CN114853692A - 一种2-氨基噻唑的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2‑氨基噻唑的制备方法，属于精细化工领域。2‑氨基噻唑的制备方法，包括如下步骤：S1.将硫脲、氯乙醛缩醇和硼酸‑硼酸盐复合催化剂以无溶剂一锅法在90～110℃充分反应，得到反应产物；S2.去除反应产物中的副产物，调节pH至9～10，在0～10℃析出，过滤得到晶体，晶体纯化干燥得到2‑氨基噻唑。本发明采用硼酸‑硼酸盐复合催化剂在无溶剂条件下即可使无法互溶反应的硫脲与氯乙醛缩醇异相反应生成2‑氨基噻唑，提高了产品收率和纯度，收率可由现有的75％～80％提高至了95％以上，纯度由80％‑90％提高至97‑99％。且本发明通过特定的pH控制避免了2‑氨基噻唑的变色甚至变质，可以得到白色2‑氨基噻唑。

Description

一种2-氨基噻唑的制备方法
技术领域
本发明涉及精细化工技术领域，更具体地，涉及一种2-氨基噻唑的制备方法。
背景技术
2-氨基噻唑是一种重要的精细化学品，广泛应用于各个领域，例如较为传统的应用是作为药物中间体合成具有药物或生理活性的抗癌药物；作为一种添加剂应用在PCB棕化液当中；作为偶合组分应用于偶氮染料中。其中，高纯的2-氨基噻唑更是作为一种添加剂应用在光刻胶当中，其广泛的应用也代表着其广阔的市场需求。
现有的2-氨基噻唑合成方法中，一种是氯乙醛水溶液和硫脲反应合成得到2-氨基噻唑，该方法反应剧烈，副产物多，产率纯度低颜色差，需要重结晶，另一种是三聚氯乙醛通过蒸馏现制氯乙醛在有机相中与硫脲反应合成得到2-氨基噻唑，该方法步骤繁琐，对设备密闭要求高，难以实现工业化生产。还有一种是氯乙醛缩醇与硫脲在水和醇的混合溶剂里反应，该方法同样反应剧烈需缓慢滴加氯乙醛缩醇控制反应速度，收率低且产物为棕黄色。虽然合成方法较多，但现有方法中都存在收率纯度低，颜色差的问题，且需要重结晶或反应条件设备要求苛刻，因此研究出一种反应操作简单，条件温和且收率纯度高产物颜色白，易产业化的制备2-氨基噻唑的方法成为了亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的是克服现有2-氨基噻唑合成方法需要重结晶，且产物收率和纯度低，颜色差的缺陷和不足，提供一种2-氨基噻唑的制备方法，通过采用硼酸-硼酸盐复合催化剂，使硫脲和氯乙醛缩醇可异相反应一锅法合成，简化了合成工艺，且反应温和易控，减少了副反应的发生，后续无需重结晶，实现了收率，纯度，颜色的提高。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种2-氨基噻唑的制备方法，包括如下步骤：
S1.将硫脲、氯乙醛缩醇和硼酸-硼酸盐复合催化剂以无溶剂一锅法在90～110℃充分反应，得到反应产物；
S2.去除反应产物中的副产物，调节pH至9～10，在0～10℃析出，过滤得到晶体，晶体纯化干燥得到2-氨基噻唑，
其中，硫脲和氯乙醛缩醇摩尔比为：(1～1.2):1，氯乙醛缩醇与复合催化剂摩尔比为(10～12):1
其中，需要说明的是：
本发明的反应机理如下：
Figure BDA0003698443110000021
其中，本发明的硼酸-硼酸盐复合催化剂的选择至关重要，本发明的制备方法采用无溶剂一锅法一步反应，无溶剂不仅减少成本也更加绿色环保，无需回收溶剂也大幅简化了后续处理工艺，而且因为采用硼酸-硼酸盐复合催化剂可以在无溶剂下反应，无溶剂也避免硫脲在水相或有机相加热过程中分解，相较传统方法能够大大减少硫脲的投药量，也使得副反应减少，最终提高了产品收率和纯度。
更为重要的是，现有的2-氨基噻唑的合成方法一般在水中反应，反应剧烈，反应放热明显，硫脲在高温下与水发生了副反应色度明显变深，导致最终产物中混有杂质颜色深。本发明的反应条件温和，反应过程中没有明显的反应热放出，反应物料组成简单没有水参与，通过复合催化剂使得没有其他副反应发生，可以一步制得白色产品，无需多次重结晶或通过高真空升华的方法制得。
且本发明采用硼酸-硼酸盐复合催化剂，相较于传统制备方法需要在水相或有机相中通过缓慢滴加原料方式来控制反应放热，复合催化剂可以实现原来无法互溶反应的硫脲与氯乙醛缩醇的异相反应，反应过程无反应热放出，反应温和，解决了传统制备方法中工业生产时反应热带来的危险，反应安全可控。
且在S2步骤中，pH的调节也具有重要作用，必须控制pH＝9～10之间，pH偏低会导致2-氨基噻唑析出不完全，pH偏高导致析出的2-氨基噻唑在过碱的母液中变色甚至变质，无法得到白色产品，控制pH可以保证产品收率和质量。
在具体实施方式中，本发明的氯乙醛缩醇可以为氯乙醛缩二甲醇、氯乙醛缩二乙醇或氯乙醛缩乙二醇中的一种或几种，更优选为氯乙醛缩二甲醇，优选氯乙醛缩醇中价格最便宜分子量最小的氯乙醛缩二甲醇作为原料，大幅减少原料成本。
在具体实施方式中，硫脲和氯乙醛缩醇摩尔比更优选为1.1：1。
在具体实施方式中，氯乙醛缩醇与复合催化剂摩尔比更优选为10:1。
在具体实施方式中，S1中一锅法的范围温度更优选为90℃，反应时间可以为6～8h，更优选为8h。
在具体实施方式中，S2中为了控制pH至9～10，需要加入碱液条件，其中碱液可以为氨水、饱和碳酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液或20～30％氢氧化钠水溶液的一种或几种。
在具体实施方式中，本发明的硼酸-硼酸盐复合催化剂包括硼酸-四硼酸钠、硼酸-四硼酸钾、硼酸-偏硼酸钠、硼酸-偏硼酸钾剂或硼酸-四硼酸钠-偏硼酸钠中的一种或几种，进一步可优选为硼酸-四硼酸钠。
在钠盐和钾盐中，钠盐的分子量较低，所以优选钠盐，且相对于偏硼酸盐，四硼酸盐无结晶水，而偏硼酸盐带结晶水的(偏硼酸钠带4个结晶水，偏硼酸钾带3个结晶水)，所以优选四硼酸盐，更有利于得到白色晶体。
优选地，所述硼酸-硼酸盐复合催化剂中硼酸与硼酸盐摩尔比为1：(1～1.5)。
复合催化剂中硼酸是作为一种亲电催化剂促进反应进行，而硼酸盐作为一种助熔剂，将硫脲的熔点降低至反应条件下为熔化状态，与氯乙醛缩醇以液-液异相状态反应至生成的副产物醇足够将两相完全溶解至均相继续反应至完全，通过控制其比例更有利于提高产品纯度和得率。
在具体制备过程中，为了达到更好的促进反应向正反应方向进行，使得反应得更加完全，且最大程度上减少2-氨基噻唑在母液中的溶解度，让2-氨基噻唑析出结晶更完全，减少后期母液的回收成本和提升2-氨基噻唑的收率，优选对采用减压蒸馏去除反应过程中的副产物。
在具体实施方式中，优选地，S2中所述pH调节通过加入氨水调节。更优选地为质量分数为25％的氨水。氨水碱性相较于氢氧化钠和碳酸钠较弱，避免了滴加过程局部碱性过强导致析出的氨基噻唑变色或变质。
在具体实施方式中，优选地，S2中所述纯化为0-10℃的冷水洗涤纯化，更优选为采用5℃的冷水洗涤。由于氨基噻唑在水中也有一定的溶解性，冷水洗涤可以减少氨基噻唑在水中的溶解度，减少损失，同时可以除去中和过程中产生的盐。
优选地，S2中过滤得到的反应液和洗涤得到的洗涤母液与合并用乙酸乙酯萃取，蒸干乙酸乙酯析出晶体，与过滤纯化得到的晶体合并干燥得到2-氨基噻唑。
本发明的2-氨基噻制备方法中采用冷却过滤和冷水洗涤，能提高2-氨基噻唑析出部分的收率，减少2-氨基噻唑在母液和洗液中的残留，减低萃取难度，提高萃取收率，同时有效除去中和过程中产生的无机盐，氯含量控制在0.1％以下。
优选地，S2中所述干燥为真空干燥，真空干燥温度为35～50℃，真空度为-0.08～-0.1MPa，更优选为真空干燥温度45℃，真空度-0.09MPa。
常规合成法由于需要重结晶一般氨基噻唑在有机相中析出，有机溶剂具有挥发性一般常压低温干燥即可。而本合成方法由于在水相中结晶，干燥对象为水，故需要在真空干燥提高干燥效率，且由于白色氨基噻唑在高温下与空气也相对容易氧化变色，故优选45℃高真空度干燥有利于得到白色2-氨基噻唑产品。
本发明还具体保护一种上述方法制备得到的2-氨基噻唑。本发明的2-氨基噻唑的制备方法可以相对于现有方法明显提高2-氨基噻唑的收率和纯度，收率可由现有的75％～80％提高至了95％以上，纯度由80％-90％提高至97-99％，且可以制备得到白色产品。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明的2-氨基噻唑制备方法采用硼酸-硼酸盐复合催化剂在无溶剂条件下即可使无法互溶反应的硫脲与氯乙醛缩醇异相反应生成2-氨基噻唑，避免了溶剂条件下硫脲在水相或有机相加热过程中的分解，减少了副反应的发生，提高了产品收率和纯度，收率可由现有的75％～80％提高至了95％以上，纯度由80％～90％提高至97～99％。
且本发明通过特定的pH控制避免了2-氨基噻唑的变色甚至变质，可以得到白色2-氨基噻唑。
附图说明
图1为实施例1的2-氨基噻唑产品的外观颜色图。
图2为对比例2的2-氨基噻唑产品的外观颜色图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非另有说明，本发明实施例采用的原料试剂为常规购买的原料试剂。
实施例1
一种2-氨基噻唑的制备方法，包括如下步骤：
S1.将6.51g硼酸(99％)和21.17g四硼酸钠(99％)混合用研钵研磨至粉状制得复合催化剂，
将制得的催化剂、176.33g硫脲(99％)和265g氯乙醛缩二甲醇(98％)加入500mL三口圆底烧瓶磁力搅拌，连接温度计、冷凝管，控制反应温度90℃，反应8h，得到反应产物；
S2.反应结束后连接减压蒸馏装置，设置65℃减压蒸馏出副产物甲醇，至无馏液馏出，将反应瓶移至冷冻槽内，一边冷冻一边滴加145g 25％氨水，滴加过程温度保持在40℃以下，滴加过程中析出大量白色晶体(如图1所示)，氨水滴加完成后pH＝9.8，继续拉低温度至5℃，充分搅拌2h后过滤，用少量5℃的去离子水洗涤晶体，晶体在45℃真空度-0.1MPa真空干燥箱内干燥3h，获得188.93g 2-氨基噻唑，收率90.5％，进气相色谱，外标法测定含量达98.31％。
合并母液与洗涤液获得174mL混合液，用87mL乙酸乙酯萃取，萃取后分出有机层，旋蒸蒸干溶剂，析出白色晶体，晶体在45℃真空度-0.1MPa真空干燥箱内干燥3h，获得12.94g 2-氨基噻唑，收率6.2％，进气相色谱，外标法测定含量达98.17％。合并两部分2-氨基噻唑，外观无明显色差，总收率达96.7％，熔点90～91℃。
其中，硫脲和氯乙醛缩醇摩尔比为：1.1:1，氯乙醛缩醇与复合催化剂摩尔比为：10:1，硼酸-硼酸盐复合催化剂中硼酸与硼酸盐摩尔比为1：1。
实施例2
一种2-氨基噻唑的制备方法，包括如下步骤：
S1.将6.51g硼酸(99％)和14.51g四水偏硼酸钠(99％)混合用研钵研磨至粉状制得复合催化剂，
将制得的催化剂、192.35g硫脲(99％)和265g氯乙醛缩二甲醇(98％)加入500mL三口圆底烧瓶磁力搅拌，连接温度计、冷凝管，控制反应温度90℃，反应8h。
S2.反应结束后连接减压蒸馏装置，设置65℃减压蒸馏出副产物甲醇，至无馏液馏出，将反应瓶移至冷冻槽内，一边冷冻一边滴加145g 25％氨水，滴加过程温度保持在40℃以下，滴加过程中析出大量白色晶体，氨水滴加完成后pH＝9.5，继续拉低温度至5℃，充分搅拌2h后过滤，用少量5℃的去离子水洗涤晶体，晶体在45℃真空度-0.1MPa真空干燥箱内干燥3h，获得184.97g 2-氨基噻唑，收率88.6％，进气相色谱，外标法测定含量达97.55％。
合并母液与洗涤液获得192mL混合液，用96mL乙酸乙酯萃取，萃取后分出有机层，旋蒸蒸干溶剂，析出白色晶体，晶体在45℃真空度-0.1MPa真空干燥箱内干燥3h，获得14.2g2-氨基噻唑，收率6.8％，进气相色谱，外标法测定含量达97.07％。合并两部分2-氨基噻唑，外观无明显色差，总收率达95.4％，熔点89.5～90.5℃。
其中，硫脲和氯乙醛缩醇摩尔比为：1.2:1，氯乙醛缩醇与复合催化剂摩尔比为：10:1，硼酸-硼酸盐复合催化剂中硼酸与硼酸盐摩尔比为1：1。
实施例3
一种2-氨基噻唑的制备方法，包括如下步骤：
S1.将5.21g硼酸(99％)和25.42g四硼酸钠(99％)混合用研钵研磨至粉状制得复合催化剂，将制得的催化剂、176.33g硫脲(99％)和324.67g氯乙醛缩二乙醇(98％)加入500mL三口圆底烧瓶磁力搅拌，连接温度计、冷凝管，控制反应温度100℃，反应8h。
S2.反应结束后连接减压蒸馏装置，设置70℃减压蒸馏出副产物乙醇，至无馏液馏出，将反应瓶移至冷冻槽内，一边冷冻一边滴加290g 30％氨水，滴加过程温度保持在40℃以下，滴加过程中析出大量白色晶体，氨水滴加完成后pH＝10.1，继续拉低温度至5℃，充分搅拌2h后过滤，用少量5℃的去离子水洗涤晶体，晶体在45℃真空度-0.1MPa真空干燥箱内干燥3h，获得174.95g 2-氨基噻唑，收率83.8％，进气相色谱，外标法测定含量达98.28％。
合并母液与洗涤液获得250mL混合液，用125mL乙酸乙酯萃取，萃取后分出有机层，旋蒸蒸干溶剂，析出白色晶体，晶体在45℃真空度-0.1MPa真空干燥箱内干燥3h，获得24g2-氨基噻唑，收率11.5％，进气相色谱，外标法测定含量达98.44％。合并两部分2-氨基噻唑，外观无明显色差，总收率达95.3％，熔点90～91℃。
其中，硫脲和氯乙醛缩醇摩尔比为：1.1:1，氯乙醛缩醇与复合催化剂摩尔比为：10:1，硼酸-硼酸盐复合催化剂中硼酸与硼酸盐摩尔比为1：1.5。
对比例1
一种2-氨基噻唑的制备方法，包括如下步骤：
将176.33g硫脲(99％)和265g氯乙醛缩二甲醇(98％)加入500mL三口圆底烧瓶磁力搅拌，连接温度计、冷凝管。控制温度100℃，保温8h。
硫脲和氯乙醛缩二甲醇仍为原来状态没有发生反应，取氯乙醛缩二甲醇有机层通过薄层色谱法(乙酸乙酯为展开剂)发现仅有硫脲显色(Rf＝0.25)，没有观察到2-氨基噻唑显色(Rf＝0.5)，进一步说明在没有复合催化剂的作用，硫脲和氯乙醛缩二甲醇无法在无溶剂的条件下直接反应。由此可见，复合催化剂对该反应具有优异的催化剂效果。
对比例2
一种2-氨基噻唑的制备方法，包括如下步骤：
将176.33g硫脲、65mL水和130mL 95％乙醇加入1L三口圆底烧瓶中，磁力搅拌，连接温度计、冷凝管、滴液漏斗。升温至回流状态，通过滴液漏斗缓慢滴加324.67g氯乙醛缩二乙醇，滴加过程放热明显，1h内滴完，保温反应8h，反应结束后连接减压蒸馏装置蒸出乙醇水混合液，至无馏液馏出，将反应瓶移至冷冻槽内，一边冷冻一边滴加220.4g 30％氨水，滴加过程温度保持在40℃以下，滴加过程中析出棕黄色晶体(如图2)，氨水滴加完成后pH＝10.3，继续拉低温度至5℃，充分搅拌2h后过滤，用少量5℃的去离子水洗涤晶体，晶体在45℃真空度-0.1MPa真空干燥箱内干燥3h，获得144.26g 2-氨基噻唑，收率69.1％，进气相色谱，外标法测定含量达89.43％。
合并母液与洗涤液获得238mL混合液，用119mL乙酸乙酯萃取，萃取后分出有机层，旋蒸蒸干溶剂，析出棕色晶体，晶体在45℃真空度-0.1MPa真空干燥箱内干燥3h，获得13.99g 2-氨基噻唑，收率6.7％，进气相色谱，外标法测定含量达83.29％。
对比例2采用传统在水和醇混合溶剂滴加氯乙醛缩醇的合成方法，相较实例1，2-氨基噻唑的总收率降低了20.9％，水相析出的和后续萃取的获得的产品纯度分别降低了8.88％和14.88％，产品颜色也为棕黄色，由此可见，复合催化无溶剂合成法能大大提高收率和纯度，且产品颜色更好。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种2-氨基噻唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.将硫脲、氯乙醛缩醇和硼酸-硼酸盐复合催化剂以无溶剂一锅法在90～110℃充分反应，得到反应产物；
S2.去除反应产物中的副产物，调节pH至9～10，在0～10℃析出，过滤得到晶体，晶体纯化干燥得到2-氨基噻唑，
其中，硫脲和氯乙醛缩醇的摩尔比为：(1～1.2):1，氯乙醛缩醇与复合催化剂摩尔比为(10～12):1。
2.如权利要求1所述2-氨基噻唑的制备方法，其特征在于，所述硼酸-硼酸盐复合催化剂包括硼酸-四硼酸钠、硼酸-四硼酸钾、硼酸-偏硼酸钠、硼酸-偏硼酸钾剂或硼酸-四硼酸钠-偏硼酸钠中的一种或几种。
3.如权利要求2所述2-氨基噻唑的制备方法，其特征在于，所述硼酸-硼酸盐复合催化剂为硼酸-四硼酸钠。
4.如权利要求1所述2-氨基噻唑的制备方法，其特征在于，所述硼酸-硼酸盐复合催化剂中硼酸与硼酸盐摩尔比为1：(1～1.5)。
5.如权利要求1所述2-氨基噻唑的制备方法，其特征在于，S2中所述副产物的去除为减压蒸馏去除副产物。
6.如权利要求1所述2-氨基噻唑的制备方法，其特征在于，S2中所述pH调节通过加入氨水调节。
7.如权利要求1所述2-氨基噻唑的制备方法，其特征在于，S2中所述纯化为0-10℃的冷水洗涤纯化。
8.如权利要求7所述2-氨基噻唑的制备方法，其特征在于，S2中过滤得到的反应液和洗涤得到的洗涤母液与合并用乙酸乙酯萃取，蒸干乙酸乙酯析出晶体，与过滤纯化得到的晶体合并干燥得到2-氨基噻唑。
9.如权利要求12-氨基噻唑的制备方法，其特征在于，S2中所述干燥为真空干燥，真空干燥温度为35～50℃，真空度为-0.08～-0.1MPa。
10.一种权利要求1～9任意一项所述方法制备得到的2-氨基噻唑。
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战付旭 等: "含噻唑环的新型二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的 设计合成及其降血糖作用" *

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