CN109748903B

CN109748903B - 吡法齐明的制备方法

Info

Publication number: CN109748903B
Application number: CN201711427285.7A
Authority: CN
Inventors: 张东峰; 黄海洪; 李春; 尹大力; 林紫云; 马辰; 王迷娟; 张猛; 兰培; 赵立敏
Original assignee: Beijing Xiehe Pharmaceutical Second Factory; Institute of Materia Medica of CAMS
Current assignee: Beijing Xiehe Pharmaceutical Second Factory Co ltd; Institute of Materia Medica of CAMS
Priority date: 2017-11-01
Filing date: 2017-12-26
Publication date: 2021-08-10
Anticipated expiration: 2037-12-26
Also published as: CN109748903A

Abstract

本发明提供了一种吡法齐明的制备方法，包括以下步骤：(1)以2‑氟硝基苯和4‑三氟甲氧基苯胺为起始原料经取代反应得到化合物II；(2)化合物II经还原后得到化合物III，再与1,5‑二氟‑2,4‑二硝基苯反应制备化合物IV；(3)化合物IV与2‑甲氧基‑3‑氨基吡啶经取代反应得到化合物V；(4)化合物V经还原后得到化合物VI，再经合环反应后生成化合物VII；(5)化合物VII与反式‑4‑甲氧基环己胺在酸的催化下反应得到吡法齐明。本方法操作简便、反应条件温和、收率高，适合工业化生产。

Description

吡法齐明的制备方法

技术领域

本发明涉及一种吡法齐明的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

结核病是严重危害人民群众健康的呼吸道传染病，结核病的死亡人数超过艾滋病、疟疾、腹泻、热带病死亡人数的总和，结核病已经成为传染病中的头号杀手。根据世界卫生组织的统计，中国是全球22个结核病流行严重的国家之一，据估算44.5％的人口约5.5亿人受到结核病传染的威胁，同时也是全球27个耐药结核病流行严重的国家之一。我国目前结核病年发病人数约为130万，占全球发病的14.3％，位居全球第2位。

亚胺吩嗪类化合物来源于从地衣中分离得到的天然产物，具有抗结核活性，且不易产生交叉耐药性。我们通过对亚胺吩嗪类化合物系统的结构改造与抗结核活性研究，确定了化合物E-10-(4-三氟甲氧基苯基)-2，10-二氢-3-(2-甲氧基-3-吡啶)氨基-2-(反-4-甲氧基环己基)亚胺吩嗪，分子式为C₃₂H₃₀F₃N₅O₃，分子量为589.62，通用名为吡法齐明，结构如式(I)所示的药物候选物，该化合物具有非常强的抗结核敏感菌和临床分离多药耐药菌株活性。

专利ZL201180032107.9公开了如下所示的一系列亚胺吩嗪类系列化合物的合成路线，该路线中，第一步的取代反应是以氟化钾为碱，在180℃高温下完成；涉及的硝基化合物的还原均采用锌粉和醋酸体系，此条件存在着后处理繁琐，产生大量废渣污染环境；最后一步制备终产物的反应是在封管中进行，无法进行放大合成，同时终产物采用柱层析方法纯化，这就导致工艺操作复杂，成本高，不利于工业生产等问题。

在文献Journal of Medicinal Chemistry,2012,55,8409-8417中也公开了和专利ZL201180032107.9中类似的亚胺吩嗪类系列化合物的合成路线，但两篇文献均未就吡法齐明的合成给出明确教导。

在本申请的吡法齐明合成路线中，化合物II已有文献报道(US20090209586和Journal of Medicinal Chemistry,1970,13(2),295–297)。其中，US20090209586采用如下方法制备化合物II，即以DMSO为溶剂，叔丁醇钾为碱，110℃反应3小时，产品需要柱层析纯化，收率仅有54％，同时投料量只有毫克级规模。该方法操作复杂，收率低，对于化合物II的放大制备并不具有指导意义。

文献Journal of Medicinal Chemistry,1970,13(2),295–297中用邻硝基苯酚和N-(4-三氟甲氧基苯基)苯甲酰胺为起始原料通过如下三步反应制备化合物II，该方法存在路线长，用到苯、1,2-二氯苯和五氯化磷等有毒有害试剂等问题，不适合放大生产。

而采用文献Journal of Medicinal Chemistry,2012,55,8409-8417和ZL201180032107.9中的类似方法合成化合物II时，反应条件是氟化钾作为碱，在160-180℃下，反应10小时以上。此条件的反应温度过高，时间较长，能耗高，同时，氟化钾的使用对玻璃反应仪器具有极大的腐蚀性，严重威胁生产安全。

发明内容

本发明的目的是针对以上问题和不足，提供一种安全、简便、高效的制备吡法齐明的方法。该方法适用于以工业规模制备吡法齐明，能够满足药物工业生产方面的标准，并且提高了工艺的可操作性、安全性，降低了成本，改善了环境相容性。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下。

一种制备吡法齐明方法，包括如下步骤：

步骤(1)：以2-氟硝基苯和4-三氟甲氧基苯胺为起始原料经取代反应得到化合物II。反应中碱选自四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、四丁基氟化铵、甲基三乙基氟化铵、苯基三丙基氟化铵、苄基三丁基氟化铵、二甲基二乙基氟化铵中的一种。反应温度在100-170℃，反应时间在5-15小时。

较佳的，碱选自四丁基氟化铵，反应温度在110-150℃，反应时间在8-12小时。

更佳的，所述碱为四丁基氟化铵，所述温度为130-150℃，所述反应时间为10小时。

步骤(2)：化合物II经还原得到化合物III之后与1,5-二氟-2,4-二硝基苯反应制备化合物IV。两步反应的溶剂选自C1-C4的醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈，包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂，其中将化合物II还原得到化合物III的反应催化剂选自钯碳、铂碳、氢氧化钯、Raney镍，反应温度为20-70℃，反应时间为5-24小时，反应体系的压力为1-4个大气压，化合物III与1,5-二氟-2,4-二硝基苯反应的碱选自碳酸钾，氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种。

较佳的，所述溶剂为C1-C4的醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈，所述催化剂为钯碳、Raney镍，所述反应温度为20-70℃，所述反应时间为5-10小时，所述反应体系的压力为1-4个大气压，化合物III与1,5-二氟-2,4-二硝基苯反应的碱选自三乙胺或二异丙基乙胺。

更佳的，所述溶剂为乙醇，所述催化剂为钯碳，所述反应温度为30-60℃，所述反应时间为5小时，所述反应体系的压力为1-4个大气压，化合物III与1,5-二氟-2,4-二硝基苯反应的碱选自二异丙基乙胺。

步骤(3)：化合物IV与2-甲氧基-3-氨基吡啶经取代反应得到化合物V。反应所用的溶剂选自甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环，DMF。碱选自碳酸钾，氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种。反应温度在20-120℃，反应时间在5-30小时。

较佳的，所述溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺，所述反应温度为60-120℃，所述反应时间为10-25小时。

更佳的，所述溶剂为1,4-二氧六环，所述碱为二异丙基乙胺，所述反应温度为100-120℃，所述反应时间为15-20小时。

步骤(4)：化合物V经还原后得到化合物VI，经过合环反应后生成化合物VII，两步反应所用的溶剂选自C1-C4的醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈，包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂，反应温度为20-70℃，反应时间为5-24小时。其中将化合物V还原得到化合物VI的反应催化剂选自钯碳、铂碳、氢氧化钯、Raney镍，反应体系的压力为1-4个大气压。

较佳的，所述溶剂为C1-C4的醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈，所述催化剂为钯碳、Raney镍，所述反应温度为20-70℃，所述反应时间为5-10小时，所述反应体系的压力为1-4个大气压。

更佳的，所述溶剂为乙醇，所述催化剂为钯碳，所述反应温度为30-60℃，所述反应时间为5小时，所述反应体系的压力为1-4个大气压。

步骤(5)：化合物VII与反式-4-甲氧基环己胺在酸的催化下反应得到式Ⅰ所示化合物。反应所用的溶剂选自甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环，DMF。酸选自硫酸、盐酸、甲酸、冰醋酸中的一种。反应温度在50-120℃，反应时间在5-30小时。

较佳的，所述溶剂为甲苯、1,4-二氧六环，所述酸为硫酸、冰醋酸，所述反应温度为100-120℃，所述反应时间为10-15小时。

更佳的，所述溶剂为1,4-二氧六环，所述酸为冰醋酸，所述反应温度为100-120℃，所述反应时间为10-15小时。

本发明的有益技术效果如下：

1、在中间体II的制备中，革除了氟化钾，降低了反应温度，从而避免了对反应容器的腐蚀，降低了生产能耗，操作简便，收率高。

2、本发明尽可能避免了甲醇等有毒有害试剂的使用，同时避免了固体废渣的产生，提高了环境相容性。

3、在本发明的合成工艺中，革除了柱层析纯化方式，中间体和产物全部采用结晶方法进行纯化，操作简单方便，成本低，收率高，适用于工业化生产。

具体实施方式

以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明的保护范围做任何形式的限定。

实施例1

化合物II的制备

向反应瓶中加入1.77g(10mmol)4-三氟甲氧基苯胺和1.41g(10mmol)2-氟硝基苯，搅拌下加入3.15g(10mmol)四丁基氟化铵三水合物，加热至110℃反应10小时，冷至室温，加入10ml 60％乙醇，加热回流全溶，冷却析晶，抽滤，用60％乙醇洗，干燥得到目标产物1.75g，收率58.7％。

实施例2

化合物II的制备

向反应瓶中加入1.77g(10mmol)4-三氟甲氧基苯胺和1.41g(10mmol)2-氟硝基苯，搅拌下加入3.15g(10mmol)四丁基氟化铵三水合物，加热至130℃反应10小时，冷至室温，加入10ml 60％乙醇，加热回流全溶，冷却析晶，抽滤，用60％乙醇，干燥得到目标产物2.01g，收率67.4％。

实施例3

化合物II的制备

向反应瓶中加入1.77g(10mmol)4-三氟甲氧基苯胺和1.41g(10mmol)2-氟硝基苯，搅拌下加入3.15g(10mmol)四丁基氟化铵三水合物，加热至150℃反应10小时，冷至室温，加入10ml 60％乙醇，加热回流全溶，冷却析晶，抽滤，用60％乙醇洗，干燥得到目标产物2.07g，收率69.5％。

实施例4

化合物II的制备

向反应瓶中加入17.7g(100mmol)4-三氟甲氧基苯胺和14.1g(100mmol)2-氟硝基苯，搅拌下加入31.5g(100mmol)四丁基氟化铵三水合物，加热至150℃反应10小时，冷至室温，加入100ml 60％乙醇，加热回流全溶，冷却析晶，抽滤，用60％乙醇洗，干燥，得到目标产物20.9g，收率70.1％。

实施例5

化合物II的制备

向反应釜中加入4.27kg(24.1mol)4-三氟甲氧基苯胺和3.4kg(24.1mol)2-氟硝基苯，搅拌下加入7.6kg(24.1mol)四丁基氟化铵三水合物(85％)，加热至150℃反应10小时，冷至室温，加入22kg 60％乙醇，加热回流，冰水浴冷却析晶，抽滤，用水洗一次，再用60％乙醇洗一次，干燥24小时，得到目标产物5.1kg，收率71％。Mp:58-59℃。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.42(brs,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.28(m,4H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(t,J＝8.0Hz,1H).HRMS(ESI-TOF⁺):m/z[M+H]⁺calcd forC₁₃H₁₀F₃N₂O₃:299.0638；found:299.0631.

实施例6

化合物IV的制备

将20.5g(68.77mmol)化合物II置于137ml的无水乙醇中，加5％重量的10％钯炭1g，常压氢化至停止吸氢，得化合物III。将该反应液抽滤，所得滤液中加入22.44g(110mmol)1,5-二氟-2,4-二硝基苯和15.50g(120mmol)二异丙基乙胺，于室温下反应5h，抽滤，用无水乙醇洗滤饼，干燥后得到红色固体26.17g，收率84.2％。

实施例7

化合物IV的制备

将5.96g(20mmol)化合物II置于40ml的无水乙醇中，加5％重量的10％钯炭0.298g，中压(3个大气压)氢化至停止吸氢，约5小时，得化合物III。将该反应液抽滤，所得滤液中加入4.49g(22mmol)1,5-二氟-2,4-二硝基苯和3.10g(24mmol)二异丙基乙胺，于室温下反应5h，抽滤，用无水乙醇洗滤饼，干燥后得到红色固体8g，收率88.5％。

实施例8

化合物IV的制备

将5.1kg(17.1mol)化合物II置于加氢反应釜中，加入40kg的无水乙醇和0.98kg10％钯炭(含水48％)，加压(3-4个大气压)氢化5小时，得化合物III。将反应液抽滤，滤液中加入3.49kg(17.1mol)1,5-二氟-2,4-二硝基苯和2.28kg(17.6mol)二异丙基乙胺，于室温下反应2小时，抽滤，用无水乙醇洗，干燥后得到红色固体6.69kg，收率87％。Mp:154-155℃。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:9.61(brs,1H),9.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.35-7.29(m,2H),7.15-7.12(m,4H),7.03-7.00(m,2H),6.66(d,J＝12.9Hz,1H),5.68(s,1H).HRMS(ESI-TOF⁺):m/z[M+H]⁺calcd forC₁₉H₁₃F₄N₄O₅:453.0817；found:453.0807.

实施例9

化合物V的制备

将26.5g(58.6mmol)化合物IV溶解在79ml的1,4-二氧六环中，向该溶液中加入11.35g(87.90mmol)二异丙基乙胺和2-甲氧基-3-氨基吡啶8.724g(70.32mmol)。回流18小时后减压除去残余的1,4-二氧六环，残留固体分散在57ml 95％乙醇中搅拌，抽滤，滤饼用114ml无水乙醇洗，干燥，得到黄色固体27.6g，收率为84.7％。

实施例10

化合物V的制备

将6.69kg(14.8mol)化合物IV，3.21kg(24.8mol)二异丙基乙胺和2.39kg(19.2mol)2-甲氧基-3-氨基吡啶置于34kg的1,4-二氧六环中，回流20小时后减压蒸出1,4-二氧六环，残留固体分散在30kg无水乙醇中搅拌，抽滤，无水乙醇洗，干燥，得到黄色固体5.9kg，收率为72％。Mp:178-181℃。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.70(s,1H),9.39(s,1H),9.30(s,1H),7.99(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.36(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.24-7.21(m,2H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.01-6.92(m,1H),6.89-6.81(m,2H),6.77(dd,J＝7.6,5.2Hz,1H),6.23(s,1H),3.93(s,3H).HRMS(ESI-TOF⁺):m/z[M+H]⁺calcd forC₂₅H₂₀F₃N₆O₆:557.1391；found:557.1381.

实施例11

化合物VII的制备

将27g(48.5mmol)化合物V分散在288ml的无水乙醇中，向其中加入2.7g(10％重量)10％钯炭。中压(1-3个大气压)氢化至不再吸氢，得化合物VI。将该反应液抽滤，所得滤液室温下搅拌20h，将该反应液抽滤，滤饼用少量的无水乙醇洗涤，干燥，得到产物18.6g，收率：80.4％。

实施例12

化合物VII的制备

将5.9kg(10.6mol)化合物V置于加氢反应釜中，加入40kg的无水乙醇和0.75kg10％钯炭(含水48％)，加压(3-4个大气压)氢化5小时,得化合物VI。将反应液抽滤，滤液室温下搅拌20小时后将反应液抽滤，无水乙醇洗涤后，干燥，得到产物4.02kg，收率：79％。Mp:200-202℃。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.92-7.80(m,2H),7.74(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.45-7.36(m,2H),7.27-7.12(m,2H),7.01(s,1H),6.93(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.46(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),5.18(s,1H),4.04(s,3H).HRMS(ESI-TOF⁺):m/z[M+H]⁺calcd forC₂₅H₁₉F₃N₅O₂:478.1485；found:478.1477.

实施例13

化合物I的制备

将4.771g(10mmol)化合物VII溶解在20ml的1,4-二氧六环中，向该溶液中加入1.937g(15mmol)反式-4-甲氧基环己胺和0.12ml冰醋酸，加热回流15小时，将反应液减压浓缩，加入27ml乙醇，将固体分散，抽滤，滤饼用10ml乙醇洗，干燥，得粗品4.62g，收率78.4％。

实施例14

化合物I的制备

将15.8g(33.1mmol)化合物VII溶解在70ml的1,4-二氧六环中，向该溶液中加入8.55g(66mmol)反式-4-甲氧基环己胺和2ml冰醋酸，加热回流15小时，将反应液浓缩，加入82ml乙醇，将固体分散，抽滤，滤饼用35ml乙醇洗，干燥，得粗品17.58g，用263ml1,4-二氧六环重结晶，加入1.76g活性炭，回流脱色1小时，趁热抽滤，滤液自然冷却至室温析晶过夜，抽滤，滤饼用乙醇洗，干燥，得到产物11.8g，收率60.5％。

实施例15

化合物I的制备

将3.9kg(8.17mol)化合物VII溶解在18kg的1,4-二氧六环中，向该溶液中加入2.12kg(16.4mol)反式-4-甲氧基环己胺和0.12kg冰醋酸，加热回流15小时，冷至室温，抽滤，滤饼用无水乙醇洗，干燥，得粗品4.48kg。用112kg1,4-二氧六环重结晶，加入500g活性炭，回流脱色1小时，趁热抽滤，滤液自然冷却至室温析晶，抽滤，用无水乙醇洗，干燥，得到产物3.78kg，收率：78％。Mp:>250℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.88-7.83(m,2H),7.73(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,2H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.24-7.15(m,2H),6.96-6.93(m,2H),6.50(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.22(s,1H),4.06(s,3H),3.39(s,3H),3.29-3.24(m,1H),3.15-3.10(m,1H),2.12-2.08(m,2H),1.76-1.72(m,2H),1.52-1.42(m,2H),1.29-1.19(m,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:155.4,151.2,151.1,149.7,142.7,138.8,135.9,135.6,134.9,131.5,130.8,128.3,127.8,124.8,124.7,123.7,123.0,116.8,113.8,100.2,89.3,78.3,56.9,55.7,53.7,30.8,29.4.HRMS(ESI-TOF⁺):m/z[M+H]⁺calcdforC₃₂H₃₁F₃N₅O₃:590.2978；found:590.2977.

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种式Ⅰ所示吡法齐明的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤(1)：以2-氟硝基苯和4-三氟甲氧基苯胺为起始原料经取代反应得到化合物II，反应是在四丁基氟化铵三水合物的作用下发生的，反应温度为130-150℃，反应时间为10小时；

步骤(2)：化合物II在溶剂中，在催化剂的作用下，还原硝基得化合物III，所述溶剂为乙醇，所述催化剂为钯碳，所述反应温度为30-60℃，所述反应时间为5小时，所述反应体系的压力为1-4个大气压；之后化合物III与1,5-二氟-2,4-二硝基苯反应得到化合物IV，反应的碱选自二异丙基乙胺，溶剂为乙醇；

步骤(3)：化合物IV与2-甲氧基-3-氨基吡啶经取代反应得到化合物V，所用的溶剂选自1,4-二氧六环，碱为二异丙基乙胺，所述反应温度为100-120℃，所述反应时间为15-20小时；

步骤(4)：化合物V经还原后得到化合物VI，所用的溶剂为乙醇，催化剂为钯碳，反应温度为30-60℃，反应时间为5小时，反应体系的压力为1-4个大气压；化合物VI合环后生成化合物VII，所用的溶剂为乙醇；

步骤(5)：化合物VII与反式-4-甲氧基环己胺在酸的催化下反应得到式Ⅰ所示化合物，所用的溶剂选自1,4-二氧六环，酸选自冰醋酸，反应温度为100-120℃，反应时间为10-15小时；