Cl-Phe β-CH2), 2.69 [1H, d, J = 15.8 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.70 and 3.20 (1H each, ABq, J = 13.8 Hz, acetanilide NCOCH2), 2.94 (1H, HB of ABX type, JAB = 13.6 Hz, JBX = 3.3 Hz, one of p-Cl-Phe β-CH2), 3.74 [1H, d, J = 15.8 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.19 (1H, HX of ABX type, JAX = 4.8 Hz, JBX = 3.3 Hz, α-H of p-Cl-Phe part), 4.59 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.95-7.07 (2H, m, ArH), 7.14-7.63 (13H, m, ArH), 7.64-7.72 (2H, m, ArH), 7.92-8.02 (3H, m, ArH), 8.11 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.39 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.83 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 38.5 (β-CH2 of p-Cl-Phe part), 57.9 (NCOCH2), 61.6 and 66.0 (2 x CH2 of azepine), 71.8 (α-CH of p-Cl-Phe part), 125.2 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.3 (ArCH), 126.4 (ArCH), 127.0 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.4 (quaternary ArC), 127.8 (ArCH), 128.2 (quaternary ArC), 128.5 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.2 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.5 (ArCH), 130.9 (quaternary ArC), 131.1 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 132.4 (ArCH), 132.8 (ArCH), 133.0 (ArCH), 133.6 (quaternary ArC), 133.86 (quaternary ArC), 133.93 (quaternary ArC), 134.8 (quaternary ArC), 135.1 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 141.4 (quaternary ArC), 170.2, 174.4, 177.0 (CN and 2 x CO).
상기의 <HPLC 조건-1: 착물 분석 조건>을 이용하여, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 4 및 도 4에 나타냈다.
[표 4]
Figure pct00064
실시예 2-3: D-4-클로로페닐알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 산 조건에 따른 D-4-클로로페닐알라닌의 유리와 Boc기에 의한 보호
[화학식 61]
Figure pct00065
D-4-클로로페닐알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(92.5mg, 0.115mmol)의 메탄올(2.8mL) 현탁액에 1N 염산(0.6mL, 0.574mmol)을 첨가하여, 40℃에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 농축하고, 잔류물에 디클로로메탄(10mL) 및 물(10mL)을 첨가하여 분층하였다. 수층을 분취하여 용매 증류 제거한 후, 얻어진 고체를 9％ 암모니아수(3mL)에 용해시키고, 양이온 교환 수지 칼럼[SK-1B, 18mL, 용리액: 2∼4％ 암모니아수]에 통과시켜 D-4-클로로페닐알라닌 조생성물(22.0mg, 수율 96％)을 얻었다. 한편, 유기층을 4％ 암모니아수(10mL, 2회), 물(10mL, 2회), 계속해서 포화 식염수(10mL, 2회)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거하여 키랄 보조제(S체)(62.5mg, 수율 96％)를 회수하였다.
D-4-클로로페닐알라닌 조생성물(22.0mg, 0.110mmol)을 물(2mL) 및 아세톤(1.0mL)에 용해시키고, (Boc)2O(40.4mg, 0.185mmol)의 아세톤(0.5mL) 용액 및 트리에틸아민(18.8mg, 0.186mmol)의 아세톤(0.5mL) 용액을 첨가하여 실온에서 44시간 교반하였다. 반응액을 2mL 이하가 될 때까지 농축 후, 톨루엔(5mL)을 첨가하여 교반 하에 수층의 pH가 2∼3이 될 때까지 4N 염산을 첨가하였다. 유기층을 분취하고 포화 식염수(5mL, 2회)로 세정하여 황산마그네슘으로 건조 후, 용매 증류 제거하면 Boc-D-4-클로로페닐알라닌(28.7mg, 87.3％, 98.6％ ee)을 백색 고체로서 얻었다.
이하의 조건에 따라, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 5 및 도 5에 나타냈다.
<HPLC 조건: Boc-D-4-Cl-Phe 키랄 분석 조건>
칼럼: CHIRALPAK AD-RH(5㎛, 150×4.6mm i.d.)
용리액: A:B = 35:65
A=0.1％ 인산 수용액
B=0.1％ 인산아세토니트릴 용액
유량: 1.0mL/min
온도: 35℃
검출기: UV 254nm
[표 5]
Figure pct00066
실시예 2-4: 2-(브로모메틸)나프탈렌과의 알킬화 반응에 의한 3-(2-나프틸)-D-알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 합성
[화학식 62]
Figure pct00067
아르곤 분위기 하, 0℃에서, 키랄 글리신 등가체(S체)(200.0mg, 0.294mmol)의 테트라히드로푸란(THF) 용액(4.0mL)에 2-(브로모메틸)나프탈렌(71.5mg, 0.323mmol)을 첨가하고, 계속해서 나트륨메톡시드(95.2mg, 1.763mmol)의 메탄올 용액을 적하하여, 0℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 물(10mL) 및 아세트산에틸(10mL)을 첨가하여 분층하고, 수층을 아세트산에틸(10mL)로 3회 추출하였다. 전체 유기층을 포화 식염수(10mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축 건고시키면 등적색 고체(275.9mg)를 얻었다. 얻어진 등적색 고체(266.6mg)의 메탄올 용액(5.4mL)에 무수 탄산칼륨(89.8mg, 0.650mmol)을 첨가하여, 24시간 환류하였다. 반응액을, 빙냉시킨 0.5％ 아세트산 수용액(50mL)에 첨가하여 30분간 교반하고 석출된 결정을 여과 채취하여 50℃에서 송풍 건조시켰다. 얻어진 등적색 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:아세톤=50:1(v/v))로 정제하면 3-(2-나프틸)-D-알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(232.9mg, 87.4％, 화학 순도 97.9％, 99.8％ de)을 적색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS (positive mode): m/z calcd for C50H37ClN3NiO3 [M + H]+ 820.19; found 820.3
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.84 (1H, d, J = 13.9 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 2.12 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C（α）H2N], 2.13 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.54 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.74 (1H, HA of ABX type, JAB = 13.6 Hz, JAX = 5.0 Hz, one of AA β-CH2), 2.92 (1H, d, J = 13.9 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 3.15 (1H, HB of ABX type, JAB = 13.6 Hz, JBX = 2.9 Hz, one of AA β-CH2), 4.25 (1H, HX of ABX type, JAX = 5.0 Hz, JBX = 2.9 Hz, α-H of AA part), 4.43 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.52 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 6.61 (1H, d, J = 2.6 Hz, ArH), 7.01 (1H, br d, J = 7.7 Hz, ArH), 7.09-7.33 (6H, m, ArH), 7.38-8.14 (15H, m, ArH), 8.21 (1H, br d, J = 7.9 Hz, ArH), 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.75 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 39.1 (β-CH2 of Phe part), 57.1 (NCOCH2), 61.5 and 65.3 (2 x CH2 of azepine), 72.3 (α-CH of AA part), 125.2 (ArCH), 126.0 (quaternary ArC), 126.2 (ArCH), 126.3 (ArCH), 126.7 (ArCH), 126.9 (ArCH), 127.1 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.0 (ArCH), 128.2 (quaternary ArC), 128.3 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.5 (ArCH), 128.7 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.3 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.0 (ArCH), 130.4 (ArCH), 130.9 (quaternary ArC), 131.0 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 132.3 (ArCH), 132.6 (ArCH), 132.9 (quaternary ArC), 133.2 (quaternary ArC), 133.4 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 134.0 (quaternary ArC), 135.0 (quaternary ArC), 135.9 (quaternary ArC), 141.5 (quaternary ArC), 169.9, 174.3, 177.3 (CN and 2 x CO).
상기의 <HPLC 조건-1: 착물 분석 조건>을 이용하여, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 6 및 도 6에 나타냈다.
[표 6]
Figure pct00068
실시예 2-5: 3-(2-나프틸)-D-알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 산 조건에 따른 3-(2-나프틸)-D-알라닌의 유리와 Boc기에 의한 보호
[화학식 63]
Figure pct00069
3-(2-나프틸)-D-알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(100.0mg, 0.122mmol)의 메탄올(4.0mL) 현탁액에 1N 염산(0.61mL, 0.609mmol)을 첨가하여, 40-50℃에서 8시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물에 디클로로메탄(10mL) 및 물(10mL)을 첨가하여 분층하였다. 수층을 분취하여 용매 증류 제거한 후, 얻어진 고체를 9％ 암모니아수(3mL)에 용해시키고, 양이온 교환 수지 칼럼[SK-1B, 21mL, 용리액: 2∼4％ 암모니아수]에 통과시켜 3-(2-나프틸)-D-알라닌 조생성물(22.0mg, 수율 83.9％)을 백색 고체로서 얻었다. 한편, 유기층을 2％ 암모니아수(10mL, 2회), 물(10mL, 2회), 계속해서 포화 식염수(10mL, 2회)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거하여 키랄 보조제(S체)(58.7mg, 화학 순도 98.5％, 수율 85.0％)를 회수하였다. 3-(2-나프틸)-D-알라닌 조생성물(13.0mg, 0.060mmol)을 물(2mL) 및 아세톤(1.0mL)에 용해시키고, (Boc)2O(21.1mg, 0.097mmol)의 아세톤(0.5mL) 용액 및 트리에틸아민(9.8mg, 0.097mmol)의 아세톤(0.5mL) 용액을 첨가하여, 실온에서 27시간 교반하였다. 반응액을 2mL 이하가 될 때까지 농축 후, 톨루엔(5mL)을 첨가하여 교반 하에 수층의 pH가 2∼3이 될 때까지 1N 염산을 첨가하였다. 수층을 톨루엔(5mL, 3회)으로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수(5mL, 2회)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 용매 증류 제거하여 Boc-3-(2-나프틸)-D-알라닌(16.2mg, 수율 85.1％, 화학 순도 96.6％, 99.3％ ee)을 무색 고체로서 얻었다.
이하의 조건에 따라, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 7 및 도 7에 나타냈다.
<HPLC 조건: Boc-3-(2-나프틸)-D-알라닌 키랄 분석 조건>
칼럼: CHIRALPAK AD-RH(5㎛, 150×4.6mm i.d.)
용리액: A:B = 35:65
A=0.1％ 인산 수용액
B=0.1％ 인산아세토니트릴 용액
유량: 0.5mL/min
온도: 30℃
검출기: UV 220nm
[표 7]
Figure pct00070
실시예 2-6: 3-(브로모메틸)피리딘과의 알킬화 반응에 의한 3-(3-피리딜)-D-알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 합성
[화학식 64]
Figure pct00071
아르곤 분위기 하, 0℃에서 키랄 글리신 등가체(S체)(200.0mg, 0.294mmol)의 테트라히드로푸란(THF) 용액(4.0mL)에 3-(브로모메틸)피리딘브롬화수소산염(81.8mg, 0.323mmol)을 첨가하고, 계속해서 나트륨메톡시드(238.0mg, 4.41mmol)의 메탄올 용액을 적하하여, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(15mL) 및 아세트산에틸(15mL)을 첨가하여 분층하고, 수층을 아세트산에틸(10mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(10mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 등적색 고체(238.0mg)를 얻었다. 이 등적색 고체(231.1mg)의 메탄올 용액(2.0mL)에 무수 탄산칼륨(82.8mg, 0.599mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하, 40℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 빙냉시킨 0.5％ 아세트산 수용액(20mL)에 첨가하고 30분간 교반하여 석출된 결정을 여과 채취한 후에 50℃에서 송풍 건조시켰다. 얻어진 등적색 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:아세톤=9:1(v/v))로 정제하여, 3-(3-피리딜)-D-알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(171.2mg, 77.8％, 화학 순도 97.9％, 99.3％ de)을 적색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS (positive mode) m/z calcd for C45H34ClN4NiO3 [M + H]+ 771.17; found 771.2
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.42 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 2.61 (1H, HA of ABX type, JAB = 13.8 Hz, JAX = 5.3 Hz, one of AA β-CH2), 2.69 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.87 (1H, d, J = 13.8 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 3.02 (1H, HB of ABX type, JAB = 13.8 Hz, JBX = 2.6 Hz, one of AA β-CH2), 3.27 (1H, d, J = 13.8 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 3.80 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.25 (1H, HX of ABX type, JAX = 5.3 Hz, JBX = 2.6 Hz, α-H of AA part), 4.56 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.02-7.65 (15H, m, ArH), 7.92-8.01 (3H, m, ArH), 8.11 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.39 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.74 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.95 (1H, br s, ArH), 9.03 (1H, br d, J = 2.7 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 36.4 (β-CH2), 57.8 (NCOCH2), 61.6 and 65.8 (2 x CH2 of azepine), 71.3 (α-CH), 124.0 (ArCH), 125.2 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.3 (ArCH), 126.4 (ArCH), 127.1 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.7 (ArCH), 128.0 (quaternary ArC), 128.4 (ArCH), 128.6 (ArCH), 129.0 (ArCH), 129.2 (ArCH), 129.5 (ArCH), 130.6 (ArCH), 130.8 (quaternary ArC), 131.1 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 132.1 (quaternary ArC), 132.4 (ArCH), 132.8 (quaternary ArC), 132.9 (ArCH), 133.6 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 135.2 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 138.7 (quaternary ArC), 141.5 (quaternary ArC), 149.2 (quaternary ArC), 152.2 (quaternary ArC), 170.5, 174.3, 177.0 (CN and 2 x CO).
상기의 <HPLC 조건-1: 착물 분석 조건>을 이용하여, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 8 및 도 8에 나타냈다.
[표 8]
Figure pct00072
실시예 2-7: 3-(3-피리딜)-D-알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 산 조건에 따른 3-(3-피리딜)-D-알라닌의 유리와 Boc기에 의한 보호
[화학식 65]
Figure pct00073
3-(3-피리딜)-D-알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(100.0mg, 0.130mmol)의 메탄올(3.0mL) 현탁액에 1N 염산(0.65mL, 0.648mmol)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 디클로로메탄(10mL) 및 물(10mL)을 첨가하여 분층하였다. 수층을 분취하여 용매 증류 제거한 후, 얻어진 고체를 8％ 암모니아수(5mL)에 용해시키고, 양이온 교환 수지 칼럼(SK-1B, 40mL, 용리액: 물, 계속해서 4％ 암모니아수)에 통과시켜 3-(3-피리딜)-D-알라닌(17.7mg, 수율 81.9％, 97.3％ ee)을 백색 고체로서 얻었다.
이하의 조건에 따라, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 9 및 도 9에 나타냈다.
<HPLC 조건: 3-(3-피리딜)-D-알라닌 키랄 분석 조건>
칼럼: CROWNPAK CR(+)(5㎛, 150×4.0mm i.d.)
용리액: 과염소산 수용액(pH 1.0)
유량: 0.4mL/min
온도: 30℃
검출기: UV 254nm
[표 9]
Figure pct00074
한편, 유기층을 2％ 암모니아수(10mL, 2회), 물(10mL, 2회), 계속해서 포화 식염수(10mL, 2회)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 키랄 보조제(S체)(63.8mg, 화학 순도 98.6％, 수율 86.9％)를 회수하였다.
3-(3-피리딜)-D-알라닌(16.3mg, 0.098mmol)을 물(1mL) 및 아세톤(0.5mL)에 용해시키고, (Boc)2O(34.3mg, 0.157mmol)의 아세톤(0.25mL) 용액 및 트리에틸아민(15.9mg, 0.157mmol)의 아세톤(0.25mL) 용액을 첨가하여, 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응액을 1mL 이하가 될 때까지 감압 하에 농축 후, 2-부탄올(10mL)을 첨가하고, 교반 하에 수층의 pH가 2∼3이 될 때까지 1N 염산을 첨가하였다. 수층을 2-부탄올(10mL, 3회)로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수(10mL, 2회)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 용매 증류 제거하여 Boc-3-(3-피리딜)-D-알라닌(20.5mg, 수율 78.5％, 화학 순도 97.1％)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 2-8: 브롬화알릴과의 알킬화 반응에 의한 L-알릴글리신을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 합성
[화학식 66]
Figure pct00075
아르곤 분위기 하, 키랄 글리신 등가체(R체)(171.9mg, 0.253mmol)의 테트라히드로푸란(THF) 용액(3.5mL)에, 0℃에서 브롬화알릴(33.6mg, 0.278mmol)을 첨가하고, 계속해서 나트륨메톡시드(40.9mg, 0.758mmol)의 메탄올 용액을 적하하여, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(10mL) 및 아세트산에틸(10mL)을 첨가하여 분층하고, 수층을 아세트산에틸(10mL)로 2회 추출하였다. 전체 유기층을 포화 식염수(10mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축 건고시켜, 등적색 고체(184.5mg)를 얻었다. 얻어진 등적색 고체(184.5mg)의 메탄올 용액(3.7mL)에 무수 탄산칼륨(70.8mg, 0.512mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하, 40℃에서 3.5시간 교반하였다. 빙냉시킨 0.5％ 아세트산 수용액(37mL)에 반응액을 첨가하여 30분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하여 50℃에서 송풍 건조시켰다. 얻어진 등적색 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:아세톤=50:1(v/v))로 정제하여, L-알릴글리신을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(144.9mg, 수율 78.6％, 화학 순도 98.2％, 98.6％ de)을 적색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS (positive mode) : m/z calcd for C42H33ClN3NiO3 [M + H]+ 720.16; found 720.2
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.23 (1H, ddd, J = 13.9, 7.9, 5.9 Hz, one of β-CH2 of allyl-Gly part), 2.39-2.53 (1H, m, one of β-CH2 of allyl-Gly part), 2.65 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 3.02 [1H, d, J = 15.4 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.60 and 3.69 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.94 (1H, dd, J = 5.9, 3.7 Hz, α-H of allyl-Gly part), 4.49 [1H, d, J = 15.4 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.76 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 5.35 (1H, dd, J = 17.0, 1.5 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 10.1, 1.5 Hz), 6.60-6.95 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 2.6 Hz, ArH), 7.09-7.15 (1H, m, ArH), 7.20-7.58 (11H, m, ArH), 7.92-8.02 (3H, m, ArH), 8.14 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.40 (1H, d, J = 9.0 Hz, ArH), 8.78 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 38.2 (CH2), 59.2 (CH2), 61.6 and 66.6 (2 x CH2 of azepine), 70.8 (α-CH), 120.4 (=CH2), 125.1 (ArCH), 126.2 (quaternary ArC), 126.3 (quaternary ArC), 126.4 (ArCH), 127.0 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.9 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.5 (quaternary ArC), 128.7 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.3 (ArCH), 129.5 (ArCH), 130.3 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 132.4 (ArCH), 132.6 (ArCH), 132.8 (quaternary ArC), 133.7 (quaternary ArC), 134.0 (quaternary ArC), 135.5 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 141.1 (quaternary ArC), 170.0, 174.3, 177.6 (CN and 2 x CO).
상기의 <HPLC 조건-1: 착물 분석 조건>을 이용하여, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 10 및 도 10에 나타냈다.
<HPLC 조건-1: 착물 분석 조건>
[표 10]
Figure pct00076
실시예 2-9: L-알릴글리신을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 산 조건에 따른 L-알릴글리신의 유리와 Boc기에 의한 보호
[화학식 67]
Figure pct00077
아르곤 분위기 하, L-알릴글리신을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(107.6mg, 0.149mmol)의 메탄올(3.3mL) 현탁액에 1N 염산(0.75mL, 0.75mmol)을 첨가하여, 40℃에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 농축하고, 잔류물에 디클로로메탄(10mL) 및 물(10mL)을 첨가하여 분층하였다. 수층을 분취하여 용매 증류 제거한 후, 얻어진 고체를 4％ 암모니아수(3mL)에 용해시키고, 양이온 교환 수지 칼럼(SK-1B, 18mL, 용리액: 물, 계속해서 2-4％ 암모니아수)에 통과시켜 L-알릴글리신(18.9mg, 96.9％ ee)을 정량적으로 얻었다.
이하의 조건에 따라, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 11 및 도 11에 나타냈다.
<HPLC 조건: L-알릴글리신 키랄 분석 조건>
칼럼: CROWNPAK CR(+)(5㎛, 150×4.0mm i.d.)
용리액: 과염소산 수용액(pH 2.0)
유량: 0.5mL/min
온도: 20℃
검출기: UV 200nm
[표 11]
Figure pct00078
한편, 유기층을 2％ 암모니아수(10mL, 2회), 물(10mL, 2회), 계속해서 포화 식염수(10mL, 2회)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 용매 증류 제거하여 키랄 보조제(R체)(94.2mg, 화학 순도 98.1％)를 정량적으로 회수하였다.
L-알릴글리신(17.7mg, 0.154mmol)을 물(2mL) 및 아세톤(1.0mL)에 용해시키고, (Boc)2O(36.9mg, 0.169mmol)의 아세톤(0.5mL) 용액 및 트리에틸아민(17.1mg, 0.169mmol)의 아세톤(0.5mL) 용액을 첨가하여, 실온에서 22시간 교반하였다. 반응액을 2mL 이하가 될 때까지 농축 후, 톨루엔(5mL)을 첨가하고, 교반 하에 수층의 pH가 2∼3이 될 때까지 1N 염산을 첨가하였다. 수층을 톨루엔(5mL, 3회)으로 추출하고, 전체 유기층을 포화 식염수(5mL, 2회)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 용매 증류 제거하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올)로 정제하여, Boc-L-알릴글리신(18.7mg, 56.5％, 화학 순도 95.5％)을 무색 오일상 물질로서 얻었다.
이하의 조건에 따라, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 12에 나타냈다.
<HPLC 조건: Boc-L-알릴글리신 분석 조건>
칼럼: Inertsil ODS-3(3㎛, 150×4.6mm i.d.)
용리액: A:B = 80:20 ∼ 20:80 (0∼25min)
A=10mM 포름산암모늄 0.1％ 포름산 완충액
B=아세토니트릴
유량: 1.0mL/min
온도: 30℃
검출기: UV 200nm
[표 12]
Figure pct00079
(실시예 3) 광학 활성의 α,α-2치환 α-아미노산의 합성
참고예 1: 알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 합성
[화학식 68]
Figure pct00080
키랄 보조제(R체)(0.2g, 0.353mmol)의 메탄올 현탁액(4mL)에 아세트산니켈·4수화물(0.176g, 0.706mmol), DL-알라닌(0.063g, 0.706mmol), 탄산칼륨(0.293g, 2.118mmol)을 첨가하여, 40℃에서 24시간 가열하였다. 반응 종료 후, 빙냉시킨 5％ 아세트산 수용액(30mL)에 반응액을 첨가하고, 30분간 교반하여 결정을 석출시켜, 여과하였다. 여과 채취한 결정을 50℃에서 송풍 건조시켜, 알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(0.207g, 수율 84.8％, 96％ de)을 적색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS (positive mode): m/z = 694.2 for [M + H]+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz, Me), 2.73 [1H, d, J = 12.2 Hz, one of azepine C(α)H2N], 3.08 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.68 and 3.76 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.84 (1H, q, J = 7.0 Hz, α-H of Ala part), 4.57 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.84 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α)H2N], 6.66 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.91-6.99 (1H, m, ArH), 7.16-7.32 (4H, m, ArH), 7.35-7.41 (1H, m, ArH), 7.43-7.57 (7H, m, ArH), 7.94-8.03 (3H, m, ArH), 8.16 (1H, d, J = 8.3 Hz, ArH), 8.44 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.76 (1H, d, J = 8.3 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 21.5 (Me of Ala part), 58.7 (NCOCH2), 61.9 and 66.3 (2 x CH2 of azepine), 66.9 (α-CH of Ala part), 125.1 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.37 (quaternary ArC), 126.44 (ArCH), 126.9 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.6 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.2 (quaternary ArC), 128.4 (ArCH), 128.7 (ArCH), 129.2 (ArCH), 129.5 (ArCH), 130.2 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.3 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 132.4 (ArCH), 132.6 (ArCH), 132.7 (quaternary ArC), 133.7 (quaternary ArC), 134.1 (quaternary ArC), 135.6 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 140.9 (quaternary ArC), 170.2, 174.6, 179.7 (CN and 2 x CO).
실시예 3-1: 알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물과 브롬화벤질의 반응에 의한 α-메틸-L-페닐알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 합성
[화학식 69]
Figure pct00081
아르곤 분위기 하에, 알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(258.6mg, 0.372mmol)의 테트라히드로푸란(THF) 용액(5.2mL)에, 브롬화벤질(70.0mg, 0.409mmol) 및 수소화나트륨(26.8mg, 1.117mmol)을 순차적으로 첨가하여, 실온(23-24℃)에서 2.0시간 교반하였다. 반응액에 물(10mL) 및 아세트산에틸(10mL)을 첨가하여 교반하고 분층 후, 수층을 아세트산에틸(10mL)로 3회 추출하였다. 전체 유기층을 포화 식염수(15mL)로 세정하고, 황산나트륨(10g)으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 등적색 고체(302.8mg)를 얻었다. 얻어진 등적색 고체(302.8mg)를 디클로로메탄:아세트산에틸=1:1(10v/w)로 재결정하여, α-메틸-L-페닐알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(215.6mg, 수율 73.8％, 화학 순도 99.4％, >99.9％ de)을 적색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS (positive mode): m/z calcd for C47H37ClN3NiO3 [M + H]+ 784.19; found 784.2
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.01 (3H, s, α-Me), 2.46 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 2.57 [1H, d, J = 15.5 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.71 (1H, d, J = 13.9 Hz, one of α-MePhe β-CH2), 2.97 and 3.03 (1H each, ABq, J = 13.6 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.27 (1H, d, J = 13.9 Hz, one of α-MePhe β-CH2), 3.52 [1H, d, J = 15.5 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.55 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.12-7.36 (7H, m, ArH), 7.40-7.62 (8H, m, ArH), 7.67-7.86 (3H, m, ArH), 7.87-7.98 (3H, m, ArH), 8.07 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.23 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.63 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 29.2 (Me), 47.4 (β-CH2), 57.6 (NCOCH2), 61.7 and 65.6 (2 x CH2 of azepine), 80.4 (quaternary), 124.8 (ArCH), 125.8 (quaternary ArC), 126.3 (ArCH), 126.5 (ArCH), 127.2 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.6 (ArCH), 127.9 (ArCH), 128.37 (ArCH), 128.44 (ArCH), 128.7 (ArCH), 128.9 (ArCH), 129.0 (ArCH), 129.3 (ArCH), 129.9 (ArCH), 131.1 (quaternary ArC), 130.3 (ArCH), 131.1 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 131.7 (ArCH), 132.3 (ArCH), 132.9 (ArCH), 133.5 (quaternary ArC), 133.8 (quaternary ArC), 135.3 (quaternary ArC), 135.8 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 137.6 (quaternary ArC), 140.6 (quaternary ArC), 170.9, 174.1, 179.4 (CN and 2 x CO).
상기의 <HPLC 조건-1: 착물 분석 조건>을 이용하여, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 13 및 도 12에 나타냈다.
[표 13]
Figure pct00082
실시예 3-2: α-메틸-L-페닐알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 산 조건에 따른 α-메틸-L-페닐알라닌의 유리와 Boc기에 의한 보호
[화학식 70]
Figure pct00083
α-메틸-L-페닐알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(190.0mg, 0.242mmol)의 메탄올(5.7mL) 현탁액에 1N 염산(1.2mL, 1.20mmol, 5eq.)을 첨가하여 40-50℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 디클로로메탄(10mL) 및 물(10mL)을 첨가하여 용해시키고 분층 후, 유기층을 2％ 암모니아수(10mL, 2회), 물(10mL, 2회), 계속해서 포화 식염수(10mL, 2회)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여, 키랄 보조제(R체)(138.2mg, 화학 순도 92.2％)를 정량적으로 회수하였다.
한편, 수층을 농축 건고하여 얻어진 고체를 8％ 암모니아수(0.5mL)와 메탄올(5.0mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 양이온 교환 수지 칼럼(SK-1B, 40mL, 용리액: 물, 계속해서 4％ 암모니아수)에 통과시켜, α-메틸-L-페닐알라닌(25.6mg, 수율 59.0％)을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 α-메틸-L-페닐알라닌(20.0mg, 0.112mmol)을 탈수 아세토니트릴(1.0mL) 중에 현탁시키고, 수산화 테트라메틸암모늄 5수화물(20.2mg, 0.112mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하고, (Boc)2O(36.5mg, 0.167mmol)를 첨가하여 실온에서 76시간 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 물(5mL)에 용해시켜 이소프로필에테르(2mL)로 2회 세정한 후, 수층에 시트르산을 첨가하여 pH를 3으로 한 후, 수층을 아세트산에틸(10mL)로 3회 추출하였다. 전체 유기층을 물(5mL, 2회) 및 포화 식염수(5mL, 2회)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 Boc-α-메틸-L-페닐알라닌(29.3mg, 55.5％, 화학 순도 91.3％, 99.6％ ee)을 무색 오일상 물질로서 얻었다.
이하의 조건에 따라, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 14 및 도 13에 나타냈다.
<HPLC 조건: Boc-α-메틸-L-페닐알라닌 키랄 분석 조건>
칼럼: CHIRALPAK AY-H(5㎛, 150×4.6mm i.d.)
용리액: 헥산/에탄올=92.5/7.5, 0.3％ 트리플루오로아세트산
유량: 1.0mL/min
온도: 40℃
검출기: UV 220nm
[표 14]
Figure pct00084
실시예 3-3: 알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물과 4-플루오로벤질브로마이드의 반응에 의한 4-플루오로-α-메틸-L-페닐알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 합성
[화학식 71]
Figure pct00085
아르곤 분위기 하에, 알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(200.0mg, 0.288mmol)의 테트라히드로푸란(THF) 용액(4mL)에 브롬화4-플루오로벤질(59.9mg, 0.317mmol) 및 수소화나트륨(20.8mg, 0.864mmol)을 순차적으로 첨가하여, 실온(23℃)에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물(10mL) 및 아세트산에틸(10mL)을 첨가하여 교반하고 분층 후, 수층을 아세트산에틸(10mL)로 3회 추출하였다. 전체 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 등적색 고체(225.0mg)를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:아세톤=50:1(v/v))로 정제하고, 계속해서 디클로로메탄:메탄올=1:5(16v/w)로부터 재결정하여, 4-플루오로-α-메틸-L-페닐알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(107.4mg, 수율 46.5％, 화학 순도 99.7％, >99.9％ de)을 적색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS (positive mode) : m/z calcd for C47H36ClFN3NiO3 [M + H]+ 802.18; found 802.3
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.02 (3H, s, α-Me), 2.54 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 2.690 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.694 (1H, d, J = 13.7 Hz, one of α-Me-4-fluoroPhe β-CH2), 2.96 and 2.99 (1H each, ABq, J = 13.8 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.32 (1H, d, J = 13.7 Hz, one of α-Me-4-fluoroPhe β-CH2), 3.59 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.62 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.76 (1H, d, J = 2.6 Hz, ArH), 7.09-7.15 (1H, m, ArH), 7.18-7.59 (16H, m, ArH), 7.88-8.01 (3H, m, ArH), 8.06 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.57 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 29.2 (Me), 46.5 (β-CH2), 58.1 (NCOCH2), 61.9 and 65.7 (2 x CH2 of azepine), 80.3 (quaternary), 115.8 (d, 3JCF = 22.0 Hz), 124.9 (ArCH), 126.0 (quaternary ArC), 126.3 (ArCH), 126.4 (ArCH), 126.5 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.7 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.7 (quaternary ArC), 128.8 (ArCH), 129.2 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.0 (quaternary ArC), 130.2 (d, 4JCF = 14.6 Hz), 131.1 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 132.4 (ArCH), 132.9 (ArCH), 133.1 (ArCH), 133.2 (ArCH), 133.3 (quaternary ArC), 133.6 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 135.2 (quaternary ArC), 135.8 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 140.6 (quaternary ArC), 162.9 (d, 1JCF = 247.1 Hz),　171.2, 174.1, 179.3 (CN and 2 x CO).
상기의 <HPLC 조건-1: 착물 분석 조건>을 이용하여, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 15 및 도 14에 나타냈다.
[표 15]
Figure pct00086
실시예 3-4: 알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물과 브롬화알릴의 반응에 의한 (S)-α-알릴알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 합성
[화학식 72]
Figure pct00087
아르곤 분위기 하에, 알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(500.0mg, 0.720mmol)의 테트라히드로푸란(THF) 용액(10mL)에 브롬화알릴(95.8mg, 0.792mmol) 및 수소화나트륨(51.8mg, 2.129mmol)을 순차적으로 첨가하여, 실온(23℃)에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(20mL) 및 아세트산에틸(20mL)을 첨가하여 분층하고, 수층을 아세트산에틸(10mL)로 3회 추출하였다. 전체 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산나트륨(7g)으로 건조 후, 농축 건고시켜 얻어진 조생성물(528.5mg)을 디클로로메탄:아세트산에틸=1:1.5로부터 재결정하여, (S)-α-알릴알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(346.3mg, 수율 65.5％, 화학 순도 96.8％, 98.7％ de)을 적색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS (positive mode) : m/z calcd for C43H35ClN3NiO3 [M + H]+ 734.17; found 734.0
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.01 (3H, s, α-Me), 2.45 (1H, HA of ABX type, JAB = 13.9 Hz, JAX = 7.3 Hz, one of β-CH2 of allyl-Ala part), 2.53 (1H, HB of ABX type, JAB = 13.9 Hz, JBX = 7.1 Hz, one of β-CH2 of allyl-Ala part), 2.76 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 3.12 [1H, d, J = 15.4 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.55 and 3.80 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 4.38 [1H, d, J = 15.4 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.79 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 5.49 (1H, dd, J = 17.0, 1.5 Hz), 5.79 (1H, dd, J = 10.1, 1.5 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.4 Hz, ArH), 6.88-7.10 (2H, m), 7.20-7.57 (12H, m, ArH), 7.92-8.03 (3H, m, ArH), 8.11 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.30 (1H, d, J = 9.0 Hz, ArH), 8.67 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 28.6 (Me), 45.3 (CH2), 59.0 (CH2), 61.5 and 66.0 (2 x CH2 of azepine), 78.9 (quaternary), 120.1 (=CH2), 124.8 (ArCH), 126.0 (quaternary ArC), 126.2 (ArCH), 126.4 (ArCH), 126.8 (ArCH), 127.46 (ArCH), 127.53 (ArCH), 128.0 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.5 (ArCH), 128.7 (quaternary ArC), 129.1 (ArCH), 129.4 (ArCH), 129.8 (ArCH), 129.9 (ArCH), 130.4 (quaternary ArC), 131.17 (quaternary ArC), 131.24 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 132.2 (ArCH), 132.7 (ArCH), 133.6 (ArCH), 133.9 (quaternary ArC), 135.5 (quaternary ArC), 135.6 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 140.3 (quaternary ArC), 171.2, 174.1, 180.1 (CN and 2 x CO).
상기의 <HPLC 조건-1: 착물 분석 조건>을 이용하여, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 16 및 도 15에 나타냈다.
[표 16]
Figure pct00088
(실시예 4) 키랄 글리신 등가체와 카르보닐 화합물의 알돌 반응과 광학 활성 아미노산의 합성
실시예 4-1: 키랄 글리신 등가체와 벤즈알데히드의 알돌 반응에 의한 D-트레오(threo)-3-페닐세린을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 합성
[화학식 73]
Figure pct00089
키랄 글리신 등가체(R체)(500mg, 0.734mmol)의 메탄올 용액(25mL)에 벤즈알데히드(0.38mL, 3.67mmol)를 첨가하여, -5℃ 이하에서 10분간 교반하였다. 그 후, DBU(0.33mL, 2.20mmol)를 적하하여, -5℃ 이하에서 2시간 교반하였다. 반응액을 빙냉시킨 5％ 아세트산 수용액(25mL)에 첨가하고, 30분간 교반하여 석출된 결정을 여과 채취하였다. 이 결정을 50℃에서 송풍 건조시키면 적색 고체[555mg, 82％ de, (키랄 글리신 등가체(R체) 8.7％ 함유)]를 얻었다. 얻어진 적색 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피[디클로로메탄:아세톤=97:3(v/v)]로 정제 후, 재결정하면, D-트레오-3-페닐세린을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(150mg, 수율 26％)을 적색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS (positive mode): m/z = 786.2 for [M + H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.27 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C(α)H2N], 2.88 [1H, d, J = 15.7 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.23 [1H, dd, J = 15.7, 1.3 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.39 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C(α)H2N], 3.81 (1H, d, J = 13.4 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 4.20 (1H, dd, J = 13.4, 1.3 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 4.28 (1H, d, J = 5.5 Hz, α-H of AA part), 4.62 (1H, dd, J = 9.7, 5.5 Hz, β-H of AA part), 5.09 (1H, d, J = 9.7 Hz, OH), 6.70 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.03-7.10 (1H, m, ArH), 7.16-7.82 (18H, m, ArH), 7.87-8.00 (4H, m, ArH), 8.63 (1H, d, J = 9.3 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 57.7 (CH2), 58.9 (CH2), 61.5 (CH2), 73.2 (CH), 73.4 (CH), 124.9 (ArCH), 125.7 (ArCH), 126.1 (ArCH), 126.4 (ArCH), 126.6 (ArCH), 126.7 (ArCH), 127.2 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.7 (ArCH), 127.9 (quaternary ArC), 128.15 (ArCH), 128.22 (ArCH), 128.3 (ArCH), 128.7 (ArCH), 128.9 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.7 (ArCH), 130.8 (ArCH), 130.9 (quaternary ArC), 131.2 (ArCH), 131.4 (quaternary ArC), 132.6 (quaternary ArC), 132.7 (ArCH), 133.1 (ArCH), 133.6 (quaternary ArC), 133.7 (quaternary ArC), 134.6 (quaternary ArC), 135.7 (quaternary ArC), 140.2 (quaternary ArC), 141.4 (quaternary ArC), 171.6, 174.0, 177.6 (CN and 2 x CO).
실시예 4-2: D-트레오-3-페닐세린을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 산 조건에 따른 D-트레오-3-페닐세린의 합성
[화학식 74]
Figure pct00090
D-트레오-3-페닐세린을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(100mg, 0.127mmol)의 메탄올(3mL) 현탁액에 1N 염산(0.64mL, 0.635mmol)을 첨가하여, 50℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 디클로로메탄(10mL) 및 물(10mL)을 첨가하여 분층하였다. 수층을 분취하여 용매 증류 제거한 후, 얻어진 고체를 9％ 암모니아수(3mL)에 용해시키고, 양이온 교환 수지 칼럼[SK-1B, 18mL, 용리액: 2∼4％ 암모니아수]에 통과시켜 D-트레오-페닐세린(15mg, 0.083mmol, 수율 65％, 99.4％ ee)을 얻었다. 한편, 유기층을 4％ 암모니아수(10mL), 물(10mL), 계속해서 포화 식염수(10mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거하여 키랄 보조제(R체)(49mg, 0.086mmol, 수율 68％)를 회수하였다.
이하의 조건에 따라, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 17 및 도 16에 나타냈다.
<HPLC 조건: D-트레오-3-페닐세린 키랄 분석 조건>
칼럼: TSKgel Enantio L1(5㎛, 250×4.6mm i.d.)
용리액: 2mM 황산구리 수용액(분석 시간: 15min)
유량: 0.8mL/min
온도: 35℃
검출기: UV 230nm
[표 17]
Figure pct00091
(실시예 5) 키랄 글리신 등가체와 α,β-불포화 카르보닐 화합물의 마이클 반응과 광학 활성 아미노산의 합성
실시예 5-1: 키랄 글리신 등가체와 아크릴산메틸의 마이클 반응에 의한 L-글루타민산-γ-메틸에스테르를 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 합성
[화학식 75]
Figure pct00092
키랄 글리신 등가체(R체)(0.154g, 0.226mmol)의 메탄올 현탁액(3mL)에 아크릴산메틸(0.029g, 0.339mmol), 무수 탄산칼륨(0.005g, 0.034mmol)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 빙냉시킨 5％ 아세트산 수용액(30mL)에 첨가하여 30분간 교반하고, 석출된 결정을 여과 채취하였다. 여과 채취한 결정을 50℃에서 송풍 건조시켜 L-글루타민산γ-메틸에스테르를 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(0.164g, 수율 95.1％, 93％ de)을 적색 결정으로서 얻었다. 또한, 이 결정을 디클로로메탄-메탄올로부터 재결정하여, L-글루타민산γ-메틸에스테르를 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(0.120mg, 수율 69.3％, 96.0％ de)을 얻었다.
ESI-MS (positive mode): m/z = 766.4 for [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.70-1.91 (1H, m), 2.11-2.30 (1H, m), 2.61-2.78 (1H, m, one of γ-CH2 of Glu part), 2.65 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 3.01 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.48 (1H, ddd, J = 16.8, 9.5, 5.7 Hz, one of γ-CH2 of Glu part), 3.60 (3H, s, OMe), 3.79 and 3.91 (1H each, ABq, J = 13.8 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.91 (1H, dd, J = 6.4, 3.5 Hz, α-H of Glu part), 4.67 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.80 [1H, d, J = 12.2 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.60 (1H, d, J = 2.6 Hz, ArH), 7.04-7.17 (2H, m, ArH), 7.20-7.32 (3H, m, ArH), 7.35-7.57 (7H, m, ArH), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 7.94-8.04 (3H, m, ArH), 8.16 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.47 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.82 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 28.0 (CH2), 30.2 (CH2), 52.2 (OMe), 58.7 (NCOCH2), 61.8 and 66.4 (2 x CH2 of azepine), 70.1 (α-CH of Glu part), 125.1 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.4 (ArCH), 126.7 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.76 (ArCH), 127.84 (ArCH), 128.1 (quaternary ArC), 128.4 (ArCH), 128.6 (ArCH), 128.8 (quaternary ArC), 129.1 (ArCH), 129.3 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.2 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 132.5 (ArCH), 132.7 (ArCH), 132.9 (quaternary ArC), 133.7 (quaternary ArC), 134.0 (quaternary ArC), 135.4 (quaternary ArC), 136.1 (quaternary ArC), 141.1 (quaternary ArC), 171.3, 173.4, 174.9, 177.8 (CN and 3 x CO).
상기의 <HPLC 조건-1: 착물 분석 조건>을 이용하여, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 18 및 도 17에 나타냈다.
[표 18]
Figure pct00093
실시예 5-2: L-글루타민산γ-메틸에스테르를 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 산 조건에 따른 L-글루타민산-γ-메틸에스테르의 유리와 Z기에 의한 보호
[화학식 76]
Figure pct00094
L-글루타민산γ-메틸에스테르를 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(0.12g, 0.16mmol)의 메탄올 현탁액(3.6mL)에 6N 염산(0.13mL, 5eq.)을 첨가하여, 30℃∼40℃에서 7시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄(4mL)에 용해시켜, 유기층을 물(1mL)로 세정하고, 수층을 디클로로메탄(2mL, 2회)으로 추출하였다. 전체 유기층을 디클로로메탄을 사용하여 약 20mL로 한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(5mL), 물(5mL), 포화 식염수(5mL)로 세정하였다. 얻어진 유기층은 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 키랄 보조제(R체)(0.09g, 수율 98％)를 회수하였다.
한편, 수층에 EDTA 2수소 2나트륨 2수화물(0.06g, 1eq.), 아세톤(1mL) 및 N-벤질옥시카르보닐옥시숙신산이미드(0.16g, 5eq.)의 아세톤 용액(1mL)을 첨가하고, 탄산수소나트륨을 사용하여 pH를 7-8로 조정한 후, 밤새 교반하였다. 반응액으로부터 아세톤을 감압 증류 제거한 잔류물에 디클로로메탄(20mL)을 첨가하고 4N 염산을 사용하여 pH를 3으로 조정하고 분층한 후, 수층을 디클로로메탄(20mL)으로 추출하였다. 전체 유기층을 포화 식염수(2mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축 건고하여 무색 오일상 물질(0.16g)을 얻었다. 얻어진 오일상 물질을 이소프로판올(0.1mL)-아세트산에틸(1mL)에 용해시키고, 디시클로헥실아민(0.08g, 3eq.), 석유에테르(3mL), 헥산(3mL)을 첨가하여 밤새 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하여 50℃에서 감압 건조시켜, Z-L-글루타민산-γ-메틸에스테르·DCHA염(0.04g, 수율 56％, 99.8％ ee)을 얻었다.
이하의 조건에 따라, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 19 및 도 18에 나타냈다.
<HPLC 조건: Z-Glu(5-OMe) 키랄 분석 조건>
칼럼: CHIRALCEL OJ-RH(5㎛, 150×4.6mm i.d.)
용리액: A:B = 75:25 (0∼20min)
A=0.1％ 인산 수용액
B=0.1％ 인산아세토니트릴 용액
유량: 1.0mL/min
온도: 30℃
검출기: UV 220nm
[표 19]
Figure pct00095
실시예 5-3: 키랄 글리신 등가체와 아크릴아미드의 마이클 반응에 의한 L-글루타민을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 합성
[화학식 77]
Figure pct00096
아르곤 분위기 하, 키랄 글리신 등가체(R체)(0.100g, 0.147mmol)의 메탄올 현탁액(1mL, 메탄올은 미리 탈기)에 아크릴아미드(0.016g, 0.220mmol), 무수 탄산칼륨(0.060g, 0.441mmol)을 첨가하여 45℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 빙냉시킨 5％ 아세트산 수용액(5mL), 디클로로메탄(5mL)을 첨가하여 교반 후, 분층하였다. 수층을 디클로로메탄(5mL)으로 추출한 후, 전체 유기층을 물(2.5mL, 5회), 포화 식염수(2.5mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축 건고하였다. 농축 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=95:5)로 정제하여, L-글루타민을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(0.096g, 수율 86.7％, 99.8％ de)을 적색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS (positive mode): m/z = 751.3 for [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.68-1.88 (1H, m), 2.09-2.25 (1H, m), 2.34-2.70 (2H, m), 2.72 [1H, d, J = 12.2 Hz, one of azepine C（α）H2N], 3.00 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.62 and 3.73 (1H each, ABq, J = 13.7 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.79 (1H, dd, J = 8.7, 4.3 Hz, α-H of Gln part), 4.56 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.84 [1H, d, J = 12.2 Hz, one of azepine C（α）H2N], 5.20 (1H, br s, one of CONH2), 6.38 (1H, br s, one of CONH2), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz, ArH), 6.94-7.01 (1H, m, ArH), 7.13-7.20 (1H, m, ArH), 7.21-7.33 (3H, m, ArH), 7.37-7.59 (8H, m, ArH), 7.86-8.01 (3H, m, ArH), 8.15 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.45 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.74 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 30.2 (CH2), 31.2 (CH2), 58.4 (NCOCH2), 61.9 and 66.2 (2 x CH2 of azepine), 69.8 (α-CH of Gln part), 125.2 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.5 (ArCH), 126.6 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.0 (ArCH), 128.1 (quaternary ArC), 128.4 (ArCH), 128.6 (ArCH), 128.8 (quaternary ArC), 129.0 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.3 (ArCH), 129.5 (ArCH), 130.3 (ArCH), 131.1 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 132.6 (ArCH), 132.7 (ArCH), 133.6 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 135.5 (quaternary ArC), 136.1 (quaternary ArC), 141.0 (quaternary ArC), 170.7, 173.6, 174.8, 178.5 (CN and 3 x CO).
이하의 조건에 따라, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 20 및 도 19에 나타냈다.
<HPLC 조건-2: 착물 분석 조건>
칼럼: Inertsil ODS-3(3㎛, 150×4.6mm i.d.)
용리액: A:B = 40:60 (0∼40min)
10:90 (40min∼50min)
A=10mM 포름산암모늄 0.1％ 포름산 완충액
B=아세토니트릴
유량: 0.5mL/min
온도: 30℃
검출기: UV 254nm
[표 20]
Figure pct00097
실시예 5-4: L-글루타민을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 산 조건에 따른 L-글루타민의 유리와 Z기에 의한 보호
[화학식 78]
Figure pct00098
L-글루타민을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(0.10g, 0.13mmol)의 메탄올 현탁액(2.9mL)에 1N 염산(0.6mL, 5eq.)을 첨가하여, 30℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄(5mL)에 용해시켜, 유기층을 물(2.5mL)로 세정하고, 수층을 디클로로메탄(5mL)으로 추출하였다. 전체 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(2.5mL), 물(2.5mL), 포화 식염수(2.5mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축 건고하여 키랄 보조제(R체)(0.07g, 수율 95％)를 회수하였다.
한편, 수층에 EDTA 2수소 2나트륨 2수화물(0.054g, 1.1eq.), 아세톤(1mL)을 첨가하고, N-벤질옥시카르보닐옥시숙신산이미드(0.043g, 1.1eq.)의 아세톤 용액(1.5mL)을 첨가하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 9로 조정한 후, 2.5시간 교반하였다. 반응액으로부터 아세톤을 감압 증류 제거한 잔류물에 아세트산에틸(8mL) 및 1N 염산(1mL)을 첨가하여 분층한 후, 수층을 아세트산에틸(5mL, 2회)로 추출하였다. 전체 유기층을 포화 식염수(2mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축 건고하여 갈색 오일상 물질(0.05g)을 얻었다. 얻어진 오일상 물질을 이소프로판올(0.07mL), 아세트산에틸(1mL)에 용해시키고, 디시클로헥실아민(0.03g, 1eq.)을 첨가하여 밤새 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 50℃에서 감압 건조시켜, Z-L-글루타민·DCHA염(0.03g, 수율 48％, 99.2％ ee)을 얻었다.
이하의 조건에 따라, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 21 및 도 20에 나타냈다.
<HPLC 조건: Z-Gln 키랄 분석 조건>
칼럼: CHIROBIOTIC T(5㎛, 150×4.6mm i.d.)
용리액: A:B = 30:70
A=메탄올
B=0.1％ 아세트산트리에틸암모늄 완충액(pH 4.1)
유량: 0.7mL/min
온도: 40℃
검출기: UV 254nm
[표 21]
Figure pct00099
실시예 5-5: 키랄 글리신 등가체와 크로톤산메틸의 마이클 반응에 의한 3-메틸-L-글루타민산-γ-메틸에스테르를 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 합성
[화학식 79]
Figure pct00100
아르곤 분위기 하, 키랄 글리신 등가체(R체)(0.400g, 0.588mmol)의 메탄올 현탁액(8mL, 메탄올은 미리 탈기)에 크로톤산메틸(0.130g, 1.175mmol), 무수 탄산칼륨(0.243g, 1.763mmol)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 빙냉시킨 5％ 아세트산 수용액(5mL), 디클로로메탄(10mL)을 첨가하여 교반 후, 분층하였다. 유기층을 물(5mL, 2회), 포화 식염수(5mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축 건고하여 얻은 농축 잔류물(469.0mg, 목적물:목적물의 이성체 1:목적물의 이성체 2=83.2:13.8:2.9)을 실리카겔 크로마토그래피(벤젠:아세톤=95:5)로 정제하여, 3-메틸-L-글루타민산γ-메틸에스테르를 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(0.300g, 수율 65.4％, 화학 순도 >99％)을 적색 결정으로서 얻었다.
상기의 <HPLC 조건-1: 착물 분석 조건>을 이용하여, 정제 전의 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 22 및 도 21에 나타냈다.
[표 22]
Figure pct00101
한편, 본 실시예에 있어서, 목적물은 α탄소의 입체 배치가 S배치이면서 β탄소의 입체 배치가 S배치인 화합물이고, 목적물의 이성체 1은 α탄소가 S배치이면서 β탄소가 R배치인 화합물이다. 또한, 목적물의 이성체 2는, α탄소가 R배치이면서 β탄소의 입체 배치가 S배치인 화합물이다.
ESI-MS (positive mode): m/z = 779.9 for [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.97-2.32 (6H, m), 2.65 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 3.06 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.49 (3H, s, OMe), 3.64 and 3.73 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.84 (1H, d, J = 2.4 Hz, α-H of amino acid part), 4.55 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.76 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.62 (1H, br d, J = 2.6 Hz, ArH), 6.95-7.02 (1H, m, ArH), 7.09 (1H, br d, J = 7.0 Hz, ArH), 7.20-7.31 (3H, m, ArH), 7.34-7.59 (8H, m, ArH), 7.94-8.03 (3H, m, ArH), 8.16 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.46 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.82 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 16.3 (3-Me), 35.1 (β-CH), 37.9 (γ-CH2), 51.5 (OMe), 59.1 (NCOCH2), 61.6 and 66.6 (2 x CH2 of azepine), 74.1 (α-CH), 125.0 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.3 (ArCH), 126.4 (ArCH), 126.9 (ArCH), 127.2 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.9 (ArCH), 128.3 (quaternary ArC), 128.4 (ArCH), 128.6 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.35 (ArCH), 129.42 (ArCH), 130.3 (ArCH), 130.9 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 132.6 (ArCH), 133.7 (ArCH), 134.0 (quaternary ArC), 135.5 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 141.1 (quaternary ArC), 170.7, 172.0, 174.4, 176.1 (CN and 3 x CO).
실시예 5-6: 3-메틸-L-글루타민산-γ-메틸에스테르를 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 산 조건에 따른 (2S,3S)-3-메틸-L-글루타민산-γ-메틸에스테르의 유리와 Z기에 의한 보호, 및, (2S,3S)-3-메틸-L-글루타민산의 입체 구조의 결정
[화학식 80]
Figure pct00102
(2S,3S)-3-메틸-L-글루타민산γ-메틸에스테르를 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(0.30g, 0.384mmol)의 메탄올 현탁액(9mL)에 1N 염산(2.3mL, 6eq.)을 첨가하여, 50℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하여 얻은 잔류물을 아세트산에틸(6mL)에 용해시키고 이것을 물(2mL)로 세정한 후, 수층을 아세트산에틸(1mL)로 추출하였다. 전체 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(2mL), 물(2mL), 포화 식염수(2mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 키랄 보조제(0.22g, 정량적)를 회수하였다.
한편, 수층에 EDTA 2수소 2나트륨 2수화물(0.14g, 1eq.), 아세톤(1mL), 물(1.1mL)을 첨가하고, N-벤질옥시카르보닐옥시숙신산이미드(0.12g, 1.2eq.)의 아세톤 용액(1mL)을 첨가하고, 탄산수소나트륨을 첨가하여 pH를 7-8로 조정한 후, 밤새 교반하였다. 반응액으로부터 아세톤을 증류 제거한 잔류액에 아세트산에틸(5mL) 및 1N 염산을 첨가하여 교반 후, 수층의 pH를 2-3으로 조정하여 분층 후, 수층을 아세트산에틸(5mL 및 2.5mL)로 추출하였다. 전체 유기층을 포화 식염수(1mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거하여 황색 오일상 물질(0.16g)을 얻었다. 이 오일상 물질을 물(1mL) 및 메탄올(2mL)에 용해시키고, 수산화칼륨(0.10g, 4eq.)을 첨가하여 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응액으로부터 메탄올을 증류 제거한 잔류액에 물(20mL), 아세트산에틸(2mL) 및 헥산(1mL)을 첨가하여 분층하였다. 수층을 아세트산에틸(2mL, 2회)로 세정한 후, 4N 염산을 사용하여 pH를 6.5로 조정한 후, 수층을 다시 아세트산에틸(2mL, 3회, 1mL, 6회)로 세정하였다. 계속해서, 4N 염산을 사용하여 pH를 2로 조정한 후, 수층을 아세트산에틸(20mL 및 10mL)로 추출하였다. 전체 유기층을 포화 식염수(1.5mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 (2S,3S)-Z-3-메틸-L-글루타민산을 무색 오일상 물질(0.074g, 수율 68.4％, 화학 순도 97.5％)로서 얻었다.
상기 서술한 바와 같이 얻은 (2S,3S)-Z-3-메틸-L-글루타민산(0.04g, 0.14mmol)의 메탄올 용액(1mL)에 10％ Pd/C(0.002mg, 0.5mol％)를 첨가하여, 수소 분위기 하, 실온 하에서 1시간 교반하였다. Pd/C를 여과 제거한 후, 용매를 증류 제거하여 (2S,3S)-3-메틸-L-글루타민산(0.02g, 수율 98.6％)을 백색 고체로서 얻었다.
[α]25 D = +40.8°(c 0.19, 6N HCl)
1H-NMR (200 MHz, NaOD /D2O): δ 3.01 (1H, d, J = 5.7 Hz), 2.34 (2H, dd, J = 3.3 and 13.0 Hz), 1.95-2.10 (1H, m), 1.84 (1H, dd, J = 11.3 and 12.8 Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.4 Hz)
참고로, 문헌값(M. Xian et al., J. Org. Chem., 2007, 72, 7560)을 이하에 나타낸다.
(2S,3S)-3-메틸-L-글루타민산
[α]25 D= +42.0°(c 0.9, 6N HCl)
1H-NMR (400 MHz, NaOD /D2O) δ 2.96 (1H, d, J = 6.0 Hz), 2.26 (2H, dd, J = 4.0 and 13.5 Hz), 1.96 (1H, m), 1.79 (1H, dd, J = 11.0 and 13.0 Hz), 0.81 (3H, d, J = 7.0 Hz)
(2S,3R)-3-메틸-L-글루타민산
[α]25 D = +18.2°(c 0.9, 6N HCl)
1H-NMR (400 MHz, NaOD /D2O) δ 3.14 (1H, d, J = 4.0 Hz), 2.22 (2H, dd, J = 5.0 and 13.0 Hz), 2.18 (1H, m), 1.98 (1H, dd, J = 9.5 and 13.0 Hz), 0.79 (3H, d, J = 7.0 Hz)
실시예 6: (S)-α-알릴알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 산 조건에 따른 (S)-α-알릴알라닌의 유리
[화학식 81]
Figure pct00103
실시예 3-4에서 합성한 (S)-α-알릴알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(300.0mg, 0.408mmol)의 메탄올(9.0mL) 현탁액에 1N 염산(2.0mL, 2.04mmol)을 첨가하여, 40℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 디클로로메탄(20mL) 및 물(20mL)을 첨가하여 용해시키고 분층하였다. 유기층을 2％ 암모니아수(10mL, 2회), 물(10mL, 2회), 계속해서 포화 식염수(10mL, 2회)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여, 키랄 보조제(R체)(255mg, 수율 정량적)를 회수하였다.
한편, 수층을 농축 건고하여 얻어진 고체를 물(7.0mL), 1N 염산(1.0mL) 및 메탄올(2.0mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 양이온 교환 수지 칼럼(SK-1B, 10mL, 용리액: 물, 계속해서 2％ 암모니아수)에 통과시켜 (S)-α-알릴알라닌(47.7mg, 0.369mmol, 수율 90％, >98％ ee)을 백색 고체로서 얻었다.
이하의 조건에 따라, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 23 및 도 22에 나타냈다.
<HPLC 조건: (S)-α-알릴알라닌 키랄 분석 조건>
칼럼: CHIROBIOTIC T(5㎛, 250×4.6mm i.d.)
용리액: A:B = 30:70
A=물
B=에탄올
유량: 0.5mL/min
온도: 40℃
검출기: UV 210nm
[표 23]
Figure pct00104
실시예 7-1: 알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물과 벤질클로로메틸술파이드의 반응에 의한 (R)-S-벤질-α-메틸시스테인을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 합성
[화학식 82]
Figure pct00105
아르곤 분위기 하, 알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(1.0g, 1.44mmol)의 디메틸포름아미드(DMF) 용액(3mL)에, 수산화나트륨(288mg, 7.20mmol)을 첨가하여 -20℃에서 5분간 교반한 후, 벤질클로로메틸술파이드(621mg, 3.60mmol) 및 요오드화칼륨(657mg, 3.96mmol)을 순차적으로 첨가하여, 0℃에서 1시간 교반하였다. 빙냉시킨 5％ 아세트산 수용액(40mL)에 반응액을 첨가하여, 석출된 결정을 여과하였다. 여과 채취한 결정을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:아세톤=40:1)로 정제하여 (R)-S-벤질-α-메틸시스테인을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(585mg, 수율 48.9％, >99.9％ de)을 적색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS (positive mode): m/z calcd for C48H38ClN3NiO3S [M + H]+ 830.18; found 830.1
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ1.00 (3H, s, α-Me), 2.67 and 2.83 (1H each, ABq, J = 12.0 Hz, β-CH2 of the amino acid part), 2.75 [1H, d, J = 12.0 Hz, one of azepine C(α)H2N], 3.08 [1H, d, J = 15.1 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.64 and 3.83 (1H each, ABq, J = 13.8 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.98 and 4.07 (1H each, ABq, J = 13.1 Hz, SCH2Ph), 4.43 [1H, d, J = 15.1 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.80 [1H, d, J = 12.0 Hz, one of azepine C(α)H2N], 6.66-6.73 (1H, m, ArH), 6.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.16-7.56 (17H, m, ArH), 7.91-8.01 (3H, m, ArH), 8.11 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.31 (1H, d, J = 9.0 Hz, ArH), 8.67 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ28.4 (Me), 38.1 (CH2), 42.3 (CH2), 58.9 (NCOCH2), 61.5 and 66.1 (2 x CH2 of azepine), one quaternaryα-carbon of the amino acid part overlapping with signals of CDCl3, 125.0 (ArCH), 125.9 (quaternary ArC), 126.2 (ArCH), 126.3 (ArCH), 126.6 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 128.1 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.5 (ArCH), 128.6 (quaternary ArC), 128.7 (ArCH), 128.9 (quaternary ArC), 129.0 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.2 (ArCH), 129.5 (ArCH), 129.8 (ArCH), 130.4 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.3 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 132.2 (ArCH), 132.6 (ArCH), 133.6 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 135.3 (quaternary ArC), 135.5 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 137.7 (quaternary ArC), 140.5 (quaternary ArC), 171.6, 174.3, 179.7 (CN and 2 x CO).
이하의 조건에 따라, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 24 및 도 23에 나타냈다.
<HPLC 조건: 착물 분석 조건>
칼럼: Inertsil ODS-3(3㎛, 150×4.6mm i.d.)
용리액: A:B = 40:60 ∼ 0:100 (0∼50min)
A=10mM 포름산암모늄 0.1％ 포름산 완충액
B=아세토니트릴
유량: 1.0mL/min
온도: 30℃
검출기: UV 254nm
[표 24]
Figure pct00106
실시예 7-2 (R)-S-벤질-α-메틸시스테인을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 산 조건에 따른 (R)-S-벤질-α-메틸시스테인의 유리
[화학식 83]
Figure pct00107
(R)-S-벤질-α-메틸시스테인을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(435mg, 0.523mmol)의 메탄올(13mL) 현탁액에 1N 염산(3.0mL, 2.62mmol)을 첨가하여 40-50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 디클로로메탄(20mL) 및 물(20mL)을 첨가하여 분층하였다. 유기층을 2％ 암모니아수(10mL, 2회), 물(10mL, 2회), 계속해서 포화 식염수(10mL, 2회)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여, 키랄 보조제(R체)(281mg, 수율 95％)를 회수하였다.
한편, 수층을 농축 건고하여 얻어진 고체를 물(5.0mL), 1N 염산(2.0mL) 및 메탄올(4.0mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 양이온 교환 수지 칼럼(SK-1B, 10mL, 용리액: 물, 계속해서 2％ 암모니아수)에 통과시켜 (R)-S-벤질-α-메틸시스테인(52mg, 0.230mmol, 수율 44％, >98％ ee)을 담황색 고체로서 얻었다.
이하의 조건에 따라, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 25 및 도 24에 나타냈다.
<HPLC 조건: (R)-S-벤질-α-메틸시스테인 키랄 분석 조건>
칼럼: CHIROBIOTIC T(5㎛, 250×4.6mm i.d.)
용리액: A:B = 50:50
A=물
B=에탄올
유량: 0.3mL/min
온도: 40℃
검출기: UV 210nm
[표 25]
Figure pct00108
실시예 8: 알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물과 벤질클로로메틸에테르의 반응에 의한 (S)-O-벤질-α-메틸세린을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 합성
[화학식 84]
Figure pct00109
아르곤 분위기 하, 알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(150mg, 0.22mmol)의 THF 용액(1.5mL)에 -10∼15℃에서 NaH(0.062g, 1.295mmol), 계속해서 벤질클로로메틸에테르(0.169g, 1.079mmol)의 THF 용액(1.5mL)을 적하하여, 동 온도에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙냉시킨 5％ 아세트산암모늄 수용액(10mL)에 반응액을 첨가하고, 염화메틸렌(10mL)으로 추출한 후, 얻어진 유기층을 물(20mL, 2회), 계속해서 포화 식염수(20mL)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 농축 건고하여 얻어진 농축 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(벤젠:아세톤=95:5)로 정제하면 (S)-O-벤질-α-메틸세린을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(70mg, 수율 40.0％, >99.9％ de)을 적색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS(positive mode): m/z calcd for C48H38ClN3NiO4 [M + H]+ 813.19; found 846.1 for [M+MeOH+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ0.74 (3H, s, α-Me), 2.77 [1H, d, J = 11.9 Hz, one of azepine C(α)H2N], 3.21 [1H, d, J = 15.7 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.35 and 3.67 (1H each, ABq, J = 14.0 Hz, acetanilide NCOCH2), 4.43 and 4.54 (1H each, ABq, J = 11.8 Hz, β-CH2 of the amino acid part), 4.45 [1H, d, J = 15.7 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.93 [1H, d, J = 11.9 Hz, one of azepine C(α)H2N], 5.05 (1H, d, J = 6.0 Hz, one of OCH2Ph), 5.72 (1H, d, J = 6.0 Hz, one of OCH2Ph), 6.73 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.97-7.04 (1H, m, ArH), 7.15-7.57 (17H, m, ArH), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz, ArH), 7.92-8.00 (2H, m, ArH), 8.04 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.65 (1H, d, J = 9.3 Hz, ArH), 8.81 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ20.5 (Me), 58.3 (NCOCH2), 61.7 and 66.1 (2 x CH2 of azepine), 71.7 (CH2), one quaternaryα-carbon of the amino acid part overlapping with signals of CDCl3, 89.5 (CH2), 124.9 (ArCH), 125.4 (quaternary ArC), 126.0 (ArCH), 126.2 (ArCH), 126.3 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.7 (ArCH), 127.9 (ArCH), 128.0 (ArCH), 128.2 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.5 (ArCH), 128.8 (ArCH), 129.0 (ArCH), 129.1 (quaternary ArC), 129.2 (quaternary ArC), 130.0 (ArCH), 131.2 (quaternary ArC), 131.3 (quaternary ArC), 131.7 (quaternary ArC), 132.6 (ArCH), 133.6 (quaternary ArC), 133.8 (ArCH), 133.9 (quaternary ArC), 135.2 (quaternary ArC), 135.6 (quaternary ArC), 135.9 (quaternary ArC), 136.7 (quaternary ArC), 142.3 (quaternary ArC), 168.5, 170.5, 174.6 (CN and 2 x CO).
이하의 조건에 따라, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 26 및 도 25에 나타냈다.
<HPLC 조건: 착물 분석 조건>
칼럼: Inertsil ODS-3(3㎛, 150×4.6mm i.d.)
용리액: A:B = 40:60 ∼ 0:100 (0∼50min)
A=10mM 포름산암모늄 0.1％ 포름산 완충액
B=아세토니트릴
유량: 1.0mL/min
온도: 30℃
검출기: UV 254nm
[표 26]
Figure pct00110
실시예 9-1: 글리신을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물과 trans-1,4-디브로모-2-부텐의 반응에 의한 (1R,2S)-1-아미노-2-비닐시클로프로판카르복실산을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 합성
[화학식 85]
Figure pct00111
대기 분위기 하, 글리신 등가체(S체)(33.0g, 0.049mol)의 디클로로메탄 용액(1320mL)에 trans-1,4-디브로모-2-부텐(103.7g, 0.485mol), 요오드화테트라부틸암모늄(4.5g, 0.012mol) 및 30％ 수산화나트륨 수용액(1320mL, 9.9mol)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 분층하고, 수층을 디클로로메탄(800mL)으로 2회 추출하였다. 전체 유기층을 물(900mL)로 2회 세정하고, 황산나트륨(350g)으로 건조시킨 후, 여과액을 농축하여 등적색 고체(162.9g)를 얻었다. 얻어진 등적색 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:아세톤=10:1)로 정제하여 4-브로모-2-부테닐글리신을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(34.2g, 수율 86.7％, 디아스테레오머비(S-R:S-S)=70:30)을 적색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS (positive mode) : m/z calcd for C43H33BrClN3NiO3 [M+H]+ 812.08; found 812.1
주(主)디아스테레오머의 데이터
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, 주디아스테레오머의 데이터): δ2.14-2.56 (2H, m, β-CH2), 2.70 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α) H2N], 3.03 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.69 and 3.81 (1H each, ABq, J = 14.0 Hz, acetanilide NCOCH2), 4.23 (2H, dd, J = 7.0, 0.9 Hz, BrCH2), 4.38-4.46 (1H, m, α-CH), 4.69 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.82 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α)H2N], 5.80-6.06 (2H, m, 2 x olefinic CH), 6.66 (1H, d, J = 2.6 Hz, ArH), 6.91-6.99 (1H, m, ArH), 7.08-7.61 (12H, m, ArH), 7.92-8.02 (3H, m, ArH), 8.14 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.46 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.73 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3, 주디아스테레오머의 주요한 시그널만): δ32.5 (CH2), 36.3 (CH2), 58.6 (NCOCH2), 61.9 and 66.4 (2 x CH2 of azepine), 70.5 (CH), 170.5, 174.7, 177.6 (CN and 2 x CO).
계속해서, 아르곤 분위기 하, 4-브로모-2-부테닐글리신을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(53.0g, 0.0651mol)의 THF 용액(1060mL)에, 0℃에서 2M 나트륨tert-부톡시드 THF 용액(48.8mL, 0.098mol)을 적하하여, 0℃에서 10분간 교반하였다. 반응 용액에 물(500mL) 및 디클로로메탄(500mL)을 첨가하여 분층하고, 유기층을 분취 후, 수층을 디클로로메탄(500mL)으로 2회 추출하였다. 전체 유기층을 황산나트륨(270g)으로 건조시킨 후, 여과액을 농축 건고하여 등적색 고체(51.5g)를 얻었다. 얻어진 등적색 고체를 아세트산에틸(250mL, 5v/w)로 2시간 슬러리 세정한 후, 여과 채취한 결정을 아세트산에틸(100mL, 2v/w)로 다시 세정하여, (1R,2S)-1-아미노-2-비닐시클로프로판카르복실산을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(43.0g, 수율 90.0％, 99.5％ de)을 적색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS (positive mode) : m/z calcd for C43H32ClN3NiO3 [M+H]+ 732.16; found 732.4
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ0.33 (1H, dd, J = 9.8, 7.1 Hz, one of CH2 of cyclopropane), 1.48 (1H, dd, J = 9.3, 7.1 Hz, one of CH2 of cyclopropane), 1.91-2.07 (1H, m, CH of cyclopropane), 2.67 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α)H2N], 3.03 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.58 and 3.65 (1H each, ABq, J = 14.0 Hz, acetanilide NCOCH2), 4.60 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.69 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α)H2N], 5.27-5.34 (1H, m, vinylic CH), 5.59-5.67 (2H, m, vinylic CH2), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz, ArH), 6.81-6.89 (1H, m, ArH), 7.12-7.19 (1H, m, ArH), 7.20-7.61 (11H, m, ArH), 7.93-8.02 (3H, m, ArH), 8.16 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.41 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.81 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ25.8 (CH2), 40.1 (CH), 58.8 (NCOCH2), 61.5 and 66.6 (2 x CH2 of azepine), the signal due to one quaternaryα-carbon of the amino acid part overlapping with that of CDCl3, 118.4 (vinylic CH2), 124.5 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.3 (quaternary ArC), 126.4 (ArCH), 127.1 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.6 (ArCH), 128.7 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.4 (ArCH), 129.5 (ArCH), 130.6 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 132.6 (ArCH), 132.8 (ArCH), 133.7 (quaternary ArC), 134.0 (quaternary ArC), 134.6 (ArCH), 135.5 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 140.9 (quaternary ArC), 165.2, 173.2, 174.3 (CN and 2 x CO).
이하의 조건에 따라, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 27 및 도 26에 나타냈다.
<HPLC 조건: 착물 분석 조건>
칼럼: Inertsil ODS-3(3㎛, 150×4.6mm i.d.)
용리액: A:B = 40:60 ∼ 0:100 (0∼50min)
A=10mM 포름산암모늄 0.1％ 포름산 완충액
B=아세토니트릴
유량: 1.0mL/min
온도: 30℃
검출기: UV 254nm
[표 27]
<HPLC 조건: 착물 분석 조건>
Figure pct00112
실시예 9-2: (1R,2S)-1-아미노-2-비닐시클로프로판카르복실산을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 산 조건에 따른 (1R,2S)-1-아미노-2-비닐시클로프로판카르복실산의 유리와 Boc기에 의한 보호, 및, (1R,2S)-1-아미노-2-비닐시클로프로판카르복실산의 광학 순도의 결정
[화학식 86]
Figure pct00113
(1R,2S)-1-아미노-2-비닐시클로프로판카르복실산을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(32.0g, 0.0437mol)의 메탄올(960mL) 현탁액에 1N 염산(218.5mL, 0.218mol)을 첨가하여, 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액의 메탄올을 감압 증류 제거하고, 잔류물에 물(300mL) 및 아세트산에틸(300mL)을 첨가하여 분층하였다. 수층을 아세트산에틸(200mL)로 세정한 후, 농축 건고하여 얻어진 고체를 물(200mL), 6N HCl(7mL) 및 메탄올(50mL)에 용해시키고, 양이온 교환 수지 칼럼[SK-1B, 200mL, 용리액: 2％ 암모니아수(800mL), 4％ 암모니아수(1400mL)]에 통과시켜 (1R,2S)-1-아미노-2-비닐시클로프로판카르복실산(4.47g, 수율 80.5％)을 얻었다. 한편, 유기층을 물(200mL), 2％ 암모니아수(100mL, 2회) 및 포화 식염수(200mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 농축 건고함으로써, 키랄 보조제(S체)(23.0g, 수율 92.8％)를 회수하였다.
다음으로, 상기의 조작에 의해 얻은 (1R,2S)-1-아미노-2-비닐시클로프로판카르복실산(4.47g, 0.0352mol)을 물(100mL) 및 아세톤(100mL)에 용해시키고, (Boc)2O(8.4g, 0.039mol) 및 트리에틸아민(3.9g, 0.039mol)을 첨가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 또한, (Boc)2O(3.8g, 0.0175mol) 및 트리에틸아민(1.8g, 0.0176mol)을 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 100mL 이하가 될 때까지 농축하고, 시트르산(고체)을 첨가하여 수층의 pH를 2∼3으로 하였다. 수층을 아세트산에틸(100mL, 3회)로 추출하고, 전체 유기층을 물(100mL) 및 포화 식염수(100mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 여과액을 농축하면, (1R,2S)-1-(Boc-아미노)-2-비닐시클로프로판카르복실산(8.6g, 수율 정량적)을 황색 오일상 물질로서 얻었다. 얻어진 (1R,2S)-1-(Boc-아미노)-2-비닐시클로프로판카르복실산(8.6g)을 아세트산에틸(34.4mL, 4v/w)에 용해시키고, 디시클로헥실아민(6.4g, 0.0352mol)을 서서히 첨가하여, 실온에서 20시간 교반한 후, 0℃에서 1시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 0℃로 냉각한 아세트산에틸(34mL, 4v/w)로 세정하여 (1R,2S)-1-(Boc-아미노)-2-비닐시클로프로판카르복실산 디시클로헥실아민염(11.5g, 2공정 수율 80.0％)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): δ1.10-1.49 (10H, m), 1.43 (9H, s, tBu), 1.61-2.16 (13H, m), 3.06-3.22 (2H, m, 2 x CHN), 4.92 (1H, dd, J = 10.3, 2.2 Hz), 5.15 (1H, dd, J = 17.3, 2.2 Hz), 5.88 (1H, ddd, J = 17.3, 10.3, 9.8 Hz).
13C-NMR (50.3 MHz, CD3OD): δ23.1 (3-CH2), 25.7 (CH2 of DCHA), 26.3 (CH2 of DCHA), 29.0 (Me3C), 30.7 (CH2 of DCHA), 33.4 (2-CH), 44.0 (1-C, quaternary), 54.4 (CH of DCHA), 80.0 (Me3C), 115.3 (CH=CH2), 138.4 (CH=CH2), 158.1 (CON), 177.5 (CO2H).
얻어진 (1R,2S)-1-(Boc-아미노)-2-비닐시클로프로판카르복실산 디시클로헥실아민염(400mg, 0.979mmol)을 아세트산에틸(4mL)에 현탁시키고, 0℃에서 5％ 아세트산 수용액(4mL)을 적하하여 30분간 교반하였다. 반응 용액에 물(10mL)을 첨가하여 분층하고, 수층을 아세트산에틸(10mL, 3회)로 추출하였다. 전체 유기층을 물(10mL)로 2회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매 증류 제거하여 (1R,2S)-1-(Boc-아미노)-2-비닐시클로프로판카르복실산(236mg, 수율 정량적, 99.6％ ee)을 얻었다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ1.24 (1H, dd, J = 9.3, 4.9 Hz, one of 3-H2), 1.37 (9H, s, tBu), 1.44-1.58 (1H, m, one of 3-H2), 2.05 (1H, dt, J = 10.3, 9.3 Hz, 2-H), 5.04 (1H, dd, J = 10.3, 2.2 Hz), 5.22 (1H, dd, J = 17.0, 2.2 Hz), 5.68 (1H, dt, J = 17.0, 10.3 Hz), 7.22 (1H x 0.25, br s), 7.57 (1H x 0.75, br s), 12.47 (1H, br s).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ22.5 (3-CH2 for major rotamer), 22.9 (3-CH2 for minor rotamer), 28.2 (Me3C), 32.5 (2-CH for major rotamer), 33.8 (2-CH for minor rotamer), 40.6 (1-C, quaternary), 78.0 (Me3C), 116.8 (CH=CH2), 135.0 (CH=CH2), 155.5 (CON), 172.5 (CO2H for major rotamer), 172.7 (CO2H for minor rotamer).
이하의 조건에 따라, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 28 및 도 27에 나타냈다.
<HPLC 조건: 키랄 분석 조건>
칼럼: CHIRALPAK AD-H(5㎛, 250×4.6mm i.d.)
용리액: A:B = 20:80 (0∼30min)
A=이소프로판올
B=헥산
유량: 0.8mL/min
온도: 30℃
검출기: UV 220nm
[표 28]
Figure pct00114
참고예 2: L-페닐알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물의 산 조건에 따른 L-페닐알라닌의 유리와 Z기에 의한 보호
[화학식 87]
Figure pct00115
L-페닐알라닌을 부분 구조에 갖는 Ni(II) 착물(0.4g, 0.52mmol)의 메탄올 현탁액(12mL)에 1N 염산(2.6mL, 5eq.)을 첨가하여, 40℃에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄(10mL)을 첨가하여 용해시키고, 유기층을 2％ 암모니아수(6mL, 2회), 물(6mL, 2회)로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수(6mL, 2회)로 세정하였다.
얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 황산나트륨을 여과 제거한 후, 농축 건고하여 키랄 보조제(R체)(0.27g, 수율 90％)를 담황색 고체로서 회수하였다.
암모니아수층 및 수층 추출액을 합하여 농축 건고시킨 후, 얻어진 고체를 9％ 암모니아수(3mL)에 용해시켜 양이온 교환 수지 칼럼[SK-1B, 9mL, 용리액: 물, 계속해서 암모니아수(2％→8％)]에 통과시키면, L-페닐알라닌(0.083g, 조생성물)을 얻었다.
L-페닐알라닌(0.078g)에 탄산수소나트륨(0.041mg, 1eq.)-탄산나트륨(0.103mg, 2eq.) 수용액(3mL), 아세톤(1mL)을 첨가하여 용해시키고, 빙욕 중 N-벤질옥시카르보닐옥시숙신산이미드(0.121g, 1eq.)의 아세톤 용액(1mL)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 농축한 잔류물을 아세트산에틸(18mL) 및 1N 염산(2.5mL)을 첨가하여 분층한 후, 수층을 아세트산에틸(18mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(5mL, 2회)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 농축하여 황색 오일상 물질(0.182g)을 얻었다. 얻어진 황색 오일상 물질을 이소프로필콜(0.08mL)-아세트산에틸(0.8mL)에 용해시키고, 디시클로헥실아민(0.094g, 1eq.)의 아세트산에틸 용액(0.4mL), 또한 아세트산에틸(2.0mL)을 첨가하여 실온에서 9시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 50℃에서 송풍 건조시켜, Z-L-페닐알라닌·DCHA염(0.178g, 수율 76％, 99.0％ ee)을 백색 결정으로서 얻었다.
이하의 조건에 따라, 얻어진 화합물의 HPLC 분석을 실시하였다. 결과를 표 29 및 도 28에 나타냈다.
<HPLC 조건: Z-Phe 키랄 분석 조건>
칼럼: CHIRALCEL OJ-RH(5㎛, 150x4.6mm i.d.)
용리액: A:B=65:35(0∼30min)
A=0.1％ 인산 수용액
B=0.1％ 인산아세토니트릴 용액
유량: 0.5mL/min
온도: 35℃
검출기: UV 254nm
[표 29]
Figure pct00116
본 발명에 의하면, 고수율이면서 고에난티오 선택적으로 원하는 키랄리티를 갖는 광학 활성 α-아미노산을 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 의하면, 의약품 개발 등에 있어서 그 중요성이 점점 높아지고 있는 광학 활성 α,α-2치환 α-아미노산도, 고수율이면서 고에난티오 선택적으로, 또한 간편하게 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 의하면, 상기 광학 활성 α-아미노산 및 α,α-2치환 α-아미노산의 제조 방법에 유용한 중간체를 제공할 수 있다. 그리고, 또한, 본 발명에 의하면, 천연형 광학 활성 α-아미노산(L형) 또는 임의의 비율의 광학 활성 α-아미노산 혼합물로부터 비천연형 광학 활성 α-아미노산(D형)으로의 간편한 제조 방법을 제공할 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 식(1)로 나타내어지는 금속 착물의 α-아미노산 부분 구조의 α탄소에, 알킬화 반응, 알돌 반응, 마이클 반응, 또는 마니히 반응에 의해 치환기를 도입하고, 그 후, 산 분해에 의해 α-아미노산 또는 그 염을 유리시키는 것을 특징으로 하는, 광학 활성 α-아미노산 또는 그 염의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00117

    (식 중, R1은 수소, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 할로겐 원자 또는 니트로기를 나타내고,
    R2는 수소, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기를 나타내고,
    R3, R4는, 각각 독립적으로, 수소, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    2개의 R3은 동일하거나 상이해도 되고,
    2개의 R4는 동일하거나 상이해도 되고,
    R3과 R4는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 고리를 형성해도 되고,
    R5는, 수소, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 카르복실기(-CO2R7) 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    2개의 R5는 동일하거나 상이해도 되고,
    R6은, 수소, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    2개의 R6은 동일하거나 상이해도 되고,
    2개의 R6은 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 고리를 형성해도 되고,
    R7은 수소, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기를 나타내고,
    R8은 수소, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 아르알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴알킬기를 나타내고, *은 비대칭축을 나타낸다. M은 2가의 금속 카티온을 나타낸다.).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 식(1)의 금속 착물이, R8이 수소인 하기 식(1-1)의 금속 착물인, 방법:
    [화학식 2]
    Figure pct00118

    (식 중, R1∼R6, * 및 M은, 제1항의 R1∼R6, * 및 M과 동일한 의미이다.).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 수소, 염소, 메틸기 또는 니트로기이고, 2세트의 R3과 R4의 어느 세트에 있어서도 R3과 R4가 결합되어 있는 방향고리의 탄소 원자와 함께 방향고리 또는 지환식 구조를 더 형성하고, R5 및 R6이 모두 수소이며, M이 니켈, 구리, 팔라듐 또는 백금 카티온인 하기 식(1b)의 금속 착물인, 방법:
    [화학식 3]
    Figure pct00119

    (식 중, R2, R8 및 *은, 제1항의 R2, R8 및 *과 동일한 의미이다.).
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 α탄소에 치환기를 도입한 후, 산 분해 전에, α탄소의 광학 순도를 높이는 공정을 더 포함하는, 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 광학 순도를 높이는 공정이, 염기성 조건 하에서 가열하는 공정인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 광학 활성 α-아미노산 또는 그 염이, 비천연 아미노산 또는 그 염인, 제조 방법.
  7. 제2항에 기재된 식(1-1)로 나타내어지는 금속 착물의 α-아미노산 부분 구조의 α탄소에, 알킬화 반응, 알돌 반응, 마이클 반응, 또는 마니히 반응에 의해 하나의 치환기를 도입하여, 하기 식(1-2)로 나타내어지는 금속 착물로 하고, 계속해서, 다시 알킬화 반응, 알돌 반응, 마이클 반응, 또는 마니히 반응을 행함으로써, 상기 α탄소에 또 하나의 치환기를 도입하는 것을 특징으로 하는, 2치환체의 광학 활성 α-아미노산 또는 그 염의 제조 방법:
    [화학식 4]
    Figure pct00120

    (식 중, R1∼R6, * 및 M은, 제1항의 R1∼R6, * 및 M과 동일한 의미이다. R9는, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 아르알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴알킬기를 나타낸다.).
  8. 식(1-1)로 나타내어지는 금속 착물:
    [화학식 5]
    Figure pct00121

    (식 중, R1∼R6, * 및 M은, 제1항의 R1∼R6, * 및 M과 동일한 의미이다.).
  9. 식(2)로 나타내어지는 금속 착물:
    [화학식 6]
    Figure pct00122

    (식 중, R1∼R6, * 및 M은, 제1항의 R1∼R6, * 및 M과 동일한 의미이고, R12 및 R13은, 각각 독립적으로, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 아르알킬기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴알킬기, 치환되어 있어도 되는 알콕시카르보닐기, 치환되어 있어도 되는 아릴옥시카르보닐기 또는 할로겐 원자를 나타낸다.).
  10. 식(2)로 나타내어지는 금속 착물:
    [화학식 7]
    Figure pct00123

    (식 중, R1∼R6, * 및 M은, 상기 〔1〕의 R1∼R6, * 및 M과 동일한 의미이고, R12 및 R13은, 각각 독립적으로, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 아르알킬기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴알킬기, 치환되어 있어도 되는 알콕시카르보닐기, 치환되어 있어도 되는 아릴옥시카르보닐기 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는, R12와 R13은 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 고리를 형성해도 된다.)
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 염소, 메틸기 또는 니트로기이고, 2세트의 R3과 R4의 어느 세트에 있어서도 R3과 R4가 결합되어 있는 방향고리의 탄소 원자와 함께 방향고리 또는 지환식 구조를 더 형성하고, R5 및 R6이 모두 수소이며, R2가 식(1-1a)
    [화학식 8]
    Figure pct00124

    (R14는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.)
    로 나타내어지는 아릴기인, 금속 착물.
KR1020157030295A 2013-05-24 2014-03-27 축비대칭을 갖는 N-(2-아실아릴)-2-[5,7-디하이드로-6H-디벤조[c,e]아제핀-6-일]아세트아미드 화합물과 아미노산으로 이루어지는 키랄 금속 착물을 사용하는 광학 활성 α-아미노산의 합성 방법 KR101783534B1 (ko)

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