CN103058998B - 一种amd3465的制备工艺 - Google Patents

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本发明公布了一种治疗造血干细胞病症的分子AMD3465的制备工艺，其化学名2-吡啶甲胺基，N-((3-(1，4，8，11-四叠氮环十四烷-甲基)苄基)甲基-)。本发明以2-氨甲基吡啶为原料，经过与对二溴苄的单对接，然后再与三羰基轮环对接，还原得到产品AMD3465(I)，产品纯度达99.5％以上。本发明工艺路线合理，操作简便，推广应用前景广阔。

Description

一种AMD3465的制备工艺
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种化合物AMD3465合成的新工艺。
背景技术
AMD3465化学名是2-吡啶甲胺基，N-((3-(1，4，8，11-四叠氮环十四烷-甲基)苄基)甲基-)，AMD3465的药代动力学研究在小鼠和狗，吸收迅速皮下给药，AMD3465从犬血浆中被清除，在两相的方式与终端的半衰期为1.56-4.63h。比较暴露的静脉注射和皮下注射显示，皮下给药的生物利用度100％。AMD3465引起白细胞增多，在小鼠和犬皮下给药时，与峰值动员之间产生0.5和1.5小时以下的皮下给药的小鼠，并与最大峰的化合物的血浆浓度峰值动员在皮下给药的犬前，表明AMD3465有潜力动员造血干细胞。
目前文献公开的AMD3465的一种制备方法。J.Med.Chem.2010，53，1250–1260公开了AMD3465的合成方法，方法1：用1，4，8，11-四氮杂环十四烷与亚磷酸二乙酯将1，4，8，11-四氮杂环十四烷成三保护，然后与对二溴苄对接成单溴苄物，然后柱层析分离得到产物，该产物再与2-氨甲基吡啶对接，得到最终产物AMD3465。具体路线如下所示：
该方法在反应中产物分离时要用到柱层析分离，而且1，4，8，11-四氮杂环十四烷本身的来源比较困难，价格也较高，因此该方法的大规模生产操作难度非常大。
发明内容
本发明的目的是提供一种AMD3465的制备工艺，克服原有技术缺点，为AMD3465的工业化生产提供技术依据。
本发明公布了一种合成AMD3465的新方法，以2-氨甲基吡啶为原料，经过与对二溴苄的对接，然后再与三羰基轮环对接，还原得到产品AMD3465，具体工艺如下所示:
本发明以2-氨甲基吡啶为原料获得AMD3465，纯度达99.5％以上，可治疗造血干细胞病症。本发明工艺具有合成路线合理，操作简便，易于工业化大生产等特点，具有很好的推广应用前景。
具体实施方式
提出以下实例用于说明本发明，但本发明的内容并不局限于此。
实施例1.
2-氨甲基吡啶109克，对二溴苄264克，无水碳酸钾200克，乙腈1800mL，加入反应瓶中，加热到70℃，反应2小时，降温至室温，过滤出碳酸钾。将溶剂减压蒸干，剩余物倒入1000mL水中，搅拌30分钟，过滤得到淡黄色固体。将该固体加入1000mL甲醇室温下搅拌1小时，过滤得到固体(4-(溴甲基)苄基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲胺252.3克，收率87.0％。ESI(M/Z)291.2(M+H+)，元素分析(C14H15N2Br)实测值(理论值)C57.70％(57.75％)，H5.20％(5.19％)，N9.61％(9.62％)。
将(4-(溴甲基)苄基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲胺252克，三羰基轮环210.0克，无水碳酸钾110克，溶解在乙腈1500mL中，70℃反应3小时，过滤出碳酸钾，反应物蒸干，得到油状物，然后在剩余物中再加入100mL水，得到固体三羰基-AMD3465356克，收率90.9％。ESI(M/Z)453.2(M+H+)，元素分析(C24H32N6O3)实测值(理论值)C63.60％(63.70％)，H7.19％(7.13％)，N18.41％(18.57％)。
将3羰基-AMD3465356克，硼烷二甲硫醚络合物(10M)500mL，溶解在四氢呋喃2000mL中，60℃反应24小时，反应物蒸干，得到油状物，然后在剩余物中再加入3000mL10％盐酸回流半小时，然后加入20％氢氧化钠调pH值＝12，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤出干燥剂蒸干得到油状物，将该油状物加入2000mL乙醇中，滴加盐酸调pH值＝2-3，然后将该固体溶解在水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤出干燥剂蒸干得到油状物AMD3465253克，收率78.2％，纯度99.68％。ESI(M/Z)411.1(M+H+)，元素分析(C24H38N6)实测值(理论值)C70.29％(70.20％)，H9.35％(9.33％)，N20.41％(20.47％)。
实施例2.
2-氨甲基吡啶109克，对二溴苄264克，无水碳酸钠200克，DMF800mL，加入反应瓶中，加热到80℃，反应2小时，降温至室温，过滤出无水碳酸钠。将反应液剩余物倒入2000mL冰水中，搅拌30分钟，过滤得到淡黄色固体。将该固体加入1000mL甲醇室温下搅拌1小时，过滤得到固体(4-(溴甲基)苄基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲胺239.3克，收率87.0％。ESI(M/Z)291.2(M+H+)，元素分析(C14H15N2Br)实测值(理论值)C57.70％(57.75％)，H5.20％(5.19％)，N9.61％(9.62％)。
将(4-(溴甲基)苄基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲胺239克，三羰基轮环220.0克，无水碳酸钾120克，溶解在乙腈1500mL中，80℃反应3小时过滤出碳酸钾，反应物蒸干，得到油状物，然后在剩余物中再加入100mL水，得到固体三羰基-AMD3465372.8克，收率94.3％。ESI(M/Z)453.2(M+H+)，元素分析(C24H32N6O3)实测值(理论值)C63.60％(63.70％)，H7.19％(7.13％)，N18.41％(18.57％)。
将3羰基-AMD3465372克，硼烷二甲硫醚络合物(10M)550mL溶解在四氢呋喃2200mL中，80℃反应24小时，反应物蒸干，得到油状物，然后在剩余物中再加入3000mL10％盐酸回流半小时，然后加入20％氢氧化钠调pH值＝12，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤出干燥剂，蒸干得到油状物，将该油状物加入2000mL乙醇中，滴加盐酸调pH值＝2-3，然后将该固体溶解在水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤出干燥剂蒸干得到油状物AMD3465237克，收率73.5％，纯度99.61％。ESI(M/Z)411.1(M+H+)，元素分析(C24H38N6)实测值(理论值)C70.29％(70.20％)，H9.35％(9.33％)，N20.41％(20.47％)。
实施例3.
2-氨甲基吡啶115克，对二溴苄302克，无水碳酸钠205克，DMF800mL，加入反应瓶中，加热到80℃，反应2小时，降温至室温，过滤出无水碳酸钠。将反应液剩余物倒入2000mL冰水中，搅拌35分钟，过滤得到淡黄色固体。将该固体加入1000mL甲醇室温下搅拌1小时，过滤得到固体(4-(溴甲基)苄基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲胺241.5克，收率87.6％。ESI(M/Z)291.2(M+H+)，元素分析(C14H15N2Br)实测值(理论值)C57.70％(57.75％)，H5.20％(5.19％)，N9.61％(9.62％)。
将(4-(溴甲基)苄基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲胺241.5克，三羰基轮环231.0克，无水碳酸钠116克，溶解在乙腈1500mL中，75℃反应3小时，过滤出碳酸钠，反应物蒸干，得到油状物，然后在剩余物中再加入100mL水，得到固体三羰基-AMD3465375.2克，收率94.8％。ESI(M/Z)453.2(M+H+)，元素分析(C24H32N6O3)实测值(理论值)C63.60％(63.70％)，H7.19％(7.13％)N18.41％(18.57％)。
将3羰基-AMD3465375克，硼烷二甲硫醚络合物(10M)650mL，溶解在四氢呋喃2200mL中，70℃反应24小时，反应物蒸干，得到油状物，然后在剩余物中再加入3000mL10％盐酸回流半小时，然后加入20％氢氧化钠调pH值＝12，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤出干燥剂，蒸干得到油状物，将该油状物加入2000mL乙醇中，滴加盐酸调pH值＝2-3，然后将该固体溶解在水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤出干燥剂蒸干得到油状物AMD3465239.5克，收率74.3％，纯度99.65％。ESI(M/Z)411.1(M+H+)，元素分析(C24H38N6)实测值(理论值)C70.29％(70.20％)，H9.35％(9.33％)N20.41％(20.47％)。

Claims (10)

1.一种治疗造血干细胞病症的分子AMD3465的制备工艺，制备方法包括以下三步:
(1)以2-氨甲基吡啶为原料，与对二溴苄单接得到(4-(溴甲基)基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲胺(Ⅱ)，其中2-氨甲基吡啶和对二溴苄的摩尔比为1:(1.0～3.0)，
(2)以化合物(Ⅱ)作为原料，与三羰基轮环反应得到三羰基-AMD3465(Ⅲ)
(3)以化合物(Ⅲ)作为原料，与硼烷二甲硫醚络合物反应得AMD3465(Ⅰ)，其中化合物(III)和硼烷二甲硫醚络合物的摩尔比为1:(5～10)，
2.如权利要求1所述的一种AMD3465的制备工艺，其特征在于，2-氨甲基吡啶和对二溴苄的摩尔比为1:1.0。
3.根据权利要求1所述的一种AMD3465的制备工艺，其特征在于，在反应(2)中使用的催化剂为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶。
4.如权利要求3所述的一种AMD3465的制备工艺，其特征在于，在反应(2)中使用的催化剂为碳酸钾。
5.根据权利要求1所述的一种AMD3465的制备工艺，其特征在于，在反应(2)中反应的温度为50-100℃。
6.根据权利要求5所述的一种AMD3465的制备工艺，其特征在于，在反应(2)中反应的温度为70-80℃。
7.根据权利要求1所述的一种AMD3465的制备工艺，其特征在于，在反应(3)中硼烷二甲硫醚络合物还原反应使用的反应温度为20-100℃。
8.根据权利要求7所述的一种AMD3465的制备工艺，其特征在于，在反应(3)中硼烷二甲硫醚络合物还原反应使用的反应温度为60-80℃。
9.根据权利要求1所述的一种AMD3465的制备工艺，其特征在于，合成的AMD3465纯度达99.5％以上。
10.根据权利要求1所述的一种AMD3465的制备工艺，其特征在于，化合物(III)和硼烷二甲硫醚络合物的摩尔比为1:8。
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