WO2012150825A2 - 광학적으로 순수한 (s)-사이클로헥실아미노산 유도체의 제조 방법 - Google Patents

광학적으로 순수한 (s)-사이클로헥실아미노산 유도체의 제조 방법 Download PDF

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김태윤
고기호
이인성
함병재
김태진
이윤경
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Definitions

  • a process for the preparation of optically pure (S) -cyclohexylamino acid derivatives is disclosed. More specifically, a method for producing an (S) -cyclohexylamino acid derivative whose optical activity is maintained from the (S) -phenylamino acid derivative by continuous hydrogenation using a metal supported catalyst is disclosed.
  • Optically pure substituted (S) -cyclohexylamino acid derivative compounds are synthetic derivatives with pharmacological activity, and are intermediates for the manufacture of various pharmaceutical products, such as hepatitis C, renin inhibitors, or thrombin inhibitors. As widely used (see WO 2005/014526).
  • US Pat. No. 6,316,660 and EP 0823416 disclose a technique for preparing optically active (S) -cyclohexylamino acid derivatives in a batch process using a catalyst in which a ruthenium (Ru) single metal is supported on carbon.
  • Synthetic Communications, 1978, 8, 345 discloses a process for hydrogenation using a palladium catalyst (Pd (OH) 2 ), whereby reaction of silver-substituted phenylamino compounds occurs easily, resulting in large amounts of side reactions, Poor and partially prone to increased D-isomer production.
  • Pd (OH) 2 palladium catalyst
  • One aspect of the present invention is to provide a method for preparing an optically pure substituted (S) -cyclohexyl amino acid derivative by a continuous hydrogenation process.
  • One aspect of the present invention provides a method for producing an optically pure (S) -cyclohexyl amino acid derivative by hydrogenating a (S) -phenylamino acid derivative by a continuous process in the presence of a metal supported catalyst having a specific precious metal supported on an inorganic oxide carrier.
  • the (S) -phenylamino acid derivative represented by the following formula (1) is continuously optically hydrogenated under a metal supported catalyst supported on an inorganic oxide carrier in a solvent to obtain optically pure formula (2).
  • (S) -cyclohexyl amino acid derivatives can be prepared:
  • P 1 and P 2 are each independently a hydrogen atom or an amino protecting group
  • P 3 is a hydrogen atom or a carboxyl protecting group
  • the substituted (S) -cyclohexyl amino acid derivative represented by the formula (2) is crystallized in a solvent and optically pure (S) A method of obtaining a cyclohexyl amino acid derivative is provided.
  • the present invention is an economical method for producing an optically pure substituted (S) -cyclohexyl amino acid derivative in a high purity, high yield in a simple and environmentally friendly process, a variety of drugs, such as hepatitis C therapeutic agents, renin inhibitors, or thrombin inhibitors
  • Substituted (S) -cyclohexyl amino acid derivatives which are intermediates for preparation, can be mass-produced with high optical purity and are industrially useful.
  • One aspect of the present invention provides a method for preparing a substituted (S) -cyclohexylamino acid derivative whose optical activity is maintained from the substituted (S) -phenylamino acid derivative by continuous hydrogenation under a particular precious metal supported catalyst.
  • the substituted (S) -phenylamino acid derivative compound in the presence of a metal supported catalyst on which a rhodium (Rh) or rhodium (Rh) -nickel (Ni) mixed metal is supported on a carrier, the substituted (S) -phenylamino acid derivative compound is hydrogenated to optically
  • a method for preparing a substituted (S) -cyclohexylamino acid derivative compound whose activity is maintained in high yield is provided.
  • the use of a continuous process yields higher yields than conventional methods, enables the regeneration and continuous use of the catalyst, and is an economical and environmentally friendly method that does not use complex post-treatment processes such as removing the catalyst with a filter.
  • Optically pure (S) -cyclohexylamino acid derivatives can be prepared in high yield.
  • the (S) -phenylamino acid derivative represented by the following formula (1) is continuously hydrogenated in a solvent using a fixed bed reactor packed with a metal supported catalyst to optically represent the following formula (2)
  • P 1 and P 2 are each independently a hydrogen atom or an amino protecting group
  • P 3 is a hydrogen atom or a carboxyl protecting group
  • P 1 and P 2 are each independently a benzyloxocarbonyl group that is a hydrogen or amino protecting group, and / or P 3 is an amine group that is a hydrogen or carboxyl protecting group.
  • P 1 and P 2 may each be hydrogen and a benzyloxocarbonyl group, and P 3 may be hydrogen or an amine group, more specifically hydrogen.
  • the catalyst comprises rhodium metal.
  • Rhodium can be used individually or in mixture with metals, such as nickel.
  • the catalyst is supported on an inorganic oxide carrier.
  • the inorganic oxide carrier examples include alumina, silica, silica-alumina, zirconia, titania, zeolite, or molecular sieve. May be, but is not limited to these.
  • zirconia may be used as the inorganic oxide carrier.
  • one embodiment of the present invention uses a surface area of 10 m 2 / g or more measured by the BET method by nitrogen adsorption. More specifically, those having a BET surface area of zirconia of 40 to 80 m 2 / g can be used.
  • the shape of the carrier particles may be circular, cylindrical, granular, or any shape, but may be round or cylindrical in order to have better mechanical properties. Can be used.
  • metal supported catalysts examples include alumina, silica, silica-alumina, zirconia, titania, zeolite, or molecular sieves.
  • a catalyst in which a rhodium (Rh) metal or a rhodium (Rh) -nickel (Ni) mixed metal is supported on an inorganic oxide carrier selected from the foregoing. More specifically, for example, rhodium / zirconia (Rh / ZrO 2 ) or rhodium-nickel / zirconia (Rh-Ni / ZrO 2 ) is used as the metal supported catalyst.
  • the metal content may be maintained at 0.1 to 15 wt%, and more specific examples are 0.5 to 10 wt%. Hydrogenation activity and selectivity are further increased at a metal content of at least 0.1% by weight. According to one embodiment of the present invention, in consideration of economical aspects of the process, the metal content of the metal supported catalyst can be used in less than 15% by weight.
  • any method known in the art may be used, such as incipient wetness impregnation, excess water impregnation, spraying, or physical mixing.
  • the catalyst on which the metal is supported should be fired for at least 2 hours in an air atmosphere or an inert gas atmosphere, in which the firing temperature should be maintained at 300 to 700 ° C., more specifically at 300 to 550 ° C. Firing occurs better when the firing temperature is above 300 ° C.
  • the calcination temperature may be 700 ° C. or less in consideration of the degree of dispersion of the metal.
  • the catalyst After the calcined catalyst is charged to the fixed bed reactor, the catalyst must be reduced with hydrogen before the reactants are introduced.
  • the reducing conditions are maintained at 50 to 500 ° C. for at least 2 hours depending on the type of metal supported. will be.
  • the hydrogenation reaction is carried out under a metal supported catalyst in a solvent.
  • the solvent should be able to dissolve the starting material compound well so that the starting material (S) -phenylamino acid derivative compound can be smoothly supplied to the reactor, and also removes the heat of reaction generated in the hydrogenation reaction process.
  • the solvent include 1 to 30% (w / v) aqueous potassium hydroxide (KOH), aqueous lithium hydroxide (LiOH), or aqueous sodium hydroxide (NaOH) solution, more specifically, aqueous potassium hydroxide solution Can be mentioned.
  • the content of the (S) -phenylamino acid derivative in the solvent is 1 to 50% by weight, more specifically 5 to 20% by weight.
  • the molar ratio of hydrogen for hydrogenation to the (S) -phenylamino acid derivative compound may be 1 or more, and the molar ratio The upper limit of is not particularly limited. However, in view of the economics of the manufacturing process, the molar ratio of (S) -phenylamino acid derivative compound to hydrogen can be maintained between 1: 1 and 1:10. At this time, the hydrogen passed through the reactor without being used for the reaction may be compressed and recycled to the reactor. In addition, depending on the reaction conditions, the reaction product may be directly separated into the desired product or recycled to increase the conversion rate of the unconverted reactant and then separated.
  • the reaction temperature is in the range of 30 to 550 ° C., more specifically in the range of 30 to 150 ° C.
  • the reaction pressure is in the range of 15 to 4,500 psig, more specifically in the range of 500 to 4,500 psig.
  • the speed LHSV is in the range of 0.01 to 10 h ⁇ 1 , more specifically in the range of 0.01 to 5 h ⁇ 1 .
  • the hydrogenation reaction conditions may be adjusted to maximize the yield of the substituted (S) -cyclohexylamino acid derivative product and the deactivation rate of the catalyst to take full advantage of the continuous manufacturing process according to one embodiment of the present invention.
  • a fixed bed reaction system was adopted as a method for obtaining a higher yield compared to the reaction space time, repeatedly reusing the catalyst without further processing, and greatly simplifying the process.
  • the shape of the reactor and the direction of introduction and flow of the reactants are not particularly limited, but in order to facilitate the contact between the reactants, the reactants hydrocarbon and hydrogen flow together from the top to the bottom of the reactor, and the reactants are evenly distributed throughout the reactor.
  • the reaction product exiting the reactor is sent to a device for recovering the solvent, where at least some solvent is separated from the rest of the reaction product.
  • a recovery device may use any device known in the art such as a distillation column or flash vaporizer, extractor.
  • the product, or concentrated reactant, that flows out at the bottom of the solvent recovery apparatus may be sent to a purification apparatus and / or crystallization apparatus as needed.
  • Another aspect of the present invention provides a method for obtaining an optically pure (S) -cyclohexyl amino acid derivative by crystallizing the (S) -cyclohexyl amino acid derivative to increase the optical purity of the (S) -cyclohexyl amino acid derivative.
  • This crystallization process can be used to effectively remove the (R) -cyclohexylamino acid derivative, which is an optical isomer of the (S) -cyclohexylamino acid derivative, which may occur during hydrogenation of the (S) -phenylamino acid derivative compound according to the present invention.
  • the crystallization process dissolves the cyclohexyl amino acid derivative in a solvent and adds an additive capable of forming a salt with the cyclohexyl amino acid derivative to form a cyclohexyl amino acid derivative salt (S) -Cyclohexyl amino acid or (R) -cyclohexyl amino acid derivative salts are selectively crystallized to obtain optically pure (eg 99.5% ee or more) (S) -phenylamino acid derivatives.
  • S cyclohexyl amino acid derivative salt
  • Non-limiting examples of solvents used for crystallization include aqueous potassium hydroxide (KOH), aqueous lithium hydroxide (LiOH), or aqueous sodium hydroxide (NaOH).
  • non-limiting examples of solvents used for crystallization include organic solvents such as acetone, acetonitrile, methanol, ethanol in aqueous potassium hydroxide (KOH), lithium hydroxide (LiOH), or sodium hydroxide (NaOH) solutions.
  • the mixed solvent which mixed one or two or more is mentioned.
  • Non-limiting examples of additives for forming salts with cyclohexyl amino acid derivatives include hydrochloric acid (HCl), sulfuric acid (H 2 SO 4 ), nitric acid (HNO 3 ), bromic acid (HBr), hydroiodic acid (HI), acetic acid ( acetic acid, glyoxylic acid, toluic acid, 4-nitrobenzoic acid, malic acid, malonic acid, oxalic acid , Succinic acid, aspartic acid, crotonic acid, capric acid, trifluoroacetic acid, butyric acid, tartaric acid), phthalic acid, benzoic acid, citric acid, salicylic acid, mandelic acid, and mixtures thereof.
  • the additive is used in the range of 0.1 mol to 1000 mol per mol of the cyclohexyl amino acid derivative, more specifically in the range of 0.1 mol to 20 mol.
  • the solution in which the mixture of the cyclohexyl amino acid derivative to which the additive is added is dissolved is carried out by maintaining for 30 seconds or more in the temperature range of 30 ⁇ 150 °C.
  • a second additive may be further added to lower the solubility of the cyclohexylamino acid derivative salt to further improve the crystallization yield.
  • the second additive include sodium chloride, potassium chloride, aluminum chloride, ammonium chloride, ammonium nitrate, potassium nitrate, sodium nitrate, ammonium carbonate, aluminum sulfate, ammonium sulfate, potassium sulfate, aluminum sulfate, sodium sulfate, magnesium sulfate, sodium acetate , Potassium acetate, sodium oxalate, potassium oxalate, galactose, glucose, fructose, mannose, sucrose, lactose, maltose, methanol, ethanol, acetone, acetonitrile, propanol or mixtures thereof Can be mentioned.
  • the motor is further rotated at the same speed for about 30 minutes, and then the catalyst loaded with the rhodium nitrate solution is transferred to a muffle furnace and calcined at 550 ° C. for 6 hours in an air atmosphere. After calcination, the rhodium (Rh) content in the catalyst was measured by X-ray fluorescence, and the result was 5.0% by weight.
  • Spherical zirconia 100g (1/8 ⁇ ) is put into a metal carrying container mounted on a motor capable of adjusting the rotation speed, and then the solution is mixed with rhodium nitrate and nickel nitrate evenly in zirconia while rotating the container. After the addition of the solution is completed, the motor is further rotated at the same speed for about 30 minutes, and then the catalyst in which the solution containing the mixed solution of rhodium nitrate and nickel nitrate is transferred to the muffle furnace and calcined at 550 ° C. for 6 hours in an air atmosphere. After calcination, the content of rhodium and nickel in the catalyst was measured by X-ray fluorescence, and the results were 4.5 wt% rhodium and 0.5 wt% nickel.
  • ruthenium nitrate (Ru (NO 3 ) 3 ) was added thereto to prepare an aqueous ruthenium nitrate solution.
  • 100 g (1/8 100) of spherical alumina is placed in a metal carrying container mounted on a motor capable of adjusting the rotation speed, and then the aqueous ruthenium nitrate solution is evenly dispersed in the alumina while rotating the container.
  • the motor is further rotated at the same speed for about 30 minutes, and then the catalyst loaded with the ruthenium nitrate solution is transferred to a muffle furnace and fired at 550 ° C. for 6 hours in an air atmosphere.
  • ruthenium (Ru) content in the catalyst was measured by X-ray fluorescence, and the result was 5.0% by weight.
  • the motor is further rotated at the same speed for about 30 minutes, and then, the platinum-supported catalyst is transferred to the muffle furnace and fired at 550 ° C. for 6 hours in an air atmosphere. After calcining, the content of platinum in the catalyst was measured by X-ray fluorescence analysis and found to be 5.0 wt%.
  • Example 1-2 and Comparative Example 1-2 are identical to Example 1-2 and Comparative Example 1-2:
  • the hydrogenation reaction of the (S) -phenylamino acid derivative according to Example 1 was prepared according to the method described in Preparation Example 1 using a 10% aqueous potassium hydroxide solution under conditions of a temperature of 53 ° C., a hydrogen pressure of 1,000 psig, and LHSV 0.09 h ⁇ 1 . Using a mixed catalyst was carried out in a continuous reaction.
  • Example 1 was used in Example 2, except that a catalyst prepared according to the method described in Preparation Example 2 above was used, and Comparative Examples 1 and 2 were each prepared in accordance with the methods described in Preparation Examples 3 and 4, respectively.
  • (S) -cyclohexyl amino acid derivative compound was prepared in a continuous reaction.
  • the types and reaction results of the catalysts used are shown in Table 1, and the reaction yields (%) for each catalyst are shown in FIG.
  • (S) -cyclohexyl amino acid derivative compound was prepared under the same reaction conditions as in Example 1 except for changing the type and reaction mode of the catalyst used as shown in Table 2 below.
  • the catalyst used and the reaction results are shown in Table 2.

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Abstract

본 발명은 광학적으로 순수한 (S)-페닐아미노산 유도체를 담지된 금속 담지 촉매 하에서 연속적으로 수소화하여 광학적으로 순수한 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체를 제조하는 방법을 개시한다. 본 발명은 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체를 고수율, 고순도로 제조할 수 있는 친환경적이면서도 경제적인 방법이다.

Description

광학적으로 순수한 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체의 제조 방법
광학적으로 순수한 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체의 제조 방법이 개시된다. 보다 구체적으로, 금속 담지 촉매를 이용한 연속적 수소화에 의하여 (S)-페닐아미노산 유도체로부터 광학 활성이 유지되는 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체를 제조하는 방법이 개시된다.
광학적으로 순수한 치환된 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체 화합물은 약리학적 활성을 갖는 합성 유도체로서, C형 간염치료제, 레닌 억제제(renin inhibitors), 또는 트롬빈 억제제(thrombin inhibitors) 등의 다양한 의약품 제조용 중간물질로서 널리 사용되고 있다(WO 2005/014526 참조).
이러한 광학 활성의 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체의 제조 기술은 여러 문헌에 보고되어 있다.
미국특허 제6,316,660호 및 유럽특허 제0823416호에서는 루테늄(Ru) 단일 금속을 카본에 담지한 촉매를 사용하여 회분식 공정으로 광학 활성이 있는 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체를 제조하는 기술을 개시한다.
또한, 환원된 백금촉매를 사용하여 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체를 제조하는 방법이 공지되어 있으나(J. Chem. Soc. C, 1968, 531; THL, 1991, 32, 3623), 수소화 과정에서 부반응물의 생성량이 증가되어 제조 수율이 낮으며, 라세미화 반응이 쉽게 증가되어 광학활성이 유지되지 못한다.
백금 산화물(PtO2) 촉매를 이용한 수소화에 의하여 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체를 제조하는 방법의 경우(미국특허 제4,788,322호; J.Org.Com., 1988, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 363; Chem. Berichte, 1986, 119, 2191) 반응과정에서 부분 라세미화 반응이 쉽게 일어나며, 회분식 반응으로 반응시간이 길고(18시간) 초산과 같은 용매를 사용하므로 부반응물이 많이 생성되어 수소화 후 생성물의 분리가 어려우며 수율이 낮다.
Synthetic Communications, 1978, 8, 345는 팔라듐 촉매(Pd(OH)2)를 이용하여 수소화하는 제조방법을 개시하고 있는데, 은 치환된 페닐아미노 화합물의 반응이 쉽게 일어나 부반응물이 다량 생성되어 반응수율이 저조하고 부분적으로 D-이성질체 생성이 증가하는 경향이 있다.
본 발명의 한 면은 연속적 수소화 공정에 의해 광학적으로 순수한 치환된 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 한 면은 무기 산화물 담체에 특정 귀금속이 담지된 금속 담지 촉매 존재 하에서 (S)-페닐아미노산 유도체를 연속 공정에 의하여 수소화시켜 광학적으로 순수한 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 하기 화학식 (1)로 나타나는 (S)-페닐아미노산 유도체를 용매 중에서 무기 산화물 담체에 담지된 금속 담지 촉매 하에서 연속적으로 수소화하여 하기 화학식 (2)로 나타나는 광학적으로 순수한 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체를 제조할 수 있다:
Figure PCTKR2012003471-appb-I000001
상기 식에서, P1 및 P2는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 아미노 보호기이고, P3는 수소 원자 또는 카르복실 보호기임.
본 발명의 다른 한 면은 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체의 광학적 순도를 높이기 위하여, 상기 화학식 (2)로 나타나는 치환된 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체를 용매 중에서 결정화하여 광학적으로 순수한 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체를 얻는 방법을 제공한다.
본 발명은 간단하고 친환경적인 공정으로 광학적으로 순수한 치환된 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체를 고순도, 고수율로 제조하는 경제적인 방법으로서, C형 간염치료제, 레닌 억제제, 또는 트롬빈 억제제 등의 다양한 의약품 제조용 중간물질인 치환된 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체를 높은 광학적 순도로 대량생산할 수 있어 산업상 유용하다.
도 1은 금속 담지 촉매에 따른 수소화 반응 수율을 나타낸 그래프로서, 금속 담지 촉매의 종류에 따른, 광학적으로 순수한 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체의 수율 차이를 확인할 수 있다.
본 발명의 한 면은 특정 귀금속 담지 촉매 하에서의 연속적 수소화에 의하여 치환된 (S)-페닐아미노산 유도체로부터 광학활성이 유지되는 치환된 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서는, 로듐(Rh) 또는 로듐(Rh)-니켈(Ni) 혼합 금속을 담체에 담지시킨 금속 담지 촉매의 존재 하에서, 치환된 (S)-페닐아미노산 유도체 화합물을 수소화시켜 광학 활성이 유지되는 치환된 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체 화합물을 고수율로 제조하는 방법을 제공한다. 이 구현예에 따르면, 연속 공정을 이용함으로써 종래의 방법에 비해 수율이 높고 촉매의 재생과 연속 사용이 가능하며, 촉매를 필터로 제거하는 등의 복잡한 후처리 공정을 사용하지 않는 경제적이고 친환경적인 방법으로 광학적으로 순수한 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체를 고수율로 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서는, 하기 화학식 (1)로 나타나는 (S)-페닐아미노산 유도체를 용매 중에서, 금속 담지 촉매가 충전된 고정층 반응기를 사용하여 연속적으로 수소화하여 하기 화학식 (2)로 나타나는 광학적으로 순수한 치환된 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
Figure PCTKR2012003471-appb-I000002
상기 식에서, P1 및 P2는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 아미노 보호기이고, P3는 수소 원자 또는 카르복실 보호기임.
일 구현예에서, P1 및 P2는 각각 독립적으로, 수소 또는 아미노 보호기인 벤질옥소카르보닐기이고/이거나, P3는 수소 또는 카르복실 보호기인 아민기이다. 예를 들면, P1과 P2는 각각 수소와 벤질옥소카르보닐기이고, P3는 수소 또는 아민기, 보다 구체적으로는 수소일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 촉매는 로듐 금속을 포함한다. 로듐은 단독으로, 또는 니켈 등의 금속과 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 촉매는 무기 산화물 담체에 담지된다.
무기 산화물 담체의 예로는 알루미나(Alumina), 실리카(Silica), 실리카-알루미나(Silica-alumina), 지르코니아(Zirconia), 티타니아(Titania), 지올라이트(Zeolite), 또는 분자체(Molecular Sieve)를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구현에에 따르면, 상기 무기 산화물 담체로서 지르코니아가 사용될 수 있다. 지르코니아가 사용될 경우, 본 발명의 일 구현예에서는 질소 흡착에 의한 BET 방법에 의해 측정한 표면적이 10 m2/g 이상인 것을 사용한다. 더욱 구체적으로는, 지르코니아의 BET 표면적인 40 ~ 80 m2/g인 것을 사용할 수 있다.
담체 입자의 형태는 원(circular)형, 실린더(cylindrical)형, 과립(granular)형, 혹은 임의의 형태인 것을 사용하여도 무방하나, 더욱 우수한 기계적 성질을 갖기 위해서는 원형 혹은 실린더형으로 성형된 것을 사용할 수 있다.
금속 담지된 촉매의 예로는, 알루미나(Alumina), 실리카(Silica), 실리카-알루미나(Silica-alumina), 지르코니아(Zirconia), 티타니아(Titania), 지올라이트(Zeolite), 또는 분자체(Molecular Sieve)로부터 선택되는 무기 산화물 담체에 로듐(Rh) 금속 또는 로듐(Rh)-니켈(Ni) 혼합금속을 담지시킨 촉매를 들 수 있다. 더욱 구체적인 예를 들면, 금속 담지 촉매로서 로듐/지르코니아(Rh/ZrO2) 또는 로듐-니켈/지르코니아(Rh-Ni/ZrO2)를 사용하는 것이다.
본 발명의 일 구현예에 사용되는 금속 담지 촉매에 있어서 금속의 함량은 0.1 ~ 15 중량%로 유지될 수 있으며, 더욱 구체적인 예는 0.5 ~ 10 중량%인 것이다. 금속의 함량이 0.1 중량% 이상에서 수소화 반응 활성 및 선택도가 더욱 증가한다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 공정의 경제적인 측면을 고려하여, 금속 담지 촉매 중 금속의 함량은 15 중량% 이하로 사용할 수 있다.
금속을 담체에 담지시키는 방법으로는 초기습식함침법(incipient wetness impregnation), 과량수함침법(excess water impregnation), 스프레이법 혹은 물리적인 혼합법 등 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용할 수 있다.
금속의 담지가 완료된 촉매는 공기 분위기 혹은 불활성 기체 분위기에서 2시간 이상 소성하여야 하는데, 이때 소성 온도는 300 ~ 700℃로 유지하여야 하며, 더욱 구체적으로는 300 ~ 550℃로 유지하는 것이다. 소성 온도가 300℃ 이상일 경우 소성이 보다 더 잘 일어난다. 본 발명의 일 구현예에서, 금속의 분산도를 고려하여 소성 온도를 700℃ 이하로 할 수 있다.
소성이 완료된 촉매를 고정층 반응기에 충전한 후에는 반응물을 투입하기 전 수소로 촉매를 환원하는 과정을 거쳐야 하며, 이때 환원 조건은 담지된 금속의 종류에 따라 50 ~ 500℃에서 적어도 2시간 이상 유지하는 것이다.
본 발명의 일 구현예에서, 수소화 반응은 용매 중의 금속 담지 촉매 하에서 실시된다. 용매는 출발물질인 (S)-페닐아미노산 유도체 화합물을 반응기로 원활하게 공급할 수 있도록 이 출발물질 화합물을 잘 용해시킬 수 있어야 하고, 수소화 반응공정에서 발생하는 반응열을 쉽게 제거하는 역할도 하면서, (S)-페닐아미노산 유도체 및 수소와 반응하지 않는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 용매의 비제한적인 예로는 1 내지 30%(w/v) 수산화칼륨(KOH) 수용액, 수산화리튬(LiOH) 수용액, 또는 수산화나트륨(NaOH) 수용액을 들 수 있으며, 더욱 구체적으로는 수산화칼륨 수용액을 들 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 제조 방법에 있어서, 용매 중의 (S)-페닐아미노산 유도체의 함량은 1 ~ 50 중량%이며, 더욱 구체적으로는 5 ~ 20 중량%이다.
본 발명의 일 구현예에서, 수소화에 의한 치환된 (S)-페닐아미노산 유도체의 전환율을 높이기 위하여, (S)-페닐아미노산 유도체 화합물에 대한 수소화용 수소의 몰 비율이 1 이상일 수 있으며, 몰 비율의 상한선은 특별히 제한되지 않는다. 그러나, 제조공정의 경제성을 감안하여 (S)-페닐아미노산 유도체 화합물 대 수소의 몰 비율은 1:1 ~ 1:10 사이로 유지할 수 있다. 이때 반응에 사용되지 않고 반응기를 통과한 수소는 압축시켜 반응기로 재순환시킬 수 있다. 또한 반응 조건에 따라 반응 생성물을 바로 원하는 제품으로 분리하거나 또는 이를 재순환시켜 미-전환 반응물의 전환율을 높인 후 분리할 수 있다.
수소화 반응 시 반응온도는 30 ~ 550℃의 범위, 더 구체적으로는 30 ~ 150℃의 범위이고, 반응압력은 15 ~ 4,500 psig의 범위, 더 구체적으로는 500 ~ 4,500 psig의 범위이고, 시간당 부피공간속도(LHSV)는 0.01 ~ 10 h-1의 범위, 더 구체적으로는 0.01 ~ 5 h-1의 범위인 것이다. 수소화 반응 조건은 치환된 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체 생성물의 수율 및 촉매의 비활성화 속도를 높여 본 발명의 일 구현예에 따른 연속 제조공정의 장점을 최대한 살리도록 조절될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서는 반응공간시간 대비 보다 높은 수율을 얻고, 추가적인 처리과정 없이 촉매를 반복적으로 재사용하고, 또한 공정을 대폭 단순화하기 위한 방법으로 고정층 반응계를 채택하였다. 고정층 반응계에 있어서 반응기의 형태나 반응물의 투입 및 흐름 방향은 특별히 제한되지 않으나, 반응물 간의 접촉이 원활하게 일어나게 하기 위하여 반응물인 탄화수소와 수소가 함께 반응기의 상부에서 하부로 흐르며 반응물을 반응기 전체에 골고루 분산시킬 수 있는 설비를 갖춘 트리클-베드(Trickle-bed) 형태의 반응기를 사용한다.
반응기로부터 유출되는 반응 생성물은 용매를 회수하는 장치로 보내지며, 여기서 적어도 일부의 용매가 나머지 반응 생성물과 분리된다. 이러한 회수 장치는 증류탑 혹은 플래시 증류기(flash vaporizer), 추출화기 등 해당업계에 공지된 임의의 장치를 사용할 수 있다. 용매 회수장치의 하단부에서 유출되는 생성물, 혹은 농축된 반응물은 필요에 따라 정제 장치 및/또는 결정화 장치로 이송될 수 있다.
본 발명의 다른 한 면은 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체의 광학적 순도를 높이기 위하여, (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체를 결정화하여 광학적으로 순수한 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체를 얻는 방법을 제공한다. 이러한 결정화 공정은 본 발명에 따른 (S)-페닐아미노산 유도체 화합물의 수소화 중에 발생할 가능성이 있는 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체의 광학이성질체인 (R)-사이클로헥실아미노산 유도체를 효과적으로 제거하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 결정화 공정은 사이클로헥실 아미노산 유도체를 용매에 용해시키고 사이클로헥실 아미노산 유도체와 염(salt)을 형성할 수 있는 첨가제를 첨가하여 사이클로헥실 아미노산 유도체염을 형성한 후 (S)-사이클로헥실 아미노산 또는 (R)-사이클로헥실 아미노산 유도체염을 선택적으로 결정화하여 광학적으로 순수한(예: 99.5% ee 이상) (S)-페닐아미노산 유도체를 얻는 것이다.
결정화에 사용되는 용매의 비제한적인 예로는 수산화칼륨(KOH) 수용액, 수산화리튬(LiOH) 수용액, 또는 수산화나트륨(NaOH) 수용액을 들 수 있다. 다른 구현예에서, 결정화에 사용되는 용매의 비제한적인 예로는 수산화칼륨(KOH) 수용액, 수산화리튬(LiOH) 수용액, 또는 수산화나트륨(NaOH) 수용액에 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올과 같은 유기용매 하나 또는 둘 이상을 혼합한 혼합용매를 들 수 있다.
사이클로헥실 아미노산 유도체와 염을 형성하기 위한 첨가제의 비제한적인 예는 염산(HCl), 황산(H2SO4), 질산(HNO3), 브롬산(HBr), 요오드화수소산(HI), 아세트산(acetic acid), 글리옥실산(glyoxylic acid), 톨루엔산(o-toluic acid), 4-니트로벤조산(4-nitrobenzoic acid), 말산(malic acid), 말론산(malonic acid), 옥살산(oxalic acid), 숙신산(succinic acid), 아스파트산(aspartic acid), 크로토닉산(crotonic acid), 카프릭산(capric acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 부티르산(butyric acid), 타타르산(tartaric acid), 프탈산(phthalic acid), 벤조산(benzoic acid), 시트르산(citric acid), 살리실산(salicylic acid), 만델산(mandelic acid), 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
첨가제는 사이클로헥실 아미노산 유도체 1mol당 0.1mol 내지 1000mol 범위로 사용되며, 더 구체적으로는 0.1mol 내지 20mol 범위로 사용될 수 있다.
결정화를 위한 일 구현예에서는, 첨가제가 첨가된 사이클로헥실 아미노산 유도체의 혼합물이 용해되어 있는 용액을 30 ~ 150℃의 온도 범위에서 30초 이상 유지하여 실시된다.
본 발명의 일 구현예에서는 사이클로헥실아미노산 유도체 염의 용해도를 낮추어 결정화 수율을 보다 더 향상시키기 위해 제2 첨가제가 추가로 투입될 수 있다. 제2 첨가제의 비제한적인 예로는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화알루미늄, 염화암모늄, 질산암모늄, 질산칼륨, 질산나트륨, 탄산 암모늄, 황산알루미늄, 황산암모늄, 황산칼륨, 황산알루미늄, 황산나트륨, 황산마그네슘, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 옥살산나트륨, 옥살산칼륨, 갈락토오즈, 글루코오즈, 프럭토오즈, 만노오즈, 슈크로오즈, 락토오즈, 말토오즈, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토나이트릴, 프로판올 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
이하에서 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 실시예에 의하여 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
실시예
제조예 1: 로듐/지르코니아(Rh/ZrO 2 ) 촉매의 제조
100cc 용량의 플라스크에 2차 증류수를 넣은 후 여기에 17.9g의 질산로듐 (Rh(NO3)2)을 투입하여 질산로듐 수용액을 제조한다. 회전 속도를 조절할 수 있는 모터에 장착된 금속 담지용 용기에 구형의 지르코니아 100g(1/8˝)을 넣은 후 용기를 회전시키면서, 상기 질산로듐 수용액을 지르코니아에 골고루 분산시킨다. 질산로듐 용액의 투입이 완료된 후에도 약 30분 동안 모터를 같은 속도에서 더 회전시킨 후 질산로듐 용액이 담지된 촉매를 머플로(muffle furnace)에 옮겨 공기분위기에서 550℃로 6시간 동안 소성한다. 소성 후 촉매 내 로듐(Rh) 함량을 X-ray 형광분석법으로 측정한 결과 5.0중량%였다.
제조예 2: 로듐-니켈/지르코니아(Rh-Ni/ZrO 2 ) 촉매의 제조
100cc 용량의 플라스크에 2차 증류수를 넣은 후 여기에 17.9g의 질산로듐 (Rh(NO3)2)을 투입하여 질산로듐 수용액을 제조한다. 같은 방법으로 1.8g의 질산니켈(nickel nitrate, Ni(NO3)2·6H2O)을 투입하여 질산로듐과 혼합된 니켈 수용액을 제조한다. 회전 속도를 조절할 수 있는 모터에 장착된 금속 담지용 용기에 구형의 지르코니아 100g(1/8˝)을 넣은 후 용기를 회전시키면서, 상기 질산로듐과 질산니켈이 혼합된 용액을 지르코니아에 골고루 분산시킨다. 상기 용액의 투입이 완료된 후에도 약 30분 동안 모터를 같은 속도에서 더 회전시킨 후 질산로듐과 질산니켈이 혼합된 용액이 담지된 촉매를 머플로에 옮겨 공기분위기에서 550℃로 6시간 동안 소성한다. 소성 후 촉매 내 로듐과 니켈의 함량을 X-ray 형광분석법으로 측정한 결과 로듐 4.5중량%, 니켈 0.5중량%였다.
제조예 3: 루테늄/알루미나(Ru/Al 2 O 3 ) 촉매의 제조
100cc 용량의 플라스크에 2차 증류수를 넣은 후 여기에 17.9g의 질산루테늄 (Ru(NO3)3)을 투입하여 질산루테늄 수용액을 제조한다. 회전 속도를 조절할 수 있는 모터에 장착된 금속 담지용 용기에 구형의 알루미나 100g(1/8˝)을 넣은 후 용기를 회전시키면서, 상기 질산루테늄 수용액을 알루미나에 골고루 분산시킨다. 질산루테늄 용액의 투입이 완료된 후에도 약 30분 동안 모터를 같은 속도에서 더 회전시킨 후 질산루테늄 용액이 담지된 촉매를 머플로에 옮겨 공기분위기에서 550℃로 6시간 동안 소성한다. 소성 후 촉매 내 루테늄(Ru) 함량을 X-ray 형광분석법으로 측정한 결과 5.0중량%였다.
제조예 4: 백금/실리카(Pt/SiO 2 ) 촉매의 제조
100cc 용량의 플라스크에 증류된 증류수 40cc를 넣은 후, 여기에 4.21g의 염화백금산 (Aldrich, H2PtCl6·xH2O, 47.5% Pt)을 투입하여 염화백금산 수용액을 제조한다.　회전 속도를 조절할 수 있는 모터에 장착된 금속 담지용 용기에 Grace Davison 사에서 제조한 실리카 (비표면적: 300 m2/g; 기공부피: 0.9 cc/g; 평균 기공직경 125Å) 100g을 넣은 후 모터를 50rpm의 속도로 회전시키면서, 상기 염화백금산 수용액을 실리카에 골고루 분산시킨다. 염화백금산 용액의 투입이 완료된 후에도 약 30분 동안 모터를 같은 속도에서 더 회전시킨 후, 백금이 지지된 촉매를 머플로에 옮겨 공기 분위기에서 550℃로 6시간 동안 소성한다.　소성 후 촉매 내 백금의 함량을 X-ray 형광분석법으로 측정한 결과 5.0중량%였다.
실시예 1-2 및 비교예 1-2:
촉매에 따른 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체 화합물의 연속 제조
실시예 1에 따른 (S)-페닐아미노산 유도체의 수소화 반응은 10% 수산화칼륨 수용액을 사용하여 온도 53℃, 수소압력 1,000 psig, LHSV 0.09 h-1의 조건 하에서 제조예 1에 기재된 방법에 따라 제조된 촉매를 이용하여 연속식 반응으로 수행되었다.
실시예 2에서는 상기한 제조예 2에 기재된 방법에 따라 제조된 촉매를, 비교예 1 및 2에서는 각각 상기한 제조예 3과 4에 기재된 방법에 따라 제조된 촉매를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같이 연속식 반응으로 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체 화합물를 제조하였다. 사용된 촉매의 종류 및 반응결과를 표 1에 나타내고, 촉매별 반응수율(%)을 도 1에 나타내었다.
표 1
Figure PCTKR2012003471-appb-T000001
비교예 3-4:
(S)-사이클로헥실 아미노산 유도체 화합물의 회분식 제조
아래 표 2에 나타낸 바와 같이 사용된 촉매의 종류 및 반응 방식을 달리한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 반응 조건으로 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체 화합물을 제조하였다. 사용된 촉매 및 반응결과를 표 2에 나타내었다.
표 2
Figure PCTKR2012003471-appb-T000002
1) 반응조건 5hrs, 850rpm
2) 데구사 제품, E 1533 R/W
3) 데구사 제품, E 101 O/W
(S)-사이클로헥실 아미노산 유도체 화합물의 결정화
상기한 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체 화합물의 제조방법 중 실시예 1의 촉매를 사용하여 얻어진 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체 9.57 중량%와 (R)-사이클로헥실 아미노산 유도체 0.43 중량%가 포함된 수산화칼륨 수용액 40g을 반응기에 넣고 10~20g의 conc. HCl (35% HCl 수용액)를 천천히 투입하여 용액의 pH가 2미만으로 떨어지게 하였다. HCl를 투입한 즉시 반응기 내에 하얀 고체가 생성되었다. 반응기의 온도를 65℃까지 분당 2℃ 상온속도로 올린 후 1시간 동안 65℃로 유지하면서 교반하여 생성된 하얀 고체가 다시 반응물 안에 완전히 용해되도록 하였다. 다시 반응물을 교반하면서 분당 1℃의 속도로 15℃까지 냉각하였다. 냉각 중에 (S)-사이클로헥실 아미노산-염화수소 염의 결정이 석출되면 반응기의 온도를 15℃에서 3시간 동안 유지하여 결정이 완전히 성장하도록 하였다. 석출된 결정은 여과하여 50℃에서 5시간 이상 진공 건조하고 액체 크로마토그라프 (60 m x 0.25 mm x 0.25 mm, 베타-DEX 컬럼)의 FID(flame ionization detector)로 분석하였고, 그 결과를 표 3에 나타내었다.
표 3
Figure PCTKR2012003471-appb-T000003
1) (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체(L)와 (R)-사이클로헥실 아미노산 유도체(D) 각각의 액체크로마토그래피 피크(peak)의 면적비

Claims (11)

  1. 하기 화학식 (1)로 나타나는 (S)-페닐아미노산 유도체를 용매 중에서, 무기 산화물 담체에 로듐(Rh), 또는 로듐(Rh)-니켈(Ni) 금속이 담지된 금속 담지 촉매 하에서 연속적으로 수소화하여 하기 화학식 (2)로 나타나는 광학적으로 순수한 치환된 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체를 제조하는 방법:
    Figure PCTKR2012003471-appb-I000003
    상기 식에서, P1 및 P2는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 아미노 보호기이고, P3는 수소 원자 또는 카르복실 보호기임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 금속 담지 촉매는 알루미나(Alumina), 실리카(Silica), 실리카-알루미나(Silica-alumina), 지르코니아(Zirconia), 티타니아(Titania), 지올라이트(Zeolite), 또는 분자체(Molecular Sieve)로부터 선택되는 무기 산화물 담체에 0.1 ~ 15중량%의 로듐(Rh) 금속 또는 로듐(Rh)-니켈(Ni) 혼합금속이 담지된 촉매인 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 금속 담지 촉매는 로듐/지르코니아(Rh/ZrO2) 또는 로듐-니켈/지르코니아(Rh-Ni/ZrO2)로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 용매는 1 내지 30%(w/v) 수산화칼륨(KOH) 수용액, 수산화리튬(LiOH) 수용액, 또는 수산화나트륨(NaOH) 수용액인 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 아미노 보호기는 벤질옥소카르보닐기인 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 카르복실 보호기는 아민기인 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서, 연속적 수소화는 금속 담지 촉매가 고정된 고정층 반응기에서 실행되는 것인 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 (S)-페닐아미노산 유도체 대 수소화에 사용되는 수소의 몰 비율은 1:1 ~ 1:10이며, 용매 중 (S)-페닐아미노산 유도체의 함량은 1 ~ 50 중량%인 제조 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 방법에 따라 제조된 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체를 용매에 용해시키고, 상기 유도체와 염을 형성할 수 있는 첨가제를 첨가하여 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체를 선택적으로 결정화하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 용매는 수산화칼륨(KOH) 수용액, 수산화리튬(LiOH) 수용액, 수산화나트륨(NaOH) 수용액, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 또는 이들의 혼합용매로부터 선택되는 것이며, 상기 첨가제는 염산(HCl), 황산(H2SO4), 질산(HNO3), 브롬산(HBr), 요오드화수소산(HI), 아세트산(acetic acid), 글리옥실산(glyoxylic acid), 톨루엔산(o-toluic acid), 4-니트로벤조산(4-nitrobenzoic acid), 말산(malic acid), 말론산(malonic acid), 옥살산(oxalic acid), 숙신산(succinic acid), 아스파트산(aspartic acid), 크로토닉산(crotonic acid), 카프릭산(capric acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 부티르산(butyric acid), 타타르산(tartaric acid), 프탈산(phthalic acid), 벤조산(benzoic acid), 시트르산(citric acid), 살리실산(salicylic acid), 만델산(mandelic acid), 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 결정화 단계는 상기 첨가제에 염화나트륨, 염화칼륨, 염화알루미늄, 염화암모늄, 질산암모늄, 질산칼륨, 질산나트륨, 탄산 암모늄, 황산알루미늄, 황산암모늄, 황산칼륨, 황산알루미늄, 황산나트륨, 황산마그네슘, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 옥살산나트륨, 옥살산칼륨, 갈락토오즈, 글루코오즈, 프럭토오즈, 만노오즈, 슈크로오즈, 락토오즈, 말토오즈, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토나이트릴, 프로판올, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 제2의 첨가제를 더 첨가하여 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체를 결정화하는 것인, 제조 방법.
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