JPH1045692A - シクロヘキシルアミノ酸類の製造方法 - Google Patents
シクロヘキシルアミノ酸類の製造方法Info
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- JPH1045692A JPH1045692A JP8208029A JP20802996A JPH1045692A JP H1045692 A JPH1045692 A JP H1045692A JP 8208029 A JP8208029 A JP 8208029A JP 20802996 A JP20802996 A JP 20802996A JP H1045692 A JPH1045692 A JP H1045692A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】シクロヘキシル基又は置換シクロヘキシル基を
有する光学活性なアミノ酸誘導体の工業的な製造方法を
提供する。 【解決手段】芳香族アミノ酸または芳香族アミノ酸誘導
体をルテニウム触媒の存在下、水素化反応して、シクロ
ヘキシル基又は置換シクロヘキシル基を有する一般式１
のアミノ酸又はアミノ酸誘導体を合成する。アミノ酸が
無保護の場合は１当量以上の塩基を含有する水溶液中
で、アミノ酸が保護されている場合は水溶液もしくはア
ルコール溶媒中で反応を行うと良い。 （Ｒ１は置換基を有してもよいシクロヘキシル基又は置
換基を有してもよいＣ７〜１５のシクロヘキシルアルキ
ル基を、Ｐ１、Ｐ２は独立して水素もしくはアミノ保護
基を、又はＰ１及びＰ２は一体となって二官能性のアミ
ノ保護基を、Ｐ３は水素またはカルボキシル保護基を、
＊は光学活性な炭素原子を表す。）
有する光学活性なアミノ酸誘導体の工業的な製造方法を
提供する。 【解決手段】芳香族アミノ酸または芳香族アミノ酸誘導
体をルテニウム触媒の存在下、水素化反応して、シクロ
ヘキシル基又は置換シクロヘキシル基を有する一般式１
のアミノ酸又はアミノ酸誘導体を合成する。アミノ酸が
無保護の場合は１当量以上の塩基を含有する水溶液中
で、アミノ酸が保護されている場合は水溶液もしくはア
ルコール溶媒中で反応を行うと良い。 （Ｒ１は置換基を有してもよいシクロヘキシル基又は置
換基を有してもよいＣ７〜１５のシクロヘキシルアルキ
ル基を、Ｐ１、Ｐ２は独立して水素もしくはアミノ保護
基を、又はＰ１及びＰ２は一体となって二官能性のアミ
ノ保護基を、Ｐ３は水素またはカルボキシル保護基を、
＊は光学活性な炭素原子を表す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】医薬品の中間体、特にレニン
阻害剤等の中間体として重要なシクロへキシル又は置換
シクロヘキシル基を有する光学活性なアミノ酸誘導体の
製造方法に関する。
阻害剤等の中間体として重要なシクロへキシル又は置換
シクロヘキシル基を有する光学活性なアミノ酸誘導体の
製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】シクロヘキシル基を有するアミノ酸は、
WO 91/07430、EP 438311、EP 427939、特開平5-9162等
に記載されているレニン阻害剤の構成成分であるが、天
然には得られないアミノ酸であることから薬理面からの
興味がもたれている化合物である。
WO 91/07430、EP 438311、EP 427939、特開平5-9162等
に記載されているレニン阻害剤の構成成分であるが、天
然には得られないアミノ酸であることから薬理面からの
興味がもたれている化合物である。
【０００３】シクロヘキシル基を有するアミノ酸の合成
方法はそれ自体公知ではあったが、これまで知られてい
る方法は、ラセミ体の合成であったり、また原料に光学
活性体を使っているものの、得られたアミノ酸の光学純
度が不明であったりで、本発明の最終目的化合物である
レニン阻害剤の構成成分である光学活性なアミノ酸の具
体的な製造方法が提供されているとは言えなかった。さ
らに、工業的に利用困難な溶剤を使ったり、収率が低い
など、有用な方法とは言えなかった。
方法はそれ自体公知ではあったが、これまで知られてい
る方法は、ラセミ体の合成であったり、また原料に光学
活性体を使っているものの、得られたアミノ酸の光学純
度が不明であったりで、本発明の最終目的化合物である
レニン阻害剤の構成成分である光学活性なアミノ酸の具
体的な製造方法が提供されているとは言えなかった。さ
らに、工業的に利用困難な溶剤を使ったり、収率が低い
など、有用な方法とは言えなかった。
【０００４】具体的に光学活性なシクロヘキシル基を有
するアミノ酸の製造例として、Ｌ−フェニルアラニンを
酢酸水溶液中、酸化白金触媒を用いて還元するシクロヘ
キシルアラニンの製造（J. Org. Chem., 1988, 53, 87
3、Tetrahedron, 1992, 48,307.等)、（Ｒ）−フェニル
グリシンを炭素水溶液中、水酸化パラジウム触媒を用い
て還元するシクロヘキシルグリシンの製造(Synth. Comm
un., 1978, 8, 345)がある。しかしながら前者では光学
純度が不明瞭であったり、後者は収率が２４〜６６％と
低く、またシクロヘキシル酢酸が副生物として２７〜６
８％生成し、さらに、得られたシクロヘキシルグリシン
の光学純度についても６６〜８４％ｅｅと決して十分な
値ではなく、工業的に有用な方法とは言えなかった。
するアミノ酸の製造例として、Ｌ−フェニルアラニンを
酢酸水溶液中、酸化白金触媒を用いて還元するシクロヘ
キシルアラニンの製造（J. Org. Chem., 1988, 53, 87
3、Tetrahedron, 1992, 48,307.等)、（Ｒ）−フェニル
グリシンを炭素水溶液中、水酸化パラジウム触媒を用い
て還元するシクロヘキシルグリシンの製造(Synth. Comm
un., 1978, 8, 345)がある。しかしながら前者では光学
純度が不明瞭であったり、後者は収率が２４〜６６％と
低く、またシクロヘキシル酢酸が副生物として２７〜６
８％生成し、さらに、得られたシクロヘキシルグリシン
の光学純度についても６６〜８４％ｅｅと決して十分な
値ではなく、工業的に有用な方法とは言えなかった。
【０００５】ところで、芳香族炭化水素の核還元はアル
コール等を溶媒に用い、ロジウム、ルテニウム、白金等
の触媒存在下で、水素加圧条件下で加熱し反応させるの
が一般的である。しかしながら、置換基を持たない芳香
族炭化水素はロジウム触媒を用い比較的容易に反応が進
行するものの、芳香族環状に置換基をもつ化合物では環
の共鳴の影響を受けて反応が困難であったり、置換基の
水素化分解等の副反応を伴うこともあり、多くの場合反
応条件の詳細な検討が必要とされている。（J.Org. Che
m., 1958, 23, 276、Org. Syn., 1947,27, 21等)。
コール等を溶媒に用い、ロジウム、ルテニウム、白金等
の触媒存在下で、水素加圧条件下で加熱し反応させるの
が一般的である。しかしながら、置換基を持たない芳香
族炭化水素はロジウム触媒を用い比較的容易に反応が進
行するものの、芳香族環状に置換基をもつ化合物では環
の共鳴の影響を受けて反応が困難であったり、置換基の
水素化分解等の副反応を伴うこともあり、多くの場合反
応条件の詳細な検討が必要とされている。（J.Org. Che
m., 1958, 23, 276、Org. Syn., 1947,27, 21等)。
【０００６】不斉炭素原子を有する置換基を持つ芳香族
化合物の芳香環の還元例として、光学活性なマンデル酸
をロジウム触媒存在下、還元を行った例があるが（J. O
rg.Chem., 1962, 27,2288）、ラセミ化をほぼ完全に抑
えたとの記載があるものの、実際は９５％ｅｅの原料か
ら９２％ｅｅの生成物結晶を得ており、数％のラセミ化
は避けられない。マンデル酸におけるラセミ化は、先に
示した（Ｒ）−フェニルグリシンと同様ベンジル位の置
換基が反応に関与しベンジル位を中心に共役系を形成
し、その結果としてラセミ化の発生とともに副反応が起
こると考えられる。よって光学活性なフェニルグリシン
を光学純度を維持したままの核還元は特に困難が伴うと
考えられる。
化合物の芳香環の還元例として、光学活性なマンデル酸
をロジウム触媒存在下、還元を行った例があるが（J. O
rg.Chem., 1962, 27,2288）、ラセミ化をほぼ完全に抑
えたとの記載があるものの、実際は９５％ｅｅの原料か
ら９２％ｅｅの生成物結晶を得ており、数％のラセミ化
は避けられない。マンデル酸におけるラセミ化は、先に
示した（Ｒ）−フェニルグリシンと同様ベンジル位の置
換基が反応に関与しベンジル位を中心に共役系を形成
し、その結果としてラセミ化の発生とともに副反応が起
こると考えられる。よって光学活性なフェニルグリシン
を光学純度を維持したままの核還元は特に困難が伴うと
考えられる。
【０００７】一方、Ｌ−シクロヘキシルアラニン誘導体
の分子上のケトンをラネーＮｉ触媒存在下、アルコール
溶媒中で水素還元を行った例があるが(J. Org. Chem.,
1988, 53, 873.)、穏和な条件にも拘わらずケトン部分
の還元と同時に１５％程度のラセミ化が起こったこと記
載されており、芳香環を有するアミノ酸の各部分の水素
還元条件は場合によってラセミ化が避けられないと思わ
れる。
の分子上のケトンをラネーＮｉ触媒存在下、アルコール
溶媒中で水素還元を行った例があるが(J. Org. Chem.,
1988, 53, 873.)、穏和な条件にも拘わらずケトン部分
の還元と同時に１５％程度のラセミ化が起こったこと記
載されており、芳香環を有するアミノ酸の各部分の水素
還元条件は場合によってラセミ化が避けられないと思わ
れる。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、シク
ロへキシル基又は置換シクロヘキシル基を有する光学活
性なアミノ酸誘導体を、該当するアミノ酸類の核還元反
応により、収率良くかつラセミ化なしに誘導する工業的
な製造方法を提供することにある。
ロへキシル基又は置換シクロヘキシル基を有する光学活
性なアミノ酸誘導体を、該当するアミノ酸類の核還元反
応により、収率良くかつラセミ化なしに誘導する工業的
な製造方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決すべく検討した結果、芳香族アミノ酸類を水溶
液中でルテニウム系触媒を用いて接触還元することによ
り収率良く、かつラセミ化を伴わず、シクロヘキシル基
または置換シクロヘキシル基を有するアミノ酸類を製造
する方法を発明するに至った。
題を解決すべく検討した結果、芳香族アミノ酸類を水溶
液中でルテニウム系触媒を用いて接触還元することによ
り収率良く、かつラセミ化を伴わず、シクロヘキシル基
または置換シクロヘキシル基を有するアミノ酸類を製造
する方法を発明するに至った。
【００１０】すなわち、下記一般式(I)
【００１１】
【化３】
【００１２】（式中のＲ1は置換基を有していてもよい
シクロヘキシル基又は置換基を有してもよい炭素数７〜
１５のシクロヘキシルアルキル基を、Ｐ1、Ｐ2は互いに
独立して水素もしくはアミノ保護基を、又はＰ1及びＰ2
は一体となって二官能性のアミノ保護基を、Ｐ3は水素
またはカルボキシル保護基を、＊は光学活性な炭素原子
を表す。）
シクロヘキシル基又は置換基を有してもよい炭素数７〜
１５のシクロヘキシルアルキル基を、Ｐ1、Ｐ2は互いに
独立して水素もしくはアミノ保護基を、又はＰ1及びＰ2
は一体となって二官能性のアミノ保護基を、Ｐ3は水素
またはカルボキシル保護基を、＊は光学活性な炭素原子
を表す。）
【００１３】で示されるアミノ酸又はアミノ酸誘導体の
製造において、下記一般式(II)
製造において、下記一般式(II)
【００１４】
【化４】
【００１５】（式中のＲ2は置換基を有しても良い炭素
数６〜１５のアリール基又は置換基を有しても良い炭素
数７〜１５のアラルキル基を、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3、＊は上
記した意味を表す。）
数６〜１５のアリール基又は置換基を有しても良い炭素
数７〜１５のアラルキル基を、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3、＊は上
記した意味を表す。）
【００１６】で示される芳香族アミノ酸または芳香族ア
ミノ酸誘導体を、ルテニウム触媒の存在下、水素化反応
を行うことを特徴とする方法である。なお、一般式(I)
及び一般式(II)におけるＰ1、Ｐ2、Ｐ3がいずれも水素
であるときは、反応を１当量以上の塩基を含有する水溶
液中で行うと反応が効率的に進む。また、一般式(I)及
び一般式(II)におけるＰ1、Ｐ2が互いに独立して水素も
しくはアミノ保護基であり、かつ少なくとも一つがアミ
ノ保護基を示すか、又はＰ1及びＰ2は一体となって二官
能性のアミノ保護基を示し、Ｐ3は水素またはカルボキ
シル保護基であるときに、反応を水溶液もしくはアルコ
ール溶媒中で行うと反応が効率的に進行する。
ミノ酸誘導体を、ルテニウム触媒の存在下、水素化反応
を行うことを特徴とする方法である。なお、一般式(I)
及び一般式(II)におけるＰ1、Ｐ2、Ｐ3がいずれも水素
であるときは、反応を１当量以上の塩基を含有する水溶
液中で行うと反応が効率的に進む。また、一般式(I)及
び一般式(II)におけるＰ1、Ｐ2が互いに独立して水素も
しくはアミノ保護基であり、かつ少なくとも一つがアミ
ノ保護基を示すか、又はＰ1及びＰ2は一体となって二官
能性のアミノ保護基を示し、Ｐ3は水素またはカルボキ
シル保護基であるときに、反応を水溶液もしくはアルコ
ール溶媒中で行うと反応が効率的に進行する。
【００１７】
【発明の実施の形態】本発明に用いる一般式(II)で示さ
れる芳香族アミノ酸または芳香族アミノ酸誘導体化合物
は天然、非天然を問わない光学活性なアミノ酸一般であ
る。芳香族アミノ酸の例としては、Ｌ−フェニルアラニ
ン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｌ
−フェニルグリシン、Ｌ−チロシン、Ｄ−チロシンがあ
げられる。また、芳香族アミノ酸誘導体は上記の芳香族
アミノ酸のアミノ基を保護したＮ−保護アミノ酸、また
はカルボキシル基をエステル保護したアミノ酸エステ
ル、またはアミノ基とカルボキシル基を保護したＮ−保
護アミノ酸エステルを表す。Ｎ−保護基としては通常ペ
プチド合成に用いられるものであればよく、例として
は、第三ブトキシカルボニル基、アセチル基、ホルミル
基、トリフルオロアセチル基、フタロイル基が含まれ
る。カルボキシル保護基としてはやはり通常ペプチド合
成に用いられるものであればよく、例としては、エチル
エステル、メチルエステル、第三ブチルエステルが含ま
れる。さらに、Ｎ−保護基としてベンジルオキシカルボ
ニル基、ジベンジル基等、カルボキシル保護基としてベ
ンジルエステル等、の還元により脱保護される保護基に
も適用可能であるが、この場合は脱保護された生成物を
与える。なお、保護された芳香族アミノ酸誘導体は通常
の製造方法を用いることにより容易に合成できる。
れる芳香族アミノ酸または芳香族アミノ酸誘導体化合物
は天然、非天然を問わない光学活性なアミノ酸一般であ
る。芳香族アミノ酸の例としては、Ｌ−フェニルアラニ
ン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｌ
−フェニルグリシン、Ｌ−チロシン、Ｄ−チロシンがあ
げられる。また、芳香族アミノ酸誘導体は上記の芳香族
アミノ酸のアミノ基を保護したＮ−保護アミノ酸、また
はカルボキシル基をエステル保護したアミノ酸エステ
ル、またはアミノ基とカルボキシル基を保護したＮ−保
護アミノ酸エステルを表す。Ｎ−保護基としては通常ペ
プチド合成に用いられるものであればよく、例として
は、第三ブトキシカルボニル基、アセチル基、ホルミル
基、トリフルオロアセチル基、フタロイル基が含まれ
る。カルボキシル保護基としてはやはり通常ペプチド合
成に用いられるものであればよく、例としては、エチル
エステル、メチルエステル、第三ブチルエステルが含ま
れる。さらに、Ｎ−保護基としてベンジルオキシカルボ
ニル基、ジベンジル基等、カルボキシル保護基としてベ
ンジルエステル等、の還元により脱保護される保護基に
も適用可能であるが、この場合は脱保護された生成物を
与える。なお、保護された芳香族アミノ酸誘導体は通常
の製造方法を用いることにより容易に合成できる。
【００１８】反応はルテニウム触媒の存在下、無保護の
アミノ酸の場合、当量もしくは過剰量の塩基を加えた水
溶液中で水素圧をかけつつ攪拌することにより容易に進
行する。一方、原料がＮ−保護アミノ酸の場合、ルテニ
ウム触媒の存在下、水溶液もしくはアルコール溶媒中で
水素圧をかけつつ攪拌することにより容易に進行する。
この場合、当量もしくは過剰量の塩基を加えた水溶液中
でも反応は進行する。具体的な例としては、ルテニウム
触媒として１〜１０％のルテニウム炭素触媒を原料のア
ミノ酸類に対して０．００１〜０．１当量用い、１〜１
００気圧の水素圧を加える。塩基の種類としては、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニアが挙げら
れ、１〜１０当量用いるが、望ましくは１〜２当量であ
る。塩基の濃度としては例をあげると０．１〜２．０規
定である。反応温度は室温〜２５０℃、望ましくは４０
〜１５０℃であり、反応時間は１時間から２４時間程度
で完結する。反応液はろ過し触媒を取り除いた後に、塩
基性水溶液中で反応を行った場合は中和することによ
り、あるいは酸性にすることにより生成物をフリー体も
しくは塩として晶析し、容易に目的物を単離精製するこ
とができる。
アミノ酸の場合、当量もしくは過剰量の塩基を加えた水
溶液中で水素圧をかけつつ攪拌することにより容易に進
行する。一方、原料がＮ−保護アミノ酸の場合、ルテニ
ウム触媒の存在下、水溶液もしくはアルコール溶媒中で
水素圧をかけつつ攪拌することにより容易に進行する。
この場合、当量もしくは過剰量の塩基を加えた水溶液中
でも反応は進行する。具体的な例としては、ルテニウム
触媒として１〜１０％のルテニウム炭素触媒を原料のア
ミノ酸類に対して０．００１〜０．１当量用い、１〜１
００気圧の水素圧を加える。塩基の種類としては、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニアが挙げら
れ、１〜１０当量用いるが、望ましくは１〜２当量であ
る。塩基の濃度としては例をあげると０．１〜２．０規
定である。反応温度は室温〜２５０℃、望ましくは４０
〜１５０℃であり、反応時間は１時間から２４時間程度
で完結する。反応液はろ過し触媒を取り除いた後に、塩
基性水溶液中で反応を行った場合は中和することによ
り、あるいは酸性にすることにより生成物をフリー体も
しくは塩として晶析し、容易に目的物を単離精製するこ
とができる。
【００１９】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、もとより本発明はこれらに限定されるもので
はない。特に断らない限り温度は摂氏で示される。プロ
トン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはバリアン３００
ＭＨｚスペクトロメーター上に記録した；化学シフト
（δ）はｐｐｍで示される。 また、N-無保護アミノ酸
の光学異性体の分析は島津光学分析ガスクロマトグラフ
ィ−ＤＬＡＡ−１(カラム: Chirasil Val / ASA)システ
ムによりＮ−トリフルオロアセチル及びイソプロピルエ
ステル体に自動誘導体化、分析によるチャート上の面積
％から決定した。
明するが、もとより本発明はこれらに限定されるもので
はない。特に断らない限り温度は摂氏で示される。プロ
トン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはバリアン３００
ＭＨｚスペクトロメーター上に記録した；化学シフト
（δ）はｐｐｍで示される。 また、N-無保護アミノ酸
の光学異性体の分析は島津光学分析ガスクロマトグラフ
ィ−ＤＬＡＡ−１(カラム: Chirasil Val / ASA)システ
ムによりＮ−トリフルオロアセチル及びイソプロピルエ
ステル体に自動誘導体化、分析によるチャート上の面積
％から決定した。
【００２０】（実施例１）Ｌ−シクロヘキシルアラニン
・塩酸塩の製造 Ｌ−フェニルアラニン２．０１０ｇ（１２．２ｍｍｏ
ｌ）及び、５％ルテニウム／活性炭触媒１０５．１ｍｇ
（０．０５ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム水溶液
１５ｍｌに溶解後、水素圧力３０ｋｇ／ｃｍ2、６０℃
で４時間３０分攪拌した。反応液をＨＰＬＣにより分析
したところ還元は定量的に進行していた。また、この時
の光学純度は、光学分析ガスクロマトグラフィ−による
分析結果より、面積比は、Ｌ：Ｄ＝９９．５：０．５で
あった。反応終了後、セライトを通して反応混合物を濾
過する事で、ルテニウム／活性炭触媒を除去し、シクロ
ヘキシルアラニンの水酸化ナトリウム溶液を得た。得ら
れた濾液を液量が約１／３量になるまで減圧下濃縮後、
残留物に６規定塩酸水溶液１１ｍｌ（６６ｍｍｏｌ）及
び水１２．８ｍｌを加えた。これを加熱攪拌下溶解後冷
却晶析し、Ｌ−シクロヘキシルアラニン・塩酸塩１．６
８１ｇ（９８．３ｗｔ％、７．９６ｍｍｏｌ）を得た。
（収率６５．２％） 光学分析ガスクロマトグラフィ−による分析結果より、
面積比は、Ｌ：Ｄ＝９９．７：０．３であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：０．８８−１．０８（ｍ，
２Ｈ）、１．１５−１．３４（ｍ，３Ｈ）、１．３４−
１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．８６（ｍ，７
Ｈ）、３．８９（ｄｄ，１Ｈ）
・塩酸塩の製造 Ｌ−フェニルアラニン２．０１０ｇ（１２．２ｍｍｏ
ｌ）及び、５％ルテニウム／活性炭触媒１０５．１ｍｇ
（０．０５ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム水溶液
１５ｍｌに溶解後、水素圧力３０ｋｇ／ｃｍ2、６０℃
で４時間３０分攪拌した。反応液をＨＰＬＣにより分析
したところ還元は定量的に進行していた。また、この時
の光学純度は、光学分析ガスクロマトグラフィ−による
分析結果より、面積比は、Ｌ：Ｄ＝９９．５：０．５で
あった。反応終了後、セライトを通して反応混合物を濾
過する事で、ルテニウム／活性炭触媒を除去し、シクロ
ヘキシルアラニンの水酸化ナトリウム溶液を得た。得ら
れた濾液を液量が約１／３量になるまで減圧下濃縮後、
残留物に６規定塩酸水溶液１１ｍｌ（６６ｍｍｏｌ）及
び水１２．８ｍｌを加えた。これを加熱攪拌下溶解後冷
却晶析し、Ｌ−シクロヘキシルアラニン・塩酸塩１．６
８１ｇ（９８．３ｗｔ％、７．９６ｍｍｏｌ）を得た。
（収率６５．２％） 光学分析ガスクロマトグラフィ−による分析結果より、
面積比は、Ｌ：Ｄ＝９９．７：０．３であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：０．８８−１．０８（ｍ，
２Ｈ）、１．１５−１．３４（ｍ，３Ｈ）、１．３４−
１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．８６（ｍ，７
Ｈ）、３．８９（ｄｄ，１Ｈ）
【００２１】（実施例２）Ｌ−シクロヘキシルアラニン
メチルエステル・塩酸塩の製造 Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩１．５１
０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）及び、５％ルテニウム／活性炭
触媒１１３．０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール
１５ｍｌに溶解後、水素圧力３０ｋｇ／ｃｍ2、６０℃
で１４時間３０分、１００℃で２３時間攪拌した。反応
液をＨＰＬＣにより分析したところ還元は定量的に進行
していた。反応終了後、セライトを通して反応混合物を
濾過する事で、ルテニウム／活性炭触媒を除去し、シク
ロヘキシルアラニンメチルエステルのメタノール溶液を
得た。得られた濾液を減圧下濃縮後、残渣をメタノール
−酢酸エチル系で加熱攪拌下溶解後冷却晶析し、Ｌ−シ
クロヘキシルアラニンメチルエステル・塩酸塩８９８．
６ｍｇ（９８．１ｗｔ％、４．１ｍｍｏｌ）を得た。
（収率５７．９％） 光学分析ガスクロマトグラフィ−による分析結果より、
面積比はＬ：Ｄ＝９９．７：０．３であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：０．８９−１．０８（ｍ，
２Ｈ）、１．１２−１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．３６−
１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．５９−１．９４（ｍ，７
Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．１９（ｄｄ，１Ｈ）
メチルエステル・塩酸塩の製造 Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩１．５１
０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）及び、５％ルテニウム／活性炭
触媒１１３．０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール
１５ｍｌに溶解後、水素圧力３０ｋｇ／ｃｍ2、６０℃
で１４時間３０分、１００℃で２３時間攪拌した。反応
液をＨＰＬＣにより分析したところ還元は定量的に進行
していた。反応終了後、セライトを通して反応混合物を
濾過する事で、ルテニウム／活性炭触媒を除去し、シク
ロヘキシルアラニンメチルエステルのメタノール溶液を
得た。得られた濾液を減圧下濃縮後、残渣をメタノール
−酢酸エチル系で加熱攪拌下溶解後冷却晶析し、Ｌ−シ
クロヘキシルアラニンメチルエステル・塩酸塩８９８．
６ｍｇ（９８．１ｗｔ％、４．１ｍｍｏｌ）を得た。
（収率５７．９％） 光学分析ガスクロマトグラフィ−による分析結果より、
面積比はＬ：Ｄ＝９９．７：０．３であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：０．８９−１．０８（ｍ，
２Ｈ）、１．１２−１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．３６−
１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．５９−１．９４（ｍ，７
Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．１９（ｄｄ，１Ｈ）
【００２２】（実施例３）（Ｓ）−シクロヘキシルグリ
シン・塩酸塩の製造 （Ｓ）−フェニルグリシン１．９６６ｇ（１３．０ｍｍ
ｏｌ）及び、５％ルテニウム／活性炭触媒１０６．６ｍ
ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム水溶
液１５ｍｌに溶解後、水素圧力３０ｋｇ／ｃｍ2、６０
℃で５時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣにより分析した
ところ還元は定量的に進行していた。また、この時の光
学純度は、光学分析ガスクロマトグラフィ−による分析
結果より、面積比は、Ｓ：Ｒ＝９９．２：０．８であっ
た。反応終了後、セライトを通して反応混合物を濾過す
る事で、ルテニウム／活性炭触媒を除去し、シクロヘキ
シルグリシンの水酸化ナトリウム溶液を得た。得られた
濾液を液量が約１／３量になるまで減圧下濃縮後、残留
物に６規定塩酸水溶液１１．２ｍｌ（６７．２ｍｍｏ
ｌ）及び水１ｍｌを加えた。これを加熱攪拌下溶解後冷
却晶析し、（Ｓ）−シクロヘキシルグリシン・塩酸塩
１．６７８ｇ（１００ｗｔ％、８．７ｍｍｏｌ）を得
た。（収率６５．４％） 光学分析ガスクロマトグラフィ−による分析結果より、
面積比は、Ｓ＝＞９９．９８（Ｒ＝＜０．０２）であっ
た。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．０５−１．３７（ｍ，
５Ｈ）、１．６２−１．８１（ｍ，５Ｈ）、１．９３−
２．０３（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，１Ｈ）
シン・塩酸塩の製造 （Ｓ）−フェニルグリシン１．９６６ｇ（１３．０ｍｍ
ｏｌ）及び、５％ルテニウム／活性炭触媒１０６．６ｍ
ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム水溶
液１５ｍｌに溶解後、水素圧力３０ｋｇ／ｃｍ2、６０
℃で５時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣにより分析した
ところ還元は定量的に進行していた。また、この時の光
学純度は、光学分析ガスクロマトグラフィ−による分析
結果より、面積比は、Ｓ：Ｒ＝９９．２：０．８であっ
た。反応終了後、セライトを通して反応混合物を濾過す
る事で、ルテニウム／活性炭触媒を除去し、シクロヘキ
シルグリシンの水酸化ナトリウム溶液を得た。得られた
濾液を液量が約１／３量になるまで減圧下濃縮後、残留
物に６規定塩酸水溶液１１．２ｍｌ（６７．２ｍｍｏ
ｌ）及び水１ｍｌを加えた。これを加熱攪拌下溶解後冷
却晶析し、（Ｓ）−シクロヘキシルグリシン・塩酸塩
１．６７８ｇ（１００ｗｔ％、８．７ｍｍｏｌ）を得
た。（収率６５．４％） 光学分析ガスクロマトグラフィ−による分析結果より、
面積比は、Ｓ＝＞９９．９８（Ｒ＝＜０．０２）であっ
た。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．０５−１．３７（ｍ，
５Ｈ）、１．６２−１．８１（ｍ，５Ｈ）、１．９３−
２．０３（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，１Ｈ）
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (7)
- 【請求項１】 下記一般式(I) 【化１】 （式中のＲ1は置換基を有していてもよいシクロヘキシ
ル基又は置換基を有してもよい炭素数７〜１５のシクロ
ヘキシルアルキル基を、Ｐ1、Ｐ2は互いに独立して水素
もしくはアミノ保護基を、又はＰ1及びＰ2は一体となっ
て二官能性のアミノ保護基を、Ｐ3は水素またはカルボ
キシル保護基を、＊は光学活性な炭素原子を表す。）で
示されるアミノ酸又はアミノ酸誘導体の製造において、
下記一般式(II) 【化２】 （式中のＲ2は置換基を有しても良い炭素数６〜１５の
アリール基又は置換基を有しても良い炭素数７〜１５の
アラルキル基を、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3、＊は上記した意味を
表す。）で示される芳香族アミノ酸または芳香族アミノ
酸誘導体を、ルテニウム触媒の存在下、水素化反応を行
うことを特徴とする方法。 - 【請求項２】 一般式(I)及び一般式(II)におけるＰ1、
Ｐ2、Ｐ3がいずれも水素であることを特徴とする請求項
１記載の方法。 - 【請求項３】 反応を１当量以上の塩基を含有する水溶
液中で行うことを特徴とする請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 一般式(I)及び一般式(II)におけるＰ1、
Ｐ2は互いに独立して水素もしくはアミノ保護基である
が、少なくとも一つがアミノ保護基を示すか、又はＰ1
及びＰ2は一体となって二官能性のアミノ保護基を示
し、Ｐ3は水素またはカルボキシル保護基であることを
特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 反応を水溶液もしくはアルコール溶媒中
で行うことを特徴とする請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 一般式(I)及び一般式(II)における光学
活性な炭素原子がＳ配置である請求項１ないし５記載の
方法。 - 【請求項７】 一般式(I)及び一般式(II)における光学
活性な炭素原子がＲ配置である請求項１ないし５記載の
方法。
Priority Applications (5)
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|---|---|---|---|
| JP20802996A JP3814881B2 (ja) | 1996-08-07 | 1996-08-07 | シクロヘキシルアミノ酸類の製造方法 |
| ES97305973T ES2141581T3 (es) | 1996-08-07 | 1997-08-06 | Procedimiento para producir ciclohexil-aminoacidos. |
| EP97305973A EP0823416B1 (en) | 1996-08-07 | 1997-08-06 | Process for producing cyclohexylamino acids |
| DE69701023T DE69701023T2 (de) | 1996-08-07 | 1997-08-06 | Verfahren zur Herstellung von Cyclohexylaminosäuren |
| US08/908,430 US6316660B1 (en) | 1996-08-07 | 1997-08-07 | Process for producing cyclohexylamino acids |
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|---|---|---|---|
| JP20802996A JP3814881B2 (ja) | 1996-08-07 | 1996-08-07 | シクロヘキシルアミノ酸類の製造方法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1045692A true JPH1045692A (ja) | 1998-02-17 |
| JP3814881B2 JP3814881B2 (ja) | 2006-08-30 |
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Family Applications (1)
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|---|---|
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| EP (1) | EP0823416B1 (ja) |
| JP (1) | JP3814881B2 (ja) |
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| ES (1) | ES2141581T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012150825A2 (ko) * | 2011-05-04 | 2012-11-08 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 광학적으로 순수한 (s)-사이클로헥실아미노산 유도체의 제조 방법 |
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|---|---|---|---|---|
| DE10333588A1 (de) * | 2003-07-24 | 2005-02-17 | Degussa Ag | Verfahren zur Hydrierung aromatischer Verbindungen |
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| WO2011028234A1 (en) * | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Xenoport, Inc. | Uses of acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid |
| GB201409128D0 (en) * | 2014-05-22 | 2014-07-09 | Ketonex Ltd | Method |
| GB201415972D0 (en) | 2014-09-10 | 2014-10-22 | Ketonex Ltd | Process |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1290923A (ja) * | 1970-05-13 | 1972-09-27 | ||
| SU526616A1 (ru) * | 1974-03-01 | 1976-08-30 | Саратовский Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Им. Н.Г.Чернышевского | Способ получени 4-амино- циклогексилаланина или -ацетил -4-амино- -циклогексилаланина |
| US4048222A (en) * | 1974-03-04 | 1977-09-13 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing trans-4-aminomethyl-cyclohexane-1-carboxylic acid |
| US5334758A (en) * | 1989-07-05 | 1994-08-02 | Takasago International Corporation | Process for preparing optically active carboxylic acid |
| US5107053A (en) * | 1990-12-10 | 1992-04-21 | Ethyl Corporation | Ruthenium phosphine complex |
-
1996
- 1996-08-07 JP JP20802996A patent/JP3814881B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-08-06 EP EP97305973A patent/EP0823416B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-06 ES ES97305973T patent/ES2141581T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-06 DE DE69701023T patent/DE69701023T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-07 US US08/908,430 patent/US6316660B1/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012150825A2 (ko) * | 2011-05-04 | 2012-11-08 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 광학적으로 순수한 (s)-사이클로헥실아미노산 유도체의 제조 방법 |
| WO2012150825A3 (ko) * | 2011-05-04 | 2013-03-21 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 광학적으로 순수한 (s)-사이클로헥실아미노산 유도체의 제조 방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69701023T2 (de) | 2000-08-03 |
| ES2141581T3 (es) | 2000-03-16 |
| EP0823416A1 (en) | 1998-02-11 |
| EP0823416B1 (en) | 1999-12-29 |
| DE69701023D1 (de) | 2000-02-03 |
| JP3814881B2 (ja) | 2006-08-30 |
| US6316660B1 (en) | 2001-11-13 |
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