CN114890953A - 一种2-氨甲基嘧啶盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种2‑氨甲基嘧啶盐酸盐的制备方法，涉及生物医药技术领域，并包括如下步骤：步骤一、将2‑卤代甲基嘧啶与邻苯二甲酰亚胺钾盐进行反应，获得2‑嘧啶‑2‑基甲基异吲哚‑1,3‑二酮；步骤二、将2‑嘧啶‑2‑基甲基异吲哚‑1,3‑二酮在酸性条件下水解，获得2‑氨甲基嘧啶盐酸盐。本申请在2‑氨甲基嘧啶盐酸盐的合成方法中使用邻苯二甲酰亚胺钾盐进行合成，避免了剧毒氰化物的使用，减少了对操作人员的身体伤害。相比传统合成方法，本申请合成方法简便，易于纯化，工艺稳定，质量可控，产品收率大幅度提高，降低了生产成本，不造成环境污染，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本申请涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种2-氨甲基嘧啶盐酸盐的制备方法。
背景技术
2-氨甲基嘧啶盐酸盐是合成阿伐那非的中间体，传统的制备2-氨甲基嘧啶盐酸盐的方法为2-溴嘧啶在高温条件下与氰化物发生取代反应得到2-氰基嘧啶，后在钯催化剂的作用下高温高压加氢得到2-氨甲基嘧啶。其中使用剧毒氰化物作为原料，容易对操作人员的身体产生伤害，也会对环境造成污染。并且，该合成方法中加氢过程为高温高压操作，而氢气为易爆炸气体，属于危险操作，具有安全隐患。并且，加氢过程中容易对嘧啶环进行加氢导致杂质生成，不易提纯，产物收率低。而且，该合成方法中钯作为催化剂，价格十分昂贵，反应成本高。
申请公布号为CN103351348A的中国专利文件公开了一种以2-氯甲基嘧啶为起始原料，经胺化醇解反应制备2-甲胺基嘧啶盐酸盐的方法，该方法可在常温下进行，但反应中所需六亚甲基四胺为易制爆危险化学品，有一定的安全隐患。
现有技术中未能提供一种不以剧毒氰化物、六亚甲基四胺等危险品作为原料或不以钯作为催化剂的安全且低成本的2-氨甲基嘧啶盐酸盐合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种2-氨甲基嘧啶盐酸盐的制备方法，该方法具有高收率，低成本，无毒无污染的优点。
一方面，本申请提供了一种2-氨甲基嘧啶盐酸盐的制备方法，所述方法包括如下步骤：
步骤一、将2-卤代甲基嘧啶与邻苯二甲酰亚胺钾盐进行反应，获得2-嘧啶-2-基甲基异吲哚-1,3-二酮；
步骤二、将所述2-嘧啶-2-基甲基异吲哚-1,3-二酮在酸性条件下水解，获得2-氨甲基嘧啶盐酸盐。
其中，2-嘧啶-2-基甲基异吲哚-1,3-二酮CAS号为2383313-55-9。
进一步的，所述2-卤代甲基嘧啶为2-溴甲基嘧啶；
所述2-溴甲基嘧啶、邻苯二甲酰亚胺钾盐和碱催化剂的摩尔比为1：（1.0~1.3）：（1.0~1.3）。
优选的，所述2-溴甲基嘧啶、邻苯二甲酰亚胺钾盐和碱催化剂的摩尔比为1:1.2:1.2。
进一步的，所述2-卤代甲基嘧啶与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应催化剂为氢氧化钠。
进一步的，所述2-卤代甲基嘧啶与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应回流时间为2~3 h，反应溶剂为无水乙醇。
优选的，所述步骤一中，还包括降温析晶的步骤，降温至0℃~5℃。
在一种优选的实施方式中，上述2-卤代甲基嘧啶与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应中无水乙醇的用量为每5 mL无水乙醇中溶解1 g 2-卤代甲基嘧啶。
进一步的，所述酸性条件为氯化氢气体，所述2-嘧啶-2-基甲基异吲哚-1,3-二酮和氯化氢的摩尔比为1：（2.5~3.5）。
优选的，所述2-嘧啶-2-基甲基异吲哚-1,3-二酮和氯化氢的摩尔比为1:3。
2-氨甲基嘧啶盐酸盐在水中溶解度极好，如使用浓盐酸或含水的酸性溶液作为酸性条件会造成收率降低，因此，本申请中使用氯化氢气体作为酸性条件进行水解，可提高2-氨甲基嘧啶盐酸盐收率。
进一步的，所述水解反应温度为0℃~40℃，反应溶剂为无水乙醇。
优选的，所述步骤二中，还包括降温析晶的步骤，降温至0℃~10℃。
优选的，所述水解反应温度为20℃~30℃。
在一种优选的实施方式中，上述无水乙醇的用量为每5 mL无水乙醇中溶解1 g2-嘧啶-2-基甲基异吲哚-1,3-二酮。
进一步的，所述步骤二中还包括重结晶步骤，具体包括：2-氨甲基嘧啶盐酸盐加水，50℃~60℃溶解后，脱色过滤，滤液加入无水乙醇0℃~10℃冷冻析晶；
所述重结晶步骤中2-氨甲基嘧啶盐酸盐、水和无水乙醇的质量比为1:（0.3~0.8）:（3.0~8.0）。
优选的，所述重结晶步骤中2-氨甲基嘧啶盐酸盐、水和无水乙醇的质量比为1:0.5:5.0。
进一步的，所述2-卤代甲基嘧啶由2-甲基嘧啶与卤取代试剂反应获得；
所述2-甲基嘧啶和卤取代试剂的摩尔比为1:（1.5~2）。
优选的，所述2-甲基嘧啶和卤取代试剂的摩尔比为1：1.7。
进一步的，所述卤取代试剂为N-溴代琥珀酰亚胺。
进一步的，所述2-甲基嘧啶与卤取代试剂反应，反应溶剂为四氯化碳，反应条件为40℃~60℃反应5~6 h。
优选的，反应温度为50℃。
在一种优选的实施方式中，上述四氯化碳的用量为每10 mL四氯化碳中溶解1 g2-甲基嘧啶。
在一种优选的实施方式中，提供了一种2-氨甲基嘧啶盐酸盐的制备方法，所述方法包括如下步骤：
步骤一、称取2-甲基嘧啶溶解于四氯化碳中，加入N-溴代琥珀酰亚胺，升温至50℃反应5~6 h。反应完毕降温至20℃左右，加入纯化水，洗涤分液，弃去水相，保留有机相，减压浓缩得到2-溴甲基嘧啶。
步骤二、称取2-溴甲基嘧啶溶解于无水乙醇中，加入邻苯二甲酰亚胺钾盐、氢氧化钠，回流反应2~3 h，反应完毕后降温至0℃~5℃，析晶2 h，过滤，水洗涤滤饼得到2-嘧啶-2-基甲基异吲哚-1,3-二酮。
步骤三、称取2-嘧啶-2-基甲基异吲哚-1,3-二酮溶解于无水乙醇中，通入氯化氢气体，控常温反应，反应完毕后降温至0℃~10℃搅拌析晶2 h。过滤，冷无水乙醇洗涤，得到2-氨甲基嘧啶盐酸盐粗品。
步骤四、上述粗品加入水，60℃搅拌溶解，加入活性炭过滤脱色，滤液缓慢滴加至无水乙醇中，有固体析出，降温至0℃~10℃搅拌析晶2 h。过滤得到类白色结晶性固体。
本发明具有如下有益效果：
1、本申请在2-氨甲基嘧啶盐酸盐的制备方法中使用邻苯二甲酰亚胺钾盐，避免了剧毒氰化物的使用，减少了对操作人员的身体伤害，保护了环境。
2、本申请制备方法所用试剂价格低廉，成本低，避免了昂贵钯催化剂的使用，大大降低了生产成本。
3、相比传统制备方法，本申请制备方法简单，无高温高压反应，减少了加氢反应步骤，避免了危险发生。
4、本申请中水解过程使用氯化氢气体，解决了2-氨甲基嘧啶盐酸盐易溶解于水溶液中造成收率降低的问题，提高了2-氨甲基嘧啶盐酸盐的收率。
5、本申请制备方法简便，易于纯化，工艺稳定，质量可控，产品收率大幅度提高，不造成环境污染，适合于工业化生产。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本申请的进一步理解，构成本申请的一部分，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。在附图中：
图1是2-氨甲基嘧啶盐酸盐的氢谱谱图；
图2是2-氨甲基嘧啶盐酸盐合成路线图。
具体实施方式
为了更清楚的阐释本申请的整体构思，下面结合说明书附图以实施例的方式进行详细说明。在下文的描述中，给出了大量具体的细节以便提供对本发明更为彻底的理解。然而，对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明可以无需一个或多个这些细节而得以实施。在其他的例子中，为了避免与本发明发生混淆，对于本领域公知的一些技术特征未进行描述。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。
如未特殊说明，在以下实施方式中，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
步骤一、称取100 g（1.06 mol）2-甲基嘧啶溶解于1000 mL四氯化碳中，加入320 g（1.80 mol）N-溴代琥珀酰亚胺，升温至50℃反应5~6 h。反应完毕降温至20℃左右，加入纯化水500 mL，洗涤分液，弃去水相，保留有机相，减压浓缩得到100 g 2-溴甲基嘧啶。
步骤二、称取100 g（0.58 mol）2-溴甲基嘧啶溶解于500 mL无水乙醇中，加入128g（0.69 mol）邻苯二甲酰亚胺钾盐、28 g（0.70 mol）氢氧化钠，回流反应2~3 h，反应完毕后降温至0℃~5℃，析晶2 h，过滤，水洗涤滤饼得到100 g2-嘧啶-2-基甲基异吲哚-1,3-二酮。
步骤三、称取100 g（0.42 mol）2-嘧啶-2-基甲基异吲哚-1,3-二酮溶解于500 mL无水乙醇中，通入46 g（1.26 mol）氯化氢气体，控常温反应，反应完毕后降温至0℃~10℃搅拌析晶2 h。过滤，50 mL冷无水乙醇洗涤，得到2-氨甲基嘧啶盐酸盐粗品。
步骤四、上述粗品加入40 mL水，60℃搅拌溶解，加入2 g活性炭过滤脱色，滤液缓慢滴加至400 mL无水乙醇中，有固体析出，降温至0℃~10℃搅拌析晶2 h。过滤得到类白色结晶性固体76.14 g。
以2-甲基嘧啶计收率为49.33％，所得2-氨甲基嘧啶盐酸盐纯度大于98.0%。
2-氨甲基嘧啶盐酸盐的氢谱谱图如图1所示，氨甲基嘧啶盐酸盐合成路线图如图2所示。
2-氨甲基嘧啶盐酸盐的氢谱数据具体为1H NMR（400MHZ DMSO）：δ 8.883~8.895（m，2H） 8.663（s，3H） 7.537~7.561（t，1H） 4.276（s，2H） 3.370，2.507（溶剂峰）。
实施例2
步骤一、称取1.06 mol 2-甲基嘧啶溶解于1000 mL四氯化碳中，加入1.60 mol N-溴代琥珀酰亚胺，升温至60℃反应5~6 h。反应完毕降温至20℃左右，加入纯化水500 mL，洗涤分液，弃去水相，保留有机相，减压浓缩得到0.58 mol 2-溴甲基嘧啶。
步骤二、称取0.58 mol 2-溴甲基嘧啶溶解于500 mL无水乙醇中，加入0.58 mol邻苯二甲酰亚胺钾盐、0.58 mol氢氧化钠，回流反应2~3 h，反应完毕后降温至0℃~5℃，析晶2h，过滤，水洗涤滤饼得到0.43 mol2-嘧啶-2-基甲基异吲哚-1,3-二酮。
步骤三、称取0.43 mol2-嘧啶-2-基甲基异吲哚-1,3-二酮溶解于500 mL无水乙醇中，通入1.1 mol氯化氢气体，控常温反应，反应完毕后降温至0℃~10℃搅拌析晶2 h。过滤，50 mL冷无水乙醇洗涤，得到2-氨甲基嘧啶盐酸盐粗品。
步骤四、上述粗品加入40 mL水，60℃搅拌溶解，加入2 g活性炭过滤脱色，滤液缓慢滴加至400 mL无水乙醇中，有固体析出，降温至0℃~10℃搅拌析晶2 h，过滤得到类白色结晶性固体61.29 g。
以2-甲基嘧啶计收率为39.71％，所得2-氨甲基嘧啶盐酸盐纯度大于98.0%。
实施例3
步骤一、称取1.06 mol 2-甲基嘧啶溶解于1500 mL四氯化碳中，加入1.80 mol N-溴代琥珀酰亚胺，升温至40℃反应5~6 h。反应完毕降温至20℃左右，加入纯化水500 mL，洗涤分液，弃去水相，保留有机相，减压浓缩得到0.59 mol 2-溴甲基嘧啶。
步骤二、称取0.59 mol 2-溴甲基嘧啶溶解于500 mL无水乙醇中，加入0.64 mol邻苯二甲酰亚胺钾盐、0.65 mol氢氧化钠，回流反应2~3 h，反应完毕后降温至0℃~5℃，析晶2h，过滤，水洗涤滤饼得到0.42 mol2-嘧啶-2-基甲基异吲哚-1,3-二酮。
步骤三、称取0.42 mol2-嘧啶-2-基甲基异吲哚-1,3-二酮溶解于500 mL无水乙醇中，通入1.47 mol氯化氢气体，控常温反应，反应完毕后降温至0℃~10℃搅拌析晶2 h。过滤，50 mL冷无水乙醇洗涤，得到2-氨甲基嘧啶盐酸盐粗品。
步骤四、上述粗品加入40 mL水，55℃搅拌溶解，加入2 g活性炭过滤脱色，滤液缓慢滴加至400 mL无水乙醇中，有固体析出，降温至0℃~10℃搅拌析晶2 h，过滤得到类白色结晶性固体76.01 g。
以2-甲基嘧啶计收率为49.25％，所得2-氨甲基嘧啶盐酸盐纯度大于98.0%。
实施例4
步骤一、称取1.06 mol 2-甲基嘧啶溶解于1400 mL四氯化碳中，加入1.90 mol N-溴代琥珀酰亚胺，升温至50℃反应5~6 h。反应完毕降温至20℃左右，加入纯化水500 mL，洗涤分液，弃去水相，保留有机相，减压浓缩得到0.58 mol 2-溴甲基嘧啶。
步骤二、称取0.58 mol 2-溴甲基嘧啶溶解于500 mL无水乙醇中，加入0.75 mol邻苯二甲酰亚胺钾盐、0.75 mol氢氧化钠，回流反应2~3 h，反应完毕后降温至0℃~5℃，析晶2h，过滤，水洗涤滤饼得到0.41 mol2-嘧啶-2-基甲基异吲哚-1,3-二酮。
步骤三、称取0.41 mol2-嘧啶-2-基甲基异吲哚-1,3-二酮溶解于500 mL无水乙醇中，通入1.30 mol氯化氢气体，控常温反应，反应完毕后降温至0℃~10℃搅拌析晶2 h。过滤，50 mL冷无水乙醇洗涤，得到2-氨甲基嘧啶盐酸盐粗品。
步骤四、上述粗品加入40 mL水，60℃搅拌溶解，加入2 g活性炭过滤脱色，滤液缓慢滴加至400 mL无水乙醇中，有固体析出，降温至0℃~10℃搅拌析晶2 h，过滤得到类白色结晶性固体72.94 g。
以2-甲基嘧啶计收率为47.26％，所得2-氨甲基嘧啶盐酸盐纯度大于98.0%。
以上所述仅为本申请的实施例而已，并不用于限制本申请。对于本领域技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原理之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的权利要求范围之内。
Claims (10)
1.一种2-氨甲基嘧啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
步骤一、将2-卤代甲基嘧啶与邻苯二甲酰亚胺钾盐进行反应，获得2-嘧啶-2-基甲基异吲哚-1,3-二酮；
步骤二、将所述2-嘧啶-2-基甲基异吲哚-1,3-二酮在酸性条件下水解，获得2-氨甲基嘧啶盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述2-卤代甲基嘧啶为2-溴甲基嘧啶；
所述2-溴甲基嘧啶、邻苯二甲酰亚胺钾盐和碱催化剂的摩尔比为1：（1.0~1.3）：（1.0~1.3）。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述2-卤代甲基嘧啶与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应催化剂为氢氧化钠。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述2-卤代甲基嘧啶与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应回流时间2~3 h，反应溶剂为无水乙醇。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸性条件为氯化氢气体，所述2-嘧啶-2-基甲基异吲哚-1,3-二酮和氯化氢的摩尔比为1：（2.5~3.5）。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述水解反应温度为0℃~40℃，反应溶剂为无水乙醇。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤二中还包括重结晶步骤，具体包括：2-氨甲基嘧啶盐酸盐加水，50℃~60℃溶解后，脱色过滤，滤液加入无水乙醇0℃~10℃冷冻析晶；
所述重结晶步骤中2-氨甲基嘧啶盐酸盐、水和无水乙醇的质量比为1:（0.3~0.8）:（3.0~8.0）。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述2-卤代甲基嘧啶由2-甲基嘧啶与卤取代试剂反应获得；
所述2-甲基嘧啶和卤取代试剂的摩尔比为1:（1.5~2）。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述卤取代试剂为N-溴代琥珀酰亚胺。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述2-甲基嘧啶与卤取代试剂反应，反应溶剂为四氯化碳，反应条件为40℃~60℃反应5~6 h。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220812 |
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