CN103880859A - （3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法 - Google Patents
（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法。该方法包括：L-胱氨酸甲/乙酯盐酸盐和卤化苄氨基保护反应、酯基还原得到二醇化合物，用三氧化硫吡啶氧化制得二醛化合物，所得二醛化合物与苄胺、氰化钠反应得到二氰基化合物，再经过酰胺化、还原二硫醚并成环、重排制得（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮。本发明方法的原料价廉易得，反应条件易于操作，且反应选择性高，产品成本低，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种D-生物素中间体（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法，属于维生素技术领域。
背景技术
（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮是合成D-生物素（D-Biotin,又名维生素H）的关键中间体，结构式如下：
瑞士Roche公司使用（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮与硫代乙酸钾在N,N-二甲基甲酰胺中，150℃硫代反应来制备该关键中间体（式I化合物），Encyclo.Chem.Technol.1984,41-49和Helv.Chim.Acta.（瑞士化学学报简称）1970,53,991均有详细描述，但是其所用硫代试剂硫代乙酸钾制备困难，并且热稳定性差，反应条件苛刻。另有报道使用H5C2OCSSH/NaSH作为硫代试剂的，但硫代反应不完全。CN101284837A公开了一种(+)-生物素立体选择性全合成方法,使用反式丁烯二酸为起始原料，经过卤代、苄胺化、酰胺化、环酐化、不对称醇解、酯基还原、内酯化制备（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮,再在有机溶剂中进行硫代制备式I化合物，该方法需要先获得中间体（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮，而该中间体的制备较为繁琐，尤其是在不对称醇解过程中需要使用等物质的量的金鸡纳类等生物碱诱导不对称醇解，催化剂使用量大，不易于工业化放大。
因此，寻求一种简便易得的制备（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法对于工业化生产D-生物素具有重要意义。
发明内容
针对现有（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮生产中存在的不足，本发明提供一种环保、简捷的D-生物素关键中间体（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（式I化合物）的制备方法。
术语说明：
L-胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐，是本领域常规简洁表达方式，其含义为L-胱氨酸甲酯盐酸盐或L-胱氨酸乙酯盐酸盐。
（3aR,6aR）,（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅵ），是本领域常规简洁表达方式，其含义为（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮和（3aR,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮。
式Ⅱ的二醇是指式Ⅱ具有二醇的结构，全称是4,5-二硫代-2,7-二苄氨基-1,8-正辛二醇；
式Ⅲ的二醛是指式Ⅲ具有二醛的结构，全称是4,5-二硫代-2,7-二苄氨基1,8-正辛二醛；
本发明的技术方案如下：
一种（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（式I化合物）的制备方法，包括步骤如下：
（1）将初始原料L-胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐于有机溶剂中、在酸中和剂存在下与卤化苄（C6H5CH2X）进行N-苄基化反应，然后直接加入还原剂硼氢化钠或硼氢化钾进行还原反应，将酯基还原为羟甲基；得到式II的二醇；
所述有机溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或碳四醇；
所述卤化苄为氯苄或溴苄，其中优选氯苄；
所述L-胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐与卤化苄的摩尔比为1:2.0-4.0，N-苄基化反应温度为10-60℃，反应时间为4-10小时;
所述L-胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐与还原剂的摩尔比为1:1.5-1.9，还原反应温度为10-35℃，反应时间为3-8小时;
（2）将得到的式II的二醇溶于二甲亚砜中，加入氧化剂三氧化硫-吡啶进行氧化反应，加入酸中和剂中和生成的酸，制得式III的二醛，所述氧化剂与式II的二醇的摩尔比为（1.0-3.0）：1，氧化反应温度为0～40℃，反应时间为4-8小时；
将得到的式III的二醛与氰化钠、苄胺反应制得式IV的二氰化合物；所述苄胺与式II的二醇的摩尔比为1:2.0-4.0，所述氰化钠与苄胺的摩尔比为1:0.8-1，反应温度为10-40℃，反应时间为2-10小时。
（3）将得到的式IV的二氰化合物经先酰胺化，再还原二硫醚并成环、重排；或者先还原二硫醚并成环，再酰胺化、重排；制得式I化合物（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮：
根据本发明优选的，步骤（1）中，所述酸中和剂为二元碱：选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钙，其加入量为碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钙：L-半胱氨酸酯=（0.50-0.75）：1，摩尔比。
根据本发明优选的，步骤（2）中，所述酸中和剂为是一元碱：选自碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶,其加入量为一元碱：L-半胱氨酸酯=（1.0-1.5）：1，摩尔比。
在本发明步骤（1）、（2）酸中和剂加量可稍微过量，一般中和后pH值为7-9均可。
根据本发明优选的，步骤（2）中，氧化反应的条件为：先冷却至0℃，分批加入三氧化硫-吡啶，加毕，先于0℃反应2-2.5小时，自然升至18-25℃反应2-2.5小时，然后保持0-10℃之间滴加三乙胺，滴毕，18-25℃反应2-2.5小时。
根据本发明优选的，步骤（2）中，所述式III的二醛与氰化钠、苄胺反应分步进行：先在20-25℃之间滴加30wt%氰化钠水溶液，搅拌反应1-2小时，然后于20-25℃下滴加苄胺，滴毕，30-35℃搅拌反应2-4小时；然后进行分层、萃取、合并洗涤有机相等后处理，得到式IV的二氰化合物。
根据本发明优选的，步骤（3）中所述的酰胺化，采用固体光气或二光气为酰胺化试剂，且在溶剂N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃中进行酰胺化，同时利用氢氧化钠中和产生的氯化氢，控制pH为10-12。
根据本发明优选的，步骤（3）中所述的还原二硫醚并成环，使用锌粉-乙酸-盐酸体系，用量为：锌粉和二硫醚化合物的摩尔比为（1.0-1.8）：1。此处，采用乙酸和盐酸与锌粉配合使用，分别加入；乙酸与锌粉反应生成活性氢，利用生成的活性氢还原二硫醚成硫醇(巯基化合物)；再和氰基加成成环，盐酸可促进硫醇和氰基生成内酯而成环。优选使用28-32wt%浓度的盐酸。进一步优选28-32wt%浓度的盐酸，盐酸：乙酸=1-1.5：1质量比。锌粉：乙酸=1-1.5mol:120-200g。
例如，还原二硫醚时，先加入乙酸，于75-80℃分批加入锌粉，加毕，回流搅拌反应2-4小时；冷却至15-25℃，再加入浓度30wt%的盐酸，回流搅拌反应1-3小时。
还原生成的巯基和氰基加成水解得到（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮和（3aR,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮。即（3aR,6aR）,（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅵ）。
根据本发明优选的，步骤（3）中所述重排，反应条件如下：用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜溶解得到的（3aR,6aR）,（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅵ）粗品，在100℃～溶剂回流温度、搅拌条件下反应2-4小时，重排得到（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）。进一步优选的，重排反应温度为120-125℃。
根据本发明进一步优选的，步骤（3）酰胺化所用的溶剂为1,2-二氯乙烷。
本发明合成路线如下：
本发明的技术特点及优良效果：
本发明的方法是以L-胱氨酸酯盐酸盐为起始原料,经过四步操作制备（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）。带有手性中心的L-胱氨酸甲/乙酯盐酸盐经过N-苄基保护、酯基还原得到二醇（Ⅱ）；然后利用三氧化硫吡啶氧化化合物二醇Ⅱ制备二醛（Ⅲ），得到的二醛化合物Ⅲ不经分离，直接和苄胺、氰化钠反应得到二氰基化合物(Ⅳ)；二氰基化合物Ⅳ经过酰胺化、还原二硫醚并成环、重排或先还原二硫醚、成环、酰胺化、重排得到（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮(Ⅰ)。
本发明原料价廉易得，反应操作均为易于发生的化学反应，各步反应选择性高，在还原二硫醚并成环的过程中优选使用锌粉-乙酸-盐酸体系，但乙酸和盐酸要分别加入，这样可避免盐酸活性太强导致部分活性氢转化为氢气而释放，提高效率。本发明各步操作简便，同时避免使用大量的生物碱，便于工业化生产。
具体实施方式
以下所述的实施例详细说明了本发明，但是本发明不仅限于以下实施例。原料L-胱氨酸甲酯盐酸盐或L-胱氨酸乙酯盐酸盐，市场可购。实施例中所用试剂的浓度%为质量百分比，特别注明的除外。
实施例1：二醇（Ⅱ）的制备
在装有搅拌、温度计、回流冷凝装置和滴加漏斗的2000mL的四口烧瓶中加入800克四氢呋喃，184.5克（0.5摩尔）L-胱氨酸乙酯盐酸盐，265克碳酸钠，搅拌，于内温20-30℃之间滴加189.8克（1.5摩尔）氯苄，约2小时滴毕；滴毕，30℃反应2小时，50℃反应2小时。反应结束，降温至20℃，过滤除盐，100克四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液；并将滤液转到另一烧瓶中，于内温20-30℃之间分批加入29.6克（0.8摩尔）硼氢化钠，加毕，25-30℃搅拌反应4小时，40℃以下减压回收部分四氢呋喃（约回收600克四氢呋喃），然后将剩余反应液体倒至1500克冰水混合物中，用30%盐酸调节pH值为6-7，乙酸乙酯萃取三次（共用750克），合并有机相，100克饱和氯化钠洗涤，分层，无水硫酸钠（30克）干燥有机相，脱溶后得到淡黄色液体179.7克，收率91.7%，产品检测气相纯度98.6%，即式Ⅱ的二醇（4,5-二硫代-2,7-二苄氨基-1,8-正辛二醇）。
实施例2：二醇（Ⅱ）的制备
在装有搅拌、温度计、回流冷凝装置和滴加漏斗的2000mL的四口烧瓶中加入800克四氢呋喃，170.5克（0.5摩尔）L-胱氨酸甲酯盐酸盐，265克碳酸钠，搅拌，于内温20-30℃之间滴加189.8克（1.5摩尔）氯苄，约2小时滴毕；滴毕，30℃反应2小时，50℃反应2小时。反应结束，降温至20℃，过滤除盐，100克四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液；并将滤液转到另一烧瓶中，于内温20-30℃之间分批加入45.1克（0.85摩尔）硼氢化钾，加毕，25-30℃搅拌反应4小时，40℃以下减压回收部分四氢呋喃（约回收600克四氢呋喃），然后将剩余反应液体倒至1500克冰水混合物中，用30%盐酸调节pH值为6-7，乙酸乙酯萃取三次（共用750克），合并有机相，100克饱和氯化钠洗涤，分层，无水硫酸钠（30克）干燥有机相，脱溶后得到淡黄色液体182.6克，气相纯度98.6%,收率93.2%。得式Ⅱ的二醇化合物。
实施例3：二氰基化合物（Ⅳ）的制备
在装有搅拌、温度计、回流冷凝装置和滴加漏斗的1000mL的四口烧瓶中加入200克二甲亚砜，39.2克（0.1摩尔）二醇Ⅱ，冷却至0℃，分批加入47.7克（0.3摩尔）三氧化硫-吡啶，加毕，0℃反应2小时，自然升至室温（20℃）反应2小时，然后保持0-10℃之间滴加35克三乙胺，滴毕，20℃反应2小时。反应结束，降温至20℃，将反应液体倒至800克冰水混合物中，1,2-二氯乙烷萃取三次（共用300克），合并有机相，200克饱和氯化钠洗涤，此后将有机相转移到烧瓶中，20-25℃之间滴加36.0克（0.22摩尔）30%氰化钠水溶液，滴毕，20-25℃搅拌反应2小时，同温下滴加26.7克（0.25摩尔）苄胺，滴毕，30-35℃搅拌反应3小时，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取两次（共120克），合并有机相，50克饱和氯化钠洗涤，合并的水相用硫酸亚铁处理。有机相用无水硫酸钠（35克）干燥，脱溶后得到淡黄色液体53.4克，液相纯度97.9%,收率86.2%。即式Ⅳ的二氰基化合物。用于实施例4、5目标产物的制备。
实施例4：（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）的制备
酰胺化：
在装有搅拌、温度计和两个滴加漏斗的1000mL的四口烧瓶中加入100克1,2-二氯乙烷，31克（0.05摩尔）式Ⅳ的二氰基化合物，冷却至0℃，滴加24.5克固体光气和100克1,2-二氯乙烷的溶液，同时滴加30%氢氧化钠水溶液控制pH为10-12，滴毕，0℃反应2小时。分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取三次（共用90克），合并有机相。得1,4-二（1,3-二苄基-5-氰基-1,3-咪唑-2-酮）-2,3-二硫丁烷。
还原二硫醚和成环：
将有机相转移到带有回流装置的烧瓶中，加入20克乙酸，75-80℃之间分批加入9.8克（0.15摩尔）新鲜锌粉，加毕，回流搅拌反应3小时。冷却至20℃，加入20克30%盐酸，回流搅拌反应2小时。冷却，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取两次（共50克），合并有机相，依次用30克水、30克5%碳酸氢钠水溶液、30克饱和氯化钠洗涤，有机相用无水硫酸钠（15克）干燥，脱溶后得到黄色粘稠液体30.4克。得（3aR,6aR）,（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮。
重排：
用180克N,N-二甲基甲酰胺加到以上粘稠液体中，溶解后，120-125℃搅拌3小时。稍冷，减压回收溶剂，加入120克乙酸乙酯，1.0克活性炭，加热溶解脱色30分钟，趁热过滤，滤液冷却，过滤得到白色结晶性粉末28.3克，熔点125-126℃。液相纯度99.6%,收率83.7%。产品分析数据如下：FT-IR（KBr压片）：1705,1690,1421,1225cm-1,
LC-MS：（阳离子）339,
HNMR（氘代氯仿，400MHz，内标为全氘代四甲基硅）:3.4(双重峰，1H),3.8（四重峰，1H），3.9（四重峰，1H），4.1（多重峰，1H）,4.4-5.0(多重峰，4H)，7.2-7.4（多重峰，10H）。
本产品分析数据和文献数据一致。
实施例5：（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）的制备
还原二硫醚和成环：
在装有搅拌、温度计的烧瓶中，加入20克乙酸，100克1,2-二氯乙烷，31克（0.05摩尔）式Ⅳ的二氰基化合物，75-80℃之间分批加入9.8克（0.15摩尔）新鲜锌粉，加毕，回流搅拌反应3小时。冷却至20℃，加入20克30%盐酸，回流搅拌反应2小时。冷却，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取两次（共50克），合并有机相，得(4R)-3,4-二苄氨基-四氢噻吩-2-酮。
酰胺化：
将以上有机相转到带有搅拌、温度计和两个滴加漏斗的1000mL的四口烧瓶中，冷却至0℃，滴加24.5克固体光气和100克1,2-二氯乙烷的溶液，同时滴加30%氢氧化钠水溶液控制pH为10-12，滴毕，0℃反应2小时。分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取三次（共用90克），合并有机相，有机相用无水硫酸钠（15克）干燥，脱溶后得到黄色粘稠液体28.9克，得（3aR,6aR）,（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮。
重排：
用180克N,N-二甲基甲酰胺加到以上粘稠液体中，溶解后，120-125℃搅拌3小时。稍冷，减压回收溶剂，加入120克乙酸乙酯，1.0克活性炭，加热溶解脱色30分钟，趁热过滤，滤液冷却，过滤得到白色结晶性粉末28.1克，熔点125-126℃。液相纯度99.3%,收率83.1%。得（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）。
Claims (10)
1.一种（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（式I化合物）的制备方法，包括步骤如下：
（1）将初始原料L-胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐于有机溶剂中、在酸中和剂存在下与卤化苄（C6H5CH2X）进行N-苄基化反应，然后直接加入还原剂硼氢化钠或硼氢化钾进行还原反应，将酯基还原为羟甲基；得到式II的二醇；
所述有机溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或碳四醇；
所述卤化苄为氯苄或溴苄，其中优选氯苄；
所述L-胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐与卤化苄的摩尔比为1:2.0-4.0，N-苄基化反应温度为10-60℃，反应时间为4-10小时;
所述L-胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐与还原剂的摩尔比为1:1.5-1.9，还原反应温度为10-35℃，反应时间为3-8小时;
（2）将得到的式II的二醇溶于二甲亚砜中，加入氧化剂三氧化硫-吡啶进行氧化反应，加入酸中和剂中和生成的酸，制得式III的二醛，所述氧化剂与式II的二醇的摩尔比为（1.0-3.0）：1，氧化反应温度为0～40℃，反应时间为4-8小时；
将得到的式III的二醛与氰化钠、苄胺反应制得式IV的二氰化合物；所述苄胺与式II的二醇的摩尔比为1:2.0-4.0，所述氰化钠与苄胺的摩尔比为1:0.8-1，反应温度为10-40℃，反应时间为2-10小时；
（3）将得到的式IV的二氰化合物经先酰胺化，再还原二硫醚并成环、重排；或者先还原二硫醚并成环，再酰胺化、重排；制得式I化合物（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中，所述酸中和剂为二元碱：选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钙，其加入量为碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钙：L-半胱氨酸酯=（0.50-0.75）：1，摩尔比。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2）中，所述酸中和剂为是一元碱：选自碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶,其加入量为一元碱：L-半胱氨酸酯=（1.0-1.5）：1，摩尔比。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2）中，氧化反应的条件为：先冷却至0℃，分批加入三氧化硫-吡啶，加毕，先于0℃反应2-2.5小时，自然升至18-25℃反应2-2.5小时，然后保持0-10℃之间滴加三乙胺，滴毕，18-25℃反应2-2.5小时。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2）中，所述式III的二醛与氰化钠、苄胺反应分步进行：先在20-25℃之间滴加30wt%氰化钠水溶液，搅拌反应1-2小时，然后于20-25℃下滴加苄胺，滴毕，30-35℃搅拌反应2-4小时；然后进行分层、萃取、合并洗涤有机相等后处理，得到式IV的二氰化合物。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的酰胺化，采用固体光气或二光气为酰胺化试剂，且在溶剂N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃中进行酰胺化，同时利用氢氧化钠中和产生的氯化氢，控制pH为10-12。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的还原二硫醚并成环过程中，使用锌粉-乙酸-盐酸体系，先加入乙酸，后加入盐酸；锌粉和二硫醚化合物的摩尔比为（1.0-1.8）：1。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于使用28-32wt%浓度的盐酸；用量为：28-32wt%浓度的盐酸：乙酸=1-1.5：1质量比，锌粉：乙酸=1-1.5mol:120-200g。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述重排，反应条件如下：用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜溶解得到的（3aR,6aR）,（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅵ）粗品，在100℃～溶剂回流温度、搅拌条件下反应2-4小时，重排得到（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3）酰胺化所用的溶剂为1,2-二氯乙烷。
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Denomination of invention: Preparation method of (3aS, 6aR) -1,3-dibenzyltetrahydro-4H-thieno [3,4-d] imidazole-2,4- (1H) - dione Effective date of registration: 20231205 Granted publication date: 20151209 Pledgee: Hengfeng bank Limited by Share Ltd. Dongying branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980069314 |
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