CN105348216A - 一种2-乙酰基噻唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2-乙酰基噻唑的合成方法，包括以下步骤：1)2-氨基噻唑的制备：将甲苯、硫脲和氯乙醛混合，恒温下搅拌反应，得2-氨基噻唑；2)2-溴噻唑的制备：将2-氨基噻唑溶于硫酸，冷却，滴加浓硝酸后，控温缓慢滴入亚硝酸钠溶水溶液，继续搅拌、反应；将反应后的溶液加入到溴化钠和硫酸铜的混合溶液中，进行溴代反应，得到2-溴噻唑；3)2-乙酰基噻唑的制备：将2-溴噻唑溶液加入到丁基锂溶液中搅拌，后加入乙酸乙酯反应得2-乙酰基噻唑。本发明改良其2-溴噻唑乙酰化的步骤，对反应的原料比和反应温度同时进行了优化，使反应获得了高收率，而且还有效保证试验的安全稳定运行，取得了意料不到的技术效果。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，特别涉及一种2-乙酰基噻唑的合成方法。
背景技术
噻唑环是一类重要的五元芳香杂环，含有氮和硫杂原子，具有丰富的电子，易形成氢键、与金属离子配位以及π-π堆积、静电和疏水作用等多种非共价键相互作用，这种结构赋予了噻唑类化合物许多特殊的性能，在众多领域具有广泛的潜在应用。2-乙酰基噻唑是一种食用香料，它天然存在于熟牛肉、熟猪肝、芦笋、土豆、米饭中，具有类似于坚果、稻谷、爆米花的香味。美国已批准使用(FEMA登记号为3328)，我国GB2760-1996规定其为允许使用的食品用香料。
目前国内外2-乙酰基噻唑的生产路线主要分为两种：(1)直接酰化法：该法是以噻唑为原料，与乙酰氯等乙酰化试剂在三乙胺存在下反应制得2-乙酰基噻唑。早在1984年，AlessandroMedici在其文章《AdditionsandCycloadditionsofKetenesto1,3-ThiazoleandItsAlkylDerivatives》就提到了该方法。但由于该方法噻唑价格昂贵、反应时间长且反应收率低而无法得到推广。(2)间接酰化法：该法是指2-溴噻唑通过硅烷化、醛醇缩合得到2-乙酰基噻唑。1991年DondoniA在其文章《ChemistryoftheEnolatesof2-Acetylthiazole:AldolReactionswithChiralAldehydestoGive3-DeoxyAldos-2-ulosesand3-Deoxy2-UlosonicAcids.AShortTotalSynthesisof3-Deoxy-D-manno-2-octulosonicAcid(KDO)》中提出此方法。这种传统方法操作过程十分繁琐，原料消耗也多，因此虽然产率高，但经济上亦不合算。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种2-乙酰基噻唑的合成方法。
为了解决以上技术问题，本发明的技术方案为：
一种2-乙酰基噻唑的合成方法，包括如下步骤：将2-溴噻唑溶液加入到丁基锂溶液中搅拌均匀后，加入乙酸乙酯反应制得2-乙酰基噻唑，所述2-溴噻唑、丁基锂和乙酸乙酯的摩尔比为1:1-1.5:1.3-2，加入乙酸乙酯后的反应的温度为-80～-78℃，反应的时间为1.5-2h。
本发明对反应的原料比和反应温度同时进行了优化，当用以上反应温度和反应摩尔比时，该反应获得了高收率，而且还有效保证试验的安全稳定运行，取得了意料不到的技术效果。一般情况下，乙酸乙酯的量是过量较多的，而且反应的温度为-50℃左右，目的是使反应的平衡向正反应方向进行，使较多的2-溴噻唑参与反应，进而获得较高的收率和较快的反应速率。当反应温度大幅度降低和乙酸乙酯的配比大量减小时，难以预测该反应是否还能顺利进行，并且难以预测在该温度范围和组分配比下的反应速度和最终的反应收率，这都是需要在大量的试验的基础上进行验证的。
传统的方法中将有机溶剂和乙酸乙酯混合后再滴加到反应体系中，是为了乙酸乙酯的及时扩散，保证乙酸乙酯及时反应，减少副产物的形成，提高收率；而本发明中直接将乙酸乙酯滴加到反应体系中，既保证了较高的收率，还省去了与有机溶剂混合的过程。
上述2-乙酰基噻唑的合成方法，具体步骤如下：
1)2-氨基噻唑的制备
将有机溶剂、硫脲和氯乙醛混合，恒温下搅拌反应，冷却后，加入碱性中和剂，得2-氨基噻唑；
2)2-溴噻唑的制备
将2-氨基噻唑溶于硫酸溶液中，冷却，滴加浓硝酸后缓慢滴入亚硝酸钠水溶液，继续搅拌、重氮化反应；将反应后的溶液加入到溴化钠和硫酸铜的混合溶液中，进行溴代反应，得到2-溴噻唑；
3)2-乙酰基噻唑的制备
将2-溴噻唑溶液加入到丁基锂溶液中搅拌均匀后，加入乙酸乙酯反应制得2-乙酰基噻唑，所述2-溴噻唑、丁基锂和乙酸乙酯的摩尔比为1:1-1.5:1.3-2，加入乙酸乙酯后的反应的温度为-80～-78℃，反应的时间为1.5-2h。
优选的，步骤1)中，所述有机溶剂为甲苯、苯、甲醇或2-丙醇。以上有机溶剂，在得到较高的产物收率的同时可以回收利用，减少三废产生，符合绿色环保的要求。
进一步优选的，步骤1)中，所述溶剂为甲苯。
优选的，步骤1)中，所述氯乙醛和硫脲的摩尔比为：1.3-1.6:1。氯乙醛过量可以提高反应的收率。
进一步优选的，步骤1)中，所述氯乙醛和硫脲的摩尔比1.5:1。
优选的，步骤1)中，搅拌反应的温度为50-90℃，反应的时间为1.5-2.5h。反应温度过低，会使反应速率减慢；反应温度过高，反应速率虽然会相应的提高，但副反应(氯乙醛聚合)的反应速率增加更多，使2-氨基噻唑的纯度和反应的选择性都降低。
优选的，步骤1)中搅拌反应的温度为80℃。
优选的，步骤1)中所述碱性中和剂为氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的浓度为19-22％。氢氧化钠作为中和剂中和反应过程中产生的氯化氢，提高pH值使产物易于萃取。
优选的，步骤2)中，所述硫酸溶液的质量分数为40-50％。添加硫酸不但可以保持亚硝酸的稳定性，还可以有效地提高反应的收率。
优选的，步骤2)中，所述冷却后的反应温度为0-10℃。冷却后发生的反应为重氮化反应，重氮化反应温度一般在低温下进行，这是因为重氮盐在低温下稳定，在较高温度下重氮盐分解速度加快，但是如果反应的温度较低，如低于-5℃时，会导致反应速率较慢，还有可能造成反应能量的集聚，产生安全隐患。
进一步优选的，步骤2)中，所述冷却后的反应温度为7℃。在该温度下重氮化反应的速度较快且重氮盐的稳定性较好。
优选的，步骤2)中，所述亚硝酸钠水溶液是以液下滴加方式加入。控制原则是滴进去刚好有变红棕色的倾向，红棕色气体(NO2)又不会聚集为好，避免反应因放出氮气而造成的冲料。
优选的，步骤2)中，所述重氮化反应的时间为1-1.5h。
优选的，步骤2)中，2-氨基噻唑、亚硝酸钠、溴化钠以及硫酸铜的摩尔比为1：0.8-1.2：2.5-3.0：0.6-0.8。
优选的，步骤2)中，所述重氮化反应后的溶液是以滴加的方式加入到溴化钠和硫酸铜的混合溶液中，滴加的速率为1-2ml/min。重氮化反应后的溶液是以滴加的方式加入到溴化钠和硫酸铜的混合溶液中可以减少氮气过快产生，及时移走反应热，防止冲料。
优选的，所述溴代反应的温度为0-10℃，溴代反应的时间为7-8h。延长反应时间，使N2排除。
优选的，步骤2)中，溴代反应完成后，冷却，调节溶液pH值为6～7，然后用水蒸汽蒸馏法收集2-溴噻唑。调节pH值改变蒸馏时的酸性环境，在蒸馏得到产物时防止酸性条件对产物造成破坏。
优选的，步骤2)中，所述溴化钠和硫酸铜的浓度分别为3-4mol/L和0.5-1mol/L。硫酸铜作为催化剂在这个浓度范围可以提高目标产物的选择性，溴化钠在这个浓度范围内可以提高溴代反应速率。
优选的，步骤3)中，所述2-溴噻唑溶液的浓度为0.5-1mol/l。
优选的，步骤3)中，所述丁基锂溶液的浓度为1-1.3mol/l。
优选的，步骤3)中，所述2-溴噻唑溶液是以逐滴滴入的方式加入到丁基锂溶液中的。2-溴噻唑溶液逐滴滴入丁基锂溶液中，可以利用丁基锂的作用形成活化的碳负离子，使反应易于进行。
优选的，步骤3)中，所述乙酸乙酯是逐滴滴入反应后的溶液中。保证加入的乙酸乙酯能及时反应，降低副反应，提高转化率。
乙酸乙酯作为酰基化反应物既能保证反应速率，又减少了副反应的发生。
本发明的反应方程式如下：
本发明的有益技术效果为：
1、本发明采用间接酰化法，改良其2-溴噻唑乙酰化的步骤，对反应的原料比和反应温度同时进行了优化，使反应获得了高收率，而且还有效保证试验的安全稳定运行，取得了意料不到的技术效果。
2、本发明改进了2-溴噻唑的制备过程，使其收率获得了较大的提高，进而提高了整个制备过程的收率。
3、传统的方法中将有机溶剂和乙酸乙酯混合后再滴加到反应体系中；而本发明中直接将乙酸乙酯滴加到反应体系中，既保证了良好的收率，还省去了与有机溶剂混合的过程，简化了操作过程。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
1)2-氨基噻唑的制备
向500ml的三口圆底烧瓶中加入300ml甲苯、30g硫脲和40g氯乙醛搅拌，维持温度60℃，恒温1.5h，冷却，加入20％氢氧化钠溶液中和，调节pH为7，分出有机层，减压蒸馏得2-氨基噻唑，2-氨基噻唑的熔点为92～93℃，质量为27.6g，产率为69.9％。
2)2-溴噻唑的制备
将2-氨基噻唑0.25mol溶于150ml45％硫酸于500ml的反应瓶内，搅拌使2-氨基噻唑部分溶解并冷却至2℃，滴加65％浓硝酸50ml，保持其内部温度不要超过10℃。其后缓慢滴入5mol/l的亚硝酸钠水溶液50ml，加毕，继续搅拌1h，控制温度低于7℃。用滴液漏斗将该红棕色重氮盐溶液滴加到200ml含有74g溴化钠和40g硫酸铜的溶液中进行溴代反应，维持于6℃，滴加时间约1.5h，加毕后继续反应7h，使N2排除；冷却后加入20％NaOH溶液中和，调节溶液pH值为6～7，然后用水蒸汽蒸馏法收集到的水溶液中含有2-溴噻唑，用MgSO4干燥蒸馏溶液，减压蒸馏收集b.p.71～73℃/2.4kPa馏分，得2-溴噻唑35.2g，收率为85.8％，可见，本申请的反应温度维持在0～10℃，在反应速率较快的同时，还减少了副反应的发生，使反应收率有了较大提高。
3)2-乙酰基噻唑的制备
将含有0.15mol的2-溴噻唑溶液逐滴滴入含有0.18mol丁基锂的溶液中，滴加时间约为2h，加毕后，继续搅拌1h，维持在低温(-78℃)下进行反应。再将0.3mol的乙酸乙酯逐滴滴加到溶液中，加毕，继续搅拌3h，反应完毕，静置提取有机相，用蒸馏水洗涤，加入无水Na2SO4干燥，然后减压蒸馏收集b.p.89～91℃/1.6kPa馏分，得2-乙酰基噻唑18.16g。收率为95.2％。
实施例2
1)2-氨基噻唑的制备
向500ml的三口圆底烧瓶中加入300ml甲苯、30g硫脲和43g氯乙醛在搅拌下，维持温度70℃，恒温2.5h，冷却，加入20％氢氧化钠溶液中和，调节pH为7，分出有机层，减压蒸馏得2-氨基噻唑，2-氨基噻唑的熔点为92～93℃，质量为31.5g，产率为79.8％。
2)2-溴噻唑的制备
将2-氨基噻唑0.25mol溶于150ml45％硫酸于500ml的反应瓶内，搅拌使2-氨基噻唑部分溶解并冷却至4℃，滴加65％浓硝酸50ml，保持其内部温度不要超过10℃。其后缓慢滴入5mol/L的亚硝酸钠水溶液50mL，加毕，继续搅拌1h，控制温度低于10℃。用滴液漏斗将该红棕色重氮盐溶液滴加到200ml含有65.6g溴化钠和40g硫酸铜的溶液中进行溴代反应，维持于6℃，滴加时间约1.5h，加毕后继续反应6h，使N2排除；冷却后加入NaOH溶液中和，调节溶液pH值为6～7，然后用水蒸汽蒸馏法收集到的水溶液中含有2-溴噻唑，用MgSO4干燥蒸馏溶液，减压蒸馏收集b.p.71～73℃/2.4kPa馏分，得2-溴噻唑32.82g。产率80.1％。
3)2-乙酰基噻唑的制备
将含有0.15mol2-溴噻唑溶液逐滴滴入含有0.17mol丁基锂的溶液中，滴加时间约为1h，加毕后，继续搅拌1h，维持在低温(-78℃)下进行反应。再将0.3mol乙酸乙酯逐滴滴加到溶液中，加毕，继续搅拌1h，反应完毕静置提取有机相，用蒸馏水洗涤，加入无水Na2SO4干燥，然后减压蒸馏收集b.p.89～91℃/1.6kPa馏分，得2-乙酰基噻唑17.89g。收率为93.8％。
实施例3
1)2-氨基噻唑的制备
向500ml的三口圆底烧瓶中加入300ml甲苯、30g硫脲和46g氯乙醛在搅拌下，维持温度80℃，恒温2h，冷却，加入20％氢氧化钠溶液中和，调节pH为7，分出有机层，减压蒸馏得2-氨基噻唑，2-氨基噻唑的熔点为92～93℃，质量为33.9g，产率为85.9％。
2)2-溴噻唑的制备
将2-氨基噻唑0.25mol溶于150ml45％硫酸于500ml的反应瓶内，搅拌使2-氨基噻唑溶解并冷却至5℃，滴加65％浓硝酸50ml，保持其内部温度不要超过10℃。其后缓慢滴入5mol/l亚硝酸钠水溶液50ml，加毕，继续搅拌1h，控制温度低于7℃。用滴液漏斗将该红棕色重氮盐溶液滴加到200ml含有78g溴化钠和40g硫酸铜的溶液中进行溴代反应，维持于5℃，滴加时间约1.5h，加毕后继续反应6h，使N2排除；冷却后加入NaOH溶液中和，调节溶液pH值为6～7，然后用水蒸汽蒸馏法收集到的水溶液中含有2-溴噻唑，用MgSO4干燥蒸馏溶液，减压蒸馏收集b.p.71～73℃/2.4kPa馏分，得2-溴噻唑33.7g。产率82.3％。
3)2-乙酰基噻唑的制备
将含有0.15mol2-溴噻唑溶液逐滴滴入含有0.180mol丁基锂的溶液中，滴加时间约为1h，加毕后，继续搅拌2h，维持在低温(-80℃)下进行反应。再将0.20mol乙酸乙酯逐滴滴加到溶液中，加毕，继续搅拌1h，反应完毕静置提取有机相，用蒸馏水洗涤，加入无水Na2SO4干燥，然后减压蒸馏收集b.p.89～91℃/1.6kPa馏分，得2-乙酰基噻唑18.06g。收率为94.7％。
实施例4
1)2-氨基噻唑的制备
向500ml的三口圆底烧瓶中加入300ml甲苯、30g硫脲和49g氯乙醛在搅拌下，维持温度90℃，恒温1.5h，冷却，加入20％氢氧化钠溶液中和，调节pH为7，分出有机层，减压蒸馏得2-氨基噻唑，2-氨基噻唑的熔点为92～93℃，质量为30.8g，产率为78.0％。
2)2-溴噻唑的制备
将2-氨基噻唑0.25mol溶于150ml45％硫酸于500ml的反应瓶内，搅拌使2-氨基噻唑溶解并冷却至2℃，滴加65％浓硝酸50ml，保持其内部温度不要超过10℃。其后缓慢加入5mol/l亚硝酸钠水溶液50ml，加毕，继续搅拌1h，控制温度低于7℃。用滴液漏斗将该红棕色重氮盐溶液滴加到200ml含有74g溴化钠和37.5g硫酸铜的溶液中进行溴代反应，维持于10℃，滴加时间约1.5h，加毕后继续反应6h，使N2排除；冷却后加入NaOH溶液中和，调节溶液pH值为6～7，然后用水蒸汽蒸馏法收集到的水溶液中含有2-溴噻唑，用MgSO4干燥蒸馏溶液，减压蒸馏收集b.p.71～73℃/2.4kPa馏分，得2-溴噻唑11.80g。产率84.2％。
3)2-乙酰基噻唑的制备
将含有0.15mol2-溴噻唑溶液逐滴滴入含有0.2mol丁基锂的溶液中，滴加时间约为1.5h，加毕后，继续搅拌1h，维持在低温(-78℃)下进行反应。再将0.25mol乙酸乙酯逐滴滴加到上述溶液中，加毕，继续搅拌2h，然后提取有机相，用蒸馏水洗涤，加入无水Na2SO4干燥，然后减压蒸馏收集b.p.89～91℃/1.6kPa馏分，得2-乙酰基噻唑18.12g。收率约为95.0％。
对比例1
步骤1)和步骤2)与实施例4相同，步骤3)中的其他反应条件不变，将0.25mol乙酸乙酯溶于50ml乙醚中，然后将混合溶液滴入反应体系中。收率为85.0％。
对比例2
步骤1)和步骤2)与实施例4相同，步骤3)中的其他反应条件不变，反应温度为-50℃，收率为87.0％。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种2-乙酰基噻唑的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：将2-溴噻唑溶液加入到丁基锂溶液中搅拌均匀后，加入乙酸乙酯反应制得2-乙酰基噻唑；所述2-溴噻唑、丁基锂和乙酸乙酯的摩尔比为1:1-1.5:1.3-2；加入乙酸乙酯后的反应的温度为-80～-78℃，反应的时间为1-2h。
2.权利要求1所述的合成方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
1)2-氨基噻唑的制备
将有机溶剂、硫脲和氯乙醛混合，恒温下搅拌反应，冷却后，加入碱性中和剂，得2-氨基噻唑；
2)2-溴噻唑的制备
将2-氨基噻唑溶于硫酸溶液中，冷却，滴加浓硝酸后缓慢滴入亚硝酸钠水溶液，继续搅拌、重氮化反应；将反应后的溶液加入到溴化钠和硫酸铜的混合溶液中，进行溴代反应，得到2-溴噻唑；
3)用权利要求1所述的合成方法制备2-乙酰基噻唑。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤1)中，所述有机溶剂为甲苯、苯、甲醇或2-丙醇，所述氯乙醛和硫脲的摩尔比为：1.3-1.6：1。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤1)中，所述碱性中和剂为氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的浓度为19-22％。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤1)中，搅拌反应的温度为50-90℃，反应的时间为1.5-2.5h。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中，所述冷却后的反应温度为0-10℃。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中，所述硫酸溶液的质量分数为40-50％。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中，所述亚硝酸钠溶水溶液是以滴加方式加入，滴加的速度为1.5-2ml/min。
9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中，所述重氮化反应的时间为1-1.5h。
10.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中，2-氨基噻唑、亚硝酸钠、溴化钠以及硫酸铜的摩尔比为：1：0.8-1.2：2.8-3.2：0.6-0.8。
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